Исследование закономерностей взаимосвязи структуры и ингибирующей активности в рядах серосодержащих алкилфенолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Терах Елена Игоревна

ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ ВЗАИМОСВЯЗИ СТРУКТУРЫ И ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ В РЯДАХ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ АЛКИЛФЕНОЛОВ

02.00.03 - органическая химия 02.00.04 - физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена в Новосибирском государственном педагогическом университете

Научный руководитель: кандидат химических наук

доцент Просенко А.Е.

Официальные оппоненты: доктор химических наук Рогинский В.А.

кандидат химических наук Иртегова И.Г.

Ведущая организация: Институт химической кинетики и горения СО РАН (г. Новосибирск)

Зашита состоится 29 октября 2004 г. в 915 ч

на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

630090, г. Новосибирск, проспект академика Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан « » сентября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Петрова Т Д

Общая характеристика работы

Актуальность. Серосодержащие производные пространственно-затрудненных фенолов являются высокоэффективными ингибиторами свободно-радикальных процессов, протекающих при окислении различных полимерных материалов, смазочных масел и липидных субстратов. Высокая антиоксидантная активность (АОА) соединений такого рода обусловлена наличием в их структуре двух антиокислительно-активных фрагментов -фенольных и серосодержащих, - а также возникновением синергических взаимоотношений между ними.

Исследования в области синтеза и изучения свойств серосодержащих фенольных антиоксидантов (СФАО) ведутся на протяжении нескольких десятилетий, однако эти работы носят разрозненный и несистематический характер. Закономерности влияния структуры таких ингибиторов на их АОА остаются невыясненными. Это, в свою очередь, не позволяет «конструировать» новые структуры и вести направленный синтез СФАО, превосходящих по эффективности существующие аналоги.

В НИИ химии антиоксидантов НГПУ за последние годы на основе со -(4-гидроксиарил)галогеналканов был получен широкий спектр СФАО, различающихся числом фенольных и серосодержащих фрагментов, степенью пространственного экранирования фенольной ОН-группы, длиной углеводородной цепи, разделяющей арильный и серосодержащий фрагменты, строением серосодержащего фрагмента. Структурное многообразие полученных производных открыло возможности для изучения на примере данных соединений закономерностей взаимосвязи структуры и противоокисли-тельной активности СФАО.

В связи с этим, целью настоящей работы явилось исследование ингиби-рующей активности серосодержащих производных со -(4-гидроксиарил)-алкильного типа во взаимосвязи со структурой в различных модельных системах.

При выполнении работы предполагалось решить следующие задачи:

1. Определить для СФАО количественные параметры антирадикальной активности - константы скорости взаимодействия с пероксидными радикалами к7 и стехиометрические коэффициенты ингибирования /

2. Изучить реакционную способность серосодержащих алкилфенолов по отношению к пероксидным соединениям.

3. Исследовать синергические эффекты у серосодержащих алкилфенолов в сравнении с композициями триалкилфенолов и дидодецилсульфида.

4 Исследовать брутто-ингибирующую активность серосодержащих алкилфенолов в отношении окисления предельных углеводородных и липидных субстратов и выявить среди них наиболее эффективные ингибиторы свободно-радикального окислен

Научная новизна. Впервые проведено системное исследование антирадикальной, противопероксидной и брутто-ингибирующей активности серосодержащих производных со -(4-гидроксиарил)алкильного типа (более 70 соединений) во взаимосвязи со строением в 7 модельных системах.

Измерены количественные параметры реакционной способности тиоал-килфенолов в отношении пероксидных радикалов метилолеата и кумола -константы скорости взаимодействия с пероксидными радикалами к7 и сте-хиометрические коэффициенты ингибирования / Установлено, что присутствие в молекуле антиоксиданта (АО) серосодержащего фрагмента [-Б-, -8С(0)-, -БН, (-8)3Р], отделенного от ароматического кольца несколькими метипеновыми звеньями, не отражается на антирадикальной активности ингибиторов, вследствие чего, реакционная способность в рядах л-алкил- и п -тиоалки лфенолов в отношении пероксидных радикалов изменяется единообразно в зависимости от числа и строения о-заместителей.

Изучена кинетика разложения пероксидных соединений под действием тиоапкилфенолов, содержащих в «-заместителе различные серосодержащие функциональные группы [-Я-, -5(СН,)?Я-, -ЗБ-, -8С(0)-, -БН]. Показано, что в среде уксусной кислоты 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропан-тиол-1 при 40°С и сульфиды 3-(3,5-ди-треш-бутил-4-гидроксифенил)про-пильного ряда при 40°С и 60°С реагируют с гидропероксидом кумола в сте-хиометрических соотношениях, а при 60°С реакция гидропероксида кумола с названным тиолом и соответствующими ему дисульфидом и 8-бутан-тиоатом носит автокаталитический характер.

Показано, что высокая брутто-ингибирующая активность исследуемых серосодержащих алкилфенолов связана как с бифункциональным механизмом их антиокислительного действия, так и проявлением эффекта внутримолекулярного синергизма. Внутримолекулярный синергизм у сульфидов 3-(4-гидроксиарил)пропильного ряда при окислении лярда (130°С) выражен в большей степени, чем при окислении вазелинового масла (180°С). Установлено, что среди исследованных СФАО наиболее эффективными ингибиторами окисления вазелинового масла являются алкил-[3-(4-гидроксиарил)-пропил]сульфиды с метил-/я/?ет-бутильным и дициклогексильным «-замещением, а лярда - симметричные и несимметричные ди-т/?е/я-бутилзаме-щенные сульфиды.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования выявлены СФАО, которые существенно превосходят по эффективности используемые в промышленности аналоги и могут быть рекомендованы для использования в качестве ингибиторов для полимерных материалов, смазочных масел и жиросодержащих продуктов.

Выявленные закономерности взаимосвязи структуры и АОА в рядах серосодержащих алкилфенолов могут быть использованы при создании новых структур высокоэффективных лолифункциональных фенольных АО.

По результатам исследований, проведенных совместно с НИИ клинической иммунологии г. Новосибирска и НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН г. Томска, выявлены СФАО, перспективные для дальнейшего изучения в качестве антиатерогенных, гепато- и гемопротекторных, а также противоопухолевых препаратов.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на XXXIX Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2001), V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), VI Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2002), IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийоргани-ческих соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002), IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003), Международной конференции «Активные формы кислорода, оксида азота, антиоксидан-ты и здоровье человека» (Смоленск, 2003), Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2003), VII Научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004).

Публикации. Основное содержание диссертационной работы отражено в 25 публикациях (11 статей и 14 тезисов докладов).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав (литературный обзор; экспериментальная часть; 3 главы обсуждения результатов собственных исследований), выводов, списка цитируемой литературы (192 наименования) и приложений. Общий объем диссертации (без приложений) - 163 страницы, она иллюстрирована 31 таблицей и 37 рисунками.

Основное содержание работы

1. Исследование антирадикальной активности

серосодержащих алкилфенолов

Параметры антирадикальной активности тиоалкилфенолов (константу скорости ку и стехиометрический коэффициент ингибирования / численно равный среднему числу цепей окисления, обрываемых одной феноксильной группой молекулы ингибитора) определяли в модельных реакциях инициированного азо-бис-изобутиронитрилом окисления кумола и метилолеата в хлорбензоле при 60°С с использованием манометрического метода, основанного на изучении кинетики поглощения кислорода в процессе окисления.

Период индукции (г) определяли графически по кинетическим кривым ингибированного окисления (Цепалов В Ф , 1992), отношение к:/к7 - по анаморфозам кинетических кривых в координатах зависимости Д[02]/[ЯН] от -1п(1-г/т). Скорость инициирования (IV,) определяли методом ингибиторов

по времени окончания периода индукции окисления кумола и метилолеата, ингибированного ионолом, для которого /-2. Абсолютные значения константы скорости ¿7 вычисляли, принимая, что при окислении кумола константа скорости продолжения цепей окисления к2 = 1.75 VT'-c"1 (Цепалов В Ф, 1992), а при окислении метилолеата в хлорбензоле для ионола к7 = 2.6-104 tvrV (Кадочникова Г.Д., 1997).

Значения константы скорости к7 и коэффициента ингибирования / для исследованных СФАО, а также «-алкилфенолов приведены в табл. 1-2 (со среднеквадратичной ошибкой).

На примере тиоалкилфенолов (I-VI), СО-3 и ТБ-3 показано, что присутствие в молекулах исследованных соединений серосодержащих групп не оказывает существенного влияния на их антирадикальную активность. Соединения, содержащие в своем составе сульфидную, дисульфидную, тиоль-ную и тиоэфирную группы, а также различающиеся удаленностью сульфидного фрагмента от ароматического ядра, при окислении кумола и метилолеата характеризуются сходными значениями константы скорости къ близкими к аналогичному показателю у ионола.

Соединения с диметильным, метил-м/>етя-бутильным и дициклогек-сильным о-замещением при окислении кумола и метилолеата обладают более высокой реакционной способностью по отношению к пероксидным радикалам, чем их ди-тире/я-бутилзамещенные аналоги. Моно-шреот-бутил-замещенные фенолы по величине константы скорости к7 превосходят последние только при окислении кумола. В обеих модельных системах ди-/ире/я-бутилзамещенные производные характеризуются практически одинаковыми значениями константы скорости к7, а для их менее экранированных аналогов наблюдается снижение величины к7 при переходе от окисления кумола к окислению метилолеата, что может быть связано с образованием водородной связи между молекулами ингибитора и метилолеата.

Для исследованных соединений обнаружены также различия в величинах коэффициента ингибирования f: все ди-орто-замещениые производные характеризуются значением f-2. для моно-тре/л-бутилзамещенных фенолов этот показатель достигает более высокого значения —3, что, по всей видимости, связано с рекомбинацией моно-тире/и-бутилзамещенных феноксиль-ных радикалов с образованием димерных фенольных соединений'

R R

На примере моно-тре/и-бутилзамещенного сульфида (VII) при окислении кумола показано, что коэффициент ингибирования / изменяется от 2 до 3 в зависимости от концентрации АО и скорости инициирования.

