Синтез, свойства и антиокислительная активность гидроксиарилалкиламинов и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Дюбченко Ольга Ивановна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И АНТИОКИСЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ГИДРОКСИАРИЛАЛКИЛАМИНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2005

Работа выполнена в Новосибирском государственном педагогическом университете

Научные руководители:

доктор химических наук профессор Григорьев И. А.

кандидат химических наук доцент ПросенкоА.Е.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Фурин Г.Г.

доктор химических наук Онищук A.A.

Ведущая организация: Институт химической физики им. H.H. Семенова РАН Защита состоится «3» февраля 2006 года в 915 ч

на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

630090, г. Новосибирск, проспект академика Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан « AI » декабря 2005

г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Петрова Т.Д.

и>о£/\-

Общая характеристика работы

Актуальность. Соединения, содержащие в своей структуре фенольный фрагмент и алкиламинную группу, являются высокоэффективными ингибиторами свободно-радикального окисления различных органических субстратов. По патентным данным они могут быть использованы в качестве стабилизаторов полимерных материалов, каучуков, смазочных масел, дизельного и реактивного топлив. Кроме этого, аминоалкилфенолы, и их соли обладают широким спектром биологической активности, в частности, проявляют радиозащитные, противовоспалительные, антиаллергические, антидиабетические свойства.

Среди аминоалкилфенолов в качестве практических антиоксидантов (АО) широкое распространение получили соединения бензильного типа, которые получают по реакции Манниха с хорошими выходами. Наиболее известным из них является Ы,М-диметил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-бензил)амин, который выпускается рядом фирм под различными торговыми наименованиями (в России - «Агидол-3», Стерлитамакский нефтехимический завод).

Предложенные ранее способы получения аминоалкилфенолов, у которых азотсодержащая группа удалена от ароматического кольца более чем на одну метиленовую группу, многостадийны и трудоемки, что ограничивает возможности их широкого исследования и применения. В связи с этим, в литературе практически отсутствуют данные о взаимосвязи структуры и антиоксидантной активности (АОА) соединений указанного типа. Это в свою очередь, не позволяет осуществлять направленный поиск новых высокоэффективных полифункциональных фенольных АО, превосходящих по эффективности существующие аналоги.

После разработки эффективных методов получения а)-(3,5-диалкил-4-гидроксифенил)алканолов и их превращения в ш-(4-гидроксиарил)-галогеналканы открылись перспективы для синтеза на основе последних структурно-взаимосвязанных рядов ш-(4-гидроксиарил)алкиламинов и последующего изучения на их примере влияния структурных факторов на про-тивоокислительные свойства аминоалкилфенолов.

В связи с этим, целью настоящей работы явился синтез на основе ш-(4-гидроксиарил)галогеналканов структурно-взаимосвязанных рядов аминных производных и исследование их ингибирующей активности во взаимосвязи со структурой в различных модельных системах.

В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи:

1. Отработать удобные и эффективные методы получения третичных, вторичных и первичных аминов на основе ш-(4-гидроксиарил)галоген-

аГ

алканов. С использованием данных методов синтезировать амины и их водорастворимые производные различного строения.

2. Изучить некоторые свойства ряда синтезированных соединений: взаимодействие с галогеноводородными кислотами, галогеналканами, гид-ропероксидами, алкантиолами.

3. Определить для синтезированных аминоалкилфенолов и соответствующих им хлороводородных солей константы скорости взаимодействия с пероксидными радикалами к7 в модельных реакциях инициированного окисления кумола, стирола и метилолеата.

4. Исследовать брутто-ингибирующую активность аминоалкилфенолов в отношении термического автоокисления предельных углеводородных (полиэтилена и гексадекана) и липидных (лярда и метилолеата) субстратов и выявить среди них наиболее эффективные ингибиторы свободно-радикального окисления.

Нсучная новизна. Изучено влияние различных факторов на выход третичных аминов в реакции 3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)-1-хлор-пропана с диалкиламинами, предложена эффективная методика получения Ы,Ы-диалкил-ю-(4-гидроксиарил)алкиламинов, с использованием которой синтезированы соединения, различающиеся степенью пространственной экранированное™ фенольной ОН-группы, длиной пара-алкильной цепи, строением алкильных заместителей у третичного атома азота, а также имеющие в пара-положении ароматического кольца дополнительно атом бивалентной серы с высоким выходом (до 95%).

На основе синтезированных аминов, обладающих липофильными свойствами, получен широкий круг водорастворимых антиоксидантов.

На примере Н,Ы-диметил-3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)-пропиламина впервые проведено кислотно-катализируемое де-трет-бути-лирование иора-аминоалкилзамещенного 2,6-ди-трет-бутилфенола. Предложен эффективный способ получения бромидов N,М-диалкил-со-(4-гидрок-сифенил)алкиламмония из соответствующих ди-трет-бутилзамещенных аминоалкилфенолов.

Показано, что окисление третичных аминов гидропероксидами (Н202, РЬСМе2ООН) протекает по атому азота, а при дополнительном наличии в молекуле сульфидного фрагмента - первоначально по атому бивалентной серы. Впервые получены и охарактеризованы Ы-оксиды Ы,Ы-диалкил-3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропиламинов и М,1Ч-диметил-Р-[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропилсульфинил]этиламин.

На основе М,№диметил-(3,5-диалкил-4-(2)-гидроксибензил)аминов получен структурно-связанный ряд соответствующих додецил-4-(2)-гидроксибензилсульфидов, в том числе новых, не описанных ранее в литературе.

В целом, при выполнении данной работы синтезировано более 100 соединений, большинство из которых получены и охарактеризованы впервые.

Впервые проведено системное исследование АОА <в-(4-гидрокси-арил)алкиламинов и хлоридов со-(4-гидроксиарил)алкиламмония во взаимосвязи со строением в 7 модельных системах.

В результате изучения реакционной способности со-(4-гидрокси-арил)алкиламинов и хлоридо,

в <в-(4-гидроксиарил)алкиламмония в отношении пероксидных радикалов кумола, стирола и метилолеата показано, что алкиламинные группы (-NMe2, -N£12, -ЫНМе, -МН2), удаленные от ароматического ядра на 1-4

атома углерода, а соответствующие алкиламмонийные группы - на 2-4 атома углерода, не оказывают влияния на величину константы скорости кп, которая вследствие этого имеет такие же значения, как и у монофункциональных АО и зависит только от числа и строения орто-заместителей. В тоже время хлориды гидроксибензилалкиламмония, при всех изученных вариантах орото-замещения характеризуются более низкими значениями константы скорости к1.

Показано, что синтезированные аминоалкилфенолы превосходят по АОА монофункциональные ингибиторы, а также смесевые композиции ио-нола с МДЧ-диметилдодецил амином, что, по всей видимости, обусловлено бифункциональным механизмом их антиокислительного действия и эффектом внутримолекулярного синергизма. Выявлено, что среди исследованных соединений наиболее эффективными ингибиторами окисления предельных углеводородных (полиэтилена, гексадекана) и липидных (лярда, метилолеата) субстратов являются М,Н-диметил-со-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкиламины, при этом наиболее высокую ингибирующую активность они проявляют при окислении липидных субстратов.

Практическая значимость. Разработана эффективная методика синтеза Ы,№диалкил-(й-(4-гидроксиарил)алкиламинов по реакциям ш-(4-гидрок-сиарил)галогеналканов с диалкиламинами. На примере получения 14,М-диметил-3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропиламина данная методика успешно апробирована в условиях автоклавного отделения Опытного химического производства НИОХ СО РАН.

