Синтез и биологическая активность производных 2-аминобензоимидазола и 2,4,6-трихлор-(1,3,5)-триазина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ПИЛЮГИН ВЛАДИМИР СТЕПАНОВИЧ

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОБЕНЗОИМИДАЗОЛА И 2,4,6-ТРИХЛОР-[1,3,5]-

ТРИАЗИНА

Специальность 02.00.03 «Органическая химия»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Уфа-2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском технологическом институте гербицидов и регуляторов роста растений Академии наук Республики

Башкортостан.

Научный консультант: доктор химических наук, профессор, академик РАН

Толстиков Генрих Александрович.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Одинокое Виктор Николаевич; доктор химических наук, профессор

Мифтахов Мансур Сагарьярович; доктор химических наук, профессор Кантор Евгений Абрамович.

Ведущая организация: Башкирский государственный университет

Защита состоится 3 ФВВРОЛЯ 2004 года в 00 на заседании диссертационного совета Д 212.289.01 при Уфимском государственном нефтяном техническом университете по адресу: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уфимского государственного нефтяного технического университета

Автореферат разослан /О^бНВБРО 2003 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Сыркин А.М.

21^310^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы Производные бензоимидазола и 1,3,5-триазина отмечены особым вниманием исследователей, поскольку среди соединений этих классов найдено множество биологически активных соединений представляющих ценность для медицины и сельскохозяйственного производства Развитие исследований в области химии этих веществ, несомненно, актуально Дело в том, что их потенциал, судя по результатам работ последних десятилетий, раскрыт далеко не полностью Другим обстоятельством, определяющим актуальность исследований в этой области, являются потребности промышленности, предъявляющие все более строгие требования к технологиям производства веществ, зарекомендовавших себя на

Наши исследования охватывают такие задачи, как разработка технологичных методов получения производных 2-аминобензимидазола с изоцианатами, ангидридами и хлорангидридами кислот, триаминодифенилсульфидов и триаминодифе-ниловых эфиров, играющих роль промежуточных продуктов, а также синтез целевых соединений - потенциальных антигельминтных препаратов

В круг исследований, представляемых в качестве актуальных, входит также создание технологий получения гербицидных препаратов ряда 1,3,5-триазинов, базирующихся на новых подходах и методах. В частности, особое внимание уделяется изучению реакций нуклеофильного замещения в водной среде с применением такого метода интенсификации процессов, как гидроакустическое воздействие.

Разработки технологий получения, в частности, атразина [4-изо-пропиламино-2-хпор-6-этиламино-(1,3,5)-триазина)], пропазина [4,6-бис-(изо-пропиламино)-2-хлор-(1,3,5)-триазина], тербутилазина [4-трет-бутиламино-2-хлор-б-этиламино-(1,3,5)-триазина] были выполнены в соответствии с Постановлением ЦК КПСС и Совета Министров СССР № 771 от 19 10. 1984 г, приказа Министерства по производству минеральных удобрений № 543 от 16.10. 1984.

Основанием для проведения исследований в области синтеза новых антигельминтных препаратов являлись Постановление Совета Министров СССР № 5 от 03 01. 1985 г «О дальнейшем улучшении организации и повышения эффективности ветеринарного обслуживания животноводства», а также Постановление Государственного комитета СССР по науке и технике № 555 от 30 октября 1985 г.

Цель и задачи работы. Целью настоящей работы являются-

1) синтез и разработка технологичных методов получения новых высокоэффективных антигельминтных и фунгицидных препаратов в ряду производных 2-аминобензоимидазола;

2) разработка новых технологий получения гербицидов (1,3,5)-триазинового ряда

В соответствии с этим в работе решались следующие конкретные задачи:

- разработка методов получения ряда производных 2-аминобензоимидазола, исследование их реакционной способности в реакциях с изоцианатами и хлорангидридами кислот, а также изучение их токсичности и антигельминтной активности;

- разработка технологичных методов синтеза 4-(4-аминофенилсульфанил)-1 2-фенилендиамина, 4-(2-аминофенилсульфанил)- 1,2-фенилендйамина 4-(4-амино-фенокси)-1,2-фенилендиамина и 4-(2-аминофенокси)-1 2-фенилендиамина и их полупродуктов,

- синтез и исследование фунгицидных свойств в ряду производных 1 Н-бензо-имидазол-2-иламина, .....