Таблица 1

Значения константы скорости к7 и коэффициента ингибирования / для тиопроизводных со-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенш)апкильного типа при окислении кумола и метилолеата (МО) в хлорбензоле

Антиоксидант Кумол МО

МОЛ / МО"4, М_|*с~' /

К(СН2)38(СН2)3И (СО-3) 2.2±0 2 1 9±0 1 2.1 ±0.4 2.0±0.2

Я(СН2)з55(СН2)3К(1) 2 2±0 2 1 8±0 3 2 4±0.3 1 8±0 1

К(СН2}38(СН2)28(СН?),К (II) 2 1±0 2 1 9±Ю1 2.5±0 3 1 9±0 2

ЩСН2)38СОРг (III) 2 1±0.2 2.0±0.1 2.3±0 2 20±02

Я(СН2)38Н (IV) 2.3±0.6 2 1±0.2 2.4±0.2 1.8±0.1

11СН28СН211(ТБ-3) 2.0±0.4 1.8±0.1 2.4±0.4 1.9±0.1

К=3,5-ди-/ярега-бутил-4-гидроксифенил

Таблица 2

Значения константы скорости к7 и коэффициента ингибирования / для 2-Я.'-4-К2-6-Н1 -замещенных фенолов при окислении кумола и метилолеата (МО) в хлорбензоле

Наименование Я1 Я2 Я3 Кумол МО

МО"4, М-'-с"1 / кг юЛ /

V /-Ви (СН^Мс /-Ви 2.3±0.6 2.(Ь0.1 2 4±0.2 1 9±0.1

VI <-Ви (СН^БВи /-Ви 2.5±0 5 2 0±0.1 2.5±0.3 1.8±0.2

Ионол /-Ви Ме /-Ви 2.2±06 2.0±0.2 2.6±0.4 2.0±0 2

VII /-Ви (СН2)38Ви Н 4.4±0 6 2 0±0.2 2Ш:0.2 3.3±0.2

2.9±0.2*

1-Ви Ме Н 5 5±1.9 2.0±01 2 0±0 2 30±02

/-Ви (СН2),8Ви Ме 8 0±1 9 2 0±0 1 - -

Ме (СН2)38С,2Н/5 Ме 5 8±0 4 2 0±0 2 3 3±0 3 2 т.2

Ме Ме Ме 10 4±1 2 2 0±0 1 3 6±0.3 2.2±0 2

цикло- (СН2)38Ви цикпо- 8.1±2 0 2 0±0.1 4 0±0 3 2 1±0 2

СбН„ с6н„

цикло- Ме цикпо- 6.2±0 8 2 0±0 1 4 7±0 2 2 1±0 2

с6н., с6н„

М»с 1. кумол - 5 Ы0~8, 2 6(М0"7 (*); МО МО"7 [АО], М кумол 3.3-10"5-1.0-юл20.10"3(*),м0-(30-6.0>104

2. Исследование реакционной способности серосодержащих

алкилфенолов по отношению к пероксидным соединениям

Реакционную способность серосодержащих алкилфенолов по отношению к пероксидным соединениям изучали при 40°С и 60°С в среде уксусной кислоты с использованием гидропероксида кумола (ГПК), трет-бутил-гидропероксида, пероксида бензоила и пероксида водорода, концентрацию которых контролировали с помощью йодометрического метода Показано, что тиоалкилфенолы являются эффективными разрушителями пероксидов, при этом противопероксидная активность данных соединений зависит от строения их серосодержащего фрагмента и температуры окисления.

На примере взаимодействия тиоалкилфенолов с ГПК установлено, что при 40°С наибольшую реакционную способность по отношению к пероксидным соединениям проявляет тиол (IV), в ряду S-алкилсульфидов (V, VIII-X) противопероксидная активность уменьшается при переходе от метил- и этилзамещенных сульфидов к их бензил- и фенилзамещенным аналогам (рис. 1), что, по-видимому, определяется влиянием S-заместителей на электронную плотность на атоме серы. Различной реакционной способностью по отношению к ГПК характеризуются и бис-сульфиды: СО-3 проявляет более высокую противопероксидную активность, чем его бензильный аналог - ТБ-3 (рис. 2). Разложение ГПК под действием тиоэтана (II), содержащего в своем составе два сульфидных фрагмента, протекает с более высокой скоростью при молярном соотношении тиоэтан:ГПК=1:1, нежели при аналогичном показателе, равном 1:2 (рис. 3).

Стехиометрический коэффициент v , равный числу молекул ГПК, прореагировавших с одной молекулой тиоалкилфенола, при 40°С для S-алкил-сульфидов (V. VIII-X). СО-3 и ТБ-3 принимает значение, равное 1.0, а для тиоэтана (II) - 2.0, то есть каждый сульфидный фрагмент в молекулах указанных соединений максимально разрушает одну молекулу ГПК В случае тиола (IV) стехиометрический коэффициент в данных условиях принимает значение, равное 0.5.

При повышении температуры от 40°С до 60°С для S-алкилсульфидов (V, VIII-X), тиоэтана (II) и СО-3 стехиометрический коэффициент v увеличивается в 2 раза, а у тиола (IV), тиоэфира (III), дисульфида (I) и ТБ-3 при 60°С данный показатель принимает значение более 100. Таким образом, при 60°С каждый сульфидный фрагмент в молекулах S-алкилсульфидов (V, VIII-X), СО-3 и тиоэтана (II) разрушает две молекулы ГПК, а в случае ТБ-3, дисульфида (I), тиола (IV) и тиоэфира (III) реакция взаимодействия с ГПК носит автокаталитический характер. Об этом свидетельствует также S-образный вид кинетических кривых, характерный для автокаталитических реакций (рис. 4).

—л— контроль -В— RSPb (X) * RSCH;Ph (IX) Ж RSMe (V) а RSEI (VIII)

—•— контроль

О ТБ-3

* со-з «-*-»-» 9

20 30 40 50 Время, мин

Рис 1 Кинетические кривые разложения О 04 М ГПК при 40°С под действием 0 04 М тиоалкшфенолов, Я=3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенш)пропил

20 30 40 Время, мнн

Рис 2 Кинетические кривые разложения 0 04 М ГПК при 40°С под действием 0 04 М ТБ-3 и СО-З

—9— контроль А (А01.(ГПК)-1:2 |АО|:|ГПК|-1:1 —в—а—ф—9—9—в

100 150 200 Время, мин

<»— RSCOPr (III) * RSSR а)

100 200 300 Время, мнн

Рис 3 Кинетические кривые разложения ГПК при 40°С под действием 0 02 М тиоэтана (II)

Рис 4 Кинетические кривые разложения 0 4 М ГПК при 60°С под действием 0 01 М дисупьфида (I) и тиоэфира (HI) R~3-(3 5-ои-трет-6утил-4-гидроксифенип)пропил

3. Исследование синергических эффектов у тиоалкилфенолов

в сравнении с композициями триалкилфенолов и дидодецилсульфида

Ингибирующую активность тиоалкилфенолов в сравнении с композициями триалкилфенолов и дидодецилсульфида (БОБ) изучали в модельных реакциях термического автоокисления вазелинового масла (ВМ) и лярда с привлечением двух методов - манометрического и йодометрического. Об ингибирующей эффективности судили по величине периода индукции (т), который определяли графически по экспериментально полученным кинетическим кривым. Количественно эффекты межмолекулярного и внутримолекулярного синергизма характеризовали величинами Атмг и Дтвс, соответственно:

Л^МС = (^АЮН+ООБ ~ тоУ(Т0ЦЗ + ТдгОН _ 2т0)

Атвс = (ТТАФ - Т0)/(ТАГ011Ю05 - Т0)

где т0 - период индукции неингибированного окисления; тАЮН, тсо5, ттаф, Таюн-чм« _ периоды индукции ингибированного окисления в присутствии ал-килфенолов, 008, тиоалкилфенолов и композиций алкилфенолов с ВОв. соот-ветсгвенно.

В табл. 3-4 представлены результаты исследования синергических эффектов в композициях ионола, 2,4,6-триметилфенола (ТМФ) и фенола (XI) с ВББ, а также у СФАО. Для периодов индукции даны средние значения, среднеквадратичные отклонения от которых составляют 3-7%.

Таблица 3

Синергизм в композициях триалкилфенолов и 005' при окислении вазелинового масла (180°С, [АгОН] -2 5 мкмоль/г) и лярда (130°С, [АгОН] 1 5 мкмоль/г)

Фенол [АЮННООБ] т, мин. Атмс от. ед.

ВМ Лярд ВМ Лярд

Ионол 1:0 33 160 - -

1 0.5 79 160 264 0

1 1 172 160 5.96 0

1:5 200 - 1.29

1.10 - 200 - 1.29

ЯРг (XI) 1:0 30 165 - -

105 77 165 2 88 0

1 1 187 165 7 28 0

ТМФ 10 32 78 - -

10 5 168 78 604 0

11 378 78 13.81 0

К.=3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил, т0= т0С5' ВМ - 5 мин , лярд 20 мин

Таблица 4

Синергизм у тиоалкилфенолов при окислении вазелинового масла (180°С, [АЮН] 2 5 мкмоль/г) и лярда (130°С, [АгОН]=1 5 мкмоль/г)

Сульфид Ттаф, мин. Композиция АЮН + 005 Дтвс, ОТ ед

ВМ Лярд АгОН [АЮНИООБ] ВМ Лярд

СО-3 113 278 Ионол XI 1.0.5 1:0.5 1.46 1 50 1 84 1.78

11(СН2)з8Ви (VI) 198 277 Ионол XI 1 1 1:1 1.16 1.06 1 84 1 77

^(СНЖ^ОУзК' (XII) 238 110 ТМФ 1:0.5 1.43 1.55

К=3,5-ди-/ярет-бутил-4-гидроксифенил; К.'=3,5-диметил-4-гидроксифенил

Показано, что при окислении ВМ и лярда совместное применение три-алкилфенолов и 008 сопровождается неаддитивностью их сочетанного действия, что обусловлено проявлением межмолекулярного синергического эффекта. При этом в случае окисления ВМ выраженный синергический эффект наблюдается в композициях с молярным соотношением фенол ЛЭЗ, равным 1:0.5 и 1:1, а при окислении лярда усиление совместного действия ионола и ЭОЗ происходит только при аналогичном соотношении, равном 1:5 и 1:10. Величина Атмс при окислении ВМ достигает наибольшего значения в композициях с эквимолярным соотношением фенолов и ПОЗ, а также при использовании в качестве фенольной компоненты ТМФ.

Исследованные серосодержащие алкилфенолы - СО-3 и сульфиды (VI, XII) являются эффективными ингибиторами окисления ВМ и лярда, по АОА они превосходят соответствующие триалкилфенолы и их композиции с ОЦ8. Это свидетельствует о наличии у данных соединений бифункциональной активности и эффекта внутримолекулярного синергизма, проявление которого, может быть, связано с тем, что гидропероксид, образующийся из соответствующего радикала с участием фенольного фрагмента молекулы АО, инактивируется серосодержащим фрагментом без выхода в объем окисляющегося субстрата.