Выявленные закономерности изменения АОА в рядах синтезированных азотсодержащих алкилфенолов от строения их молекул могут быть использованы при моделировании новых структур высокоэффективных полифункциональных антиоксидантов.

Некоторые синтезированные соединения, вследствие выраженного бифункционального механизма антиокислительного действия и эффекта внутримолекулярного синергизма, существенно превосходят по эффективности используемые в промышленности аналоги и могут найти применение в ка-

честве АО для различных органических субстратов, прежде всего липидосо-держащих продуктов.

Проведенные исследования биологической активности синтезированных соединений в НЦ клинической и экспериментальной медицины, НИИ терапии и в НИИ клинической иммунологии СО РАМН показали, что ряд со-(4-гидроксиарил)алкиламинов и их солей проявляют выраженную гепато-протекторную активность, а также потенциально обладают противовоспалительными и антиатерогенными свойствами.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на международной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), на VI международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2002), на XL международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2002), на IV Всероссийской конференции молодых ученых (Саратов, 2003), на VII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), на национально-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 2005).

Публикации. Основное содержание диссертационной работы отражено в 19 публикациях (8 статей и 11 тезисов докладов).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав (литературный обзор, три главы обсуждения результатов собственных исследований и экспериментальная часть), выводов, списка цитируемой литературы (230 наименований) и приложений. Общий объем диссертации (без списка литературы и приложений) - 162 страницы, она иллюстрирована 24 таблицами и 19 рисунками.

Работа была поддержана грантом РФФИ «Исследование антиоксидант-ного действия иара-функциональных производных фенолов» (№ 01-0449306, 2001-2003) и Международным центром дифракционных данных (International Centre for Diffraction Data, USA) - фанты «Organic substances and oxides» (2003-2004) и «Antioxidants and other substances» (2004-2005).

Основное содержание работы

Синтез со-(4-гидроксиарил)алкиламинов

Исходные вещества и промежуточные продукты

Исходными синтонами для со-(4-гидроксиарил)алкиламинов явились 2,6- и 2,4-диалкилфенолы. М,К-диметил-4(2)-гидроксибензиламины получали непосредственно из названных фенолов по реакции Манниха. В качестве полупродуктов синтеза прочих аминов использовались со-(4-гидрок-

сиарил)галогенагтканы (1-ГО), синтезированные из 2,6-ди-трет-бутил- и 2,6-диметилфенолов через соответствующие со-(4-гидроксиарил)алканолы.

где Я, Я1 = Н или Ме; Я2, Я3 = Н, Ме, /-Ви или сус!о-С6Нц; Н^ = С1 или Вг; п = 2-5

Синтез третичных аминов на основе со-(4-гидроксиарш)галогеналканов

Методика синтеза третичных аминов из со-(4-гидроксиарил)галоген-алканов была отработана нами на примере взаимодействия 3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)-1-хлорпропана (1а) с диэтиламином:

Оптимизацию условий проведения синтеза осуществляли с вариацией растворителей, оснований, мольных отношений реагентов, температуры, давления и времени проведения реакции. Лучших выходов амина (IV) достигали при проведении синтеза в следующих условиях: мольное отношение К-Н1§:Е12МН:К2С03 =1:2:2, продолжительность синтеза 7 ч при 120°С в среде водного этанола при повышенном давлении (в ампулах). По данной методике с хорошими выходами были получены М.Ы-диметил-, Ы,Ы-диэтил-и Ы,Ы-дипропилзамещенные третичные амины на основе со-(4-гидроксиарил)-галогеналканов (1-П1).

При взаимодействии хлоралкана (1а) с диметиламином наряду с целевым амином (V) наблюдалось образование незначительных количеств (-6%) побочного продукта - хлорида Ы,М-диметил->1,Ы-бис-(3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропил)аммония (VI):

но

ОН С1

При взаимодействии хлоралкана (1а) с диэтил- и дипропиламинами в аналогичных условиях образования четвертичных солей не наблюдалось.

Разработанная методика на примере синтеза НМ-диметилзамещенного амина (V) показала хорошую воспроизводимость в стальном автоклаве в условиях Опытного химического производства НИОХ СО РАН (выход 85% после вакуумной перегонки).

В целом, с использованием данной методики по реакциям со-(4-гидро-ксиарил)галогеналканов (1-Ш) с диалкиламинами нами был осуществлен синтез 25 третичных аминов различного строения.

Синтез вторичных аминов на основе аз-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенш)галогенапканов

Получение вторичных аминов осуществляли взаимодействием ш-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)хлоралканов (Ia-в) с метил- и пропилами-нами в условиях, сходных с предложенными выше для синтеза третичных аминов, однако использовали больший (6-кратный) молярный избыток амина для снижения вероятности протекания побочной реакции алкилирования образующихся вторичных аминов.

-тг •Лу-нК

^Л (la-e) (Vlla-e)

где п = 3 (1а), 2 (16), 4 (1в); R = Me: п = 3 (Vila), 2 (VII6), 4 (УПв),

R = Рг: 3 (VHr), 2 (VIIa), 4 (Vile)

При взаимодействии хлоралканов (Ia-в) с первичными аминами целевые продукты (Vlla-e) образуются с несколько меньшими выходами (60-85%), чем при взаимодействии этих же галогеналканов с диалкиламинами (7390%). Это связано с тем, что, несмотря на взятый избыток первичного амина, шло образование побочных продуктов - третичных аминов. Так, нами было зафиксировано, что при взаимодействии хлоралкана (16) с метиламином наряду с вторичным амином (VII6) образуется третичный амин (VIII):

60 % 25%

Получение первичных аминов на основе са-(3,5-ди-трет-бутш-4-гидроксифенш)бромалканов

Для получения первичных со-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-алкиламинов использовали фталимидный синтез, при котором исключено образование вторичных и третичных аминов как побочных продуктов. Взаимодействие бромапканов (Ir-e) с фталимидом калия осуществляли при мольном отношении реагентов 1:1.2, соответственно, в среде ДМФА при 120°С в течение 7 ч. Разложение фталимидов в этаноле проводили под действием гидразингидрата. Таким образом нами были получены первичные ю-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкиламины (1Ха-в):

НСЪ^г J&23& „ohQ^^J

А (1г-е)

63-70 %

^ ынрн{нго >=\

A (iXa-t) 68-92 %

где п=2 (1г, 1Ха), 3 (1д, 1X6), 4 (1е, 1Хв).

Получение М,№д1шетил-(3,5-диалкил-4(2)-гидроксибензил)аминов

Для проведения сравнительных исследований ингибирующей активности оо-(4-гидроксиарил)алкиламинов различного строения нами был осуществлен синтез ряда К,К-диметил-(3,5-диалкил-4(2)-гидроксибензил)аминов по реакции Манниха - конденсацией диалкилфенолов с формальдегидом и диметиламином.

Реакции проводили в метаноле с использованием водных растворов ди-метиламина и формальдегида, при мольном отношении реагентов АЮН:Ме2МН:НСОН равном 1:1.5:1.1, соответственно.