практике

тб? к

юс. национальна* биб." и i > ека с.петербург

- разработка комплексного метода поиска новых антигельминтных препаратов на основе компьютерного исследования зависимости «структура-биологическая активность» в ряду производных 1Н-бензоимидазол-2-иламина и молекулярного дизайна новых активных соединений

- изучение закономерностей взаимодействия в воде между 2 4 6-трихлор-(1,3,5)-триазином (цианурхпоридом) и алкиламинами;

- разработка технологичных методов получения 6-алкиламино-2 4-дихлор-( 1,3,5)-триазинов, 4 6-диалкиламино-2-хлор-(1,3,5)-триазинов и 4,6-бис-(алкиламино)-2-хлор-(1 3,5)-триазинов из кристаллического цианурхлорида в воде при обработке реакционной массы с помощью аппарата гидроакустического воздействия

Научная новизна. Синтезирован ряд новых амидов на основе 1Н-бензоимида-зол-2-иламина испытаны их фунгицидные свойства и впервые установлено, что некоторые из полученных соединений - М-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-ацетамид, Ы-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-3 5-дихлор-2-гидроксибензамид, N-(1 Н-бензоимидазол-2-ил)-бензамид, 1М-{1Н-бензоимидазол-2-ил)-5-хлор-2-гидроксибензамид, Ы-(1Н-бензоими-дазол-2-ил)-5-нитро-2-гидроксибензамид, N-(1 Н-бензоимидазол-2-ил)-гуанидин и метиловый эфир (5-хлор-1Ж5ензоимидазол-2-ил)-карбаминовой кислоты обладают высокой фунгицидной активностью Установлено, что наиболее активные соединения имеют заместители по эндоциклической аминогруппе 2-аминобензоимидазола.

Разработаны оригинальные методы синтеза и исследованы реакции метиловых эфиров [5-(4-аминофенилсульфанил)-1№бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой и [5-(2-аминофенокси)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислот с изоцианатами, ангидридами и хлорангидридами кислот, испытана антигельминтная активность полученных соединений, их эмбриотоксичность и тератогенные свойства

Синтезированы новые антигельминтные препараты: метиловый эфир {5-[4-(то-луол-4-сульфониламино)-фенилсульфанил]-1Н-бензоимидазол-2-ил}-карбамино-вой кислоты, М-[4-(2-аминобензолсульфонил-1 Н-бензоимидазол-5-илсульфанил)-фенил]-бензолсульфонамид, М-{4-[2-амино-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-бензоими-дазол-5-илсульфанил]-фенил}-4-метилбензолсульфонамид, на основе 3,4,5,6-тет-рабром-Л/-[4-(2-метоксикарбониламино-1Н-бензоимидазол-5-илсульфанил)-фенил]-фталевой кислоты и смеси ПЭГ-400 и катамина АБ

На основе компьютерного метода анализа зависимости «структура - биологическая активность» в ряду исследованных бензоимидазолов и на молекулярном дизайне новых активных структур в данном ряду предложены для синтеза структуры нескольких производных 2-аминобензоимидазола, которые должны обладать высокой антигельминтной или фунгицидной активностью

Предложены оригинальные способы получения большого ряда полупродуктов, необходимых для синтеза метиловых эфиров [5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н-бен-зоимидазол-2-ил]-карбаминовой- [5-(2-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой [5-(4-аминофенокси)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой и [5-(2-аминофенокси)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислот

Разработан новый технологически оправданный подход к реализации процесса нуклеофильного замещения атомов хлора в 2 4 6-трихлор-(1 3,5)-триазине (цианур-хлориде) и метод синтеза с высокими показателями алкиламино- бис-(алкилами-но)- и диалкиламино-(1 3 5)-триазинов в воде путем взаимодействия кристаллического 2 4 б-трихлор-(1 3 5)-триазина с водными растворами алкиламина и щелочи при непрерывной обработке реакционной массы с помощью аппарата гидроакустического воздействия

Практическая ценность работы. На основании предложенного универсального метода синтеза алкиламино- бис-(алкиламино)- и диалкиламино-(1,3 5)-триазинов разработаны технологии получения действующих веществ гербицидов триазиново-

го ряда атразина тербутилазина, симазина и пропазина Выданы проектировщикам четыре лабораторных регламента на способы получения (1,3,5)-триазиновых соединений и трое исходных данных для проектирования их промышленных производств На основании лабораторных регламентов спроектированы и созданы опытные установки на которых проведена отработка технологии получения четырех замещенных-(1,3,5)-триазинов На основании выданных исходных данных проектным институтом ВИПХСЗР (г Киев) было начато проектирование промышленного производства атразина мощностью 3000 т/год в г. Вурнары

Разработаны новые препаративные методы получения различных функциональных производных 1Н-бензоимидазол-2-иламина, метиловых эфиров [5-(4-аминофе-нилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой-, [5-(2-аминофенилсульфа-нил)-1Я-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой, [5-(4-аминофенокси)-1/-/-бензоимида-зол-2-ил]-карбаминовой и [5-(2-аминофенокси)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-карбамино-вой кислот с высокими выходами и чистотой целевых продуктов

В результате биологических и ветеринарных испытаний выявлено более 10 веществ, проявляющих высокую фунгицидную и антигельминтную активности, которые могут найти применение в практике Эти препараты проходят дальнейшие испытания.

