Синтез и биологическая активность адамантилпроизводных гетерофункциональных ароматических аминов и азотсодержащих гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Ермохин, Владимир Анатольевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Самара
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ЕРМОХИН ВЛАДИМИР АНАТОЛЬЕВИЧ
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АДАМАНТИЛПРОИЗВОДНЫХ ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ И АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ
02 00 03 - органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Самара - 2007
□031Т5Б32
003175632
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный университет»
Научный руководитель
заслуженный деятель науки и техники РФ, доктор химических наук, профессор Пурыгин Петр Петрович
Официальные оппоненты
доктор химических наук, профессор Озеров Александр Александрович, зав кафедрой фармацевтической и токсикологической химии Волгоградского государственного медицинского университета (ВолГМУ), зам директора по НИР НИИ фармакологии ВолГМУ
доктор химических наук Котов Сергей Владимирович, заместитель Генерального директора ОАО «Средневолжский НИИ по нефтепереработке»
Ведущая организация
ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет» им Н Г Чернышевского
Защита диссертации состоится " 8 " ноября 2007 г в 1600 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212 218 04 при ГОУ ВПО "Самарский государственный университет" по адресу 443011, г Самара, ул Акад Павлова, 1, зал заседаний
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного университета
Автореферат разослан " _ "_2007г
Ученый секретарь О -
диссертационного совета ^^ Бахметьева Л М
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. В последние годы различные гетерофункциональные производные адамантана нашли применение в качестве агонистов и антагонистов серотониновых рецепторов Физиологические эффекты серотонина многообразны и во многом определяются клеткой-мишенью Агрегирующая и вазоконстрикторная активность серотонина проявляется через его связывание с 5-НТ2-рецепторами тромбоцитов и тканей сосудов, поэтому возможно применение органических соединений, взаимодействующих с соответствующими рецепторами, в терапии сердечнососудистых заболеваний В связи с этим наблюдается значительный рост интереса к созданию фармакологически активных соединений, влияющих на физиологические эффекты с участием серотонина
В этом отношении перспективными являются различные адамантановые гетерофункциональные производные, так как введение объемного липофильного адамантанового заместителя в структуру известных агонистов 5-НТ-рецепторов (например, пиридилметиламинов) приводит к изменению их взаимодействия с серотониновыми рецепторами и к появлению у соединений свойств антагониста из-за дополнительных гидрофобных взаимодействий лиганда и рецептора вблизи связывающего участка
Однако исследования, посвященные влиянию представленных в работе адамантановых производных азотсодержащих гетероциклов, аминокислот, аминоспиртов на серотонинэргическую передачу в настоящее время отсутствуют Кроме того, известно, что амиды адамантанкарбоновых кислот и их производные проявляют широкий спектр биологической активности, в частности антибактериальной (И Морозов и др 2001 г)
В связи с этим синтез и исследование таких соединений будет способствовать совершенствованию знаний о характере взаимодействия адамантилпроизводных гидроксипиридинов, аминопиридинов, ароматических аминов с тромбоцитами Изучение их антимикробного и антиагрегирующего действия представляет большой практический интерес
Работа выполнялась при частичной финансовой поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований (проект 01-04-48830) Целями работы являются:
1 Введение каркасного углеводородного радикала реакциями ТУ-адаман-тоилирования в структуру ряда гетерофункциональных соединений, имеющих сродство к серотониновым рецепторам, таких как производные 4-амино-бензойной кислоты, триптофан, гистидин, триптамин, гетероциклические амины пиридинового и хинолинового рядов с целью синтеза соединений, влияющих на серотонинэргическую передачу
2 О-Адамантоилирование физиологически активных соединений, таких как (±)-щранс-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, производные 3-изопропиламинопропан-1,2-диола С-Адамантоилирование СН-кислот, выявление закономерностей взаимодействия натриевых солей
малонового эфира, ацетилацетона, димедона с хлорангидридами 1-адаман-танкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот
3 Изучение влияния соединений с адамантильным радикалом на активность агрегации тромбоцитов крови, на АДФ- и серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов
4 Определение гемолитической активности синтезированных соединений по отношению к эритроцитам крови
5 Синтез и определение антимикробной активности #-(нитрофенил)ада-мантил-1-карбоксамидов и адамантилзамещенных иодидов iV-метилпиридиния по отношению к St aureus и Е coli
Научная новизна.
Впервые введением адамантоильной группы проведена модификация гетерофункциональных соединений 4-амино-7^-[2-(диэтиламино)этил]бензоата, 4-амино-Лг-[2-(диэтиламино)этил]бензамида, 4-амино-5-хлор-Лг-[2-(диэтилами-но)этил]-2-метоксибензамида
Разработаны методы синтеза О-ацильных адамантилсодержащих производных аминоспиртов — 3-изопропиламинопропан-1,2-диола и (±)-транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола
Осуществлен синтез ранее неизвестных Л^-адамантоил-а-аминокислот Изучена реакция 1-адамантоилхлорида с натриевыми солями ряда СН-кислот Установлено, что реакция приводит к получению С-производных ацетилацетона, димедона, содержащих адамантильный фрагмент
Синтезированные соединения впервые протестированы на гемолитическую активность, изучены их антимикробное действие и активность по отношению к серотониновым рецепторам тромбоцитов крови человека
Основными новыми научными результатами и положениями, выносимыми на защиту, являются
1 Способы получения Л^-адамантоил- и JV-адамантилацетилпроизводных гетерофункциональных амидов и эфиров 4-аминобензойной кислоты, ряда аминокислот и биогенных аминов
2 Методы О-адамантоилирования и О-адамантилацетилирования применяемых в медицине -производных 3-изопропил-аминопропан-1,2-диола и (±)-/иранс-2-[(диметиламино)метил]-1 -(З-метоксифенил)циклогексанола, С-аци-лирования 1-адамантоилхлоридом малонового эфира, ацетилацетона, димедона
3 Результаты изучения реакций алкилирования N- и О-адамантоильных производньпс амино- и гидроксипиридинов и хинолинов
4 Данные по антимикробной активности #-(нитрофенил)-адамантан-1 -карбоксамидов и адамантилзамещенных N-(1 -метилпиридиний)иодидов
5 Впервые полученные данные по гемолитической активности iV-адаман-тоилзамещенных аминопиридинов и Аг-(1-адамантилметил)-4-броманилина
6 Результаты изучения влияния синтезированных соединений на серотонин- и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов крови
Практическая значимость работы. В работе показана возможность использования синтезированных 1-адамантанкарбоксамидов 4-аминобензоатов
и 4-аминобензамидов, адамантилсодержащих гидрокси- и аминопиридинов, иодидов УУ-адамантоил-1 -метилпиридиния и О-адамантоил-Ж-метилпиридиния в качестве антагонистов и синергистов серотонин-индуцированной агрегации тромбоцитов
Разработаны простые и доступные методы синтеза О-ацильных адамантилсодержащих производных аминоспиртов и С-адамантоюгарованных производных СН-кислот
Среди адамантановых производных нитроанилинов и тУ-адамантил-замещенных (1-метилпиридиний)иодидов найден ряд соединений, обладающих антимикробной активностью
Публикации и апробация работы. По теме диссертационной работы опубликовано 11 печатных работ 5 статей в рецензируемых ведущих журналах, 1 статья в сборнике научных трудов и 5 тезисов докладов на конференциях различных уровней Основные научные и практические результаты диссертационной работы представлялись на Международной научно-технической конференции «Алициклы» (г Самара, 2004 г), X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004 г), на Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2000 г), Международной научной конференции «Молодежь и химия» (Красноярск, 1999 г), «Молодежной научной школе по органической химии» (Екатеринбург, 1998г и 1999г)
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы Текст диссертации изложен на 144 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 174 литературные ссылки на работы отечественных и зарубежных авторов
1.1. Синтез 1-адамаитанкарбоксамидов и 1-адамаитилацетиламидов гетерофункциональных 4-аминобензоатов и 4-аминобензамидов
В качестве объектов для АГ-адамантоилирования выбраны биологически активные производные 4-аминобензойной кислоты этиловый эфир (анестезин), 4-амино-Л'-[2-(диэтиламино)этил]бензоат, 4-амино-/У-[2-(диэтиламино)этил]-бензамид и 4-амино-5-хлор-#-[2-(диэтиламино)этил]-2-метоксибензамид — селективный антагонист 5-НТ-рецепторов
А^-Адамантоилированное производное анестезина За получали взаимодействием 1-адамантоилхлорида с двойным избытком этилового эфира 4-аминобензойной кислоты при кипячении в бензоле в течение 3 ч
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
За
Соединения Зб-г получены по следующей схеме
/ ♦ н.н^Л-с'С
\=Ч X—сн,—сн,—N<1
,? к,1 2б-г
У \- о
х—сн2—сн2-ыс
К- т
Зб-г
26,36 Я1 = Я2 = Н, X = О,2в,Зв Я'=К2 = Н,Х = ЫН,2г,3г Я1 =К2 = ОМе,Х = ЫН Взаимодействие 2 в с 1-адамантоилхлоридом осуществляли по методу Айнхорна в пиридине при 115 °С в течение 5 часов, что приводит к образованию 1-адамантоилпроизводного Зв с выходом 51% Синтез 36 и Зг проводили в абсолютном ДМФА при 153 °С в течение 4—5 часов с выходами 44 и 67% соответственно При замене сложноэфирной группы на бензамидную при переходе от прокаина 26 к прокаинамиду 2в и метоклопрамиду 2г выход целевого продукта возрастает, что можно объяснить изменением нуклеофиль-ности атома азота в исходных аминах
Производные 36 и Зд были получены взаимодействием соответствующих 1-адамантанкарбоновых кислот с 26 и 2в в присутствии ЛуУ'-дициклогексил-карбодиимида (ДЦГК) и 4-диметиламинопиридина (ДМАП) Реакцию осуществляли по следующей схеме
дцгк, ДМДП
н^—Р у-с и "
он ^^^ х—от,—сн,—ыс
26,36
36, Зд н \==/ х-сн —СНг-ы<й
26,36 X = О, п = О,2в,Зд Х=Щп=1 ДМАП функционирует как нуклеофильный катализатор реакции В ЯМР *Н спектрах наблюдается сигнал протона образовавшейся карбоксамидной группы в области 9 36-9 68 м д (1Н)
1.2. Синтез АГ-адамантоил-а-аминокислот
В качестве объектов для адамантоилирования были выбраны 2 аминокислоты — Б,Ь-гистидин 4а и Б,Ь-триптофан 46, которые декарбоксилируются в организме до биогенных аминов, и один биогенный амин — 2-(3'-индолил)-этиламин (триптамин) для исследования действия на серотониновые рецепторы тромбоцитов
Ацилирование Б,Ь-триптофана осуществляли 1-адамантоилхлоридом в присутствии триэтиламина при нагревании в течение 17 ч в среде абсолютного толуола Выход составил 37% Нами установлено, что выход целевого продукта увеличивается при проведении реакции в водно-диоксановой среде
При адамантоилировании 0,Ь-гистидина и В,Ь-триптофана в присутствии гидроксида натрия в среде диоксан / вода (1 1) найдено, что для повышения степени чистоты получаемого продукта необходимо соблюдение ряда условий (рН=10, температура не выше 25 °С, интенсивное перемешивание в процессе добавления 1-адамантантоилхлорида)
+ я-сн-соон -К-СН-СООН
С1 диоксан, Н20
н 4а,б 5а,б
а б
При ацилировании гистидина 4а и триптофана 46 по методу Шоттен— Баумана в водно-диоксановой среде выход продукта увеличился до 53%, время реакции сократилось до 2 ч
Синтез 3-(1-адамантанкарбоксамидоэтил)индола 7 осуществлялся взаимодействием триптамина 6 в толуоле в присутствии триэтиламина с хлорангид-ридом 1-адамантанкарбоновой кислоты по следующей схеме
уи ^^ ^
6 7
При ацилировании 2-(3'-индолил)этиламина 6 выход целевого продукта увеличивается по сравнению с триптофаном 46 Это можно объяснить протонированием аминогруппы в В,Ь-триптофане 46 и дополнительным стерическим препятствием со стороны карбоксильной группы
В спектрах ЯМР 'Н присутствуют три сигнала протонов адамантильного каркаса в области 1 70-2 21 м д и сигнал протона у азота гетероцикла в области 8 40-8 88 м д (1Н)
1.3. Реакции С-ацилирования 1-адамантоилхлоридом Р-дикарбонильных соединений
Проведена конденсация хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты с диметилмалоновым эфиром 8 и впервые выделено производное малонового эфира содержащее адамантильный фрагмент — 2-(1-адамантоил)диметил-малонат 9
о о о , _)с-о-сНз_ ¡/^1 Я )с-о-сн3
С + Ыа НС" -- /Ь—-)—С—СН
Ъ С—О—СНз ТОЛУ°Л ¿^У ^С-О-СНз
О о
8 9
Реакцию проводили в эмульсии ЫаОН / толуол Синтезированное соединение 9 существует по данным ИК и ЯМР 'Н спектроскопии в кетоформе
При соотношении ЫаОН / малоновый эфир 1,25 1 выход целевого продукта увеличивается
Данный факт может объясняться тем, что реакция ацилирования малонового эфира является процессом сложным, так как моноацилированные малоновые эфиры обладают более сильными кислыми свойствами, чем сам малоновый эфир Вследствие этого при реакции натриевой соли малонового эфира 8 с 1-адамантоилхлоридом образующийся эфир 1-адамантоилмалоновой кислоты 9, как обладающий более кислыми свойствами по сравнению с малоновым эфиром, вытесняет его из натриевого производного
;с-о-сн3 -с-о-Шз с-с-о-сн3 2с-о-сн3
9 8
Кислотный гидролиз 2-(1-адамантоил)диметилмалоната 9 нагреванием в смеси уксусная кислота-вода-серная кислота (10 5 1) в течение 4 ч приводит к 1-ацетиладамантану 10 с выходом 60-70%
л /с-о-сн, снзсоон [л ii
9 10
В качестве СН-кислот использовали ряд следующих соединений диметилмалоновый эфир, ацетилацетон и димедон 12а-в
На первой стадии синтезировали натриевые соли СН-кислот 12а,б
о Р.