В результате с выходами 54-84 % нами были синтезированы пара-гидроксибензиламины (Ха-д) и ор/ло-аминометилзамещенные производные (Х1а,б):

где R'=R2=í-Bu (Xa), Me (Хб), cyclo-CбН,, (Хв);

R'=Me: RJ=í-Bu (Хг), R2= о>с/о-СбН„(Хд); R=/-Bu (Xla), Me (XI6)

Химические свойства со-(4-гидроксиарил)алкиламинов

Взаимодействие со-(4-гидроксиарил)алкмаминов с галогеноводородными кислотами

По реакциям со-(4-гидроксиарил)алкиламинов различного строения с хлоро(бромо)водородом, осуществленным при 25 °С в среде неполярных растворителей, нами были синтезированы соответствующие галогениды со-(4-гидроксиарил)алкиламмония:

к1 " к1

где Я = Н, Ме; Я1, Л2=Н, Ме, г-Ви, сусЬ-СбН„; Я3=Н, Ме, Ей Рг; п=1-4; т=0-1

Взаимодействие амина (V) с бромистоводородной кислотой при кипячении привело к бромиду К,К-диметил-3-(4'-гидроксифенил)пропиламмо-ния:

но-Ъ^Д

Таким образом, предложен дополнительный путь получения ор/ио-незаме-щенных аммонийных солей, а из них - и >),М-диалкиламиноалкилфенолов.

Всего нами было получено 28 гапогенидов со-(4-гидроксиарил)алкилам-мония, образующих структурно-взаимосвязанные ряды водорастворимых соединений. Состав и строение синтезированных соединений подтверждены элементным анализом, спектрами ИК, ЯМР 'Н, а в случае серосодержащего производного (ХП) - рентгеноструктурным анализом.

По данным исследований, проведенных в организациях СО РАМН, синтезированные галогениды со-(4-гидроксиарил)алкиламмо-ния представляют интерес в качестве биологически активных веществ.

Рис. Строение хлорида К, 1Ч-диэтил-р-[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропилтио]этиламмония (XII) в кри-

сталле

Взаимодействие N. И-диалкил-со-(4-гидроксиарил)проттаминов с йодоэтаном

Нами был осуществлен синтез четвертичных солей путем алкилирова-ния ряда К,№диалкшью-(4-гидроксиарил)пропиламинов йодоэтаном. В качестве исходных аминоалкилфенолов были взяты соединения, различающиеся количеством грет-бутильньгх орто-зшесттелей и строением ал-к ильных радикалов у атома азота:

Процесс кватернизации Ы,Ы-диметилзамещенного амина (V) протекал быстрее, чем для его М,№диэтилзамещенного аналога, что, очевидно, связано со стерическими трудностями, создаваемыми более объемными этиль-ными заместителями.

Окисление И,№диалкш-со-(3', 5 '-ди-трет-бутш-4 '-гидроксифенш)алкш-аминов гидропероксидами

Поскольку эффективность ингибирующего действия со-(4-гидрокси-арил)алкиламинов определяется несколькими составляющими, зависимость их антиоксидангной активности от строения молекулы носит сложный и зачастую неоднозначный характер. Это обуславливает интерес к изучению противоокислительных свойств первичных продуктов окисления са-(4-гидроксиарил)алкиламинов.

Нами было показано, что при окислении К,М-диалкил-3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропиламинов перекисью водорода и гидроперекисью кумола в температурном диапазоне 20-60°С образуются соответствующие Ы-оксиды:

В аналогичных условиях проводили окисление соединения (ХШ), содержащего в яара-заместителе два фрагмента, реагирующих с гидропероксидами - сульфидный и аминный. При использовании 1.5-кратного избытка окислителя с выходами 57-64 % получали соответствующий сульфинилэти-ламин:

'з 'г -Л (XIII)

Это свидетельствует о том, что триалкиламинный фрагмент более устойчив к окислению гидропероксидами, чем сульфидная группа.

Взаимодействие N, N-duMemun-(3,5-диалкш-4-(2)-гидроксибензил)аминов

с додекантиолом

По реакциям НДчГ-диметю1-(3,5-диалкил-4(2)-гидроксибензил)аминов с додецилмеркаптаном (кипячение в о-ксилоле в течении 16 ч) нами был осуществлен синтез соответствующих додецилбензилсульфидов (XIV-XV):

R2 (XIV) i то

где R'=R2=/-Bu (XlVa), Me (XIV6), сус/о-С6Н„(Х1Ув);

R'=Me: R2=/-Bu (XlVr), R*= сус/о-С6Ни(ХР/д); R=/-Bu (XVa), Me (XV6)

Согласно спектрам ИК, ЯМР 'Н в молекулах 2-гидроксибензил-сульфидов (XVa, б), как и в соответствующих им аминах (XIa, б), имеет место образование внутримолекулярной водородной связи (S—НО, N—HO).

Таким образом, при выполнении настоящего исследования нами был получен широкий ассортимент ю-(4-гидроксиарил)алкиламинов и их водорастворимых аналогов, образующих структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются длиной алкильной цепи, разделяющей ароматическое кольцо и аминогруппу, количеством и строением заместителей у атома азота, степенью пространственного экранирования фенольной ОН-группы. Это создало необходимую основу для последующего изучения закономерностей зависимости противоокислительной активности веществ данного класса от их строения.

Состав и строение всех синтезированных соединений подтверждены элементным анализом и спектральными данными. В соответствии с данными поиска в базах данных STN International большинство полученных нами соединений являются новыми, не описанными ранее в литературе.

Исследование антиоксидантной активности синтезированных соединений

Определение констант скорости взаимодействия синтезированных соединений с пероксидными радикалами

Константу скорости взаимодействия синтезированных соединений с пероксидными радикалами ¿7 определяли в модельных реакциях инициированного азо-бис-изобутиронитрилом (АИБН) окисления кумола (60°С), стирола (50°С) и метилолеата (МО, 60°С) в хлорбензоле с использованием манометрического метода. Период индукции (т) определяли графически по кинетическим кривым (КК) ингибированного окисления (Цепалов В.Ф., 1992; РогинскиЙ В.А., 2002), отношение к^/к-, - по анаморфозам КК в координатах зависимости Д[02]/[1Ш] от -1п(1-//т). Абсолютные значения к-, вычисляли, принимая, что при окислении кумола и стирола константа скорости продолжения цепей окисления к2 равна 1.75 М-1 «с" (Цепалов В.Ф., 1992) и 107.7 М-'-с"1 (Поздеева Н.Н., 1991), соответственно, а при окислении МО в хлорбензоле для ионола величина к-, составляет 2.6-104 М-'-с"1 (Кадочникова Г. Д., 1997).

В качестве реперных АО использовали ионол, 2,4,6-триметилфенол (ТМФ), 2,6-дициклогексил-4-метилфенол (ДЦГМФ), бис-[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропил]сульфид (СО-3), бис-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)сульфид (ТБ-3) и додецил-[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидро-ксифенил)пропил]сульфид (XVI).

На примере 2,6-ди-трет-бутилзамещенных аминов показано (табл. 1), что соединения, содержащие в своем составе алкиламинные группы разного строения (-ЫМе2, -ЫЕ^, -ЫРг2, -ИНМе, -ЫН2), а также различающиеся удаленностью атома азота от ароматического ядра, при окислении кумола и МО характеризуются сходными значениями константы скорости к7, близкими к аналогичному показателю у ионола, а также у сульфида (XVI), стабилизаторов СО-3 и ТБ-3. Амины с диметильным, метил-трет-бутильным, метилцик-логексильным и дициклогексильным орто-замещением, а также ТМФ и ДЦГМФ, при окислении кумола, стирола и МО имеют более высокие значения к7, чем их ди-трет-бутилзамещенные аналоги.

2,6-Ди-трет-бутилзамещенные хлориды аммония, у которых алки-ламмонийный фрагмент удален от ароматического ядра более, чем на один атом углерода, по величине константы скорости к-, при окислении МО практически не отличаются от соответствующих аминов. Аммонийные соли бен-зильного типа при всех изученных вариантах о/дао-замещения проявляют более низкую активность в реакции с пероксидными радикалами МО, чем амины аналогичного строения.