Предложены эффективные способы получения значительного ряда аминонитро-дифенилсульфидов и аминонитродифенилоксидов, триаминодифенилсульфидов и триаминодифенилоксидов, представляющих значительный интерес в органическом синтезе в качестве полупродуктов

Разработаны и выданы проектировщикам 9 лабораторных регламентов по синтезу полупродуктов для получения антигельминтных препаратов, а также на получение препарата «Бифен», на получение Ы-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-ацетами-да и метилового эфира (1/-/-бензоимидазол-2-ил)-карбаминовой кислоты Создана опытная установка на которой проведена отработка технологий получения всех полупродуктов, "Бифена», метилового эфира (1Н-бензоимидазол-2-ил)-карбами-новой кислоты, наработано и поставлено в животноводческие хозяйства около 5 т антигельминтного препарата «Ацетамизол» на основе М-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-ацетамида (2-ацетиламинобензимидазола).

На основе М-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-ацетамида разработаны две лечебные формы «Артемид-2» и «Артемид-6», проведены широкие производственные испытания, получены в Фармкомитете Минсельхозпрода РФ временные разрешения и наставления на их применение На антигельминтные препараты «Артемид-2» и «Артемид-6» разработаны в 1993 году и утверждены в Департаменте ветеринарии России технические условия ТУ 10 07.088-93 и 10 07 089-93

За разработку технологии производства и методики синтеза антигельминтного препарата «Бифен» автору присуждена серебряная медаль ВДНХ СССР

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались и обсуждались на отчетных научных конференциях сотрудников НИТИГ, на 1У Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство», Москва,1997 г, ХУ1 Менделеевском съезде по общей и прикладной химии Санкт-Петербург, 1998 г, на Всероссийской конференции по химическим реактивам «Реактив-97»,Уфа, 1997 г , на региональной научно-практической конференции «Химическая и химико-фармацевтическая промышленность в современных условиях» Новосибирск 1999 г на Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероцикпов» Саратов, 2000 г на Х111 Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», Тула, 2000 г , на Х111 Международном конгрессе по фармакологии, Германия, Мюнхен, 1998 г на XY и XYI Международных научно-технических конференциях, Уфа, 2002 и 2003 гг

Публикации. По теме диссертационной работы опубликована 1 монография 26 статей в журналах получено 9 авторских свидетельств на изобретения, опубликовано 26 тезисов конференций выдано 3 исходных данных для проектирования промышленных производств, 13 лабораторных регламентов, оформлено 2 технических условий

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 448 страницах машинописного текста Состоит из введения, обзора литературы 6 глав результатов исследований и обсуждений, описания методов синтеза выводов и приложения Работа иллюстрирована 67 таблицами и 18 рисунками Библиографический список содержит 331 источник

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В работе осуществлен синтез производных бензоимидазола, имеющих следующие общие структуры (схема 1 1)'

Х=0. Э, 11=ада тА!с, СОЫНАг, СОА1с, СОАг,

V-

30,А1с, БОгАг, ^^^-СОгН

у- а, вг,), мо2

со-

с—1чнсоосн, / N

ШвОгАг (А1с)

Э02Аг (А1с|

С_ынк к= СОСН3, СООСНз СОС5Н5 2-ОН-З 5-Вг,С61ЬСО

2-ОСНгЗ 5-СЬС6Н,СО 2-ОН-3,5-СЬС6Н,СО,

2-ОН-5-В[С6Н3СО,

2 ОН-5-С1С6Н,СО 2-ОН-5-1Ч02С6Н3СО 2 ОН-3 5-;2С6Н2СО ГООС7Н,,

СОСН3, СООСН3, СОС„Н5 2-СОСН3-3,5-с12С61ЬСО, 2-СОСНз-3,б-С!,С6Н.СО.

Я

.14. >н2

—Ы—с

н

^С—ЫНСООСНз

П I)

Было синтезировано более 160 новых соединений для наиболее ценных из которых в практическом отношении (на основании данных биологических испытаний) предложены технологичные методы получения Эти методы использованы при разработке ряда лабораторных регламентов

Особое внимание уделено созданию технологий получения полупродуктов, к числу которых относятся соединения (1-12), показанные на схеме (1 2)

(1) Х-ОЛ2)Х=5

^—' н

(9)Я = Н. (10Ж- СООСНз м

(3)Я = !!,\ = 5 (4) К - соосн3, X - О (5|а = СООСН3, Х = Э (6) 1*= С6Н5СО, Х= Б (7) С6Н5-302 Х- Б (8) К=4-СНзС6Н450,. Х= 5

МН2 (11) (1 2)

с—шсоосн

1.1. Синтез М-моно и Ы.Ы'-дизамещенных производных метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)- 1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5)

Наличие двух нуклеофильных центров в молекуле метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5) -атом азота анилиновой части молекулы и атом азот в 1 положении бензоимида-зольного цикла, дает возможность осуществить реакцию эфира (5) с изоциана-тами или хлорангидридами, проходящую селективно по одному или по обоим нукпеофильным центрам При использовании эквимолярных соотношений будут получаться производные только по атому азота анилиновой части молекулы Было показано, что взаимодействие с изоцианатами, с хлорангидридами карбоно-вых кислот в безводном ДМСО (пиридине для хлорангидридов) проходит с образованием монозамещенных с выходом от 56 % до количественного Продуктами реакции являются соответственно мочевины (13-18) или амиды (19-43) (схемы 1.3 и 1 4)-