н,с.
,С— Я? Na
Na НС.
:c-r- -н2
о 0
11а,б 12а,б
a R1, R2 = ОСН3, б R',R2 = CH3 Конденсацию 1-адамантоилхлорида осуществляли непосредственно с полученными натриевыми солями соответствующих СН-кислот 12а,б (1-адамантилацетилхлорида с 12а) в апротонном растворителе в виде эмульсии
при комнатной температуре
ох
-,c-r* бензол о /r'
о
12а,б 13а-в
13 а,б Я1, R2 = ОСН3, п = 0, 1 13 в Я1, R2 = СН3, п = 0
Показано, что при обработке натриевой соли диметилмалонового эфира образуется 2-(1-адамантоил)диметилмалонат 13а, образование (1-адамантил-
ацетил)диметилмалоната 136 не происходит Аналогично проведен синтез 1-адамантоильного производного ацетилацетона 13в
В реакции с димедоном 12в, 1-адамантоилированный продукт 13г образуется с низким выходом и только при нагревании до 60 °С При комнатной температуре образование продукта не происходит
о о,
/ \ СН, гексан Г/ ] Ф
т
о о
12в 13г
Синтезированные 2-(1-адамантоил)диметилмалонат 13а и 3-(1-адаман-тоил)пентандион-2,4 13в по данным спектроскопии ИК и ЯМР 'Н существуют в кетоформе, а производное димедона 13г — в енольной форме
1.4. Синтез адамантансодержащих производных аминоспиртов: 3-изопропиламино-пропан-1,2-диола и (±)-/я/шнс-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола
Для изучения методов адамантоилирования гетерофункциональных производных 3-изопропиламинопропан-1,2-диола, имеющих свойства ¡8-адрено-блокаторов, были выбраны 2 кардиоселективных производных — (±)-1-[2-гид-рокси-3-(изопропиламино)пропокси]фенилацетамид, (±)-1 -[4-(2-метоксиэтил)-фенокси]-3-изопропиламино-2-пропанол (14, 16) и одно неселективное производное — 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанол 15
Образование сложноэфирной связи осуществляли хлорангидридным методом с гидрохлоридами аминоспиртов Для этого к суспензии гидрохлоридов исходных аминоспиртов 14-16 в абсолютном хлористом метилене дозированно прибавляли растворы хлорангидридов 1-адамантан-карбоновой и 1-адамантилуксусной кислот Реакцию проводили в присутствии триэтиламина при комнатной температуре
(СНЛ-С^0 + СНА, ЕЦЫ
С1
Н ОН
т
СНз С1
14,15,16
сош2_
а,б в г
Я = 17а 4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил, п = 0,176 4-(2-амино-2-оксоэтил)-фенил-, п = 1,17в 1-нафтил, п = 0,17г 4-(2-метоксиэтил)фенил, п = 0 При реакции ацилирования наибольший выход наблюдали для 176 из-за меньших стерических затруднений При более высокой температуре
проведения реакции увеличивается количество Л^-ацилированного производного
Получение сложных эфиров 19а и 196 осуществляли взаимодействием хлорангидридов 1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот взаимодействием с (±)-/и/>анс-2-[(диметиламино)метил]-1 -(3-метоксифенил)-циклогексанолом 18 при нагревании в течение 1,5 часов в пиридине, и в течение 6 часов в абсолютном диоксане в присутствии пиридина
При замене адамантоильной группы на адамантилацетильную выход целевого продукта возрастает, а время реакции уменьшается Это объясняется меньшими стерическими препятствиями для ацилирования в случае дополнительного метиленового фрагмента между адамантильной и карбонильной группами При проведении реакции в диэтиловом эфире в присутствии пиридина процесс идет в более мягких условиях — без нагревания с большим выходом (до 88%), но занимает более длительное время (24 ч)
Соединения 19а и 196 были получены карбодиимидным методом с 1-адамантилкарбоновыми кислотами в присутствии 4-диметиламинопиридина и АГ-метилимидазола Выходы значительно отличаются так, например, при использовании 4-диметиламинопиридина (ДМАП) выходы соединений (19а и 196) составляют 20% и 39% соответственно, а при использовании А^-метилимидазола — 85 и 90% Таким образом, лучшим катализатором в данных реакциях является А'-метилимидазол, который, по-видимому, функционирует как нуклеофильный катализатор реакции с промежуточным образованием высокореакционноспособного цвиттер-ионного интермедиата
Бензоильные и ацетильные эфиры (±)-/мранс-2-[(диметиламино)метил]-1 -(З-метоксифенил)циклогексилбензоат 19в, (±)-/иранс-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексилацетат 19г синтезированы взаимодействием аминоспирта 17 с бензоилхлоридом и уксусным ангидридом в пиридине
Н3С з
19а (п = 0), 196 (п = 1)
18
он
о
НзС
19в
Н3С
/
о
19г
При замене ацетильной группы на бензоильную выход целевого продукта уменьшается Это можно объяснить изменением электрофильности атома углерода карбонильной группы в исходных ангидриде и бензоилхлориде и большими пространственными затруднениями в бензоилхлориде У бензоилхлорида заряд 8+ на карбонильном углероде меньше (+0,295 дол эл ) по сравнению с уксусным ангидридом (+0,322дол эл), вследствие чего увеличивается время реакции и уменьшается выход целевого продукта
Для производных 3-изопропиламинопропан-1,2-диола в ИК спектрах наблюдаются полосы поглощения N-H 3300 см"1 и полосы поглощения валентных колебаний С=0 групп в области 1730-1710 см"1 В спектрах ЯМР *Н наблюдаются сигналы протонов адамантильного каркаса в области 1 61197 м д В случае соединений 19а и 196 протоны бензольного кольца представлено двумя дублетами, одним синглетом и одним триплетом в интервале 6,78-7,96 м д
1.5. Синтез адамантилсодержащих производных гидрокси- и амино-пиридинов и хинолинов и иодидов А?-адамантоил-1-метилпиридиния и О-адамантоил-Л'-метилпиридиния
Синтез N-( 1 -адамантанкарбоксамидо)- и N-(1 -адамантилацетамидо)-пиридинов и хинолинов 21а-е и 22а-в осуществляли взаимодействием хлоран-гидридов 1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот с 2-, 3-, 4-аминопиридинами и 4- и 6-аминохинолинами в среде абсолютного толуола в мольном соотношении 1 2 или 1 1 в присутствии триэтиламина
j^-j— (СН2)„СОС1 ♦ Ht-NH2-Г1(СнЛ
^^ ЕЦЫ NHHt
20а-е 21а-е (п = 0), 22а,в,г (n = 1)
Ht пиридин-2-ил, n = 0 (21а), 4-бромпиридин-2-ил, n = 0 (216), пиридин-3-ил, п = 0 (21в), пиридин-4-ил n = 0 (21г), хинолин-4-ил, n = 0 (22д), хинолин-6-ил, n = 0 (21е), пиридин-2-ил, n = 1 (22а), пиридин-3-ил, n = 1 (22в), пиридин-4-ил, n = 1 (22г)
Установлено, что при кипячении в течение 5-18 часов в среде абсолютного толуола аминопиридины и аминохинолины вступают в реакцию с образованием #-(пиридинил)-1 -адамантанкарбоксамидов и ЛГ-(пиридинил)-адамантилацетилацетамидов, а также ЛГ-замещенных аминохинолинов
Синтез функционально замещенных по сложноэфирной группе гидрокси-пиридинов и гидроксихинолинов проводили путем взаимодействия хлорангид-рида 1-адамантанкарбоновой кислоты с 2-гидроксипиридином 23а и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридином 236 (препарат мексидол), 2-гидроксихинолином 23в, 8-гидроксихинолином 23г, 5-нитро-8-гидроксихинолином 23д (антибактериальный препарат 5-НОК) по следующей схеме
23а, 24а 236,246 23в,24в 23г,24г 23д,24д
Ж- пиридин-2-ил, п = 0 (24а), 2-этил-6-метилпиридин-3-ил (246), хинолин-2-ил, (24в), хинолин-8-ил (24г), 5-нитрохинолин-8-ил (24д)
Образование эфира 246 пространственно затруднено, поэтому для завершения реакции требуется длительное нагревание При удалении гидроксигруппы от эндоциклического атома азота в 23г по сравнению с 23в выход целевого продукта возрастает Это можно объяснить изменением нуклеофильности атома кислорода в исходных гидроксихинолинах Эндоциклический атом азота будет проявлять -/-эффект, затухающий по кольцу, поэтому наибольшей нуклеофильностью будет обладать 8-гидроксихинолин 23г Выход в ряду 8-гидроксихинолин - 5-нитро-8-гидро-ксихинолин уменьшается за счет -М-эффекта нитрогруппы Соединение 24д гидролизуется в воде в кислой среде без нагревания
Синтез иодидов тУ-адамантоил-1 -метилпиридиния 25а-г осуществляли взаимодействием синтезированных 1-адамантанкарбоксамидов и 1-адамантил-ацетамидов 21а-г и 22а—г с метилиодидом в присутствии ацетата натрия
Г^ (СН2)П_^° + СНз1
га 1 рюн
(Ч О"™11"
21 25
Ш пиридин-3-ил, п = 0 (25а), пиридин-3-ил, п = 1 (256), пиридин-4-ил, п = О (25в), пиридин-4-ил, п = 1 (25г), пиридин-2-ил, п = 0 (25ж) Синтез иодидов О-адамантоил-Л^-метилпиридининия 25д и 25е
+А. / м ^ Ш I
сн31
25д, 25е
№ пиридин-2-ил, Л1, Я2 = Н (25д), пиридин-3-ил, К1 - 6-метил, Я2 -2-этил (25е) осуществляли аналогичным образом взаимодействием сложных эфиров 25а и 256 с метилиодидом В спектрах ЯМР 'Н наблюдаются сигналы протонов адамантильного каркаса в области 1 62-2 04 м д, сигналы протонов пиридинового кольца 7.06-8 81 м д, а также сигнал протона амидной группы 9,46-10,20 м д и синглет метальной группы при эндоциклическом атоме азота в интервале 4,16-4,36 м д
1.6. Синтез ЛЦфенил)-адамантил~1-карбоксамидов
Реакцией ацилирования хлорангидридом 1-адамантанкарбоновой кислоты производных анилина 26а-з были получены соединения 27а-з
II = 2-нитрофенил (27а), 3-нитрофенил (276), 4-нитрофенил (27в), 2,6-дихлор-4-нитрофенил (27г), 2-нитро-4-метилфенил (27д), 4-бромфенил (27е), 4-ацетилфенил (27ж), 2-гидрокси-4-хлорфенил (27з)
Для получения амидов по методике ацилирования замещенных анилинов исходные амины 25а-з ацилировали хлорангидридом 1-адамантанкарбоновой кислоты в мольном соотношении 2 1 Реакции проводили при 60-110 °С в среде абсолютных апротонных растворителей (толуол, пиридин, хлороформ) Установлено, что при нагревании при 110 °С в толуоле образуются соответствующие А^-1 -адамантоилпроизводные замещенных анилинов 27а-ж Образование Лг-(2-нитро-4-метилфенил)адамантил-1 -карбоксамида 27д протекает в течение суток в растворе абсолютного бензола без нагревания с выходом 67% Реакции 1-адамантоилхлорида с ароматическими аминами протекают как нуклеофильное присоединение-отщепление по С=0-связи
В случае 2,6-дихлор-4-нитроанилина в качестве основания использовали триэтиламин, нагревание проводили в течение 18 ч Дальнейшее увеличение времени реакции не приводило к увеличению выхода продукта Электроноакцепторное действие заместителей, а также стерические препятствия сильно уменьшают скорость реакции и приводят к снижению выхода соединения 27г до 37%
При использовании в качестве растворителя пиридина выходы составляют для соединений 27а и 27д (следовые количества), а для соединений 276 (74%), 27в (61%) 21 ж (75%) В соединении 26д электронодонорное действие метальной группы должно ускорять реакцию нуклеофильного присоединения, однако стерические препятствия, создаваемые нитрогруппой в оршо-положении, вероятно, мешают ее протеканию