Показано, что вклад эффекта внутримолекулярного синергизма в инги-бирующую активность исследованных тиоалкилфенолов при окислении лярда выше, чем при окислении ВМ. Кроме этого, при окислении лярда наблюдается корреляция между АОА тиоалкилфенолов и степенью выраженности у них эффекта внутримолекулярного синергизма. Так, сульфид (VI) и СО-3, характеризующиеся более высокой величиной Дтвс по сравнению с сульфидом (XII), превосходят его и по АОА. В случае окисления ВМ подобной корреляции не выявлено.

4. Исследование брутто-ингибирующей активности

серосодержащих алкилфенолов

Брутго-ингибирующую активность СФАО изучали в модельных реакциях термического автоокисления предельных углеводородных (ВМ, полиэтилен) и липидных (лярд, метилолеат) субстратов с привлечением манометрического и йодометрического методов. В качестве эталонов сравнения использовали известные ингибиторы - ионол, а-токоферол, пробукол, а также стабилизатор ТБ-3.

В соответствии с полученными данными (табл. 5-7) исследованные СФАО проявляют высокую АОА в отношении окисления ВМ, полиэтилена, метилолеата и лярда, большинство из них существенно превосходят по эффективности реперные АО. При окислении ВМ увеличение концентрации от 2 до 4 мкмоль/г приводит у ионола к практически двукратному увеличению периода индукции, а в случае сульфида СО-3 и тиоэфира (XIII) эта величина возрастает не пропорционально росту их концентрации (табл. 5), что является доказательством бифункциональной активности данных соединений. Значимость вклада серосодержащих групп в брутго-ингибирующую активность СФАО подтверждает и тот факт, что сульфид (VIII) и СО-3 превосходят по АОА соответствующие продукты окисления по серосодержащему фрагменту - сульфоксиды (Х1У-ХУ) и сульфоны (Х\Л-ХУН).

В рядах исследованных СФАО нами были отслежены закономерности изменения их АОА в зависимости от структуры и свойств субстрата окисления. При окислении ВМ и полилилена наиболее эффективная стабилизация достигается при использовании соединений с равным числом фенольных и серосодержащих групп, а в отношении окисления лярда и метилолеата такие соединения не имеют преимущества по сравнению с тиоалкилфенолами, в молекулах которых на один атом серы приходится две фенольные группы.

В рядах несимметричных сульфидов и тиоэфиров АОА изменяется в зависимости от строения Б- и 8С(0)-заместителей, причем в отличие от окисления ВМ, в случае окисления лярда вариации в строении заместителей мало сказываются на их АОА. При окислении ВМ среди исследованных несимметричных сульфидов наиболее эффективно ингибируют окислительный процесс 8-этил-, пропил- и бутилзамещенные сульфиды, а среди тиоэфиров - соединения с бутильным и пентильным 8С(0)-заместителями. Уменьшение или увеличение длины алифатического Б- и 8С(0)-замести-телей до 1 или 12-18 атомов углерода, соответственно, а также их замена на фенильную и бензильную группы не способствует усилению АОА. Увеличение степени разветвления бутильного Б-заместителя в ряду изомерных сульфидов (VI) -(ХУШ)-(Х1Х) при окислении ВМ также не приводит к росту ингибирующей активности, в то время как при окислении лярда АОА в указанном ряду возрастает.

Таблица 5

Периоды индукции окисления вазелинового масла (180°С) и полиэтилена (ПЭ, 192°С), ингибированных серосодержащими алкшфенолами

Антиоксидант т,мин. Антиоксидант Т, мин

ВМ ПЭ ВМ

я(сн2)з88(сн2)3я(1) 92 260 Я(СН2)38Ме (V) 42

Я(СН2)38(СН2)28(СН2)3Я(П) 93, 174* 338 Я(СН2)38Е1 (VIII) 155

Я(СН2)38РГ 150 390 Я(СН2)38(0)Е1 (XV) 65

[Я(СН2)38]3Р (XXV) 118 390 Я^Н^ДОЬЕКХУИ) 21

Я(СН2)з8(СН2)зЯ (СО-3) 60,125* 260 Я(СН2)38-5-Ви (XVIII) 113

229** Я(СН2)38-<-Ви (XIX) 137

Я(СН2)38(0)(СН2)3Я (XIV) 46 Я(СН2)38С|2Н25 119

Я(СН2)38(0)2(СН2)3Я (XVI) 30 Я(СН2)з8С,8Н37 105

Я(СН2)38СН28(СН2)3Я (XX) 143* Я(СН2)38СН2РЬ (IX) 37

Я(СН2)38(СН2)38(СН2)3Я (XXI) 181* Я(СН2)38РЬ(Х) 29

Я(СН2)38(СН2)48(СН2)3Я (XXII) 196* Я(СН2)28Ви 123

Я(СН2)38(СН2)68(СН2)3Я (XXIII) 237* Я(СН2)38Ви (VI) 140

Я(СН2)38(СН2)108(СН2)эЯ (XXIV) 233* Я(СН2)48Ви 170

Я(СН2)з8СОМе 53** Я(СН2)68Ви 148

Я(СН2)38СОРт(1!1) 71** Я(СН2)г8(СН2)2Я 125

Я(СН2)38СОВи (XIII) 30, 95** Я(СН2)48(СН2)4Я 72

Я(СН2)38СОС5Н,, 103** Я(СН2)58(СН2)5Я 67

Я(СН2)з8СОС15Н31 53** Я(СН2)68(СН2)6Я 102

Я(СН2)38СОР11 48** Я(СН2)108(СН2)10Я 96

1Ше (ионол) 34, 56** 86 18

Контроль 5 5 ЯСН28СН2Я(ТБ-3)

И = 3,5-ди-ет/?е/и-бутил-4-гидроксифенил, [АгОН], мкмоль/г: ВМ - 2 0, 3.0 (*), 4.0 (**), ПЭ - 4 0

Таблица 6

Периоды индукции окисления вазелинового масла (¡80°С, [АгОН]=2 0 мкмоль/г) и лярда (130°С, [АгОН]=1 5 мкмоль/г) в присутствии -замещенных фенолов

Наименование Я' Я2 Я' т, мин

ВМ Лярд

н (СН2)38Ви н 5 20

V г-Ви (СН2),8Ви н 188 108

VI «-Ви (СН2),8Ви /-Ви 140 277

г-Ви (СН2),8Ви Ме 307 190

Ме (СН,)38Ви Ме 186 110

цикло-С(,Ни (СН2)38Ви цикю-С(,Нп 271 120

Ионол г-Ви Ме 1-Ви 34 160

Контроль: ВМ - 5 мин , лярд - 20 мин.

Таблица 7

Периоды индукции окисления лярда (130°С, [АгОН]—! О мкмопь/г) и метшолеата (МО, 60°С, [АгОН]=2 5 мМ), ингибированных серосодержащими алкилфенолами

Антиоксид ант т Антиоксид ант т, Лярд

Лярд МО

К(СН2)35Ви (VI) 282 19 Я(СН2)38Ме (V) 271

Я(СН2)388(СН2)зЯ (I) 255 165 Я(СН2)38Е1 (VIII) 296

Я(СН2)38(СН2)28(СН2)3К (II) 275 21 Я(СН2)38Рг 290

Я(СН2)38(СН2)45(СН2)Д (XXII) 277 Я(СН2)38-5-Ви (XVIII) 297

Я(СН2)38(СН2)65(СН2)3Я (XXIII) 270 Я(СН2)38-г-Ви (XIX) 321

Я(СН2)38СОМе 253 14 Я(СН2)38С18Н37 284

[Я(СН2)38]3Р (XXV) 280 25 Я(СН2)38СН2РЬ (IX) 266

К(СН2)38(СН2)3К (СО-3) 290 23 Я(СН2)38Р11 (X) 265

ЯМе (ионол) 169 12.5 ЩСН^Ви 254

а-Токоферол 160 8.5 Я(СН2)48Ви 350

ЯвО^е^Я (пробукол) 162 Я(СН2)68Ви 320

ЯСН28СН2К (ТБ-3) 209 255

Я(СН2)28(СН2)2Я

Я(СН?)28СОМе 200 Я(СН2)48(СН2)4Я 322

Я(СН2)48СОМе 275 Я(СН2)58(СН2)5Я 305

Я(СН2)38СОВи 269 Я(СН2)68(СН2)<Д 306

Я(СН2)38СОС5Ни 264 Я(СН2)ю8(СН2)юЯ 300

Я(СН2)з8СОС15Н„ 265

Я(СН2)38СОР11 258

Контроль 34 1

Я = 3,5-ди-тре/п-бутил-4-гидроксифенил;

В случае лярда период индукции выражен в минутах, в случае МО - в сутках

АОА тиоэтана (II) и его аналогов (ХХ-ХХ1У) при окислении ВМ возрастает с увеличением числа метиленовых звеньев, разделяющих сульфидные группы. Наиболее высокую АОА проявляют соединения, в молекулах которых атомы серы удалены друг от друга на 6 и 10 углеродных атомов. При окислении лярда удаленность сульфидных групп друг от друга не оказывает влияние на АОА рассматриваемых соединений. В этих условиях тио-этан (II) и сульфиды (ХХП-ХХШ) ингибируют окислительный процесс с близкой эффективностью.

Способность симметричных и несимметричных сульфидов, а также тио-эфиров тормозить окисление ВМ и лярда зависит от числа метиленовых звеньев, разделяющих серосодержащий фрагмент и ароматическое ядро. При окислении лярда максимальный ингибирующий эффект достигается у соединений, содержащих в л-алкильной цепи 4 углеродных атома, а при

окислении ВМ удаление сульфидного фрагмента от ароматического ядра наиболее выгодно у симметричных сульфидов на 2 атома углерода, а у несимметричных сульфидов - на 4 атома углерода.

АОА несимметричных сульфидов в отношении окисления ВМ и лярда в значительной степени зависит от строения и числа о-заместителей в фе-нольном фрагменте. В случае окисления ВМ ингибирующая активность возрастает при переходе от ди-треот-бутилзамещенных производных к соединениям с диметильным, дициклогексильным и, далее, метил-тиреот-бутиль-ным о-замещением, а при окислении лярда ди-юре/я-бутилзамещенные производные превосходят по АОА свои менее экранированные аналоги Среди сульфидов с различным числом трет-бутильных о-заместителей наиболее эффективным ингибитором окисления ВМ является моно-о/7то-замещенный сульфид (V), а окисления лярда - его ди-/л/?еш-бутилзамещенный аналог (VI). Полученные данные хорошо согласуются с различиями в окисляемости используемых модельных субстратов: в случае более устойчивого к окислению ВМ преимущество имеют ингибиторы, характеризующиеся большей константой скорости взаимодействия с пероксидными радикалами окисляющегося субстрата к7, а в случае лярда - соединения, образующие более стабильные феноксильные радикалы, малоактивные в реакциях продолжения цепей окисления.