Н2М-

/=/ **с-инсоосн3

' ^ N К N00

н янмосни

л

К= СН, (131, С„н, (14), 2-С1С(,н4 (15), 3-С1С6н4 (16): 4-С1С6нл17), 3 4-С1:С6н3 (18)

СЫНСООСНз (13)

н2м

'^С-ЫНСООСНз

а сис

Н о /

,ы = сычсоосн3

—< 19-43

(I 4)

Я= СН3(СН2)2 (19) С6Н,(20) СН,(СНг)6(21) СН3(СН2),„ 122) С!СНг (23) С6Н5СН2 (24)

СвН5ОСН2 (25) СбН5 (26) 2-СНзОСвН, (27) 4-СН,ОС6Н4 (28) 2-ВгС6Н, (29) 2-С1С6Н„ (30) 4-СЮеНл (31), 2-М02С«Н, (32) 4-Ы02СвН4 (33) 5-С1-2-ОНС.Н- (34) 2-Вг-3-ГЧ02С5Н3 (35) 2,4-(СЮ2)2-С6Н3 (36) 2-С1-3 5-(М02)2СвН3 (37) 0С-С3Н4С02Н (38) 0С-С6СЦС02Н (39) 2-С5Н4Ы (40) 3-С,Н,1Ч(41) 4-С5Н41М(42) С(СН3)3 (43)

Дизамещенные продукты взаимодействия метилового эфира (5) с изоцианатами (44-49) (схема 1 5) и хлорангидридами (50-54) (схема 1 6) получали при использовании двойного мольного количества изоцианата или хлорангидрида при 60-70 °С в течение 3 ч

^с—мнсоосн.

2ЯЬ|С0

«1= СН3 (44), С6Н< (45), 2-С1С6Н4 (46), 3-С1С6Н4 (47), 4-С1С6Н4 (48), 3,4-С12С6Н, (49)

МНСООСНз

сомня

мнсоосн.

(16)

50-54

Я = С1СН2 (50), СвН5 (51), СНз(СН2)2 (52); СН3(СН2)6 (53), 2-С1С6Н4 (54)

Кроме того, были получены мочевины смешанного типа (55, 56), вводя поочередно в реакцию различные изоцианаты Их получали взаимодействием метилового эфира (5-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)-уреидо]-фенилсульфанил}-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-карбаминовой кислоты (18) с изоцианатами, имеющими другие радикалы (схема 1.7)

.4

ынсооснз

сомн!ч н

И, И,= 3 4-С12С6Н3, С6Н5 (55), 3,4-С12С6Н3, 4-С1СвН4 (56)

С—ИНСООСНз N

(1 7)

сомнк.

Условия проведения реакции в этом случае были аналогичны условиям, применяемым при получении дизамещенных производных метилового эфира (5) с изоцианатами с одинаковыми радикалами (13-18, схема 1.5) В аналогичных условиях путем ацилирования амидов (19,20,23,26) другими хлорангидридами синтезированы смешанные производные, у которых заместители у анилинового азота и азота в 1 положении бензоимидазольного цикла различные (57-60) (схема 1.8)

косны

^с—мнсоосн

/ 11,-СОС! N -

н я-со\н-

V/

V/

=с— мнсоосн, \

-М (I 8)

I

СОР,

Я, СН3(СН2)2 С1СН2 (57), СеН,, С1СН2 (58) С1СН2, С„Н5 (59) СвН5, СвН„ (60)

Получен также ряд соединений на основе некоторых хлорангидридных монопроизводных (19 25 26,29, 30, 31) с фенилизоцианатом и 4-хлорфенилизоцианатом у которых изоцианатные группы присоединены по атому азоту в 1 положении бензоимидазольного цикла (61-67) (схема 1 9)

'с—мьсооснз

22,23,26,27

НМ-

I

СОР?

^-с— ЫНССОСНэ

N С 9)

сомж,

14, Р?,= 2-ВгСвН4 СаН5 (61), 2-С1СвН„, СаН5 (62), С,Н7 4-С:СбН< (63), С6Н;ОСН2 4-С1С6Н, (64), С,Н5, 4-С1СеН4 (65), 2-ВГСъН4 4-С1СвН4 (66) 2-СЮ6На, 4-С1С6Н4 (67)

1.2. Синтез кислот - продуктов взаимодействия метилового эфира

[5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты и ангидридов фталевых кислот

На основании анализа биологических свойств полученных выше соединений был сделан вывод о том, что, заместители, присоединяемые к азоту анилинового фрагмента молекулы метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимида-зол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5), не должны быстро отщепляться в организме животного и эмбриона, давая исходное соединение (5), которое является токсичным Этому требованию отвечают производные фталевых кислот, у которых оба ор-то-положения имеют достаточно объемные заместители, способные препятствовать атаке нуклеофила на углерод карбонильной группы Такие соединения были получены при взаимодействии метилового эфира (5) с 3-хлор- 3-нитро-, тетрхпор-, тетрабром- и тетраиодфталевыми ангидридами Взаимодействием метилового эфира [5-(4-аминоФенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил карбаминовой кислоты (5) с замещенными фталевыми ангидридами, происходящим в согласии с правилом, по которому амидирозание проходит за счет карбонильной группы, приближенной к орто-заместителю, в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия или в ДМСО при 35-45 ЭС получены с высокими выходами производные соответственно натриевых солей (75-81) или самих кислот (68 -74) (схема 1 10)