Установлено, что получение Л^-(4-бромфенил)-адамантил-1 -карбоксамида 27е следует наиболее оптимально проводить в абсолютном хлороформе при кипячении в течение 2 часов (выход 72%)
Чтобы уменьшить количество побочного продукта из-за конкурирующей реакции по гидроксильной группе, синтез ]У-(2-гидрокси-4-хлорфенил)адаман-тил-1-карбоксамида из 4-хлор-2-аминофенола 26з проводили при 0-5 °С в течение 72 ч в растворе абсолютного толуола с выходом 53% При адамантоилировании хлорангидридом продукт имеет примесь О-ацилпроизвод-ного (т пл 225-228 °С)
Реакция с 2-нитроанилином 26а в пиридине протекает за 72 ч с очень низким выходом — 2-3% Для увеличения выхода реакцию осуществляли в кипящем толуоле с выходом 75% Замена нитрогруппы на атом брома
26а-з
27а-з
увеличивает выход целевого продукта Это можно объяснить электронными эффектами, вызываемыми данными заместителями Атом брома проявляет как электронодонорные (+М), так и электроноакцепторные (-1) свойства, поэтому в меньшей степени дезактивирует аминогруппу исходного амина 26е
В спектрах ЯМР 7У-(фенил)-адамантил-1 -карбоксамидов 27а-з наблюдается сигнал протона амидной группы 9,05-9,85 (1Н), что совпадает с литературными данными для ^-замещенных анилинов
1.6.1. Реакции восстановления Лг-(фенил)-адамантил-1-карбоксамидов
Для определения влияния карбонильной группы в амидах на токсичность получали Лг-(1-адамантилметил)-4-броманилин 28а и 2-(1-адамантилметил-амино)-4-хлорфенол 286 восстановлением исходных амидов 28а и 286 алюмогидридом лития в среде абсолютного эфира
27 28
R1 = Н, R2 — бром, R3 = Н, (27а, 28а), R1 = ОН, R2 = Н, R3 — хлор (276, 286) Структура и чистота полученных iV-адамантилметиланилинов подтверждены данными ИК, ЯМР *Н спектроскопии и ТСХ соответственно
1.7. Изучение биологической активности синтезированных соединений
1.7.1. Определение антибактериальной активности N- нитрофениладамантил-1-карбоксамидов и адамантилзамещенных Аг-(1-метилпиридиний)иодидов
Совместно с кафедрой общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии СамГМУ определили антимикробную активность ряда Л^-(нитрофенил)адамантил-1 -карбоксамидов (27а-д) и адамантилзамещенных метилиодидов пиридиния (24а-д) Антимикробную активность соединений изучали в отношении музейных штаммов грамположительных бактерий Staphylococcus aureus (АТСС 25923) и грамотрицательных бактерий Escherichia coh (АТСС 25922) Наличие антимикробных свойств определяли в условиях in vitro методом прямой диффузии в питательную среду — мясопептонный агар (МПА), предварительно засеянную тест-культурой с содержанием микробных тел 1 105 в 1 мл изотонического раствора NaCl Соединения вносили в углубление лунок питательной среды по 25 мкл в концентрациях 1 мг/мл в диметилсульфоксиде Оценку результатов чувствительности к соединениям осуществляли путем измерения диаметра зоны задержки роста (ДЗЗР) микроорганизмов вокруг лунки (с точностью ±1 мм)
Нами найдена зависимость антимикробного действия адамантановых производных нитроанилинов от химической структуры Установлено, что различия по активности и по спектру антимикробного действия зависят от
положения заместителей в фенильном кольце Среди изученных соединений наиболее выраженной активностью обладают соединения, имеющие нитрогруппу в пара- положении к амидной группе #-(4-нитрофенил)-адамантил-1-карбоксамид 27в и А^-(4-нитро-2,6-дихлорфенил)-адамантил-1-карбоксамид 27г Эти соединения по силе антимикробного действия превосходят антимикробный препарат 5-нитро-8-гидроксихинолин, взятый в качестве препарата сравнения, что говорит о возможности их применения в качестве антимикробных препаратов
ЛЦ2-Нитрофенил)-адамантил-1-карбоксамид 27а, имеющий нитрогруппу в орото-положении, показал низкую антимикробную активность по отношению к грамположительным бактериям (St aureus) N-(3 -Нитрофенил)-адамантил-1 -карбоксамид 276 с нитрогруппой в мета-положении показал низкую антимикробную активность по отношению к грамотрицательным бактериям (Е coli)
Изменение структуры гетероциклического остатка также оказывает влияние на антимикробные свойства Иодиды 7V-( 1 -метилпиридиний-4-ил) адамантил-1-карбоксамида 25в и 2-(адамантил-1)-Лг-(1-метилпиридиний-4-ил)-ацетамида 25г проявляли умеренное противомикробное действие сравнимое с действием 5-нитро-8-оксихинолина Иодиды N-( 1 -метилпиридиний-3-ил)-адамантил-1-карбоксамида 25а и 2-(адамантил-1)-Л'-(1-метилпиридиний-3-ил)-ацетамида 256 и иодид 1-метил-2-(адамантил-1-карбонилокси)пиридиния 25д не обладают антимикробным действием
На основании результатов изучения антимикробной активности можно предположить, что для ее проявления необходимо наличие метального заместителя при атоме азота пиридинового фрагмента, находящемся в положении 4 по отношению к адамантильному фрагменту, обладающему значительной липофильностью. Это, по-видимому, способствует более легкому проникновению соединений через мембраны бактерий
1.7.2. Изучение гемолитической активности адамантоильных производных по отношению к эритроцитам крови человека
Совместно с кафедрой биохимии СамГУ исследована токсичность АЧпиридинил)-1 -адамантанкарбоксамидов 21а-г по их гемолитической активности в отношении эритроцитов крови человека В результате биологических испытаний выяснено, что данные соединения при концентрации 100 мкг/мл малотоксичны для эритроцитов крови человека и не обладают каким либо побочным действием на эритроциты, что делает перспективным исследование этих соединений на антиагрегационную активность по отношению к тромбоцитам крови человека
1.7.3. Влияние производных адамантана на индуцированную агрегацию тромбоцитов крови человека
Совместно с кафедрой биохимии СамГУ изучены антиагрегационная активность ряда синтезированных 7У-(пиридинил)-1-адамантанкарбоксамидов, ЛЦпиридинил)-1 -адамантилацетилацетамидов, иодидов iV-адамантоил-1 -метил-
пиридиния и О-адамантоил-УУ-метилпиридиния, ТУ-адамантоил-а-аминокислот, адамантилсодержащих производных 4-аминобензоатов и 4-аминобензамидов Конечные концентрации соединений составили 0,099 мг/мл
На первом этапе определяли изменения агрегирующей активности тромбоцитов при воздействии на них ЛЦпиридинил)-адамантан-1 -карбокса-мидов 21а, 21в, 21г
21а 21в 21г
Изучение АДФ-агрегации выявило тенденцию к ингибированию агрегации у соединений 21а и 21в, с орто- и .метяа-положением азота в пиридиновом кольце Соединение 21г, наоборот, чаще проявляло тенденцию к стимулированию АДФ-агрегации (табл 1)
Таблица 1
Влияние тУ-(пиридинил)-1 -адамантанкарбоксамидов на АДФ-индуцированную
агрегацию тромбоцитов человека in vitro
Соединение Интенсивность агрегации А, уел ед (М±т, %)
5 мин 10 мин 25 мин
21а 4,14±0,73 6,71±0,75 12,38±0,87
Контроль 4,43±0,81 8,14±0,90 13,64±0,86
21в 4,63±0,75 8,00±0,78 14,46±0,94
Контроль 4,88±0,69 9,29±0,57 16,46±0,80
21г 6,29±0,87 10,20±0,93 17,72±0,79
Контроль 5,21±0,74 8,57±0,78 17,94*0,81
Предположив, что эти факты обусловлены опосредованной связью между агрегирующим воздействием АДФ и активацией серотониновой рецепции, мы изучили интенсивность агрегации тромбоцитов под действием серотонина Результаты показывают уменьшение серотонин-индуцируемой агрегации под действием всех трех производных 21а, 21в, 21г (табл 2)
Таблица 2
Влияние А'-(пиридинил)-1 -адамантанкарбоксамидов на серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов человека in vitro
Пробы Интенсивность агрегации А, уел ед (М±ш, %)
5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 25 мин 30 мин
Контроль 2,00±0,02 3,75±0,26 5,00±0,93 6,25±0,94 9,25±0,87 13,75±1,56
21а 0,75±0,02" 1,00±0,35" 2,25±0,33* 4,50±0,59 6,25±0,78* 8,75±0,98*
21в 0* 2,75±0,27* 3,25±0,87 4,00±0,58* 6,25±0,91' 8,00±1,62*
21г 0,75±0,03" 2,00±0,27* 4,50±0 45 6,50±0,49 9,25±0,76 11,25±0,88
Примечание ** — р < 0,01, * — р< 0,05 по сравнению с контролем
Наиболее активное уменьшение серотонин-индуцируемой агрегации оказывает соединение 21 в, в молекуле которого расстояние между атомом азота пиридина и атомом кислорода амидной группы соответствует 5 75 А, оно примерно такое же, как в серотонине (табл 2) Это согласуется и с теоретическим предсказанием возможной антисеротонинэргической активности у данного соединения и является еще одним обоснованием того, что уменьшение агрегации, вероятно, связано с конкурентным блокированием серотониновых рецепторов
При активации агрегации серотонином через пять минут после введения производных адамантана наблюдается наиболее значительное ингибирование процесса агрегации тромбоцитов, что можно объяснить конкурентным блокированием серотонинового рецептора (табл 3)
Таблица 3
Влияние ТУ-(пиридинил)-1 -адамантанкарбоксамидов на серотонин-индуциро-ванную агрегацию тромбоцитов при активации через 5 минут после введения
Пробы Интенсивность агрегации А усл.ед. (М±т, %)
5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 25 мин 30 мин
Контроль 3,00± 0,90 5,75± 0,62 7,00± 0,75 10,25± 0,72 12,50± 0,74 14 00±0,61
21а 0,75± 0,03* 2,00± 0,25* 4,50± 0,47" 7,75± 0,71** 9,25± 0,41* 11,25±0,15*
21в 1,00± 0,25" 2,25± 0,22* 4,50± 0,43" 7,50± 0,71** 9,50±0,67" 11,50±0,78"
21г 0,75± 0,02* 2,75± 0,41* 5,50± 0,57 7,75± 0,80** 10,75± 0,52 14,79± 0,79
Примечание ** — р<0,01,* — р< 0,05 по сравнению с контролем
Эффективная конкуренция за рецептор осуществляется в течение 20 мин тремя соединениями 21а, 21в, 21г, затем она заметно снижается у производного 21г и через 30 минут полностью исчезает
Обнаружение факта влияния на агрегацию адамантановых производных 21а, 21в, 21г обусловили синтез и дальнейшее исследование АГ-(1-адамантоил)-замещенных производных аминопиридинов
Влияние 1 -адаманти лкарбоксамидо)- и N-( 1 -адамантилацетамидо-пиридинов и их метилиодидов на серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов исследовали после 5-минутного латентного периода
Адамантоильные производные 2- и 3-аминопиридина 21а-г достоверно проявляют свойства антагонистов серотониновых рецепторов 5-НТ2-типа Их гомологи — адамантилацетильные производные 22а-г проявляют активность антагонистов в меньшей степени, что, предположительно, связано с удалением адамантильного ядра от активного центра рецептора и уменьшения аффинности (рис 1)
120 100
s?