В целом, результаты проведенных исследований ингибирующей активности СФАО в отношении окисления предельных углеводородных и липид-ных субстратов позволяют рассматривать данные соединения как высокоэффективные полифункциональные АО и рекомендовать лучшие из них для дальнейших исследований в качестве ингибиторов для стабилизации полимерных и горюче-смазочных материалов, а также для предотвращения окислительной порчи жиросодержащих продуктов.

Биоантиоксидантные свойства ряда исследованных нами СФАО изучали в НИИ клинической иммунологии СО РАМН г. Новосибирска и НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН г. Томска. Установлено, что тиол (IV) на модели СС14-индуцированного токсического гепатита у мышей по своей эффективности превосходит ионол, а-токоферол и пробукол. Показано также, что тиол (IV), тиофосфит (XXV) и октил-[3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропил]сульфид более эффективно, чем ионол подавляют образование малонового дианьцегида при окислительной модификации липопротеи-нов низкой плотности. В экспериментах на мышах и крысах с карциномой и карциносаркомой сульфид СО-3 (тиофан) оказывает достоверное ингиби-рующее влияние на процесс диссеминации опухоли, а при введении тиофана крысам в условиях у-облучения проявляется также его гемопротекторное действие. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о потенциальном наличии у исследованных СФАО антиатерогенной, гепато- и гемо-протекторной, а также противоопухолевой активности.

Выводы

1 Показано, что при инициированном окислении кумола и метилолеата в хлорбензоле антирадикальная активность в рядах исследованных серосодержащих алкилфенолов изменяется в зависимости от числа и строения о-алкильных заместителей в фенольном фрагменте и не зависит от строения их серосодержащего фрагмента. Значения константы скорости в

взаимодействия тиоалкилфенолов с пероксидными радикалами к7 и сте-хиометрического коэффициента ингибирования / соответствуют анало- ,

гичным параметрам у алкилзамещенных фенолов. ;

2. Тиоалкилфенолы с метил-отрети-бутильным, диметильным и дицикло- ' гексильным о-замещением характеризуются более высокими значениями константы скорости к7 при окислении кумола [(5.9-7.2)-104 М^'-с"1] и метилолеата [(3.3-4.7)-104 М-1-с"1], чем их ди-/яре/и-бутилзамещенные аналоги [(2.1-2.7)-104 и (1.8-2.5)-104 Мч-с ', соответственно], а моно-трет-бутил- и 2,5-дициклогексилзамещенные соединения превосходят последние при окислении кумола [(4.2-5.5)-104М~''с~']. Стехиометриче-

ский коэффициент ингибирования /у всех ди-ор/ио-замещенных соединений приближается к значению, равному 2, а у моно-тяре/и-бутил- и 2,5-дициклогексилзамещенных производных может достигать более высокого значения - 3.

3. Исследованные серосодержащие алкилфенолы при 40°С и 60°С в среде уксусной кислоты проявляют высокую реакционную способность по отношению к пероксидным соединениям, при этом противопероксидная активность данных соединений зависит от строения их серосодержащего фрагмента и температуры окисления. Показано, что при 40°С наиболее высокую реакционную способность по отношению к гидроперокси-ду кумола проявляет 3-(3,5-ди-/ире/я-бутил-4-гидроксифенил)пропан-тиол-1, а при 60°С - названный тиол, ТБ-3, бис-[3-(3,5-ди-/ире7и-бутил-4-гидроксифенил)пропил]дисульфид и 8-[3-(3,5-ди-/«/?е/я-бутил-4-гид-роксифенил)пропил]бутантиоат, - реакция взаимодействия которых с гидропероксидом кумола носит автокаталитический характер.

4. Показано, что в композициях алкилзамещенных фенолов с дидодецил- „ сульфидом при окислении вазелинового масла синергический эффект наблюдается уже при молярном соотношении фенольной и сульфидной компонент 1:0.5, а в случае окисления лярда только при аналогичном показателе, равном 1:5 и 1:10. Установлено, что серосодержащие ал- ' килфенолы превосходят по ингибирующей активности композиции алкилзамещенных фенолов с дидодецилсульфидом, что свидетельствует о наличии у данных соединений эффекта внутримолекулярного синергизма.

5. Проведено сравнительное исследование брутто-ингибирующей активности серосодержащих алкилфенолов в модельных реакциях термического автоокисления вазелинового масла, полиэтилена, лярда и метило-леата. Показано, что исследованные соединения проявляют выраженную ингибирующую активность и превосходят по своей эффективности известные реперные антиоксиданты, что обусловлено бифункциональным механизмом их антиокислительного действия и наличием синерги-ческого эффекта между фенопьными и серо(фосфор)содержащими группами.

6. Выявлены закономерности изменения ингибирующих свойств серосодержащих алкилфенолов в зависимости от их структуры (числа феноль-ных и серосодержащих групп, степени пространственного экранирования фенольной ОН-группы, длины углеводородной цепи, разделяющей серосодержащий и арильный фрагменты, строения серосодержащего фрагмента) и природы субстрата окисления. Показано, что среди исследованных тиоалкилфенолов при окислении вазелинового масла наибольшую эффективность проявляют сульфиды с метил-/ярет-бутиль-ным, диметильным, дициклогексильным и моно-тре/я-бутильным о-замещением, содержащие равное число фенольных и сульфидных групп, а в случае окисления лярда преимущество имеют сульфиды с ди-mpem-бутильными о-заместителями независимо От относительного содержания серы в молекуле ингибитора.

7. Выявленные закономерности зависимости ингибирующей активности серосодержащих алкилфенолов от их строения могут быть использованы при создании новых структур высокоэффективных полифункциональных фенольных антиоксидантов. Наиболее высокоэффективные тиоалкилфенолы могут быть рекомендованы для дальнейших исследований в качестве ингибиторов полимерных материалов, смазочных масел и жиросодержащих продуктов, а ряд соединений перспективны для исследований фармакологической активности

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

I Просенко А Е , Герах Е.И , Кандалинцева Н В , Пинко П И , Горох Е А , Толстяков Г А Синтез и исследование антиокислительных свойств новых серосодержащих производных пространственно-затрудненных фенолов // Журнал прикладной химии. - 2001 № И (74) -С 1839-1843.

2. Пинко II И., Терах Е И , Просенко А Е., Гриюрьев И А Получение и исследование антиокислительной активности сложных тиоэфиров на основе со-(3,5-ди-трето-бутил-4-гидрокеифенил)алкантиолов // Журнал прикладной химии -2001 -№11(74).-С 1843-1847

3 Пинко П И , Терах Е И , Горох Е А . Никулина В В , Просенко А Е . Гриюрьев И А Синтез несимметричных сульфидов на основе о-(3,5-ди-«рет-бутил-4-

гидроксифенил)алкантиолов и исследование их противоокислительных свойств. // Журнал прикладной химии - 2002 - № 10 (75) - С. 1694-1698.

4 Просенко А Е., Терах Е И , Горох Е А , Никулина В.В , Григорьев И.А Синтез и исследование антиокислительных свойств бис-[ш-(3,5-диалкил-4-гидрокси-фенил)алкил]сульфидов // Журнал прикладной химии - 2003 X» 2 (76). -С 256-260

5 Терах F И , Просенко А Е , Никулина В.В , Зайцева О В. Исследование синерги-ческих эффектов у антиоксиданта СО-3 и его структурных аналогов в сравнении с композициями триалкилфенолов и диалкилсульфида // Журнал прикладной химии. - 2003. - № 2 (76) - С. 261-265

6 Терах Е.И., Пинко П И., Зайцева О.В , Просенко А.Е Исследование ингиби-рующего влияния серосодержащих алкилфенолов на окисление вазелинового масла // Журнал прикладной химии. - 2003. - № 9 (76). - С. 1533-1535

7 Просенко А.Е , Терах Е.И., Горох Е.А., Хомченко A.C., Панферов М А Синтез и исследование противоокислительной активности симметричных и несимметричных сульфидов на основе 3-[4-гидрокси(метокси)арил]-1-бромяропанов // Нефтехимия. - 2003 -№3(43).-С 190-195.

8 Терах Е И, Кандалинцева Н В , Никулина В.В., Пинко П И, Просенко А Е Изучение реакционной способности тиоалкилфенолов по отношению к кумилпе-роксидным радикалам и гидропероксиду кумола. // Нефтехимия. - 2004. - № 3 (43). - С. 1-4.

9. Просенко А Е., Терах Е И., Пинко П.И., Кандалинцева Н.В., Марков А.Ф., Кры-син А П , Григорьев И А Новые высокоэффективные антиокислительные присадки к смазочным материалам // Наука производству. - 2004 - № 5(73) -С 18-20

10 Пинко ПИ, Терах ЕИ. Просенко АЕ Получение со-(3,5-ди-/л/?ет-бутил-4-гидроксифенил)алкантиолов и серосодержащих фенольных антиоксидантов на их основе.//Аспирантский сборник НГПУ-2001. Ч 5 -Новосибирск Изд-во НГПУ, 2001. - С. 36-44.

11. Барышникова OJI, Терах Е И., Просенко А.Е. Исследование влияния серосодержащих алкилфенолов на распад пероксидов. // Сборник науч работ студентов и моподых ученых. - Новосибирск Изд-во ГЦРО, 2003. - Вып. 5. - С. 35-41.

12. Хомченко А С , Панферов М А , Терах Е.И., Просенко А Е. Синтез и исследование ингибирующей активности сульфидов 3-(4-гидроксиарил)пропильного ряда. // Студент и научно-технический прогресс Химия- Мат XXXIX Междунар науч студен конф - Новосибирск, 2001 -С 30-31.

13 Хомченко А.С , Терах Е И, Горох Е А. Просенко А Е Синтез и антиокислительные свойства 3-(4-гидрокси(метокси)арил)пропилсульфидов // V молодежная научная школа-конф. по органической химии: Тез докл - Екатеринбург УрО РАН, 2002. - С 470.

14 Панферов М А , Терах Е И, Никулина В В Просенко А F Исследование взаимосвязи структуры и эффективности серосодержащих фенольных антиоксидантов различных классов // V молодежная научная школа-конф по органической химии. Тез. докл. - Екатеринбург. УрО РАН, 2002. - С. 342

15 Терах Е И , Просенко А Е Исследование ингибирующей активности гомологов антиоксиданта тиофан // Биоантиоксидант: Тез докл VI Междунар конф. Москва, 2002. С 480-481

16 Терах ЕИ, Просенко АЕ. Пинко П.И, Никулина В.В, Кандалинцева Н.В Изучение взаимосвязи структура - антиоксидантные свойства новых рядов серосодержащих производных фенолов. // 4-й Междунар симп по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соед. «Петербургские встречи»- Сб науч. трудов - С.-Г16., 2002. - С 78.