я'

РМБО

1ЧНСООСН3

-МНСООСНз

СОО№

75-81

/ я1 о

^С он

к4 I1 О

(1 10)

С^НСООСН 1Ч3

68-74

н

Р!'=Р2=Я3=Н4=С: (68, 75) = Вг (69,76), = 1 (70, 77) = Н (71, 78) =Вг, Я2= Р3

79) Р'=С1 Р?2=Р!3=К4=Н (73, 80) Я'=Ы02 ^Я^И^Н (74, 81)

=Н <72

1.3. Синтез сульфонамидов - продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты с хлорангидридами сульфокислот

Получением высокоэффективных антигельминтиков - продуктов взаимодействия метилового эфира (5) с замещенными фталевыми ангидридами (подразделы 12 и 3 2) подтвердилось предположение о существенной роли устойчивости к гидролизу амидной связи у полученных соединений (68-81)

Взаимодействием различных сульфохлоридов с метиловым эфиром (5) в пиридине при комнатной температуре или в апротонных растворителях, например в

1 4-диоксане при 60 °С в присутствии триэтиламина или поташа с высокими выходами получены сульфонамидные производные метилового эфира [5-(4-аминофе-нилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (82-89), обладающие повышенной гидролитической устойчивостью (схема 111)

_^-ISL

/ \ \ ^с-мнсооснз .

5 н W (.n,

82-89

R— C6H. (82), 4-CHjC6Hj (83), 4-no,C6H4 (84), 2-NOiC«H4 (85), CH3(CH^5 (86), 2,4,6-(СН3)3С6Нг(87),

2,3,5,6-(CH3)4C6H (88), 2,4-(СН,)гС6Н3 (89)

1.4. Синтез производных метиловых эфиров [5-(4-аминофенокси)-1Н-бензоимидазол-2-ил]- (4) и [5-(2-аминофенокси)-1Н-бензоимидазол-2-ил]- карбаминовых кислот с изоцианатами и хлорангидридами кислот

В молекулах 4-(4-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина (1) и 4-(2-аминофенок-си)-1,2-фенилендиамина (11), в отличие от 1,2-фенилендиамина, имеются три нук-леофильных центра' азот анилинового фрагмента и азоты 1,2-фенилендиаминово-го фрагмента Для селективного проведения реакции получения метиловых эфиров (4) и (12) необходимо дезактивировать наиболее основный атом азота анилинового фрагмента, что достигается использованием для его протонизации слабой кислоты, такой как, например, уксусная кислота, но количество кислоты должно быть взято со значительным избытком При использовании 7-10 - мольного избытка уксусной кислоты удалось получить нужные метиловые эфиры (4) и (12) с выходами (80-85 %) и со следовыми количествами примесей (схема 1 12)'

~NH2CH,COONHCN -о-If ^Г

-NH2 " II J II J p—NHCOOCH3

'nh2

'nh2 4,12 i (42)

4-NHr (1), 2-NHj. (u) 4-NH, -(4), 2-NH2 (12) h

С помощью описанных выше методов нами синтезирован ряд продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(2-аминофенокси)-1Ж5ензоимидазол-2-ил]-карб-аминовой кислоты (12) с изоцианатами и хлорангидридами кислот- N-монозамещен-ные (90-102) и N,N'-дизамещенные (103-106) (схема 1 13)

""c-nhcooch,

li r|nrp fr|coci) rkco n

н /==\ /==\ ^c—NHCOOCH3

-N (I >3) "nhr, 9(m06 r

R R,= H CbHiNHCO (90) H 2-CIC6H4NHCO (91) H 3-C!C6H4NHCO (92) H 4-CIC6H4NHCO (93) H 3 4-CI2C6H3NHCO (941 H CbH5CO (95) H 2-CIC6H„CO (96) H 2-8rC6H„CO (97) H 2-HOOCC6H4CO (98) H 2-CH3C6H„CO (99) H CeH5C(CH3)2CO (100), H C6H5S02(101) H CH3(CH2)sS02(102) 2-CIC6H4NHCO, 2-CIC6H4NHCO (103), 3-CIC,H„NHCO 3-CIC,H4NHCO (104) 4-CICbH4NHCO 4-CIC6H4NHCO (105) 3 4-CI2C5H3NHCO 3 4-CI2CeH3NHCO (106)

»

1.5. Синтез бис-арилсульфонамидных производных

5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-иламина

Разработаны методы получения ряда новых бис-арилсульфонамидных производных 5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-иламина Показано, что достаточно простыми возможными способами получения бис-арилсульфонамидных производных (бензолсульфо- или л-толуолсульфо-) 5-(4-аминофенилсульфанил)-1 Н-бензоимидазол-2-иламина могут быть