Таблица 1

Значения констант скорости к7 для 2-11'-4-Я2-6-К3-замещенных фенолов при окислении стирола, кумола иметилолеата

Соединение МО"4, М-'-с"1

Найме

нова-ние Я1 К2 Я3 Стирол Кумол МО

Ха /-Ви СН2ММе2 /-Ви 3.0±0.4 2.0±0.4 2.2±0.2

/-Ви (СН^Ме, /-Ви 2.5±0.3 2.6±0.2

/-Ви (СН^дИМег /-Ви 2.4±0.2 2.9±0.2

V /-Ви (СН2)3ММе2 /-Ви 3.3±0.5 2.5±0.3 3.0±0.2

IV /-Ви (СН2)З№12 /-Ви 2.3±0.3 2.4±0.2

/-Ви (СН2)3КРг2 /-Ви 2.0±0.4 2.3±0.2

Кб /-Ви (СН2)зМН2 /-Ви 2.5±0.3 3.0±0.2

/-Ви (СН2)3ЫНМе /-Ви 2.7±0.3 2.9±0.2

Хг /-Ви СН2ЫМег Ме 15.6±2.0 10.2±2.0 4.2±0.5

/-Ви (СН2)3КМе2 Ме 14.6±2.2 17.5±3.0

Хб Ме СН2КМе2 Ме 13.0±1.8 12.8±2 8 3.8±1.0

Ме (СН^зШег Ме 13.5±2.0 13.2±3.4 3.4±0.1

Хд сус1о-С6Ни СН^Ме2 Ме 14.8±2.0 3.2±0.4

Хв сус1о- С6НП СН2ММе2 сус1о-С6 НИ 13.0±1.0 17.2±3.2 5.1±0.3

сус1о-С6НП (СН^зИМе, сус1о-СбНи 14.3±2.0 10.6±2.0 3.8±0.2

/-Ви (СН2)3Ш2*НС1 /-Ви 2.9±0.4*

/-Ви (СН2^НМе*НС1 /-Ви 2.3±0.3*

/-Ви (СНгЬКМег-НС! /-Ви 3.2±0.4*

/-Ви (СН1)гЫМе2«НС1 /-Ви 2.2±0.4*

/-Ви (СН^ЫМег-На /-Ви 3.4±0.4*

/-Ви СН2ЫМе2-НС1 /-Ви 1.4±0.2*

/-Ви СН2КМе2-НС1 Ме 1.8±0.2*

Ме СН2ЫМе2'НС1 Ме 1.1±0.4*

сус1о-С6НИ СН2ЫМег*НС1 сус1о-С6Ни 1.9±0.2*

Ионол /-Ви Ме /-Ви 2.6±0.2 2.2±0.6 2.6±0.4 2.6±0.4*

XVI /-Ви (СН2)з8СиН25 /-Ви 2.3±0.2 1.8±0.2

ТМФ Ме Ме Ме 17.0±2.0 10.4±1.2 3.6±0.3 3.5±0.2*

ДЦГМФ сус1о-СвНц Ме сус1о-СбНц 16.0±2.0 11.7±5.8 4.7±0.2

СО-3 2.2±0.2 2.1±0.4

ТБ-3 2.0±0.4 2.4±0.4

* окисление метилолеата в хлорбензоле с добавкой ДМФА

2,6-Ди-трет-бутилзамещенные производные во всех модельных системах характеризуются практически одинаковыми значениями константы скорости к7. В случае их менее экранированных аналогов - соединений с диметильным, дициклогексильным, метил-трет-бутильным и метилцикло-гексильным о/ияо-замещением - величина к7 остается практически неизменной при окислении кумола и стирола, а при переходе к окислению МО наблюдается ее значительное снижение, что может быть связано с образованием водородной связи между молекулами ингибитора и МО.

Исследование брутто-ингибирующей активности синтезированных соединений

Брутто-ингибирующую активность аминоапкилфенолов изучали в модельных реакциях термического автоокисления полиэтилена (ПЭ, 190°С, [АгОН] = 4.0 мкмоль/г), гексадекана (ГД, 190°С, [АЮН] = 8.0 мМ), лярда (130°С, [АЮН] = 1.5 мкмоль/г) и МО (60°С, [АЮН] = 2.5 мМ) с привлечением манометрического и йодометрического методов. В качестве эталонов сравнения использовали ионол, ТМФ, 2-трет-бутил-4-метилфенол (ТБМФ), стабилизаторы СО-3 и ТБ-3, сульфид (XVI), а также смесевые композиции ионола с М,М-диметилдодециламином (ДМДА) и дидодецилсульфидом (ДДС).

В соответствии с полученными данными (табл. 2-3), исследованные аминоалкилфенолы оказывают выраженное ингибирующее влияние на окисление предельных углеводородных и липидных субстратов. Данные соединения увеличивают термоокислительную устойчивость указанных субстратов в 2.5-52.0 раза. Ряд аминоалкилфенолов более эффективно инги-бируют окислительный процесс, чем монофункциональные АО, а при окислении лярда превосходят по АОА смесевые композиции ионола с ДМДА и ДДС. Это, по всей видимости, связано с бифункциональным механизмом противоокислительного действия аминоалкилфенолов (сочетании антирадикальной активности фенольной ОН-группы и антиокислительной активности алкиламинной группы), а также с наличием эффекта внутримолекулярного синергизма. Значимость вклада алкиламинной группы в ингибирую-щую активность аминоалкилфенолов подтверждают данные по исследованию АОА первичных продуктов окисления аминов - Ы-оксидов (табл. 2).

В рядах исследованных аминоалкилфенолов нами были отслежены закономерности изменения АОА в зависимости от структуры их молекул и свойств субстрата окисления. Установлено, что аминоалкилфенолы отличаются более высокой эффективностью при окислении липидных субстратов, нежели при окислении предельных углеводородов. При окислении МО и лярда ряд соединений превосходит по ингибирующей активности не только монофункциональные АО, но и серосодержащие алкилфенолы - стабилизаторы СО-З и ТБ-3, а также сульфид (XVI).

Таблица 2

Периоды индукции окисления полиэтилена, гексадекана, лярда и метилолеата, ингибированных аминоалкилфенолами

Соединение т, мин.

ПЭ гд Лярд МО

Я(СН2)31ЧН2 (1X6) 87±5 254±8 15.0±2.0

ЩОЩЛШе 92±5 234±5 20.0±2.0

ЯСН2КМе2 (Ха) 119±5 110±5 7.0±1.0

Я(СН2)2КМе2 144±5 139±5 288±5 10.0±2.0

ЩСН2)3ЫМе2(У) 175±5 135±7 334±5 28.0±2.0

ЩСН2)4ЫМе2 125±5 142±5 435±5 33.0±2.0

R(CH2)5NMe2 130±5 470±5

ЩСН2)3МЕ12(1У) 146±5 88±5 307±5 29.0±2.0

ЩСН2)зЫРг2 63±5 277±6 29.0±2.0

Я(СН2)3 8(СН2)2НМе2 46±2 350±8

Я(СН2)з8(СН2)зЯ (СО-3) 260*7 140±8* 278±8 23.0±2.0

ЩСН2)з8С12Н25 (XVI) 270±5

КСН25СН2Я (ТБ-3) 205±5 15.0±2.0

ИМе (ионол) 86±5 80±5, 31±5» 165±5 12.5±2.0

Ионол: ДМДА (1:1) 198±5

Ионол : ДМДА : ДДС (1:1:1) 198±5

щоад^соме. 170±5 29±2.0

ЩСН2)зЫ(0)Е12 150±5 29±2.0

ЩСН2)3Ы(0)Рг2 110±5 30±2.0

Контроль 5 5 20 1.0

Я=3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил, *[АгОН]=3 мМ

Таблица 3

Периоды индукции окисления гексадекана и лярда в присутствии 2-Я1 -4-^-6-Я3-замещенных фенолов

Наименование Я1 Я3 т, мин.