17. Просенко А Е , Ишкова О.Ю., Терах Е.И. Синтез и антиокислительные свойства новых фосфорсодержащих производных на основе (о-(3,5-ди-/ярет-бутил-4-гидроксифенил)алкан(ти)олов // 4-й Междунар симп по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соед. «Петербургские встречи»- Сб. науч. трудов - С.-Пб , 2002. - С. 226.

18. Никулина В В , Барышникова O.JL, Терах Е И , Просенко А Е Изучение кинетики взаимодействия пероксидных соединений с различными тиоалкилфенола-ми. // Студент и научно-технический прогресс: Химия: Мат XLI Междунар научной студен конф. - Новосибирск, 2003. - С. 37-38.

19 Скоробогатов А А , Терах Е И , Никулина В В , Пинко П И, Просенко А Е Изучение реакций окисления тиоалкилфенолов пероксидными соединениями // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез Докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых - Саратов, 2003. - С. 109

20 Кочерова Т.Н , Марков А Ф., Терах Е.И., Просенко А Е. Синтез 3-(3,5-дицикло-гекси.п-4-гидроксифенил)-1-галогенпропанов - ключевых синтонов новых высокоэффективных антиоксидантов. // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии Тез докл IV Всероссийской конференции молодых ученых. - Саратов, 2003. - С. 77.

21 Zueva Е Р , Razina Т G., Terakh E.I, Prosenko А Е The effects of combination of thiophan and cisplatin on the development of experimental tumors // Internation conference «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health -Smolensk, 2003 -P 105.

22. Плотников M Б , Смольякова В.И., Маслов M Ю , Чернышева Г А , Просенко А Е., Терах Е И., Васильев A.C. Защитный эффект тиофана на тромбоциты при облучении // Гсмореология и микроциркуляция Материалы междунар конф -Ярославль, 2003 - С. 99

23. Запевалова Т В , Терах Е И , Просенко A.F Антиокислительная эффективность серосодержащих алкилфенолов при окислении липидных субстратов // Материалы XLII Междунар. науч студен конф «Студент и научно-технический прогресс»: Химия - Новосибирск, 2004 - С 137-138

24 Терах Е И , Бойко М А , Зайцева О В , Просенко А Е Исследование закономерностей взаимосвязи структуры и антиокислительной активности тиоалкилфенолов различного строения // VII научная школа-конференция по органической химии Тез докл - Екатеринбург- УрО РАН, 2004 С 270

25 Хомчснко А С , Терах Е И , Просенко А Е Новые высокоэффективные серосодержащие ант иоксиданты на основе 2,6-диметилфенола // VII научная школа-конференция по органической химии Тез докл Екатеринбург УрО РАН, 2004.-С 303

М 8 5 3 б

РНБ Русский фонд

2005-4 14856

Подписано к печати 21.09.2004. Формат бумаги 60x84/16 Печать RISO. Уч.-изд. л. 1,4. Усл. п. л. 1,3 Тираж 100 экз. Заказ № 53.

Педуниверситет, 630126, Новосибирск, 126, Вилюйская, 28

Введение.

Глава 1. Фенольные антиоксиданты и серосодержащие соединения: механизм действия и ингибирующая активность (литературный обзор).

1.1. Фенольные антиоксиданты: общие представления и механизм действия.

1.2. Взаимосвязь структуры и антиокислительной активности фенольных анти-оксидантов.

1.3. Синергизм в композициях антиоксидантов. Серосодержащие синергисты

1.4. Серосодержащие производные пространственно-затрудненных фенолов как полифункциональные антиоксиданты.

Глава 2. Материалы, объекты и методы исследования.

2.1. Материалы и оборудование.

2.2. Объекты исследования.

2.3. Определение показателей антирадикальной активности серосодержащих алкилфенолов.

2.4. Окисление серосодержащих алкилфенолов пероксидными соединениями

2.5. Определение брутто-ингибирующей активности серосодержащих алкилфенолов

Глава 3. Исследование антирадикальной и противопероксидной активности серосодержащих алкилфенолов.

3.1. Определение показателей антирадикальной активности серосодержащих алкилфенолов.

3.1.1. Модель инициированного окисления кумола.

3.1.2. Модель инициированного окисления метилолеата в хлорбензоле

3.2. Изучение реакционной способности серосодержащих алкилфенолов по отношению к пероксидным соединениям.

Для предотвращения процессов свободно-радикального окисления различных органических материалов на практике широко используются добавки специальных веществ - ингибиторов или антиоксидантов (АО). Интерес современной науки к АО обусловлен, прежде всего, их большим практическим значением: АО находят применение для продления срока службы и улучшения эксплуатационных качеств полимерных и горюче-смазочных материалов, предотвращения окислительной порчи пищевых продуктов, жирорастворимых витаминов, косметических и лекарственных средств. Применение АО в данных областях дает огромный экономический эффект и позволяет сберегать значительные сырьевые ресурсы.

Среди АО, используемых в настоящее время, ведущее место занимают 2,4,6-триалкилированные фенолы, что обусловлено, с одной стороны, - сравнительной простотой их производства, а. с другой, - высокой эффективностью, малой токсичностью, универсальностью действия и возможностью изменять их свойства в широких пределах варьированием заместителей (Горбунов Б.Н. и др. 1981; Ершов В.В. и др., 1972). Алкилзамещенные фенолы в течение многих лет были объектом пристального изучения и к настоящему времени возможности дальнейшего повышения их эффективности путем варьирования заместителей считаются исчерпанными (Рогинский В.А., 1988). Значительное увеличение ингибирующей активности фенольных антиоксидантов (ФАО) может быть достигнуто посредством создания ингибиторов с полифункциональным механизмом антиокислительного действия. В этой связи в последние годы возрос интерес к полифункциональным ФАО, включающим в свою структуру алкилфенольные фрагменты и серо(фосфор)-содержащие функциональные группы.

Среди серосодержащих фенольных антиоксидантов (СФАО) наиболее подробно изучены и используются на практике главным образом производные 2,6-ди-т/?ет-бутилфенола, имеющие в «ара-заместителе серосодержащую группу, отделенную от ароматического кольца одним метиленовым звеном, т.е. бензильного типа, а также серосодержащие производные на основе метилового эфира 3-(3,5-ди-/я/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (Метилокса). Однако данные АО не обладают полным набором желательных потребительских свойств, в частности имеют недостаточную термическую и гидролитическую устойчивость, изменяют окраску стабилизируемых материалов в процессе их переработки. Подобные недостатки отсутствуют у СФАО, в молекулах которых серосодержащая функциональная группа отделена от арильного фрагмента на два и более атома углерода. Представителями таких СФАО являются бис-[3-(3,5-ди-/яре/я-бутил-4-гидрокси-фенил)пропил]сульфид (стабилизатор СО-3) и его структурные аналоги - бис-[3~ (3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]дисульфид, 1,2-бис-[3-(3,5-ди-/ирет-бутил-4-гидроксифенил)пропилтио]этан, три-[3-(3,5-ди-/ирет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропилтио]фосфит и ю-(3,5-ди-т/?ега-бутил-4-гидроксифенил)алкилтио-эфиры, ранее полученные в НГПУ и запатентованные в качестве высокоэффективных термостабилизаторов различных полимерных материалов (Просенко А.Е. и др., 1982-1988). Полимерные композиции на основе данных соединений оказались более термостабильными, чем композиции на основе предложенных ранее аналогов - бис-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)сульфида (ТБ-3), диэтил-3,3'-[2,2'-тиобис-(3,5-ди-тре/?г-бутил-4-гидроксифенил)]дипропионата (Фенозана-30) и 4,4'-тиобис-(3-метил-6-т/?е/и-бутилфенола) (Сантонокса). Проведенные биологические исследования показали, что сульфид СО-3 также обладает широким спектром биологической активности, в частности, проявляет гепатопротекторные, иммуностимулирующие и противоишемические свойства.

Несмотря на то, что исследования в области синтеза и изучения свойств полифункциональных, главным образом серосодержащих, ФАО ведутся на протяжении нескольких десятилетий, эти работы носят разрозненный, несистематический характер. В отличие от монофункциональных ингибиторов закономерности влияния структуры полифункциональных АО на их антиоксидантную активность (АОА) остаются невыясненными, не сложились также пока представления и об «идеальном» полифункциональном ФАО. Это, в свою очередь, не позволяет «конструировать» новые структуры и вести направленный синтез полифункциональных ФАО, превосходящих по эффективности существующие аналоги.

В НИИ химии антиоксидантов НГПУ за последние годы был получен широкий спектр различных серо(фосфор)содержащих ФАО, образующих структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются числом фе-нольных и серосодержащих групп, степенью пространственного экранирования фенольной ОН-группы, длиной углеводородной цепи, разделяющей арильный и серосодержащий фрагменты, строением серосодержащего фрагмента. Структурное многообразие полученных производных открыло возможности для изучения на примере данных соединений закономерностей взаимосвязи структуры и противо-окислительной активности СФАО.

В связи с этим, целью настоящей работы явилось исследование ингибирую-щей активности серосодержащих производных со -(4-гидроксиарил)алкильного типа во взаимосвязи со структурой в различных модельных системах.

В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи:

1. Определить у СФАО количественные параметры антирадикальной активности (константу скорости взаимодействия с пероксидными радикалами к7 и сте-хиометрический коэффициент ингибирования f) в модельных реакциях инициированного окисления кумола и метилолеата в хлорбензоле.

2. Изучить реакционную способность серосодержащих алкилфенолов различного строения по отношению к пероксидным соединениям.

3. Исследовать межмолекулярные синергические эффекты в композициях алкил-замещенных фенолов и дидодецилсульфида и провести оценку степени выраженности внутримолекулярного синергизма у СФАО при окислении вазелинового масла и лярда.

Исследовать брутто-ингибирующую активность серосодержащих алкилфенолов в отношении окисления предельных углеводородных (вазелинового масла и полиэтилена) и липидных (лярда и метилолеата) субстратов и выявить среди них наиболее эффективные ингибиторы свободно-радикального окисления.

При реализации поставленных задач в настоящей работе впервые проведено обширное систематическое исследование зависимости антирадикальной, противо-пероксидной и брутто-ингибирующей активности СФАО (более 70 соединений) в зависимости от их строения с привлечением манометрического и титриметриче-ского методов в 7 модельных системах.