1) взаимодействием бензолсульфо- или л-толуолсульфохлорида соответственно с М-(5-фенилсульфанил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-бензолсульфонамидом (107) или с 4-метил-М-(5-фенилсульфанил-1Н-бензимидазол-2-ил)-бензолсульфонамидом (108) Сульфонамиды (107) и (108), в свою очередь, получаются по реакции 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина (109) и продуктов взаимодействия бензолсульфо- или п-толуолсульфохлорида с цианамидами Са (или N8) (схема 1 14):

, нт

2) взаимодействием бензолсульфо- или л-толуолсульфохлорида с метиловыми эфирами соответственно [5-(4-бензолсульфонилфенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]- карбаминовой (110) или {5-[4-(толуол-4-сульфонил)-фе-нилсульфанил]-1Н-бензоимидазол-2-ил}-карбаминовой (111) кислот (схема 1.15)"

/=-<Г С— ЫНСООСНз

3 <1>1

И ЯС6Н4ЬО,С1

10, 111

С—N Н 2

3) реакцией бензолсульфо- или л-толуолсульфохлорида с 5-(4-аминофенилсуль-фанил)-1Н-бензоимидазол-2 иламином (114) получаемым при гидролизе 1Ч-[5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-бензамида (115) (схема 1 16)

nhcoc6h5

Разработаны способы получения Ы-(5-фенилсульфанил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-бензолсульфонамида (107) и 4-метил- (\1-(5-фенилсульфанил-1Н-бензоимида-зол-2-ил)-бензолсульфонамида (108) путем взаимодействия кальциевой соли фенил- или л-толилсульфонилцианамида с 4-(4-аминофенилсульфанил)- 1,2-фени-лендиамином (109) Эта реакция протекает в воде в присутствии соляной кислоты (схема 113) Весьма качественный технический продукт содержащий не менее 93 0% !М-(5-фенилсульфанил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-бензолсульфонамида (107), получен при мольном соотношении цианамид кальция ■ бензолсульфохлорид ■ HCl ■ 4-(4-аминофенилсульфанил)-1 2-фенилендиамин = 2 20 2.0 4 28 • 1.0 Оптимальное объемное соотношение воды и изо-пропилового спирта на второй стадии составляет 1.0 • 1 2 Выход технического продукта при этом получается не менее 74%

Конденсацией сульфонамида (107) или (108) соответственно с бензолсульфо -или л-толуолсульфохпоридами в апротонных органических растворителях (хлороформе, дихлорэтане) в присутствии триэтиламина при 60-80 °С в течение 1 5-2 0 ч получены соответственно Ы-[5-(4-бензолсульфонилфенилсульфанил)-1 Н-бензо-имидазол-2-ил]-бензолсульфонамид (116) и 4-метил-М-{5-[4-(толуол-4-сульфонил)-фенилсульфанил]-1Н-бензоимидазол-2-ил}-бензолсульфонамид (117) (схема 1 17)-

KD-3

107,108

rc6h4so2ci

116, 117

r= н гиб), сн3 аг}

(1 \ь

Получены и их регио- изомеры Ы-[4-(2-амино-1-бензолсульфонил-1Н-бензоими-дазол-5-илсульфанил)-фенил]-бензолсульфонамид (112) и М-{4-[2-амино-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-бензоимидазол-5-илсульфанил]-фенил}^-метилбензолсульфон-амид (113), имеющие бензолсульфо- и л-толуолсульфогруппы в 1- и 4'-положени-ях, путем взаимодействия метилового эфира [5 (4-аминофенилсульфанил)-1Я-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5) с бензолсульфо-или с л-толуол-сульфохлоридом (схема 1 18)

^с;—ынсоосн

я • • ...... к

Взаимодействие осуществляли в апротонном органическом растворителе (хлороформ, дихлорэтан) в присутствии триэтиламина при температуре кипения растворителя Эти же сульфонамиды (112) и (113) были получены с высокими выходами и встречным синтезом из полученных предварительно метиловых эфиров соответственно [5-(4-бензолсульфонилфенилсульфанил)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]- карбами-новой (110) или {5-[4-(толуол-4-сульфонил)-фенилсульфанил]-1Н-бензоимидазол-2-ил}-карбаминовой (111) кислот при их взаимодействии соответственно с бензол-сульфо- или л-толуолсульфохлоридом в аналогичных условиях (схема 1.19)

ЯСЛБОгС! -МНСООСНз

'С—№<2

Н 12) СНз(ИЗ) (1 19)

Полученные сульфонамиды (112) и (113) по своему биологическому действию оказались аналогичными их регио-изомерам (116) и (117) На их основе был разработан ряд лекарственных форм, показавших 100 % эффективность при гельминто-зах овец в дозе 10-15 мг/кг по действующему веществу

1.6. Получение М-ацилатов метиловых эфиров (1Н-бензоимидазол-2-ил)-карбаминовых кислот