к 80
5
И 60
S. 40
" 20 0
Рис 1. Влияние ТУ-^-адамантилкарбоксамидо)- и //-(Ьадамантилацетамидо)-пиридинов на серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов
Метилиодид-2-(1-адамантоилокси)-2-пиридина 25д значительно (на 100%) усиливает агрегирующий эффект серотонина (рис.2). Прослеживается тенденция изменения физиологического эффекта на противоположный при метилировании эндоциклического атома азота, метилированные производные антагонистов достоверно проявляют свойства сильных синергистов.
250
200
1 150 =г го
о 100 а.
™ 50
о
Рис 2. Влияние А^-адамантил-1-карбоксамидопиридинов и их метилиодидов на серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов
//-Адамантоильное производное биогенного амина триптамина 7 проявляет свойства слабого синергиста, при введении карбоксильной группы эффект полностью пропадает для 56, а замена индольного гетероцикла на имидазольный в Л^-(1-адамантоил)-0,Ь-гистидине 5а приводит к уменьшению агрегирующего эффекта серотонина на 41%. (рис. 3).
При введении адамантоильной группы в производные 4-аминобензойной кислоты — метоклопрамид, прокаин, прослеживается тенденция проявления свойств сильных синергистов у полученных соединений 36, Зг. Усиление агрегирующего эффекта серотонина превышает 100% (рис. 3).
2С Ю 157
100 84 -1-1 - 7Я III '"Ь юз R? р] 91 lllll
5-НТ 24а 25д 21а 25ж 21 в 256 21г 25в
300
250
к 200 s
g 150 8. 100 " 50 0
Рис 3. Влияние jV-адамантоил-а-аминокислот 5a, 56, производного триптамина 7 и производных 4-аминобензойной кислоты 36, Зг на серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов
Таким образом, среди протестированных 20 соединений найдены 8 веществ, проявляющих свойства антагонистов и синергистов при серотонин-индуцированной агрегации тромбоцитов человека in vitro. Данные представлены в табл. 4.
Таблица 4
Соединения, проявляющие активность антагонистов и синергистов серотонина
240
128
100 88
И мш S81
5-HT 5а 56 7 36 Зг
Примечание: ***- р < 0,001, **- р < 0,01 по сравнению с контролем
выводы
1 Впервые проведена целенаправленная модификация гетерофун-кциональных соединений 4-амино-#-[2-(диэтиламино)этил]-бензоата, 4-амино-АГ-[2-(диэтиламино)этил]-бензамида и 4-амино-5-хлор-7У-[2-(диэтштмино)-этил]-2-метоксибензамида введением адамантоильной группы по свободной аминогруппе
2 Осуществлен синтез новых О-адамантоильных и О-адамантил-ацетильных производных аминоспиртов (±)-1-[2-гидрокси-3-[(1-изопропил-амино]-пропокси]-фенилацетамида, (±)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-[(1-изо-пропиламино]-2-пропанола, 1 -изопропиламино-3-( 1 -нафтокси)-2-пропанола, (±)-транс-2-[(диметиламино)метил] -1 -(3 -метоксифенил)цикл огексанола
3 Взаимодействием 1-адамантоилхлорида с 0,Ь-гистидином и Б,Ь-трип-тофаном осуществлен синтез двух Ж-адамантоил-а-аминокислот 7У-(1-ада-мантоил)-Б,Ь-гистидина и Лг-(1-адамантоил)-В,Ь-триптофана
4 Синтезирован ряд Ы- и О-адамантоильных производных амино- и гидроксипиридинов и хинолинов и производных ароматических аминов Показано, что реакции с данными нуклеофилами протекают по механизму нуклеофильного присоединения-отщепления по экзоциклической амино- или гидроксигруппе
5 Получены С-ацилированные производные диметилмалонового эфира, ацетилацетона, димедона, на основе реакций их натриевых солей с хлорангидридом 1-адамантанкарбоновой кислоты
6 Полученные Лг-(нитрофенил)-адамантил-1 -карбоксамиды и адамантил-замещенные Лг-( 1 -метилпиридиний)иодиды испытаны на антимикробную активность Показано, что 6 соединений обладают антимикробной активностью, сравнимой с антимикробным препаратом 5-нитро-8-гидроксихино-лином
7 Синтезированные адамантильные производные гетерофукциональных соединений с предполагаемой активностью по отношению к серотониновым рецепторам испытаны на серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов Ряд соединений проявил свойства антагонистов и синергистов серотонина Проведенные исследования показали, что № 1 -адамантоильные производные 2-и 3-аминопиридинов в концентрациях, нетоксичных для клеток, проявляют свойства антагонистов по отношению к рецепторам серотонина в мембранах тромбоцитов крови человека Снижение интенсивности серотонининдуциро-ванной агрегации достоверно и достигает 18-42% Показано, что производные а-аминокислот — триптофана и гистидина — уменьшают агрегирующий эффекта серотонина 1 -Адамантоил)-0,Ь-триптофан уменьшает агрегацию тромбоцитов на 12%, а 1 -адамантоил)-В,Ь-гистидин — на 41%
8 Установлено, что метилирование эндоциклического азота в 2-(адаман-тил-1-карбонилокси)пиридине, как и в А^-(пиридин-2-ил)адамантил-1 -карбок-самиде усиливает агрегирующий эффект серотонина (на 100 и 57% соответственно)
Из 1-адамантоильных производных амидов и эфиров 4-аминобензойной кислоты наибольшее усиление (на 140%) серотонин-индуцируемой агрегации характерно для 4-адамантанкарбоксамидо-7У- [2-(диэтиламино)этил] бензоата
Список публикаций Работы, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ:
1 Макарова Н В , Земцова М Н, Ермохин В А, Моисеев И К, Диметиловый эфир адамантаноилмалоновой кислоты — новый продукт в синтезе 1-ацетил-адамантана//Журн орган химии 1997 Т 33 Вып 8. С 1252
2 Ермохин В А, Пурыгин П П, Вишняков В В Синтез амидов адамантан-карбоновых кислот //Вестник СамГУ 2000 №2(16) С 146-148
3 Пурыгин ПП, Ермохин В А Синтез амидов 1-адамантанкарбоновой кислоты // Изв ВУЗов Сер. Химия и хим технология 2003 Т 46 Вып 2 С 111-112
4 Ермохин В А, Пурыгин П П., Кленова Н.А Синтез и гемолитическая активность TV-адамантаноилзамещенных гетероциклических аминов и анилинов//Вестник СамГУ. 2004 №4(34) С 138-144
5 Ермохин В А, Пурыгин П П, Зарубин Ю П Адамантановые производные эфиров и амидов 4-аминобензойной кислоты // Вестник СамГУ 2006 № 9(49) С 92-96
Список публикаций в сборниках тезисов конференций
6 Ермохин В А, Синтез адамантаноилдиэтилмалонового эфира // Тез докл двадцать восьмой научной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Самара 1997 С 53
7 Ермохин В А, Моисеев И К, Пурыгин П П, Гаркуша А В Синтез адамантаноилдиметилмалоната // Тез докл «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Саратов 1997 С 54
8 Ермохин В А, Пурыгин П П Синтез производных адамантилуксусной кислоты // Тез докл «Молодежной научной школы по органической химии» Екатеринбург 1998 С 101
9 Ермохин В А, Пурыгин П П Взаимодействие аминопроизводных хинолина с хлорангидридами адамантилсодержащих кислот // Тез докл II Всероссийской конференции молодых ученых Саратов 1999 С 68
10 Ермохин В А, Пурыгин ПП Синтез /^-(адамантаноил-1 )замещенных производных ряда ароматических и гетероциклических аминов // Сборник научных трудов «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений» Саратов Издательство Саратовского государственного университета 2000 С 69
11 Ермохин В А , Пурыгин П П Синтез адамантилсодержащих производных замещенных анилинов аминопиридинов и аминохинолинов // Тез докл Международной конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» Самара 2004 С 128
Благодарности
Автор выражает искреннюю признательность и благодарность д б н, профессору кафедры биохимии СамГУ Н А Кленовой за помощь в проведении исследований по изучению биологической активности синтезированных соединений
Подписано в печать 27 сентября 2007 г Формат 60x84/16 Бумага офсетная Печать оперативная Объем 1 п л Тираж 100 экз Заказ № /-42.5 443011 г Самара, ул Академика Павлова, 1 Отпечатано УОП СамГУ
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Фармакологически активные производные адамантана.
1.2. Производные адамантана, обладающие актопротекторной и адаптогенной активностью.
1.3. Противоопухолевая и антибактериальная активность гетероциклических адамантилсодержащих соединений.
1.4. Производные адамантана с психотропной активностью.
1.5. Методы синтеза кислот адамантанового ряда.
1.6. Синтез амидов кислот адамантанового ряда.
ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
2.1. Синтез 1-адамантанкарбоксамидов и 1-адамантилацетамидов гетерофункциональных 4-аминобензоатов и 4-аминобензамидов.
2.2. Синтез ТУ-адамантоил-а-аминокислот.
2.3. Реакции С-ацилирования 1-адамантоилхлоридом (3-дикарбо-нильных соединений.
2.4. Синтез адамантансодержащих производных аминоспиртов: 3-изопропиламинопропан-1,2-диола и (±)-/и/?анс-2-[(диметиламино)-метил]-1 -(З-метоксифенил)циклогексанола.
2.5. Синтез адамантилсодержащих производных гидрокси- и аминопиридинов и хинолинов и иодидов //-адамантоил-1 -метил-пиридиния и О-адамантоил-А'-метилпиридиния.
2.6. Синтез Аг-(фенил)-адамантил-1 -карбоксамидов.
2.6.1. Реакции восстановления Л^-(фенил)-адамантил-1-карбоксамидов.
2.7. Изучение биологической активности синтезированных соединений.
2.7.1. Определение антибактериальной активности Л^-нитрофенил-адамантил-1-карбоксамидов и адамантил замещенных Лг-( 1 -метил-пиридиний) иодидов.
2.7.2. Изучение гемолитической активности адамантоильных производных по отношению к эритроцитам крови человека.
2.7.3. Влияние производных адамантана на индуцированную агрегацию тромбоцитов человека.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. Приборы и материалы.
3.2. Синтез исходных соединений.
3.3. Синтез 1-адамантанкарбоксамидов и 1-адамантилацетамидов гетерофункциональных 4-аминобензоатов и 4-аминобензамидов.
3.4. Синтез ТУ-адамантоил-о-аминокислот.
3.5. Реакции С-ацилирования 1-адамантоилхлоридом /?-дикарбонильных соединений.
3.6. Синтез адамантансодержащих производных 3-изопропиламинопропан-1,2-диола и (±)-транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-мето-ксифенил)циклогексанола.
3.7. Синтез адамантилсодержащих производных гидрокси- и амино-пиридинов и хинолинов, //-адамантоил и О-адамантоилпроизводных (1-метилпиридиний)иодидов.
3.8. Синтез Аг-(фенил)-адамантил-1-карбоксамидов.
3.9. Экспериментальная биологическая часть.
3.9.1. Определение антибактериальной активности.
3.9.2. Определение гемолитической активности адамантоильных производных по отношению к эритроцитам крови человека.
3.9.3. Влияние синтезированных производных адамантана на индуцированную агрегацию тромбоцитов крови человека.
ВЫВОДЫ.
Актуальность работы. В последние годы различные гетерофункциональные производные адамантана нашли применение в качестве агонистов и антагонистов серотониновых рецепторов. Физиологические эффекты серотонина многообразны и во многом определяются клеткой-мишенью. Агрегирующая и вазоконстрикторная активность серотонина проявляется через его связывание с 5-ШУрецепторами тромбоцитов и тканей сосудов, поэтому возможно применение органических соединений, взаимодействующих с соответствующими рецепторами, в терапии сердечнососудистых заболеваний. В связи с этим наблюдается значительный рост интереса к созданию фармакологически активных соединений, влияющих на физиологические эффекты с участием серотонина.
В этом отношении перспективными являются различные адамантановые гетерофункциональные производные, так как введение объемного липофильного адамантанового заместителя в структуру известных агонистов 5-НТ-рецепторов (например, пиридилметиламинов) приводит к изменению их взаимодействия с серотониновыми рецепторами и к появлению у соединений свойств антагониста из-за дополнительных гидрофобных взаимодействий лиганда и рецептора вблизи связывающего участка.
Однако исследования, посвященные влиянию представленных в работе адамантановых производных азотсодержащих гетероциклов, аминокислот, аминоспиртов на серотонинэргическую передачу в настоящее время отсутствуют. Кроме того, известно, что амиды адамантанкарбоновых кислот и их производные проявляют широкий спектр биологической активности, в частности антибактериальной (И. Морозов и др. 2001 г.).
В связи с этим синтез и исследование таких соединений будет способствовать совершенствованию знаний о характере взаимодействия адамантилпроизводных гидроксипиридинов, аминопиридинов, ароматических аминов с тромбоцитами. Изучение их антимикробного и антиагрегирующего действия представляет большой практический интерес.
Работа выполнялась при частичной финансовой поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований (проект 01-04-48830).
Целями работы являются:
1. Введение каркасного углеводородного радикала реакциями TV-адаман-тоилирования в структуру ряда гетерофункциональных соединений, имеющих сродство к серотониновым рецепторам, таких как производные 4-амино-бензойной кислоты, триптофан, гистидин, триптамин, гетероциклические амины пиридинового и хинолинового рядов с целью синтеза соединений, влияющих на серотонинэргическую передачу.
2. ОАдамантоилирование физиологически активных соединений, таких как (±)-т/?анс-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, производные З-изопропиламинопропан-1,2-диола. С-Адамантоилирование СН-кислот, выявление закономерностей взаимодействия натриевых солей малонового эфира, ацетилацетона, димедона с хлорангидридами 1 -адаман-танкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот.
3. Изучение влияния соединений с адамантильным радикалом на активность агрегации тромбоцитов крови, на АДФ- и серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.
4. Определение гемолитической активности синтезированных соединений по отношению к эритроцитам крови.
5. Синтез и определение антимикробной активности Аг-(нитрофенил)ада-мантил-1-карбоксамидов и адамантилсодержащих иодидов 1 -метилпиридиния по отношению к St. aureus и Е. coli.
Научная новизна.
Впервые введением адамантоильной группы проведена модификация гетерофункциональных соединений: 4-амино-Аг-[2-(диэтиламино)этил]бензоата,
4-амино-Лг-[2-(диэтиламино)этил]бензамида, 4-амино-5-хлор-//-[2-(диэтилами-но)этил]-2-метоксибензамида.
Разработаны методы синтеза Оацильных адамантилсодержащих производных аминоспиртов — 3-изопропиламинопропан-1,2-диола и (±)-транс-2-[(диметиламино)метил]-1 -(З-метоксифенил)циклогексанола.
Осуществлен синтез ранее неизвестных А'-адамантоил-а-аминокислот. Изучена реакция 1-адамантоилхлорида с натриевыми солями ряда СН-кислот. Установлено, что реакция приводит к получению С-производных ацетилацетона, димедона, содержащих адамантильный фрагмент.
Синтезированные соединения впервые протестированы на гемолитическую активность; изучены их антимикробное действие и активность по отношению к серотониновым рецепторам тромбоцитов крови человека.
Практическая значимость работы. В работе показана возможность использования синтезированных 1-адамантанкарбоксамидов 4-аминобензоатов и 4-аминобензамидов, адамантилсодержащих гидрокси- и аминопиридинов, Я-адамантоил- и О-адамантоилпрозводных (1-метилпиридиний)иодидов в качестве антагонистов и синергистов серотонин-индуцированной агрегации тромбоцитов.
Разработаны простые и доступные методы синтеза Оацильных адамантилсодержащих производных аминоспиртов и С-адамантоилированных производных СН-кислот,
Среди адамантановых производных нитроанилинов и адамантилсодержащих (1-метилпиридиний)иодидов найден ряд соединений, обладающих антимикробной активностью.
Публикации и апробация работы. По теме диссертационной работы опубликовано 11 печатных работ: 5 статей в рецензируемых ведущих журналах, 1 статья в сборнике научных трудов и 5 тезисов докладов на конференциях различных уровней. Основные научные и практические результаты диссертационной работы представлялись на Международной научно-технической конференции «Алициклы» (г. Самара, 2004 г.); X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004 г.), на Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2000 г.), Международной научной конференции «Молодежь и химия» (Красноярск, 1999 г.), «Молодежной научной школе по органической химии» (Екатеринбург, 1998 г. и 1999 г.).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 144 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 174 литературные ссылки на работы отечественных и зарубежных авторов.
ВЫВОДЫ
1. Впервые проведена целенаправленная модификация гетерофун-кциональных соединений: 4-амино-Лг-[2-(диэтиламино)этил]-бензоата, 4-амино-тУ-[2-(диэтиламино)этал]-бензамида и 4-амино-5-хлор-Аг-[2-(диэтиламино)-этил]-2-метоксибензамида введением адамантоильной группы по свободной аминогруппе.
2. Осуществлен синтез новых О-адамантоильных и О-адамантил-ацетильных производных аминоспиртов: (±)-1 -[2-гидрокси-3-[( 1 -изопропил)-амино]-пропокси]-фенилацетамида, (±)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-(1-изо-пропиламино)-2-пропанола, 1 -изопропиламино-3-( 1 -нафтокси)-2-пропанола, (±)-транс-2-[(д иметиламино)метил]-1 -(3-метоксифенил)цикл огексанол а.
3. Взаимодействием 1-адамантоилхлорида с 0,Ь-гистидином и 0,Ь-трип-тофаном осуществлен синтез двух ТУ-адамантоил-а-аминокислот: А^-(1-ада-мантоил)-0,Ь-гистидина и //-(1 -адамантоил)-0,Ь-триптофана.
4. Синтезирован ряд А^- и О-адамантоильных производных амино- и гидроксипиридинов и хинолинов и производных ароматических аминов. Показано, что реакции с данными нуклеофилами протекают по механизму нуклеофильного присоединения-отщепления по экзоциклической амино- или гидроксигруппе.
5. Получены С-ацилированные производные диметилмалонового эфира, ацетилацетона, димедона, на основе реакций их натриевых солей с хлорангидридом 1-адамантанкарбоновой кислоты.
6. Полученные ЛЧн итрофенил)-адамантил-1 -карбоксамиды и адамантил-содержащие тУ-(1-метилпиридиний)иодиды испытаны на антимикробную активность. Показано, что 6 соединений обладают антимикробной активностью, сравнимой с антимикробным препаратом 5-нитро-8-гидроксихино-лином.
7. Синтезированные адамантильные производные гетерофукциональных соединений с предполагаемой активностью по отношению к серотониновым рецепторам испытаны на серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Ряд соединений проявил свойства антагонистов и синергистов серотонина. Проведенные исследования показали, что И-1 -адамантоильные производные 2-и 3-аминопиридинов в концентрациях, нетоксичных для клеток, проявляют свойства антагонистов по отношению к рецепторам серотонина в мембранах тромбоцитов крови человека. Снижение интенсивности серотонининдуциро-ванной агрегации достоверно и достигает 18-42%. Показано, что производные а-аминокислот — триптофана и гистидина — уменьшают агрегирующий эффекта серотонина. Лг-( 1 -Адамантоил)-0,Ь-триптофан уменьшает агрегацию тромбоцитов на 12%, а 1 -адамантоил)-Б,Ь-гистидин — на 41%.
8. Установлено, что метилирование эндоциклического азота в 2-(адаман-тил-1-карбонилокси)пиридине, как и в 7У-(пиридин-2-ил)адамантил-1 -карбок-самиде усиливает агрегирующий эффект серотонина (на 100 и 57% соответственно).
Из 1-адамантоильных производных амидов и эфиров 4-аминобензойной кислоты наибольшее усиление (на 140%) серотонин-индуцируемой агрегации характерно для 4-(адамантан-1 -карбоксамидо)-Дг-[2-(диэтиламино)этил]бензо-ата.
1. Морозов И.С. Фармакология адамантанов / Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. // Волгоград. Волгоградская мед. Академия. 2001. 320 с.
2. Литвинов В.П. Гетериладамантаны / Литвинов В.П. // Химия гетероциклич. соединений. 2002. № 1. С. 12-39.