Показано, что в модельных реакциях инициированного окисления кумола и метилолеата в хлорбензоле исследованные серосодержащие алкилфенолы обладают высокой реакционной способностью по отношению к пероксидным радикалам. Значения константы скорости к7 и стехиометрического коэффициента ингибирования / в рядах исследованных СФАО не зависят от строения их серосодержащего фрагмента, а изменяются также, как и в случае алкилзамещенных фенолов, в зависимости от числа и строения opmo-алкильных заместителей в фенольном фрагменте. Выявленная взаимосвязь между антирадикальной активностью, строением молекулы ингибитора и свойствами субстрата окисления в рядах СФАО и алкилзамещенных фенолов носит сходный характер.

Показано, что соединения с диметильным, метил-трет-бутильным и дицик-логексильным opwo-замещением как при окислении кумола, так и при окислении метилолеата обладают более высокой антирадикальной активностью, чем их ди-т/?ет-бутилзамещенные аналоги, а моно-трт-бутил- и 2,5-дициклогексил-замещенные производные превосходят последние при окислении кумола. В обеих модельных системах ди-трет-бутилзамещенные производные характеризуются практически одинаковыми значениями константы скорости к7, для их менее экранированных аналогов наблюдается снижение величины константы скорости k.j при переходе от окисления кумола к окислению метилолеата. Стехиометрический коэффициент ингибирования / у всех ди-орто-замещенных соединений приближается к значению, равному 2, а у моно-т/?ет-бутил- и 2,5-дициклогексилзамещенных производных может достигать более высокого значения - 3.

Исследованные СФАО в среде уксусной кислоты при 40°С и 60°С являются эффективными разрушителями пероксидных соединений, при этом противоперок-сидная активность тиоалкилфенолов зависит как от строения их серосодержащего фрагмента, так и условий проведения реакции окисления. Установлено, что при 40°С и использовании эквимолярных соотношений тиоалкилфенолов и гидропе-роксида кумола наибольшую реакционную способность по отношению к гидропе-роксиду среди исследованных соединений проявляет 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиол-1. Стехиометрический коэффициент v , равный числу молекул гидропероксида кумола, прореагировавших с одной молекулой тиоалкил-фенола, при повышении температуры от 40°С до 60°С возрастает: для алкил-[3-(3,5-ди-/ярега-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфидов и СО-3 - от 1 до 2, 1,2-бис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропилтио]этана - от 2 до 4, ТБ-3 и 3-(3,5-ди-/я/?гт-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 от 1 и 0.5, соответственно, до более 100, в случае бис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]дисульфида и 8-[3-(3,5-ди-/я/?ега-бутил-4-гидроксифенил)пропил]бутантиоата стехиометрический коэффициент при 60°С также принимает значение более 100. Таким образом, ф реакция взаимодействия ТБ-3, дисульфида, тиола и тиоэфира с гидропероксидом кумола при 60°С носит автокаталитический характер.

Установлено, что композиции алкилзамещенных фенолов с дидодецилсуль-фидом (молярное соотношение 1:0.5 и 1:1, соответственно) при окислении вазелинового масла проявляют выраженный синергический эффект, величина которого имеет наибольшее значение в композициях с равным молярным соотношением фенолов и дидодецилсульфида, а также при использовании в качестве фенольной компоненты 3-(3-ш/?еш-бутил-5-метил-4-гидроксифенил)пропанола-1 и 2,4,6-три-метилфенола. В случае окисления лярда синергический эффект наблюдается только при использовании 5- и 10-кратного избытка дидодецилсульфида по отношению

• к фенолу.

Показано, что при окислении вазелинового масла и лярда исследованные СФАО превосходят по ингибирующей активности соответствующие композиции алкилзамещенных фенолов и дидодецилсульфида, что свидетельствует о наличии у данных соединений эффекта внутримолекулярного синергизма. Степень проявления последнего зависит от строения молекулы ингибитора (характера орто-алкильного замещения, числа фенольных и серосодержащих фрагментов), а также от свойств субстрата окисления.

Впервые проведено сравнительное исследование брутто-ингибирующей активности серосодержащих алкилфенолов в модельных реакциях термического ав тоокисления вазелинового масла, полиэтилена, лярда и метилолеата. Установлено, что во всех использованных модельных системах исследованные тиоалкилфенолы, вследствие бифункционального механизма антиокислительного действия и выраженного эффекта внутримолекулярного синергизма, проявляют высокую АОА, а лучшие из них на ряде субстратов существенно превосходят по эффективности известные реперные АО - ионол, а-токоферол, N-фенил-а-нафтиламин, стабилизатор 2246, ТБ-3 и пробу кол. Это позволяет рекомендовать данные соединения для дальнейших исследований в качестве ингибиторов полимерных материалов, смазочных масел и жиросодержащих продуктов.

• Впервые выявлены определенные закономерности изменения АОА исследованных серосодержащих производных со -(4-гидроксиарил)алкильного типа в завив зависимости от их структуры (числа фенольных и серосодержащих групп, степени пространственного экранирования фенольной ОН-группы, длины углеводородной цепи, разделяющей арильный и серосодержащий фрагменты, строения серосодержащего фрагмента) и свойств субстрата окисления, определены также наиболее эффективные ингибиторы при окислении различных субстратов.

Показано, что при окислении предельных углеводородных субстратов наиболее эффективная стабилизация достигается при использовании соединений с эк-вимолярным соотношением сульфидных групп и фенольных фрагментов с диме-тильным, метил-га/?ега-бутильным, дициклогексильным и моно-трет-бутильным о/?то-замещением, а в случае липидных субстратов преимущество имеют сульфиды с ди-га/?ега-бутильными o/wzo-заместителями независимо от относительного содержания серы в молекуле ингибитора. Среди исследованных бис-[ео-(З^-ди-яфе/я-бутил^-гидроксифенилЭалкш^сульфидов, бутил-[ со -(4-гидроксиарил)алкил]сульфидов и 8-[со-(3,5-ди-/я/?е/я-бутил-4-гидроксифенил)алкил]алкантио-атов максимальный ингибирующий эффект при окислении лярда проявляется у ти-опроизводных, в молекуле которых серосодержащий фрагмент отделен от ароматического ядра 4 метиленовыми звеньями, а при окислении вазелинового масла удаление сульфидного фрагмента от ароматического ядра наиболее выгодно у симметричных сульфидов на 2 атома углерода, у несимметричных сульфидов - на 4 атома углерода в случае ди-т/?е/и-бутилзамещенных производных и в случае мо-но-/и/?ет-бутилзамещенных соединений - на 2 и 6 атомов углерода.

Данные, полученные в результате проведенного системного исследования АОА серосодержащих производных й>-(4-гидроксиарил)алкильного типа во взаимосвязи со строением в различных модельных реакциях, могут быть использованы при создании новых структур высокоэффективных полифункциональных ФАО.

По результатам исследований, проведенных в НИИ клинической иммунологии СО РАМН г. Новосибирска и НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН г. Томска, ряд серосодержащих производных проявляют антиатерогенные, гепато- и гемопро-текторные, а также противоопухолевые свойства и при этом обладают низкой токсичностью. В связи с этим, данные соединения являются перспективными для дальнейших исследований фармакологической активности.

Представленная диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Глава 1 посвящена обзору литературных данных по направлениям диссертационного исследования, в главе 2 представлены материалы, объекты и методы исследования, а в главах 3-5 обобщены результаты собственных исследований в области изучения антиокислительных свойств серосодержащих алкилфенолов различного строения. Общий объем диссертации (без приложений) - 163 машинописных листа, работа содержит 31 таблицу и 37 рисунков. Список цитируемой литературы состоит из 192 наименований, включая 25 собственных публикаций автора по теме диссертационной работы.

143 Выводы

Показано, что при инициированном окислении кумола и метилолеата в хлорбензоле антирадикальная активность в рядах исследованных серосодержащих алкилфенолов изменяется в зависимости от числа и строения орто-алкильных заместителей в фенольном фрагменте и не зависит от строения их серосодержащего фрагмента. Значения константы скорости взаимодействия тиоалкилфенолов с пероксидными радикалами к7 и стехиометрического коэффициента ингибирования / соответствуют аналогичным параметрам у алкилзамещенных фенолов.

Тиоалкилфенолы с метил-трет-бутильным, диметильным и дициклогексиль-ным opmo-замещением характеризуются более высокими значениями константы скорости к7 при окислении кумола [(5.9-7.2)«104 М'«с '] и метилолеата чем их ди-трет-бутилзамещенные аналоги [(2.1-2.7)«10 и (1.8-2.5)«104 М-1^1, соответственно], а моно-трет-бутил- и 2,5-дицикло-гексилзамещенные соединения превосходят последние при окислении кумола [(4.2-5.5)*104 М'-с ']. Стехиометрический коэффициент ингибирования / у всех ди-о/?шо-замещенных соединений приближается к значению, равному 2, а у моно-трет-бутил- и 2,5-дициклогексилзамещенных производных может достигать более высокого значения - 3.

Исследованные серосодержащие алкилфенолы при 40°С и 60°С в среде уксусной проявляют высокую реакционную способность по отношению к перок-сидным соединениям, при этом противопероксидная активность данных соединений зависит от строения их серосодержащего фрагмента и температуры окисления. Показано, что при 40°С наиболее высокую реакционную способность по отношению к гидропероксиду кумола проявляет Ъ-(Ъ,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиол-1, а при 60°С - названный тиол, ТБ-3, бис-[3-(3,5-ди-/тгреш-бутил-4-гидроксифенил)пропил]дисульфид и S-[3-(3,5-ди-т/>ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]бутантиоат, - реакция взаимодействия которых с гидропероксидом кумола носит автокаталитический характер.

Показано, что в композициях алкилзамещенных фенолов с дидодецилсульфи-дом при окислении вазелинового масла синергический эффект наблюдается уже при молярном соотношении фенольной и сульфидной компонент 1:0.5, а в случае окисления лярда только при аналогичном показателе, равном 1:5 и 1:10. Установлено, что серосодержащие алкилфенолы превосходят по ингиби-рующей активности композиции алкилзамещенных фенолов с дидодецил-сульфидом, что свидетельствует о наличии у данных соединений эффекта внутримолекулярного синергизма.

Проведено сравнительное исследование брутго-ингибирующей активности серосодержащих алкилфенолов в модельных реакциях термического автоокисления вазелинового масла, полиэтилена, лярда и метилолеата. Показано, что исследованные соединения проявляют выраженную ингибирующую активность и превосходят по своей эффективности известные реперные антиоксиданты - ионол, а-токоферол, N-фенил-а-нафтиламин, стабилизатор 2246, ТБ-3 и пробукол, что обусловлено бифункциональным механизмом их антиокислительного действия и наличием синергического эффекта между феноль-ными и серо(фосфор)содержащими группами.