Разработан способ получения метилового эфира (1Н-бензоимидазол-2-ил)-кар-баминовой кислоты (10), основанный на взаимодействии тиомочевины с гидратом окиси натрия с получением цианамида натрия В отличие от известного способа, в котором гидролиз тиомочевины осуществляется в растворе щелочи, в разработанном способе твердая тиомочевина перемешивается с твердой щелочью в Т- образном смесителе и нагревается до 90-100 аС При этом смесь плавится и в ней протекают реакции (1 20) и (1 21)'

Н-,Ч-С-ЫН, + 2№ОН-¡^Б -24,0 + НдГч'^ (120)

+ 2 *1аОН

\a-N-CN + 2 Н:0 (121)

Полученный цианамид натрия используется затем для получения натриевои соли метилцианкарбамата Натриевая соль метилцианкарбамата, образующиеся при взаимодействии метилхлорформиата с водной суспензией цианамида натрия подкисляется НС1 и реагирует с 1 2- фенилендиамином с образованием метилового эфира (1Н-бензоимидазол-2-ил)-карбаминовой кислоты (10) (схемы 1 22 и 1 23)

СООСН3 СООСН

Ма-М—СМ -НС! -► Н-N-СМ П 22)

МС-ЛН-СООСН,——»- ь—МНССЮСНЭ (I 23)

н

Отработан альтернативный способ получения метилового эфира (1Н-бензоими-дазол-2-ил)-карбаминовой кислоты (10) и его производных, основанный на получении 1Н-бензоимидазол-2-иламина (9) (2- аминобензимидазола) и его последующем ацилировании в безводной среде хлорангидридами и ангидридами кислот. Ацили-рование (9) проводили в ацетоне или толуоле при 50 - 55 °С в присутствии акцептора протонов (триэтиламина) Молярное соотношение 2-аминобенэимидазол • хлор-ангидрид : триэтиламин = 1 0 • (1 0-1 07) ■ (1 0-1 07) Выход продукта при получении метилового эфира (1Н-бензоимидазол-2-ил)-карбаминовой кислоты (10) и (1Н-бензоимидазол-2-ил)-ацетамида (118) путем ацилирования 2-аминобензимида-зола (9) практически количественный. Содержание основного вещества в продуктах превышает 99 % масс.

При ацилировании 2-аминобензимидазола (9) хлорангидридами галоген- и нит-ро-производных 2- окси - или 2- метоксибензойных кислот синтезирован ряд новых производных 2-аминобензоимидазола (9) по атому азота в 1- или 2- положении бен-зоимидазольного цикла (119-131) Восстановлением 2-нитро-4-хлоранилина гидразином до 4-хлорфенилендиамина и взаимодействием последнего с метилцианкар-баматом получен метиловый эфир (5-хлор-1Н-бензоимидазол-2-ил) карбаминовой кислоты (132).

/ ^

ЫНСООСНз

132

СООСНз(Ю) И СОСНз (118), Н 2-СН30-3 5-С12С6Н2СО (119), 2-СНзО-З 5 а-С13С«НСО Н (120), Н, 2-ОН-3,5-С12СвН2 (121), 2-СН,0-3 5-!-СчН,СО Н (122) Н С6Н5СО (123), Н, 2-ОН-3.5-Вг2С,Н2СО (124), 2-СН30-3 6-С12С6Н2СО Н (125) Н 2-ОН-5-ВгС6Н3СО (126) Н 2-ОН-5-С1С,Н3СО (127) Н, 2-0Н-5-М02С6Н3С0 (128), Н 2-ОН-3,5^2СвН3СО (129), Н С7Н15СОО (130), Н, (NN2)20= (131)

2. Разработка технологичных методов получения полупродуктов для синтеза производных 2-аминобензимидазола

До выполнения настоящей работы методов синтеза большинства описываемых далее полупродуктов не существовало

2.1. Разработка методов получения 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина и 2-нитро-4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламина (первый вариант)

Способы получения исходных 4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина (133) (4-амино-4 -нитродифенилсульфида) и 4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламина

(134) (4-амино-2'-нитродифенилсульфида) основаны на взаимодействии соответственно 4-нитрохлорбензола или последовательно 4-нитро- и 2-нитрохлорбензолов с сульфидом натрия в смеси воды и несмешивающегося с ней органического растворителя (хлорбензол, хлороформ и т.д) при нагревании в присутствии межфазного катализатора (четвертичные алкиламмонийные соли, ПЭГ-400 и т л) и обработке реакционной массы с помощью аппарата гидроакустического воздействия

При взаимодействии 4-нитрохлорбензола с сульфидом натрия протекает ряд последовательно-параллельных реакций.

- образование натриевой соли 4-нитротиофенола, которая при дальнейшем взаимодействии с сульфидом натрия восстанавливается соответственно до натриевой соли 4-аминотиофенола и накапливается преимущественно в водной фазе

- образование 4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина (133) за счет взаимодействия образовавшейся натриевой соли 4-аминотиофенола и 4-нитрохлорбензола, оставшегося к данному моменту в реакционной массе в органической фазе:

021Ч-

I+ N33-

-ЧЧН2; (2 2)

133

02м

-N02 (2 3)

- образование примесных продуктов - 4-хлоранилина и 4-(4-нитрофенилсульфа-нил)-нитробензола (135):

J \-5МЯ+ С!-\-Ы02--(ч Л-Ь-(л Л-

^ - 135

В органической фазе будут находиться, в основном, 4-нитрохлорбензол, 4-хлор-анилин, и образующийся в незначительных количествах 4,4/-динитродифенилсуль-фид (135).