гд Лярд

н (СН^Мег Н 7±2 51±5

/-Ви (СНОзИМе, н 111±5 143±5

V /-Ви (СН2)зММе2 135±5 334±5

/-Ви (СН^з^ег Ме 106±5 245±5

Ме (СН2)3КМе2 Ме 76±5 123±5

сус1о-СбН] | (СН2)3ММе2 сус!о-С6 Ни 72±5 143±6

Ха /-Ви СН2ТЧМе2 <-Ви 119±5 110±5

Хг <-Ви СН2ЫМе2 Ме 97±5 150±5

Хб Ме СН2КМе2 Ме 76±5 122±5

Хв О-с/о-СбН, | СН^Ме2 сус!о-С6 Ни 71±5 130*5

Ионол ;-Ви Ме /-Ви 80±5 165±5

ТМФ Ме Ме Ме 78±5 75±5

ТБМФ Н Ме Л-Ви 85±5 78±5

Среди 2,6-ди-трет-бутилзамещенных аминоалкилфенолов, содержащих в пара-заместителе, первичную, вторичную и третичную алкиламинные группы, при окислении ГД, лярда и МО наиболее высокую АОА проявляет третичный амин. Ингибирующая активность третичных аминов при окислении лярда и ГД снижается при переходе от Ы,Ы-диметилзамещенного амина к его N.N-диэтил- и дипропилзамещенным аналогам. В случае окисления МО существенных различий в АОА рассматриваемых соединений не обнаруживается.

Ингибирующая активность 2,6-ди-трет-бутилзамещенных аминоалкилфенолов, содержащих в пара-алкильной цепи разное число атомов углерода, при окислении лярда и МО возрастает по мере удаления атома азота от ароматического ядра. Среди указанных соединений наиболее высокую АОА проявляют амины, содержащие в шра-алкильной цепи 4 и 5 атомов углерода. В случае окисления ПЭ и ГД четкая взаимосвязь между длиной пара-алкильной цепи и АОА аминов не выявлена.

В ряду 3-(4-гидроксиарил)пропиламинов при окислении ГД и лярда АОА снижается с уменьшением числа трет-бутильных opmo-заместителей, а также при их замене на метальные и циклогексильные группы. При переходе к гидроксибензиламинам в случае окисления ГД данная зависимость сохраняется, однако при окислении лярда эффективность наиболее экранированного 2,6-ди-трет-бутилзамещенного амина снижается по сравнению с его менее экранированными аналогами.

В целом результаты исследований АОА синтезированных аминоалкилфенолов позволяют сделать вывод, что данные соединения представляют практический интерес в качестве ингибиторов окисления полимерных, горюче-смазочных материалов, а также жиросодержащих продуктов.

Биоантиоксидантные свойства 1чГ,М-диметил-3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропиламина и ряда хлоридов 3-(4-гидроксиарил)пропил-аммония изучали в НИИ клинической иммунологии и НИИ терапии СО РАМН г. Новосибирска.

Показано, что хлориды аммония снижают накопление малонового ди-альдегида при металл-индуцированном окислении липопротеинов низкой плотности, а также ингибируют зимозан-стимулированную метаболическую активность гранулоцитов in vitro. На модели СС14-индуцированного токсического гепатита у мышей данные соединения, а также указанный выше амин оказывают выраженный протекторный эффект в отношении гепатоци-тов. По своему протекторному действию хлориды аммония превосходят медицинские препараты эмоксипин и глутоксим, а амин является более эффективным, чем а-токоферол и ионол, а также серосодержащие алкилфено-лы - пробукол и СО-3. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о потенциальном наличии у синтезированных соединений антиате-рогенной, противовоспалительной и гепатопротекторной активности.

Выводы

1. На основе ю-(4-гидроксиарил)галогеналканов осуществлен синтез третичных, вторичных и первичных аминов, образующих структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются степенью пространственной экранированности фенольной ОН-группы, длиной алкильной цепи и строением иара-заместителя, числом и строением алкильных заместителей у атома азота. Изучено влияние различных факторов на выход третичных аминов в реакции 3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)-1-хлорпропана с диалкиламинами, предложена эффективная методика получения Ы,Ы-диалкил-(4-гидрокси-арил)алкиламинов с высоким выходом (до 95%).

2. На основе синтезированных аминов получен широкий круг водорастворимых антиоксидантов - галогенидов со-(4-гидроксиарил)алкиламмо-ния. Предложен эффективный способ получения бромидов 1Ч,Ы-ди-алкил-ш-(4-гидроксифенил)алкиламмония путем кислотно-катализируемого де-трет-бутилирования соответствующих ди-трет-бутилзаме-щенных аминоалкилфенолов.

3. Показано, что окисление третичных аминов гидропероксидами протекает по атому азота, а при дополнительном наличии в молекуле сульфидного фрагмента - первоначально по атому бивалентной серы. Получены и охарактеризованы продукты первичного окисления - К-оксиды диалкил-3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропиламинов и М,№ диметил-Р-[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропилсульфинил]-этиламин.

4. На основе диалкилфенолов через соответствующие Ы,Ы-диметилгид-роксибензиламины получен структурно-связанный ряд алкилзамещен-ных додецил-4-(2)-гидроксибензилсульфидов, в том числе новых, не описанных ранее в литературе.

5. Показано, что га-(4-гидроксиарил)алкиламины и хлориды со-(4-гидро-ксиарил)алкиламмония, у которых атом азота удален от ароматического ядра на два и более атомов углерода, по величине константы скорости взаимодействия с пероксидными радикалами кумола (стирола, метило-леата) к7 не отличаются от соответствующих алкил- и тиоалкилфенолов, а хлориды гидроксибензилалкиламмония характеризуются более низкими значениями к7.

6. Показано, что со-(4-гидроксиарил)алкиламины проявляют выраженную антиоксидантную активность в отношении окисления полиэтилена, гек-садекана, лярда и метилолеата, что, обусловлено бифункциональным механизмом их антиокислительного действия, а также наличием эффекта внутримолекулярного синергизма. Выявлены определенные законо-

мерности изменения ингибирующих свойств аминоалкилфенолов в зависимости от их структуры (строения заместителей у атома азота, длины алкильной цепи, разделяющей ароматическое ядро и алкиламинную группу, степени пространственного экранирования фенольной ОН-группы), а также субстрата окисления.

7. Синтезированные со-(4-гидроксиарил)алкиламины могут быть рекомендованы для дальнейших исследований в качестве ингибиторов окисления полимерных материалов, смазочных масел и жиросодержащих продуктов. Кроме этого, данные соединения, а также хлориды со-(4-гидро-ксиарил)алкиламмония являются перспективными в качестве антиате-рогенных, противовоспалительных и гепатопротекторных средств.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Просенко А.Е., Душкин М.И., Зен-ков Н.К., Меньшикова Е.Б. Синтез и антиокислительная активность новых водорастворимых солей 3-(4-оксифенил)пропилизотиурония и -аммония // Хим.-фарм. журнал. - 2001. - № 3(35). - С. 22-25.

2. Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Терах Е.И. и др. Антиокислительная и гепатопротекторная активность водорастворимых 4-пропилфенолов, содержащих гидрофильные группы в алкильной цепи // Хим.-фарм. журн. - 2002. - № 4(36). - С. 13-15.

3. Дюбченко О.И., Никулина В.В., Терах Е.И., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Синтез и исследование антиокислительной активности N,N-диалкил-а>-(4-гидрокси(метокси)арил)алкиламинов и их N-оксидов. // Журнал прикл. химии. - 2005. - № 5(78). - С. 796-801.

4. Дюбченко О.И., Никулина В.В., Терах Е.И., Кандалинцева Н.В., Марков А.Ф., Григорьев И.А. Просенко А.Е. Синтез и исследование антирадикальной активности замещенных гидроксибензиламинов и их хлороводородных солей // Нефтехимия. - 2005. - № 5(45). - С. 1-5.

5. Дюбченко О.И., Просенко А.Е., Терах Е.И., Никулина В.В., Газина С.О. Исследование ингибирующего влияния аминоалкилфенолов на окисление липидных субстратов. // Научный вестник Тюменской медицинской академии. - 2003. - № 1. - С. 23-26.

6. Дюбченко О.И., Терах Е.И., Просенко А.Е. Исследование антиокси-дантной активности третичных аминов со-(4-гидроксиарил)алкильного ряда. // Аспирантский сборник НГПУ-2001. - Ч. 2. - Новосибирск: Изд-во НГПУ, 2001. - С. 246-251.

7. Бойко М.А., Дюбченко О.И., Никулина В.В. Исследование антирадикальной активности галогенидов со-(4-гидроксиарил)алкиламмония. // Сборник науч. работ студентов и молодых ученых. - Новосибирск: Изд-во ГЦРО, 2003. - Вып. 5. - С. 41-47.

8. Боброва Ю.М. Дюбченко О.И., Просенко А.Е. Синтез и исследование

ингибирующей активности додецилгидроксибензилсульфидов. // Сборник научных работ студентов и молодых ученых. - Новосибирск: Изд-во ГЦРО, 2005. - Вып. 7. - Ч. 1. - С. 176-187.

9. Просенко А.Е., Дюбченко О.И., Крысин А.П. Разработка новых способов получения фенолов, содержащих функциональную группу в алифатической цепи иара-заместителя. Перспективы применения. // Региональная конф. Сибири и дальнего Востока «Перспективы развития малотоннажной химии». Тезисы докладов. -Красноярск, 1989. - С. 22-23.

10. Дюбченко О.И., Терах Е.И., Просенко А.Е. Синтез аминов на основе ш-(4-гидроксиарил)галогеналканов и изучение взаимосвязи структуры и антиокислительной активности // Современные проблемы органич. химии: труды межд. конф. - Новосибирск, 2001. - С. 94.

11. Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Клепикова С.Ю., Терах Е.И., Просенко А.Е. Синтез полифункциональных водорастворимых антиокси-дантов на основе со-(4-гидроксиарил)галогеналканов. II Современные проблемы органической химии: труды межд. конф. - Новосибирск, 2001.-С. 95.

12. Дюбченко О.И., Просенко А.Е., Терах Е.И., Марков А.Ф., Горох Е.А., Душкин М.И. Синтез и исследование антиоксидантной активности соединений, сочетающих в структуре фенольные и алкиламинные группы // Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI Межд. конф. - Москва, 2002. -С. 177-178.

13 Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Клепикова С.Ю., Горох Е.А., Просенко А.Е. Направленный синтез водорастворимых антиоксидантов с бифункциональным механизмом противоокислительного действия. // Биоантиоксидант: Тезисы докладов VI Межд. конф. - Москва, 2002. - С. 232-234.

14. Стовбчатая Е.А., Кляйн О.А., Дюбченко О.И., Просенко А.Е. Синтез И-замещенных фенилапкиламинов. // Материалы ХЬ Межд. научной студенческой конф. «Студент и научно-технический прогресс»: Химия. - Новосибирск, 2002. - С. 139-140.

15. Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Горох Е.А., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Водорастворимые производные тиоалкилфенолов как био-антиоксиданты нового типа. // IV Межд. симпозиум по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи»: Сборник научных трудов. - С.-Пб., 2002. - С. 43.

16. Бойко М.А., Дюбченко О.И., Терах Е.И., Просенко А.Е. Синтез и исследование ингибирующей активности галогенидов а>-(4-гидроксиарил)алкиламмония. // Современные проблемы теоретич. и экспериментальной химии: Тезисы докладов IV Всероссийской конф. молодых ученых. - Саратов, 2003. - С. 57-58.

17. Никулина В.В., Дюбченко О.И., Терах Е.И., Просенко А.Е. Ингибирова-ние окисления липидных субстратов аминоалкилфенолами различного строения. II VII Научная школа-конф. по органической химии: Тезисы докладов. - Екатеринбург, 2004. - С. 239.

18. Дюбченко О.И., Никулина В.В., Просенко А.Е. Окисление аминоалкил-фенолов под действием пероксидных соединений. // VII Научная школа-конф. по органической химии: Тезисы докладов. - Екатеринбург, 2004. - С. 300.

19. Кандалинцева Н.В., Дюбченко О.И., Просенко А.Е., Шварц Я.Ш., Душкин М.И. Гидрофильные тио(амино)алкилфенолы как водорастворимые биоантиоксиданты нового типа. // IV Национальная научно-практическая конференция с межд. участием «Свободные радикалы, ан-тиоксиданты и болезни человека». Сборник трудов. - Смоленск, 2005. -С. 41-42.

Лицензия ЛР №020059 от24.03.97

Подписано в печать 16.12.05. Формат бумаги 60x84/8. Печать RISO. Уч.-изд.л. 1,4. Усл. п.л. 1,3. Тираж 100 экз.

_Заказ № 92._

Педуниверситет, 630126, Новосибирск, Вилюйская, 28

H ti

г

JU&6A

Введение.

Глава 1. Аминоалкилфенолы как антиоксиданты (литературный обзор)

1.1. Антиокислительные свойства алкилфенолов и алифатических аминов.

1.1.1. Классификация ингибиторов свободно-радикального окисления.

1.1.2. Механизм действия фенольных антиоксидантов.

1.2.3. Противоокислительные свойства алифатических аминов.

1.2. Аминные производные алкилфенолов: способы получения.

1.2.1. Способы синтеза 3,5-диалкил-4(2)-гидроксибензиламинов. ф 1.2.2. Способы получения со-(4-гидроксиарил)алкиламинов.

1.3. Практическое использование со-(4-гидроксиарил)алкиламинов в 32 качестве антиоксидантов.

1.3.1. со-(4-Гидроксиарил)алкиламины как стабилизаторы органических 33 материалов

1.3.2. Биологическая активность со-(4-гидроксиарил)алкиламинов и их 40 солей

Актуальность работы. Для предотвращения процессов свободно-радикального окисления различных органических материалов на практике широко используются добавки специальных веществ - ингибиторов или антиоксидантов. В течение многих лет антиоксиданты применяют для продления срока службы и улучшения эксплутационных качеств полимерных и горюче-смазочных материалов, предотвращения окислительной порчи пищевых продуктов, жирорастворимых витаминов, кормов и косметических средств, а в последние годы - и в качестве средств профилактики и лечения заболеваний, сопряженных с развитием окислительного стресса.