3. Швехгеймер М.-Г.А. Производные адамантана содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители; синтез и свойства / Швехгеймер Г.А. //Биоорганическая химия. 1994. № 3. С. 12-25.
4. Sztariskai F. Synthesis and in vitro virucidal effect of recent 1-substituted adamantane derivatives / Sztariskai F., Peluvas J., Dinya Z. // Pharmazie. 1975. Bd 30(9), S. 571-581.
5. Ferreira J.J. Prevention and therapeutic strategies for Ievodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease / Ferreira J.J., Rascol O. // Curr. Opin. Neurol. 2000. № 13. P 431.
6. Даниленко Г.И. Синтез и защитное действие производных фениладамантана в отношении вируса бешенства / Даниленко Г.И., Шабловская Е.А., Антонова Л.А. и др. // Хим-фарм журн. 1998. № 2. С. 28-30.
7. Orzeszko A. Synthesis and antimicrobial activity of new adamantine derivatives / Orzeszko A., Gralewska R., Starosciak В., Kazimierczuk Z. // J. Acta Biochim, Pol. 2000. № 47. P. 87.
8. Авдюнина Н.И. A.c. СССР № 1055105 / H. И. Авдюнина, H.B. Климова, В.И. Кузьмин и др. // Бюл. изобрет. 1992. № 3.
9. Морозов И.С. Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений / Морозов И.С., Авдюнина Н.И., Климова Н.В. и др. // Тез. докл. VII науч.-практ. конф. стран СНГ. Волгоград. 1995. С. 167-168.
10. Морозов И.С. Пат. РФ № 1646256. / Морозов И.С., Арцимович Н.Г., Климова Н.В. и др. // Бюл. изобрет. 1996. № 16.
11. Климова Н.В. Патент РФ № 181941 / Климова Н.В, Морозов И.С., Быков Н.П. и др. // Бюл. изобрет. 1993. № 20.
12. Морозов И.С. Актопротекторные и адаптогенные свойства производных адамантана / Морозов И.С., Иванова И.А., Лукичева Т.А. // Хим-фарм журн. 2001. Т 35. №5. С. 3-6.
13. Смирнов А.В. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы / Смирнов А.В. // Санкт-Петербург: Военно-медицинской академия МО РФ. 1994. Вып. III. С. 164-165.
14. Брехман И.И. Фармакология двигательной активности / Брехман И.И. // М. Наука. 1969. С. 9-26.
15. Лазарев Н.В. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований / Лазарев Н.В., Люблина Е.И., Розин М.А. //Патол. физиол. эксп. терап. 1959. № 4. С. 16-21.
16. K.W. Lange Brain muscarinic receptotrs in Alzheimer's and Parkinsons diseases / K.W. Lange, F.R. Wells, M.N. Rossor, et al. // The Lancet. V. 334. 1989. P. 1279.
17. R. Mossner Unaltered susceptibility to scrapie in serotonin transporter deficient mice / R. Mossner, S.W. Yun, K.P. Lesch, M. Gerlach, M.A. Klein, P. Riederer // Neurochemistry International V. 49. Issue 5. 10. 2006. P. 454-458.
18. P. Riederer Pharmacotoxic psychosis after memantine in Parkinson's disease / P. Riederer, K.W. Lange, J. Kornhuber and W. Danielczyk // The Lancet. V. 338. Issue 8773.1991. P. 1022-1023.
19. Петров В.И. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАК-эргических средств) / Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. // Волгоград: Волгоградская гос. мед. академия. 1997. С. 56.
20. Wenk G.L. The effects of mitochondrial failure upon cholinergic toxicity in the nucleus basalis. / Wenk G.L., Danysz W., Roice D.D. // Neuroreport. 1996. № 7 (9). P. 1453-1456.
21. Kakkar R. Amantadine: an antiparkinsonian agent inhibits bovine brain 60 kDa calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase isozyme / Kakkar R., Raju R.V., Rajput A.H., Sharma R.K, // Brain. Res. 1997. № 749 (2). P. 290-294.
22. Farnebo L.O. Dopamine and noradrenaline releasing action of amantadine in the central and peripheral nervous system: a possible mode of action in Parkinson's disease / Farnebo L.O., Fuxc K., Goldstein M. // Eur. J. Pharmacol. 1971. V. 16. №1.P 27-38.
23. Stone T.W. A potent endogenous excitant at amino acid receptors in CNS / Stone T.W., Perkins M.N. // Eur. J. Pharmacol. V 72. Issue 4. 1981. P. 411-412.
24. Морозов И.С. Антикаталептическая активность гетероциклических производных 2-аминоадамантана / Морозов И.С., Вальдман Е.А, Воронина. Т.А. // Хим-фарм журн. 2000. Т. 34 № 4. С. 27-31.
25. Неробкова JI.H. / Влияние нового производного аминоадамантана А-7 на проявления паркинсонического синдрома вызванного системным введением нейротоксина МФТП / Неробкова JI.H., Вальдман Е.А., Воронина Т.А. // Эксп. и клин, фармакол. 2000. № 3. С. 3-6.
26. Арцимовнч Н.Г. Новые подходы к выбору и применению иммунокоррекции / Арцимовнч Н.Г., Галушина Т.С., Фадеева Т.А. // Internal. J. Immunorehabilitation. 1997. № 6. С. 70-72.
27. Зайцева Н.М. А.с. СССР № 782313 / Н.М. Зайцева, И.С. Морозов, Н.В. Климова и др., // Бюл. изобрет., 1993 № 43-44.
28. Вальдман А.В. А.с. СССР № 260446 / А.В. Вальдман, Н.М. Зайцева, Н.В. Климова и др., // Бюл. изобрет. 1993. № 43-44.
29. Морозов И.С. iV-адамантилпроизводные ароматических аминов. Сообщение I. Синтез и нейротропная активность Аг-(адамант-2-ил)анил инов / Морозов И. С., Климова Н. В., Лаврова JI. Н. // Хим-фарм журн. 1998. Т. 32. № 1. С. 3-6.
30. Вашкевич Е.В. Синтез нитротрихлордиенаминопроизводных адамантана / Вашкевич Е.В., Козлов Н.Г., Поткин В.И. // Ж. Орг. х. 1999. Т. 35. вып. 12. С. 1809-1812.
31. Морозов И.С. iV-адамантилпроизводные ароматических аминов. Сообщение I. Синтез и нейротропная активность Лг-(адамант-2-ил)анилинов / Морозов И. С., Климова Н.В., Лаврова Л.Н. и др. // Хим-фарм журн. 1998. Т. 32 № 1. С. 3-6.
32. Морозов И.С. Новые лекарственные средства коррекции экологозависимых предпатологических состояний / Морозов И.С., Барчуков В. Г., Иванова И.А. // Человек и лекарство. 3 Рос. нац. конгр. Москва. 1996. С. 275.
33. Морозов И.С. Пат. РФ 1993. / Морозов И.С., Арцимович Н.Г., Фадеева Т.А. // Бюл. изобрет. № 25.1993. патент СССР. № 1826906. 1993.
34. Морозов И.С. Производные адамантана, повышающие устойчивость организма к экстремальным воздействиям / Морозов И.С., Климова H.B., Сергеева С.А. и др. // Веста РАМН. 1999. № 3. С. 28-32.
35. Александрии В.В. Влияние серотонина на дыхание, мозговой кровоток и артериальное давление у крыс / Александрии В.В., Тарасова H.H., Тараканов И.А. // Бюлл. эксперим. биол. мед. (139) 2005. № 1. С. 72-76.
36. Васильев П.В. Справочник авиационного врача. Кн. II / Васильев П. В., Глод Г.Д., Сытник С.И. // М. Воздушный транспорт. 1993. С. 148-160.
37. Морозов И.С. Новые лекарственные средства коррекции экологозависимых предпатологических состояний / Морозов И.С., Барчуков В. Г., Иванова И.А. // Человек и лекарство. 3 Рос. нац. конгр. Москва. 1996. С. 275.
38. Спасов А. А. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана / Спасов А. А., Хамидова Т. В., Бугаев Л.И. // Хим-фарм журн. 2000. № 1. С. 3-8.
39. Золотов H.H. Новые лекарственные средства, бромантан / Золотов H. H., Сергеева С.А., Лосев С.С. // "Биоантиоксиданты". Тез. докл. VI конф., Т. 1. Москва. 1993. С. 20-21.
40. Галушина Т.С. Бромантан, механизм действия и некоторые аспекты клинического применения / Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г. // Иммунология. 1996.4. С. 28-45.
41. Морозов И.С. Производные адамантана, повышающие устойчивость организма к экстремальным воздействиям / Морозов И.С., Климова Н.В., Сергеева С.А. и др. // Вестн РАМН. 1999. № 3. с. 28-32.
42. Shibata Y. TV-alkylphthalimides: structural requirement of thalidomidal action on 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced tumor necrosis factor alpha production by human leukemia HL-60 cells / Shibata Y. // J. Chem. Pharm. Bull. 1995. №43. P. 177.
43. Wang J J. In vitro antitumor and antimicrobial activities of iV-substituents of maleimide by adamantane and diamantane / Wang J.J., Wang S.S., Lee C.F., et al. // J. Chemotherapy. 1997. № 43. P. 182.
44. Lasek W. Stimulation of TNF-a production by 2-(l-adamantylamino)-6-methylpyridine (AdAMP) a novel immunomodulator with potential application in tumour immunotherapy / Lasek W. // J. Cancer. Chemother. Pharmacol. 2002. №50. P. 213-222.
45. Арцимовнч Н.Г. Новые подходы к выбору и применению иммунокоррекции / Арцимовнч Н.Г., Галушина Т.С., Фадеева Т.А. // Internal. J. Immunorehabilitation. 1997. № 6. С. 70-72.
46. Ратников В.И. Фармакологическая регуляция состояний дезадаптации / Ратников В.И., Ратникова Л.И. // М. Изд-во НИИ фармакологии РАМП. 1986. С. 74-81.
47. Adnan A. Kadi Synthesis, antimicrobial, and antiinflammatory activities of novel 2-( 1 -adamantyl)-5-substi tuted-1,3,4-oxadiazoles and 2-( 1 -adamantylamino)-5-substituted-l,3,4-thiadiazoles / Adnan A. Kadi. // Eur. J. of Med. Chem. 2006. XX. P. 1-8.
48. Мэгнас П. Производные адамантана вызывающие апоптоз и их использование в качестве противораковых агентов Заявка 99102174/14 Россия / Мэгнас П., Лу Ксинг П., Дэрри Р. // заявл. 08.02. 1999 опубл. 10.12. 2000. РЖ Химия. 2001.11053П.
49. Лечение заболеваний производными адамантана // заявл. 29.09.2000. опубл. 02.05. 2002. Заявка 1201234 ЕАВ РЖ Химия. 2002. 200241П.
50. Zenner Н.Р. Применение производных адамантана для лечения заболеваний внутреннего уха / Zenner Н.Р. // заявл. 2.8. 1995. опубл. 6.2. 1997. Заявка 19528388 Германия РЖ Химия. 1999.10345П.
51. Magid A Synthesis and SAR of adatanserin: novel adamantyl aryl- and heteroarylpiperazines with dual serotonin 5-HTiA and 5-НТг activity as potential anxiolytic and antidepressant agents / Magid A. // J. Med. Chem. 1999. № 42. P. 5077-5094.
52. Yardley, J.P. 2-Phenyl-2-(l-hydroxycycloalkyl)-ethylamine derivatives: synthesis and antidepressant activity / Yardley, J.P. // J. Med. Chem. 1990. № 33. P 28992905.
53. Lesch K.P. Serotonin transporter and psychiatric disorders: listening to the gene / Lesch K.P // Neuroscientist. 1998. № 4. P. 25-34.