Выявлены закономерности изменения ингибирующих свойств серосодержащих алкилфенолов в зависимости от их структуры (числа фенольных и серосодержащих групп, степени пространственного экранирования фенольной ОН-группы, длины углеводородной цепи, разделяющей серосодержащий и арильный фрагменты, строения серосодержащего фрагмента) и природы субстрата окисления. Показано, что среди исследованных тиоалкилфенолов при окислении вазелинового масла наибольшую эффективность проявляют сульфиды с метил-трет-бутильным, диметильным, дициклогексильным и моно-mpem-бутильным opwo-замещением, содержащие равное число фенольных и сульфидных групп, а в случае окисления лярда преимущество имеют сульфиды с ди-трет-бутильными ор/яо-заместителями независимо от относительного содержания серы в молекуле ингибитора.

Выявленные закономерности зависимости ингибирующей активности серосодержащих алкилфенолов от их строения могут быть использованы при создании новых структур высокоэффективных полифункциональных фенольных антиоксидантов. Наиболее высокоэффективные тиоал кил фенолы могут быть рекомендованы для дальнейших исследований в качестве ингибиторов полимерных материалов, смазочных масел и жиросодержащих продуктов, а ряд соединений перспективны для исследований фармакологической активности.

146

5.3. Заключение

В результате проведенного исследования ингибирующей активности серосодержащих алкилфенолов (более 70 соединений) показано, что данные соединения обладают выраженной ингибирующей активностью в отношении окисления полиэтилена, вазелинового масла, метилолеата и лярда. По своим противоокислитель-ным свойствам исследуемые тиоалкилфенолы превосходят известные реперные АО, что обусловлено бифункциональным механизмом их антиокислительного действия и наличием эффекта внутримолекулярного синергизма.

Показано, что сульфид СО-3, этил-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенилл)пропил]сульфид, 1,2-бис-[3-(3,5-ди-т/?ея?-бутил-4-гидроксифенил)пропил-тио]этан, бис-[3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]дисульфид и три-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропилтио]фосфит превосходят по АОА соответствующие продукты окисления по серо(фосфор)содержащему фрагментам: сульфоксиды, сульфоны, тиолсульфинат, тиолсульфонат, тиофосфат и фосфат. Это свидетельствует о значимости вклада серо(фосфорсодержащих групп в молекулах исследованных соединений в их брутто-ингибирующую активность.

В рядах исследованных тиоалкилфенолов нами были выявлены определенные закономерности влияния структуры их молекул и свойств субстрата окисления на степень выраженности ингибирующего эффекта.

При окислении предельных углеводородных и липидных субстратов наблюдалась существенная разница в АОА тиоалкилфенолов, различающихся относительным содержанием серы в молекуле. Наиболее эффективная стабилизация вазелинового масла и полиэтилена достигалась при использовании соединений с равным числом фенольных и серосодержащих групп, а в отношении окисления лярда и метилолеата указанные соединения уже не имели преимущества по сравнению с тиоалкилфенолами, в молекулах которых на один атом серы приходится две фенольные группы.

В рядах алкил-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сульфидов и S-[3-(3,5-m-tnpem-бутил-4-гидроксифенил)пропил]алкантиоатов ингибирующая активность изменялась в зависимости от строения углеводородного заместителя у сульфидного атома серы и у карбонильного атома углерода, причем в отличие от окисления вазелинового масла, в случае окисления лярда вариации в строении S- и 8С(0)-заместителей в молекулах указанных соединений мало сказывались на их АОА.

При окислении вазелинового масла среди исследованных дк-трет-бутилзамещенных производных наиболее эффективно ингибировали окислительный процесс S-этил-, пропил- и бутилсульфиды, а в случае тиоэфиров - соединения бутильным и пентильным 8С(0)-заместителями. Уменьшение или увеличение длины алифатического S- и 8С(0)-заместителей до 1 или 12-18 атомов углерода, соответственно, а также их замена на фенильную и бензильную группы не способствовало усилению ингибирующей активности рассматриваемых соединений. В случае моно-трет-бутнп- и диметилзамещенных сульфидов, напротив, соединения с до-децильным S-заместителем тормозили окисление вазелинового масла более эффективно, чем их S-бутилзамещенные аналоги. Увеличение степени разветвления алифатического S-заместителя у бутил сульфидов при окислении вазелинового масла также не приводило к росту ингибирующей активности, в тоже время при переходе к окислению лярда АОА данных соединений возрастала.

Ингибирующая активность бис-[3-(3,5-ди-/я/?£Ая-бутил-4-гидроксифенил)-пропилтио]алканов при окислении вазелинового масла возрастала с увеличением числа метиленовых звеньев, разделяющих сульфидные группы. Наиболее высокую АОА проявляли соединения, в молекулах которых атомы серы удалены друг от друга на 6 и 10 углеродных атомов. При окислении лярда удаленность сульфидных групп друг от друга не оказывала влияние на АОА рассматриваемых соединений. В этих условиях указанные тиоалкилфенолы ингибировали окислительный процесс с близкой эффективностью.

Способность бис-[ со -(3,5-ди-/тгрет-бутил-4-гидроксифенил)алкил]сульфи-дов, бутил-[й> -(4-гидроксиарил)алкил]сульфидов и 8-[со-(3,5-ди-т/?ега-бутил-4-гидроксифенил)алкил]алкантиоатов тормозить окисление вазелинового масла и лярда зависела от числа метиленовых звеньев, разделяющих серосодержащий фрагмент и ароматическое ядро. При окислении лярда максимальный ингибирую-щий эффект достигался у тиопроизводных, содержащих в иадо-алкильной цепи 4 углеродных атома, а при окислении вазелинового масла удаление сульфидного фрагмента от ароматического ядра было наиболее выгодным у симметричных сульфидов на 2 атома углерода, у несимметричных сульфидов - на 4 атома углерода в случае ди-трет-бутилзамещенных производных и в случае моио-трет-бутилзамещенных соединений - на 2 и 6 атомов углерода.

Противоокислительная активность бис-[3-(4-гидроксиарил)пропил]- и алкил-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сульфидов в отношении предельных углеводородных и липидных субстратов в значительной степени зависела от строения и числа орто-заместителей в фенольном фрагменте. В случае окисления вазелинового масла ин-гибирующая активность возрастала при переходе от ди-трет-бутилзамещенных производных к соединениям с диметильным, дициклогексильным и затем метил-mpem-бутильным opmo-замещением, а при окислении лярда ди-трет-бутил-замещенные производные уже превосходили по АОА свои менее экранированные аналоги. Среди тиоалкилфенолов с различным числом mpem-бутильных орто-заместителей наиболее эффективными ингибиторами окисления вазелинового масла являлись монозамещенные производные, а окисления лярда - ди-шрет-бутил-замещенные производные.

В целом, результаты проведенных исследований ингибирующей активности серо(фосфор)содержащих производных фенольного типа в отношении предельных углеводородных и липидных субстратов позволяют рассматривать данные соединения как высокоэффективные полифункциональные АО и рекомендовать их для дальнейших исследований в качестве ингибиторов для стабилизации полимерных и горюче-смазочных материалов, а также для предотвращения окислительной порчи жиросодержащих продуктов.

Биоантиоксидантные свойства ряда серосодержащих алкилфенолов изучались в НИИ клинической иммунологии и НИИ терапии СО РАМН г. Новосибирска, НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН г. Томска. Результаты этих исследований представлены в виде отчетов (см. Приложения) и отражены в тезисах [191, 192].

На модели СС14-индуцированного токсического гепатита у мышей было проведено скрининговое исследование гепатопротекторных свойств серосодержащих алкилфенолов, содержащих в «ара-заместителе алкилсульфидные, дисульфидную, тиольную, тиоэфирную и тиофосфитную группы. Установлено, что наиболее сильные протекторные свойства проявляет 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропантиол-1, который по своей эффективности превосходит как свои прочие серосодержащие аналоги, так и реперные АО - а-токоферол, ионол и пробукол. Исследование ингибирующего влияния названного тиола, бис-[3-(3,5-ди-га/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]дисульфида, октил-[3-(3,5-ди-га/?ет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропил]сульфида и три- [3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил-тио]фосфита на окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности показало, что все исследованные соединения, за исключением дисульфида, подавляют процесс образования малонового диальдегида более эффективно, чем ионол. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальном наличии у исследованных соединений гепатопротекторной и антиатерогенной активности.

В экспериментах на мышах с карциномой и крысах с карциносаркомой установлено, что сульфид СО-3 (тиофан) при изолированном применении и в сочетании с цитостатической терапией оказывает достоверное ингибирующее влияние на процесс диссеминации опухоли, которое проявляется в уменьшении числа и площади метастазов [191]. Кроме этого, при курсовом лечебно-профилактическом введении тиофана крысам в условиях у-облучения проявляется также гемопротек-торное действие препарата [192], что выражается в увеличении гематокрита, восстановлении деформируемости эритроцитов при низкой скорости сдвига и снижении соотношения вязкость крови/гематокрит, ограничении тромбоцитопении и повышении функциональной активности тромбоцитов.

1. Журавлев А.И. Антиокислители. // БМЭ. - 3-е изд. - 1975. - Т. 2. - С. 33-35.

2. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия тепла и света. JI.: Химия, 1972. - 544 с.

3. Грасси Н., Скотт Дж. Деструкция и стабилизация полимеров. М.: Мир, 1988.-446 с.

4. Денисов Е.Т., Ковалев Г.И. Окисление и стабилизация реактивных топлив. -М.: Химия, 1983.-269 с.

5. Эмануэль Н.М., Лясовская Ю.Н. Торможение процессов окисления жиров. -М.: Пищепромиздат, 1961.-385 с.

6. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: Аналитический обзор. / И.В. Сорокина, А.П. Крысин, Т.Б. Хлебникова и др. Новосибирск: Изд-во ГПНТБ СО РАН, 1997. - 68 с.

7. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. Л.: Наука, 1985. - 230 с.

8. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. - 343 с.

9. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2. 14-е изд.- М.: ООО «Изд-во Новая волна», 2000. - 608 с.

10. Эмануэль Н.М. Биофизические аспекты действия физических и химических факторов на живые организмы. Защитные свойства антиоксидантов. // Биофизика. 1984. - № 4 (39). - С. 706-719.

11. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. - 247 с.

12. Ершов В.В., Никифоров Г.А., Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы. -М.: Химия, 1972. 352 с.

13. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксид-ном окислении липидов биомембран. // Биол. мембраны. 1998. - № 2 (15). -С. 137-166.

14. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. М.: Наука, 1975. - 375 с.

15. Уолтере У. Механизм окисления органических соединений. М.: Наука, 1966.- 175 с.

16. Горбунов Б.Н., Гурвич Я.А., Маслова И.П. Химия и технология полимерных материалов. М.: Химия, 1981.-368 с.