Практическое значение имеют ингибиторы, обрывающие цепи окисления при реакции с пероксидными радикалами (фенолы, ароматические амины), и ингибиторы, разрушающие гидропероксиды (серо-, азот-, фосфорсодержащие органические соединения). В настоящее время существует два основных подхода в повышении эффективности ингибиторов: один из них - это создание многокомпонентных смесевых композиций антиоксидантов разных типов. Данный подход преобладает среди исследователей, особенно производственников.

Другой, более перспективный, на наш взгляд, подход связан с созданием полифункциональных антиоксидантов, молекулы которых содержат комбинации нескольких реакционных центров, ингибирующих процесс окисления по разным механизмам. Такие соединения вследствие внутримолекулярных синергических эффектов могут значительно превосходить по эффективности, как монофункциональные антиоксиданты, так и их смесевые композиции.

Расширяющиеся области применения и увеличивающиеся объемы производства антиоксидантов повышают требования, предъявляемые к ним, требуют быстрого обновления и расширения ассортимента, поиска новых структур с более высокой ингибирующей активностью. В то же время, анализ мирового состояния производства антиоксидантов за последние 25-30 лет показывает, что принципиально новых структур на рынке антиоксидантов не появилось.

Известно, что среди азотсодержащих соединений, в качестве практических антиоксидантов находят применение пространственно-затрудненные амипоалкил-фенолы, а также алифатические амины в составе смесевых композиций.

По патентным данным аминоалкилфенолы могут быть использованы в качестве стабилизаторов полимерных материалов, каучуков, смазочных масел, дизельного и реактивного топлив. Кроме этого, аминоалкилфенолы, а также их соли, характеризующиеся гидрофильными свойствами, обладают широким спектром биологической активности, в частности, проявляют радиозащитные, противовоспалительные, антиревматические, антиаллергические, антидиабетические и др. свойства.

Среди аминоалкилфенолов в качестве практических антиоксидантов широкое распространение получили только соединения, имеющие в ядрд-заместителе третичную аминогруппу, отделенную от ароматического кольца одним метилено-вым звеном. Получение аминоалкилфенолов такого типа чаще всего проводят по реакции Манниха аминоалкилированием диалкилфенолов, которая достаточно проста в экспериментальном воплощении и позволяет получать азотсодержащие производные пространственно-затрудненных фенолов с хорошими выходами. В частности, таким образом получают Ы,Ы-диметил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-бензил)амин, который является промышленным продуктом, и выпускается рядом фирм с различными торговыми наименованиями (в России - «Агидол-3», Стерли-тамакский нефтехимический завод).

По патентным данным способы получения аминоалкилфенолов другого строения, у которых азотсодержащая группа удалена от ароматического кольца более чем на одну метиленовую группу, многостадийны и трудоемки, что, по-видимому, ограничивает возможности их широкого исследования и применения. В силу этого в литературе описано сравнительно мало таких соединений и практически отсутствуют работы, в которых проведены сравнительные исследования анти-оксидантной активности во взаимосвязи со структурой. Отсутствие таких данных не позволяет осуществлять направленный поиск новых высокоэффективных антиоксидантов и биологически активных веществ среди соединений названного класса.

После разработки эффективных методов получения а)-(3,,5,-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)алканолов и их превращения в со-(4-гидроксиарил)галогеналканы открылись перспективы для синтеза на основе последних структурно-взаимосвязанных рядов аминов, различающихся пространственным экранированием фенольной ОН-группы, длиной ия/?а-алкильной цепи, разделяющей азотсодержащий и арильный фрагменты, строением азотсодержащего фрагмента и последующего изучения на их примере влияния структурных факторов на противоокис-лительные свойства аминоалкилфенолов.

В связи с этим, целью настоящей работы явился синтез структурно-взаимосвязанных рядов аминных производных на основе а)-(4-гидрокси-арил)галогеналкапов и исследование ингибирующей активности полученных соединений во взаимосвязи со структурой в различных модельных системах.

В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи :

1. Отработать удобные и эффективные методы получения третичных, вторичных и первичных аминов на основе со-[4-гидроксиарил]галогеналканов. С использованием данных методов синтезировать амины и их водорастворимые производные различного строения.

2. Изучить некоторые свойства ряда синтезированных соединений: взаимодействие с галогеноводородными кислотами, галогеналканами, гидропероксидами, алкантиолами.

3. Определить для синтезированных аминоалкилфенолов и соответствующих им хлороводородных солей константы скорости взаимодействия с пероксид-ными радикалами ку в модельных реакциях инициированного окисления кумола, стирола и метилолеата.

4. Исследовать брутго-ингибирующую активность аминоалкилфенолов в отношении термического автоокисления предельных углеводородных (полиэтилена и гексадекана) и липидных (лярда и метилолеата) субстратов и выявить среди них наиболее эффективные ингибиторы свободно-радикального окисления.

Научная новизна. Изучено влияние различных факторов на выход третичных аминов в реакции 3-(3',5 -ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)-1-хлорпропана с диалкиламинами и предложен новый эффективный метод получения Ы,Ы-диалкил-(4-гидроксиарил)алкиламинов. Данный метод позволил получить соединения, различающиеся степенью пространственной экранированпости фенольной ОН-группы, длиной «д/?д-алкильной цепи, строением алкильных заместителей у третичного атома азота, а также имеющие в «д/?а-положении ароматического кольца дополнительно атом бивалентной серы с высоким выходом до 95%.

Показана возможность использования (4-гидроксиарил)галогеналканов для получения соответствующих первичных (фталимидным синтезом) и вторичных аминов (взаимодействием с первичными аминами).

На основе синтезированных аминов, представляющих из себя жирорастворимые соединения, получен широкий круг водорастворимых антиоксидантов -первичных, вторичных, третичных и четвертичных аммонийных солей (галогени-дов).

На примере Ы,Ы-диметил-3-(3 ',5 -ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)пропил-амина впервые проведено кислотно-катализируемое де-трет-бутилирование пара-аминоалкилзамещенного 2,6-ди-трет-бутилфенола. Предложен эффективный способ получения бромидов Ы,Ы-диалкил-со-(4-гидроксифенил)алкиламмония из соответствующих ди-трет-бутилзамещенных аминоалкилфенолов.

Показано, что окисление третичных аминов гидропероксидами (перекись водорода, гидроперекись кумола) протекает по атому азота, а при дополнительном наличии в молекуле сульфидного фрагмента - первоначально по атому бивалентной серы. Получены и охарактеризованы продукты первичного окисления - N-оксиды >Т,К-диалкил-3-(3 ',5 -ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)пропиламинов и Ы,Ы-диметил-2-[3-(3 ',5 '-лп-трет-Ъучш-А -гидроксифенил)пропилсульфинил]этил-амин.

На основе диалкилфенолов через соответствующие Ы,Ы-диметил-гидроксибензиламины получен структурно-связанный ряд алкилзамещенных доде-цил-4-(2)-гидроксибензилсульфидов, в том числе новых, не описанных ранее в литературе.

В целом, при выполнении данного исследования было синтезировано более 100 соединений, большинство из которых получены и охарактеризованы впервые.

Впервые проведено системное исследование противоокислительной активности со-(4-гидроксиарил)алкиламинов и хлоридов со-(4-гидроксиарил)алкил-аммония во взаимосвязи со строением в 7 модельных системах.

В результате изучения реакционной способности со-(4-гидроксиарил)-алкиламинов и хлоридов со-(4-гидроксиарил)алкиламмония в отношении перок-сидных радикалов кумола, стирола и метилолеата показано, что алкиламинные группы (-ЫМег, -NEt2, -NPr2, -NHMe, -NH2), удаленные от ароматического ядра на

1-4 атома углерода, а соответствующие алкиламмонийные группы - на 2-4 атома углерода, не оказывают влияния на величину константы скорости к1ь которая вследствие этого имеет такие же значения, как и у монофункциональных антиоксидантов и зависит только от числа и строения ор/яо-заместителей. В тоже время соли гидроксибензилалкиламмопия, при всех изученных вариантах орто-замещения характеризуются более низкими значениями константы скорости к-].