54. Barrett J.E. 5-HT receptors as targets for the development of novel anxiolytic drugs: models, mechanisms and future directions / Barrett J.E., Vanover K.E. // Psychopharmacology 1993. № 112. P. 1 12.
55. Borsini. F. Flibanserin / Borsini. F. // Drugs Future 1998. № 23. P. 9 16.
56. Diouf O. 5-HTia и 5-HT2A ligands with anxiolytic and antipanic-like properties / Diouf O. // J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. № 1. P. 2579 2584.
57. Griebel G. 5-Hydroxytryptamine-interacting drugs in animal models of anxiety disorders: more than 30 years of research. / Griebel G. // Pharmacol. Ther. 1995. №65. P. 319-395.
58. Fujio M. jV-l-(2-Phenylethyl)pyrrolidin-3-yl.-l-adamantanecarboxamides as novel 5-HT2 receptor antagonists / Fujio M. et all // J. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2000. № 10. P. 2457 2461.
59. Климова H.B. Адамантипиридины и их биологическая активность / Климова Н. В., Зайцева Н.М., Авдюнина Н.И., и др. // Хим.-фарм. журнал. 1990. № 1. С 26-29.
60. М.-Г.А. Швейхгеймер Производные адамантана содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители Синтез и свойства // Успехи химии (65) 7. 1996. С. 603-647
61. Пат. 2046107 Испания; Chem. Abstr., 121, 9423q (1994)
62. Пат. 3869460 США Chem. Abstr., 83, 28282f (1975)
63. Новаков И.А. Синтез и психотропная активность диаминов ряда адаман-тана / Новаков И.А., Петров В.И., Орлинсон Б.С., и др. // Хим-фарм. журнал. 1996. №2. С. 22-24.
64. Даниленко Г.И. Синтез и защитное действие производных фениладаман-тана в отношении вируса бешенства / Даниленко Г.И., Шабловская Е.А., Антонова JI. А., и др. // Хим-фарм журн. 1998. № 2. С. 28 30.
65. Гмиро В.Е. Сравнительный анализ NMDA-блокирующей активности и безопасности моно-катионных и бис-катионных соединений в опытах на животных / Гмиро В. Е., Сердюк С. Е. // Эксп. клин, фармакол. 2000. № 3. С. 16-20.
66. Севастьянова В.В. Успехи химии адамантана / Севастьянова В. В., Краюшкин М.М., Юрченко А.Г. // Журн. успехи химии. 1970. Т. 39. Вып. 10. С. 1721 1753.
67. IX Международная научная конференция по химии и технологии каркасных соединений //Журн. нефтехимии. 2001. Т. 41. № 6. С. 478-480.
68. Спасов A.A. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана / Спасов А. А., Хамидова Т.В., Бугаев Л.И. // Хим-фарм журн. 2000. № 1.С. 3-9.
69. Новаков И.А. Способ получения 1-адамантанкарбоновой кислоты // Авт.свид. СССР №421687. 1974 РЖ Химия 1975. №17Н150П.
70. Burkhard J. Способ получения 2-адамантанкарбоновой кислоты // Пат.ЧССР №150711. 1973 РЖ Химия - 1975. №19085П.
71. Фридман A.JI. Синтез и биологическая активность производных адамантана / Фридман A.JL, Залесов B.C., Моисеев И.К. // Хим-фарм журн. 1979. том 8. № 12. С. 24-26
72. Gagneux A.R. Способ получения новых производных 1-адамантанкарбоновой кислоты // Пат. Швейцарии №459186 1968. РЖ Химия. -1970. -№2Н351П.
73. Tabuchi.I. / Tabuchi. I., Okada T., Aoyama Y., Oda R. // Tetrahedron Lett. 1969. № 46. P. 4069-4072.
74. Krimmel C.P. Adamantanecarboamidoalkanoic acids and related compounds . Пат США / Krimmel C.P. кл. 260-404, (С 07 с 13/52), № 3625985, заявл. 8.05.68. опубл. 7.12.71. РЖ. ХИМИЯ. 1972.16 Н222П.
75. Krimmel C.P. Adamantanecarboamidoalkanoic acids and related compounds . Пат США / Krimmel С. P кл. 260-112.5, (С 07 с 103/52), № 3705141, заявл. 17.05.71. опубл. 5.12.72. РЖ. ХИМИЯ. 1973. 21 H 582П.
76. Синтез iV-адамантаноил- и iV-адамантилацетиламинокислот и их влияние на состояние гемоглобина и эритроцитарной мембраны in vitro / Данилин A.A., Кленова H.A., Макарова Н.В., Моисеев И.К. // Химико-фармацевтический журнал. 1999. Т.ЗЗ.№З.С. 19-20.
77. Новиков С.С. Производные адамантана / Новиков С.С., Хардин А.П., Бутенко Л.Н. и др. // ЖОрХ. 1980. Т. 16. №7. С. 2451-2452.
78. Gaspert В. Синтез а-аминоадамантил-1-уксусной кислоты и а-амино-а-адамантил-2-уксусной кислоты / Gaspert В., Hromadko S., Vranesic В., -"Croat. Chem. asta" 1976. 48. № 2. С. 169 178. (РЖ. ХИМИЯ. 1976. № 21Ж144).
79. Даниленко Г.И. Способ получения адамантил-1 -малоновой кислоты Авт. Св. СССР / Даниленко Г.И., Фогт П. Авт. Св. СССР кл. С 07 С 61/12, №594102, заявл. 10.08.76, № 2396175, опубл. 2.02.78. РЖ. ХИМИЯ. 1979. №6099П.
80. Burkhard J. Способ получения алкиладамантилмалоновых кислот и их сложных эфиров//Пат.ЧССР №146832-1973. РЖ Химия. 1975. №19087П.
81. Szinai S. Производные адамантана // Пат.США №3859352 1975. РЖ Химия. 1975. №23083П.
82. Burkhard J. Способ получения производных адамантилиденмалоновой кислоты / J. Burkhard, J. Vais, S.Landa // Пат. ЧССР кл. 12 о 11, ( С 07 с 51/00), №146000 заявл. 6.02.70. опубл 15.11.72. РЖ Химия. 1976. №1059П.
83. Gaspert В. Синтез а-аминоадамантил-1 -уксусной кислоты и а-амино-а-адамантил-2-уксусной кислоты / Gaspert В. Hromadko S., Vranesic В., // Croat. Chem. acta 1976. V. 48. № 2. P. 169 178. РЖ. Химия. 1976. № 21Ж144.
84. J. Vais Пат. ЧССР Способ получения Р-(2-адамантил)малоновых кислот // J. Vais, J. Burkhard, S. Landa. Пат. ЧССР, кл. 12 о 11, (С 07 с 51/00), №145955 заявл. 3.04.70. опубл 15.11.72. РЖ. Химия. 1976. № 1069П.
85. J. Vais Способ получения а-(2-адамантил)жирных кислот // J. Vais, J. Burkhard, S.Landa Пат. ЧССР, кл. 12 о 11, (С 07 с 51/00), №145956 заявл. 3.04.70. опубл 15.11.72. РЖ. Химия. 1976. № Ю70П.
86. L. Stanislav Способ получения адамантилбарбитуратов и адамантилбарби-туратов // Пат.ЧССР №145615 1972. РЖ Химия. 1975. № 190131П.
87. Штейнберг O.K. Способ получения амида 1-адамантанкарбоновой кислоты Автор, свидетельство 473423 / Штейнберг O.K., Балта Т.И., Гершман В.К., Зудиня МЛ. Заявл. 22.06.73; Опубл. 05.01.77, Бюл. №1. 1977. РЖ Химия. -1977. №24054П.
88. Krimmel С.Р. Adamantanecarboamidoalkanoic acids and related compounds . Пат США / Krimmel С.Р. кл. 260-404, (С 07 с 13/52), № 3625985, заявл. 8.05.68. опубл. 7.12.71. РЖХ. 1972. 16 H 222П.
89. Даниленко Г.И. Синтез и действие некоторых производных адамантана на вирус Синдбис / Даниленко Г.И., Владимирцев И.Ф., Юрченко А.Г. // Фармацевтичный журнал 1976, № 5. С. 36-40. 94.
90. Sztariskai F.Synthesis and in vitro virucidal effect of recent 1-substituted adamantane derivatives / Sztariskai F., Peluvas J., Dinya Z. // Pharmazie. 1975. Bd 30 (9), S. 571-581 РЖ Химия. 1976. № 5Ж148
91. Но Б.И. Способ получения N-замещенных ариламидов 1-адамантанкарбоновой кислоты / Попов Ю.В., Шмелева Л.Г. // Авт. св. СССР №448172 1975. РЖ Химия. 1976. №8069П
92. Inamoto Y. 2-Галогенадамантил-1-ацетамид // Пат.США №3985803 1973. РЖ Химия. 1977. №14Н128П.
93. Inamoto Y. 2-Галоидадамантил-1-ацетамиды // Пат. Японии №52-12705 -1977. РЖ Химия. 1978. №7Н148.
94. Фридман Р.Б. Способ получения iV-замещенных ариламидов 1-адамантан-карбоновой кислоты / Фридман Р.Б., Юрченко Л.Г., Зосим Л.Л. // Авт. св. СССР №451691 1975. БИ№44 ЗОЛ 1.74 РЖ Химия. 1976. №17Н156П.
95. Плахотник В.М. Синтез и противовирусная активность ^-замещенных аминоадамантанов / Плахотник В.М., Ковтун В.Ю., Леонтьева Н. А. и др. // Химико-фармацевтический.журнал 1982. Т. 28. № 7. С. 810 814.
96. Галегов Г.А. Научн. Конф. по химии орган, полиэдранов: Тез. докл. // Галегов Г.А., Петрова И.Г., Леонтьева Н.А. Волгоград, 1981. С. 58.
97. Фридман А.Л. Синтез и биологическая активность производных адамантана / Фридман А.Л., Залесов B.C., Моисеев И.К. // Хим-фарм журн. 1979. том 8. №12. С. 24-26
98. Paulshock М, Галоидированные производные адамантана // Пат. США №3218355 1965, РЖ Химия. 1967. №11Н518П.
99. Пат. США №3218355 1964, С.А., 64,3381 а. 1966.
100. Севастьянова В.В. Успехи химии адамантана / Севастьянова В.В., Краюшкин М.М., Юрченко А.Г. // Успехи химии. 1970. Т.39. С. 1721-1753.
101. Автор. Свидетельство 623359 4-(адамантоил-Г)-тиосемкарбазид проявляющий противовирусную активность / Шашихина М.Н., Вотяков В.И.,Изергина Э.А., Денисова Л.В. и тд / Заявл.28.03.77; Опубл. 07.09.81, Бюл. №33.
102. Автор. Свидетельство 677298 / Денисова Л.В., Шашихина М.Н., Бореко Е.И., Андреева О.Т. и тд / Заявл. 14.07.77; Опубл. 07.09.81, Бюл. №33.
103. Автор. Свидетельство 614795 Ингибитор вируса осповакцины / Денисова Л.В., Шашихина М.Н., Вотяков В.И., Андреева О.Т. и тд / Заявл. 17.04.76; Опубл. 15.07.78., Бюл. №26.
104. Автор. Свидетельство 647940 Вирусный ингибитор / Шашихина М.Н., Денисова JI.B., Вотяков В.И., Андреева О.Т. и тд / Заявл.01.08.76; Опубл. 15.11.79, Бюл. №42
105. Коркодинова Л. М. 4-Броманилид iV-аллил #-(адамантоил-1) антраниловой кислоты проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность // Пат. 2030394 Россия РЖ. Химия. 1996 № 508П
106. Шаркова И. В. Акту ал. экол.-экон. пробл. соврем, химии. Тез. докл. 9 Всерос. межвуз. науч.-практ. конф. студ. и мол. ученых. / Шаркова И. В., Неводина О.С., Трахтенберг П.Л., Земцова M. Н. // -Самара, 1991. С. 70-71.