17. Кучер Р.В., Опейда И.А. Соокисление органических веществ в жидкой фазе.- Киев: Наук, думка, 1989. 208 с.

18. Нонхибел Д., Уолтон Дж. Химия свободных радикалов. М.: Мир, 1977. -606 с.

19. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования фенолов-антиоксидантов с помощью модельной цепной реакции. // Кинетика и катализ. 1977,- №5 (18).-С. 1261-1267.

20. Giezen Е.А. // Degradation and stabilization of polimers. AKZO res. lab. and Inst, of Chem. Phys. of the Acad, of Sci. of the USSR: Proc. of the first conf. Moscow.- 1975.-P. 91-101.

21. Харитонова A.A., Цепалов В.Ф., Гладышев Г.П. и др. Количественный анализ смесей стабилизаторов 4-замещенных 2,6-дифенил- и 2,6-дя-трет-бутилфенолов с помощью модельной цепной реакции. // Кинетика и катализ.- 1978. № 3 (19). - С. 551-555.

22. Handbook of antioxidants: bond dissociation energies, rate constants, activation energies and enthalpies of reactions. 2-ed ed. / E.T. Denisov, T.G. Denisova. -CRC Press LLC, 2000. - 289 p.

23. Ершов B.B., Пиотровский К.Б., Тупикина H.A. и др. Синтез и ингибирующая активность функциональных производных 2,6-ди-трет.бутилфенола // Изв. АН СССР. Сер. Химия. 1976. - № 5. - С. 1174-1177.

24. Тирзит Г.Д., Кируле И.Э, Дубур Г.Я. Антиоксидантная активность органических соединений. // Изв. АН ЛатССР. Сер. Хим. - 1985. - № 3. -С. 278-287.

25. Некипелова Т.Д., Гагарина А.Б. Избирательное действие антиоксидантов в процессах окисления органических соединений. // Нефтехимия. 1982. -№2 (22).-С. 278-283.

26. Гольденберг В.И., Юрченко Н.И., Ершов В.В. и др. Антирадикальная активность ингибиторов окисления в жирах. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. - 1977. -№ 11.-С. 2473-2477.

27. Рогинский В.А. Кинетика окисления эфиров полиненасыщенных жирных кислот, ингибированного замещенными фенолами. // Кинетика и катализ. -1990.-№3 (31).-С. 546-552.

28. Рогинский В.А. Эффективность жиро- и водорастворимых фенольных антиоксидантов при окислении эфиров полиненасыщенных жирных кислот в микрогетерогенных растворах. // Биол. мембраны. 1990. - № 3 (7). -С. 297-305.

29. Карпухина Г.В., Эмануэль Н.М. Классификация синергических смесей антиоксидантов и механизмов синергизма. // Докл. АН СССР. 1984. - № 5 (276).-С. 1163-1167.

30. Карпухина Г.В., Майзус З.К., Эмануэль Н.М. Взаимодействие двух ингибиторов в реакции окисления углеводородов. // Докл. АН СССР. 1963. - № 1 (152).-С. 110-113.

31. Карпухина Г.В., Майзус З.К., Эмануэль Н.М. Механизм явления синергизма при ингибировании цепных вырожденно-разветвленных реакций смесями ароматических аминов и 2,6-дизамещенных фенолов. // Докл. АН СССР. -1968. №4 (182). -С. 870-873.

32. Золотова Т.В., Карпухина Г.В., Майзус З.К., Эмануэль Н.М. Некоторые особенности механизма синергизма при действии смесей ингибиторов, обрывающих цепи окисления и разрушающих гидроперекиси. // Докл. АН СССР. -1975. № 1 (223). - С. 120-123.

33. Харитонов В.В., Денисов Е.Т. Двойственная реакционная способность окси-перекисных радикалов в реакциях с ароматическими аминами. // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1967. - С. 2764-2766.

34. Зверев А.Н., Виноградова В.Г., Майзус З.К. Механизм синергического действия смесей дитиокарбаматов металлов с тиурамдисульфидом при ингибировании окисления углеводородов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1967. -С. 2479-2483.

35. Ветчинкина В.Н., Майзус З.К., Скибида И.П., Эмануэль Н.М. Тормозящее действие смесей ингибиторов свободно-радикальных реакций с солями меди в процессах автоокисления. // Докл. АН СССР. 1967. - № 3 (177). - С. 625628.

36. Шляпинтох В.Я. Фотохимические превращения и стабилизация полимеров. -М.: Химия, 1979.-344 с.

37. Ефремкин А.Ф., Иванов В.Б. Синергизм для смесей стабилизаторов и добавок, влияющих на их распределение в полимере. // Высокомолек. соед. -Сер. Б. 1982. - № 8 (24). - С. 622-625.

38. Ингибирование процессов окисления полимеров смесями стабилизаторов. -М.: НИИТЭХИМ, 1970. 118 с.

39. Шляпников Ю.А. Антиокислительная стабилизация полимеров. // Успехи химии, 1981.-№6(50).-С. 1105-1140.

40. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975. - 211с. Мозжухин А.С., Рачинский Ф.Ю. Химическая профилактика радиационных поражений. - М.: Атомиздат, 1979. - С. 12-16.

41. Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. М.: Высш. шк„ 1993.-720 с.

42. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 5: Соединения фосфора и серы / Под ред. И.О. Сазерленда и Д.Н. Джонса. Пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова и Э.Е. Нифантьева. - М.: Химия, 1983. -720 с.

43. Победимский Д.Г., Бучаченко A.JI. О механизме ингибирующего действия фосфитов и сульфидов. // Известия АН СССР. Сер. хим. - 1968. - № 6. -С. 1181-1186.

44. Победимский Д.Г., Бучаченко А.Л. О механизме ингибирующего действия фосфитов и сульфидов. // Известия АН СССР. Сер. хим. - 1968. - № 12. -С. 2720-2725.

45. Золотова Н.В., Гервиц Л.Л., Денисов Е.Т. Реакции гидроперекиси кумола и кумилпероксирадикалов с некоторыми сульфидами. // Нефтехимия. 1975. -№ 1 (15).-С. 146-150.

46. Асланов А.Д., Золотова Н.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Реакционная способность некоторых дисульфидов и продуктов их окисления как акцепторов кумилпероксирадикалов. // Нефтехимия. 1982. - № 3 (22) - С. 394-399.

47. Асланов А.Д., Петров Л.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Взаимодействие ди-бензилдисульфида с т/зет-бутил гидропероксидом. // Нефтехимия. 1985. -№ 1 (25). - С. 84-89.

48. Алиев А.С., Фарзалиев В.М., Абдуллаев Ф.А., Денисов Е.Т. Механизм инги-бирующего действия оксифенилсульфидов на окисление кумола. // Нефтехимия. 1975. -№ 6 (15). -С. 890-895.

49. Ковтун Г.А., Трофимов Г.А., Машонина С.Н. Двойственный механизм антиокислительного действия о-фенолсульфидов. // ЖПХ. 1976. - № 8 (49). -С. 1851-1853.

50. Кашкай A.M. Касаикина О.Т., Шмырева Ж.В. Влияние серосодержащих фенолов и аминов на распад гидропероксидов. // Кинетика и катализ. 2000. -№5 (41). - С. 674-681.

51. Прилежаева Е.Н. Реакция Прилежаева. Электрофильное окисление. М.: Наука, 1974.- 332 с.

52. Просенко А.Е. а>-(4-Гидроксиарил)галогеналканы и серосодержащие антиоксиданты на их основе. Дис.канд. хим. наук / НГПУ, НИОХ. - Новосибирск, 2000. - 230 с.

53. Farsaliev V.M., Fernando W.S.E., Skott G. Mechanisms of antioxidant action. Autosynergistic behavior of sulfur-containing phenols. // Eur. Polym. J. 1978. -№ 10(14).-P. 785-788.

54. Scott G., Tusoff M. Mechanisms of antioxidant action. Autosynergistic antioxidants containing chain-breakihg and reroxydolytic funetions. // Eur. Polym. J. -1980,- №6(16).-P. 497-501.

55. Шмулович В. Г., Гольденберг В. И. Исследование антиокислительной активности ингибиторов окисления углеводородов вазелинового масла. // Нефтехимия. 1979. -№ 6 (19). - С. 912-920.

56. Большаков Г.Ф., Глебовская Е.А., Капиан З.Г. Инфракрасные спектры и рентгенограммы некоторых производных ионола и продуктов их окисления. / Химия сероорганических соединений, содержащихся в нефти и нефтепродуктах. М.: Химия, 1972. - Т. 9. - С. 259-268.

57. Scott G., Suharto R. Mechanisms of antioxidant action: The reaction of (3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)methane thiol with tert.butyl hydroperoxide. // Eur. Polym. J. 1984. - V. 20. - N 2. - P. 139-147.

58. Scott G., Tavakoli S. M. Mechanisms of antioxidant action: Formation of antioxidant adducts with rubbers through sulphur by a mechanochemical procedure. // Polym. Degrad. and Stab. 1982. -N 4. - P. 343-351.

59. Fernando W. S.E., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: autosynergistic polymer-bound antioxidants as heat and light stabilizers for ABS. / Eur. Polim. J. 1980.-V.16.-P. 971-978.

60. Kolawole E.G., Scott G. Stabilization of ABS with bound synergistic stabilizers added as masterbatches. // J. Appl. Polym. Science. 1981. - V. 26. - P. 25812592.

61. Ajiboye O., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: Stabilization of nitrile rubber by interpenetrating networks based on thiol adducts. // Polym. Degrad. and Stab. 1982. - V. 4. - N 6. - P.397-413.

62. Ajiboye O., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: the synthesis of bound antioxidant concentrates in nitrile rubber. // Polym. Degrad. and Stab. 1982. -V. 4,- N 6. -P. 415-425.

63. Cooray B.B., Scott G. The effect of thermal processing on PVC VII Reactive antioxidants as thermal stabilizers. // Eur. Polim. J. - 1980. - V. 16. - P. 11451151.

64. Хинькис С.С., Матвеева Е.Н. Берова И.С. и др. Новые слабоокрашивающие стабилизаторы полиолефинов. // Пласт, массы. 1968. - № 11. - С. 7-8.

65. Masai Yu., Kiyotsukuri Т. Studies on the modification of polypropylene fiber by additives. (Part 1). Effects of additives on the thermal decomposition of polypropylene. // Sen'i Gakkaishi. 1991. -V. 47. -N 1. - P. 37-43.

66. Oxydatively stabilized polymer comrositions: Pat. 3,810,869 U.S. / Zaweski Ed. F. (1974)//C.A. 1974. - V. 81. - N 26. - 170561y.77.