Установлено, что высокая брутто-ингибирующая активность со-(4-гидрок-сиарил)алкиламинов при окислении предельных углеводородных (полиэтилена, гексадекана) и липидных (лярда, метилолеата) субстратов обусловлена бифункциональным механизмом их антиокислительного действия, а в случае окисления лярда доказано, что антиоксидантная активность данных соединений повышается также за счет наличия эффекта внутримолекулярного синергизма. Среди исследованных соединений наиболее эффективными ингибиторами окисления названных субстратов являются М,М-диметил-со-(3 ',5 -ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкил-амины, при этом наиболее высокую ингибирующую активность они проявляют при окислении липидов.

Практическая значимость. Разработана эффективная методика синтеза третичных аминов на основе со-(4-гидроксиарил)галогеналканов. На примере N,N-диметил-3-(3 ',5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропиламина данная методика успешно апробирована в условиях автоклавного отделения Опытного химического производства НИОХ СО РАН. Предложенный метод может найти применение для получения третичных аминов другого строения.

Выявленные закономерности взаимосвязи структуры и антиоксидантной активности в рядах синтезированных азотсодержащих алкилфенолов могут быть использованы при создании новых структур высокоэффективных полифункциональных антиоксидантов.

Ряд синтезированных соединений, вследствие выраженного бифункционального механизма антиокислительного действия и эффекта внутреннего синергизма, существенно превосходят по эффективности, используемые в промышленности аналоги, и могут найти применение в качестве антиоксидантов для различных органических субстратов, прежде всего липидосодержащих продуктов.

Биологическая активность синтезированных соединений изучалась в НЦ клинической и экспериментальной медицины, НИИ терапии, а также в НИИ клинической иммунологии СО РАМН. Проведенные исследования ряда со-(4-гидроксиарил)алкиламинов и их галогеноводородных солей показали, что они проявляют выраженную гепатопротекторную активность, а также потенциально обладают противоспалительными и антиатерогенными свойствами.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на III и IV Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001, 2003), на национально-практических конференциях с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 2001, 2003, 2005), на международной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), на VI международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2002), на IV международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и крем-нийорганических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002), на V, VI, VII молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2002; Новосибирск, 2003; Екатеринбург, 2004), на XL, XLII, XLIII международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2002, 2004, 2005), на ежегодных научно-практических конференциях преподавателей НГПУ, «Днях науки ИЕСЭН» (Новосибирск, 2005).

Публикации. Основное содержание диссертационной работы отражено в 32 публикациях (9 статей и 23 тезисов).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав (литературный обзор, три главы обсуждения собственных исследований и экспериментальная часть), выводов, списка цитируемой литературы (230 наименований) и приложений. Общий объем диссертации без списка литературы и приложений 162 страницы, она иллюстрирована 24 таблицами и 19 рисунками.

Выводы

На основе со-(4-гндроксиарил)галогеналканов осуществлен синтез третичных, вторичных и первичных аминов, образующих структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются степенью пространственной экранированности фенольной ОН-группы, длиной цепи и строением пара- заместителя, числом и строением алкильных заместителей у атома азота. Изучено влияние различных факторов на выход третичных аминов в реакции 3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)-1-хлорпропана с диалкиламинами и предложен эффективный метод получения Ы,Ы-диалкил-(4-гидроксиарил)-алкиламинов с высоким выходом до 95%.

На основе синтезированных аминов получен широкий круг водорастворимых антиоксидантов - галогенидов со-(4-гидроксиарил)алкиламмония. Предложен эффективный способ получения бромидов Ы,Ы-диалкил-ю-(4-гидроксифе-нил)алкиламмония путем кислотно-катализируемого де-трет-бутилирования соответствующих ди-трет-бутилзамещенных аминоалкилфенолов.

Показано, что окисление третичных аминов гидропероксидами протекает по атому азота, а при дополнительном наличии в молекуле сульфидного фрагмента - первоначально по атому бивалентной серы. Получены и охарактеризованы продукты первичного окисления - N-оксиды М,М-диалкил-3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропиламинов и К,К-диметил-р-[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропилсульфинил]этиламин.

На основе диалкилфенолов через соответствующие NjN-диметил-гидроксибензиламины получен структурно-связанный ряд алкилзамещенных додецил-4-(2)-гидроксибензилсульфидов, в том числе новых, не описанных ранее в литературе.

Показано, что со-(4-гидроксиарил)алкиламины и хлориды оо-(4-гидроксиарил)-алкиламмония, у которых атом азота удален от ароматического ядра на 2 и более атомов углерода, по величине константы скорости взаимодействия с пероксидными радикалами кумола (стирола, метилолеата) к7 не отличаются от соответствующих алкил- и тиоалкилфенолов, а хлориды гидроксибензил-алкиламмония характеризуются более низкими значениями к7.

Показано, что со-(4-гидроксиарил)алкиламины проявляют выраженную антиоксидантную активность в отношении окисления полиэтилена, гексадекана, лярда и метилолеата, что обусловлено бифункциональным механизмом их антиокислительного действия, а также наличием эффекта внутримолекулярного синергизма. Выявлены определенные закономерности изменения ингибирующих свойств аминоалкилфенолов в зависимости от их структуры (строения заместителей у атома азота, длины алкильной цепи, разделяющей ароматическое ядро и алкиламинную группу, степени пространственного экранирования фенольной ОН-группы), а также субстрата окисления.

Синтезированные со-(4-гидроксиарил)алкиламины могут быть рекомендованы для дальнейших исследований в качестве ингибиторов окисления полимерных материалов, смазочных масел и жиросодержащих продуктов. Кроме этого, данные соединения, а также хлориды <в-(4-гидроксиарил)алкил аммония являются перспективными в качестве антиатерогенных, противовоспалительных и гепатопротекторных средств.

1. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия тепла и света. - Л.: Химия, 1972. - 544 с.

2. Грасси Н., Скотт Дж. Деструкция и стабилизация полимеров. М.: Мир, 1988.-446 с.

3. Денисов Е.Т., Ковалев Г.И. Окисление и стабилизация реактивных топлив. -М.: Химия, 1983.-269 с.

4. Эмануэль Н.М., Лясовская Ю.Н. Торможение процессов окисления жиров. -М.: Пищепромиздат, 1961.-385 с.

5. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: Аналитический обзор. / И.В. Сорокина, А.ГТ. Крысин, Т.Б. Хлебникова и др. Новосибирск: Изд-во ГПНТБ СО РАН, 1997. - 68 с.

6. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. Л.: Наука, 1985. - 230 с.

7. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. - 343 с.

8. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. М.: Наука, 1975. - 375 с.

9. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. - 247 с.

10. Горбунов Б.Н., Гурвич Я.А., Маслова И.П. Химия и технология полимерных материалов.-М.: Химия, 1981.-368 с.

11. Александров А.Л. Отрицательный катализ в радикально-цепных процессах окисления азот- и кислородсодержащих веществ. Автореферат дис. докт. хим. наук. - Черноголовка, 1987. - 40 с.

12. Handbook of antioxidants: bond dissociation energies, rate constants, activation energies and enthalpies of reactions. 2-ed ed. / E.T. Denisov, T.G. Denisova. -CRC Press LLC, 2000. - 289 p13