107. Krimmel С. P. Adamantane-l,3-dicarboamides / Пат. США №3657273 1972. РЖ Химия. 1973. № 1Н215.
108. Климова Н.В. Бисчетвертичные аммониевые соли, содержащие адамантильный радикал / Климова Н.В., Климова Н.В., Лаврова Л.Н., Сколдинов А.П., Харкевич Д.А. // Хим-фарм журн. 1974. № 2, С. 3-5.
109. Landa, J. Vais, J. Burkhard // Collect. Czech.Chem.Commun. 1967. V.32. С. 570.
110. Ислеим Х.И. Синтез новых структур адамантилсодержащих имидоилхлоридов / Ислеим X. И., Но Б. И., Шишкин Е. В. // РЖ Химия. 2001.15. 19Ж.116.
111. Шаркова И.В. Синтез бис(п-броманилида)-1-карбокси-3-карбоксиметил-адамантана / Шаркова И.В., Неводина О.С., Трахтенберг П.Л., Земцова М.И. //РЖ Химия. 1992.8Ж.131.
112. Голубкова С.Н. Синтез бис(п-броманилидов)-адамантан-1,3-дикарбоновой и диуксусной кислот / Голубкова С.Н., Железникова Т.Г., Медведева Л.В. и др. //РЖХимия. 1992. 8Ж.134.
113. Но Б.И. Первые представители диимидохлоридов адамантана / Но Б.И., Шишкин Е.В., Сафонов С.А. и др. // РЖ Химия. 2001. 21. 19Ж126.
114. Шишкин Е.В. Изучение реакции адамантилсодержащих вторичных амидов с пентахлоридом фосфора / Но Б. И., Шишкин Е. В, Сафиев Р. Р. и др. // РЖ Химия. 2001.21.19Ж127.
115. Пурыгин П.П. Адамантоил- адамантилацетиламинокислоты, синтез и свойства / П. П. Пурыгин, А.А. Данилин, Н.В. Макарова // Вестник СамГУ. 1997. №2 (4). С. 197-199.
116. Даниленко Г.И. Синтез и биологическая активность производных адамантана. II. //-(адамантоил-1)антраниловые кислоты / Даниленко Г.И., Мохорт М.А. Триус Ф.П. // Хим.-фарм. журн. 1973. №10. С. 15 17.
117. Wasley J. W. F. // Medicinal Chemistry Advances London 1981. P. 329 343
118. Белоусова З.П Применение ДД^-карбонилбисимидазолов для синтеза нуклеозидфосфатсахаров и влияние N-метилимидазола на этот процесс / Белоусова З.П., Пурыгин П.П., Данилов Л.Л., Шибаев В.Н. // Биоорганическая химия. 1986. Т. 12. № 11. С. 1522-1529.
119. Ковтун В.Ю. Использование адамантанкарбоновых кислот для модификации лекарственных средств и биологически активных соединений / Ковтун В.Ю., Плахотник В.М. // Хим.-фармацевт.журн., 1987. Т.28. № 8. С. 931-940.
120. Dok.Q. Synthesis and biological properties of enhephalin-life peptides containing adamantylalanine in position 4 and 5 / Dok.Q., Schwyzer. // Helv chim Acta. 1981. V.64 №7. P. 2084-2089.
121. Pfeipfe F.R., TV-Acylation of thyrosine during peptide sinthesis / Pfeipfe F.R., Chambers P.A., Helbert E.E. et al. // J. Med. Chem. 1984 V.27. P.325-341.
122. Данилин А.А. Реакции С, N, О-алкилирования а-бромкетонами адамантанового ряда. / Дисс. канд. наук. Самара. 2000. С. 89-93.
123. Михалкин А. П. Получение, свойства, применение iV-ацил-а-аминокислот / Михалкин А. П. // Успехи химии 1995 Т. 64 .Вып. 3 . С.275-280.
124. Акимова A.A. Ациламинокислоты синтез и свойства / Акимова A.A., Галахов О.И. // Изв. вузов Химия и химическая технология 1987. Т.ЗО. № 6. С. 114-117.
125. Степанов Ф.Н. Синтез и реакции (1-адамантил)ацетона / Степанов Ф.Н. Сидоров Л.И. .Довгань H.A.//ЖОрХ. 1972. Т. 8. Вып. 9. С. 1834-1837.
126. Южаков С.Д. ß-Адреноблокирующие средства (обзор) / Южаков С.Д. // Хим. фарм. журнал. 1980. № 6. С. 18-33.
127. Даниленко Г.И. Синтез и биологическая активность производных адамантана VIII Адамантиловые эфиры пиридинкарбоновых кислот / Даниленко Г.И. Вотяков В.И., Мохорт H.A. и др. // Хим. фарм. журнал. 1977. №6. С. 70-73.
128. Климова Н. В. Адамантипиридины и их биологическая активность / Климова Н. В., Зайцева Н. М., Авдюнина Н. И. и др. // Хим.-фарм. журнал. 1990 № 1. С 26-29.
129. Марч Дж. Органическая химия. // М.: Мир. 1987. Т. 3. С. 323
130. Катрицкий А.Р. Химия гетероциклических соединений / Катрицкий А.Р., лаговская Дж. // М. Из-во Ин. лит. 1963.288. С.
131. Азербаев И.Н. Взаимодействие а-хлор-а-изонитрозоацетона с аминопи-ридинами / Азербаев И.Н., Поплавская И.А., Курмангалиева Р.Г., Халилова С.Ф.//ХГС. 1978. № 11. С. 1525-1529.
132. Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии. М.: Химия. 1982.440 С.
133. Левшин И.Б. Новые направления в поиске антимикробных средств в ряду производных тиазолидин-4-она и 4-хинолон-З-карбоновой кислоты. Дисс. (научный доклад) докт. фарм. наук, М., 1999.
134. Даниленко Г.И. Синтез и биологическая активность производных адамантана V. Вирусингибирующее действие ариламидовадамантанкарбоновых кислот / Даниленко Г.И., Вотяков В.И., Андреева О.Т., Шашихина М.Н. и др. // Хим. фарм. журн. 1976. №7. С. 60-62.
135. Grigat Е., Pütter R. Chemie der Cyansäureester. VI. Umsetzung von Cyansäureestern mit Hydrazin und Hydrazin-Derivaten. // Chem. Ber. 1964. Bd.97. N12. S. 3560-3565.
136. Zinner G., Holdt I. Über die Reaktion von Cyansäureestern mit 1,2-disubstituerten Hydrazinen und Trimethylhydrazin. // Arch. Pharm. 1974. Bd. 307. N8. S. 644-647.
137. Zinner G., Holdt I., Nebel G. Über die Reaktion von Cyansäureestern mit Kohlensäureester hydraziden. // Arch. Pharm. 1974. Bd. 307. N11. S 889-891.
138. Grigat E. Chemie der Cyansäureester. XII. Umsetzung von Cyansäureestern mit Sulfonsäuren und Sulfonsäurederivaten bzw. mit Pseudohalogenwasserstoffen. / Grigat E., Pütter R. // Chem. Ber. 1966. Bd.99. N3. S. 960-961
139. Пептиды Основные методы образования пептидной связи под редакцией Гросса Э. М // М. Изд-во иностранной литературы. 1989. 520 С.
140. Морозов И. С. Актопротекторные и адаптогенные свойства производных адамантана / Морозов И. С., Иванова И. А., Лукичева Т. А. // Хим-фарм журн. 2001. Т 35. № 5. С. 3-6.
141. Репинская И.Б. Избранные методы синтеза органических соединений / Репинская И.Б., Шварцберг М.С, // Новосибирск: Новосиб. университет. 2000.284 С.
142. Бартошевич Р. Восстановление органических соединений. / Бартошевич Р., Опшяндек Б., Мечниковска. С., Столярчик В. // М. Изд-во иностранной литературы. 1960.480 С.
143. Левшин И.Б. Новые направления в поиске антимикробных средств в ряду производных тиазолидин-4-она и 4-хинолон-З-карбоновой кислоты. Дисс. (научный доклад), докт. фарм. наук, М., 1999
144. Dodd М. С. The in vitro bacteriostatic action of some simple furan derivatives. / Dodd M. C, Stillman W. B. // J Pharmacol Exptl Therap 1944; 82:11-8.
145. Dann О. Bacteriostatisch wirkende Nitroverbindungen den Thiophens und Furans. Dann O, Moller E. F. // Chem Ber 1947; 80: C.23-36.
146. Блюгер А.Ф. Нитрофураны и их применение в медицине. // Рига: Изд-во. Академии наук Латвийской ССР, 1958.
147. Ed. Schnitzer Chemotherapy of bacterial infections / Ed. Schnitzer, Hawking F. // Part I. Academic Press, New-York-London V. II 1964.307-310.
148. Падейская E.H. Синтетические противобактериальные препараты. // Итоги науки. Фармакология, токсикология, проблемы химиотерапии. 1965. М., 1967. С 7-54.
149. Страчунский JI.C Норфлоксацин в лечении инфекций мочевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных. // Материалы международного симпозиума. М. 1999. С.29 32.
150. Даниленко Г.И. Синтез и биологическая активность производных адамантана VIII Адамантиловые эфиры пиридинкарбоновых кислот / Даниленко Г.И. Вотяков В.И., Мохорт H.A. и др. // Хим. фарм. журн. 1977. №6. С.70-73.
151. Кленова И.А. Биохимия паталогических состояний // Самара изд. самарский университет. 2006.213 С.
152. De Clerck, F.; David, J.-L.; Janssen, Р. A. // J. Agent Actions 1982. v. 12 . P.388.
153. Cohen, M. L.; Füller, R. W.; Eiley, K. S. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1981. v. 218. P. 421.
154. Даниленко Г.И., Мохорт M.A. Триус Ф.П. Синтез и биологическая активность производных адамантана. II. .\Г-(адамантоил-1)антраниловые кислоты // Хим.-фарм. журн. 1973. №10. С. 15-17.
155. Fujio M., 7V-l-(2-Pheny.ethyl)pyrrolidin-3-yl]-l-adamantanecarboxamides as novel 5-HT2 receptor antagonists / Fujio M., Kuroita Т., Sakai Y., et al. //J Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000. v. 10. P. 2457-2461.
156. Б. Кейл. Лабораторная техника органической химии // М., Мир. 1966. С. 591.
157. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. // М. Химия 1969. С. 215
158. Общий практикум по органической химии. // М. Мир. 1965. С. 516.
159. Stetter Н. der Adamantan-carbonsaure(-l) / Stetter Н., Rausher Е., Zur Kenntnis // Chem. Ber. 1960. Bd. 93. Jahrg. S. 1161.
160. Von Dr. Carbonsauresynthesen mit 1,1-Dichlorathylen. / Von Dr. K. Bott Dr. H. Hellmann. //Angew. Chem. 1960. Bd. 93. J. Jahrg. S. 1161.
161. Степанов Ф. H. Адамантан и его производные. XXI. а-галогензамещенные кетоны и альдегиды ряда адамантана / Степанов Ф. Н. Исаев С.Д. Васильева З.П. //ЖОрХ. 1970. Т. 6. Вып. 1. С. 51-55.
162. Лабинская, A.C. Общая и санитарная микробиология с техникой микробиологических исследований / A.C. Лабинская, Л.П. Блинкова, A.C. Ещина М.: Медицина, 2004. - 576 С.
163. Born G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and reversal / Born G.V. // Nature. 1962. V.194. P. 927-929.