Если в реакцию на определенной стадии вводить 2-нитрохлорбензол, то образуется 4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламин (134):

/ V—С1 + Мае-/ \-NN2--

N02

N02 134

Были найдены оптимальные условия проведения процессов (табл 2 1) Конечный продукт выделяется фильтрацией реакционной массы Наряду с этим отработана технология, при которой полученный раствор 4-(4-нитрофенилсульфанил)-фе-ниламина (133) в хлорбензоле после дополнительного удаления воды направляется на стадию ацилирования перед его нитрованием

В качестве органического растворителя на стадии получения 4-(4-нитрофенил-сульфанил)-(133) и 4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламинов (135) чаще всего использовался хлорбензол Предпочтительность его применения заключается в том, что хлорбензол можно применять затем на трех последующих химических

стадиях (ацилирования нитрования и гидролиза) и избежать процессов выделения технических продуктов на этих стадиях, сушки и регенерации растворителя

Разработанные способы получения 4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина (133) и 4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламина (135) отработаны на опытной установке с реактором объемом 160 л, имеющем погружной аппарат гидроакустического воздействия

Дальнейшие превращения аминонитродифенилсульфидов представлены на схеме 2.5.

ГСН,С0),0

2 133,135 4-Ж>2 (133), 2-\'02 (135)

НЫО,

•ЫНСОСНз

^ 136,137 4-М02 (136), 2-ЫО; (137)

"•N02

138,139 4-Ш2 (138), 2-Ш2 (139)

МНСОСН,

ЫаОН

ЫОг140,141 4-Ш2(140), 2-М02(141)

(2.5)

В связи с достаточно высокой основностью аминогруппы в 4-(4-нитро-фенилсульфанил)-фениламине (133) и 4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламине (135) перед нитрованием эти амины желательно дезактивировать путем ацилирования аминогруппы Ацилирование соединений (133) и (135) уксусным ангидридом удалось провести в апротонных органических растворителях (толуол, хлорбензол и т.п) при 90-95 °С и мольном соотношении аминонитродифенилсульфид (133) или (135) • уксусный ангидрид=1 0 13 Реакция протекает практически с количественным выходом за 60-90 мин.

В молекулах М-[4-(4-нитрофенилсульфанил)-фенил]-ацетамида (136) и Ы-[4-(2-нитрофенилсульфанил)-фенил]-ацетамида (137) имеет место согласованная ориентация заместителей и при нитровании идет селективное образование соответственно Г>Ц2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фенил]-ацетамида (4-ацетиламино-3,4/-динитродифенилсульфида (138) и 1Ч-[2-нитро-4-(2-нитрофенилсульфанил)-фенил]-ацетамида (4-ацетиламино-2',3-динитродифенилсульфида (139) (см схему 2 5)

Процесс нитрования в разбавленной азотной кислоте идет в присутствии оксидов азота Но оксиды азота, с другой стороны, при нитровании (Ч-[4-(4-нитрофенил-сульфанил)-фенил]-ацетамида являются окислителями атома серы в диарилсуль-фиде до сульфоксида и сульфона Эксперименты показали, что для уменьшения концентрации оксидов азота при нитровании необходимо использовать менее полярные чем уксусная кислота, среды и для перемешивания реакционной массы применять аппарат гидроакустического воздействия С этой целью проводили нитрование используя смесь уксусной кислоты с такими апротонными растворителями, как дихлорэтан хлороформ, хлорбензол Было показано, что нитрование N-[4-(4-нитрофенилсульфонил)-фенил]-ацетамида (136) протекает через образование М-нитросоединения которое в мягких условиях является основным продуктом реакции Перегруппировку М-нитросоединения в С-нитросоединение удалось осуществить путем добавления серной кислоты и перемешивания массы при комнатной температуре N-[-2- нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фенил]-ацетамид (4-ацетил-

Таблица 21

Результаты синтеза 4-амино-4'-нитродифенилсульфида в хлорбензоле при изменении режимов и соотношения реагентов (межфазный катализатор - ПЭГ-400, время процесса до прибавления ПЭГ-400 - 1 ч)

Но- Мольное со- Объемное Массовое со- Количество МФК Темпе- Время про- Выход Содержание

мер отношение соотноше- отношение в % масс по ратура цесса пос- техничес- основного ве-

опы- 4-нитрохлор- ние вода 4-нитрохлор- отношению к про- ле прибав- кого про- щества в тех-

та бензол I ЫагБ хлорбензол бензол хлорбензол 4-нитрохлор-бензолу цесса, °С ления МФК, ч дукта, % масс нич продукте, % масс

1 1 00 1 74 2 50. 1 00 1 00: 0.56 3 125 104 6 93 10 93 90

1_2 1 00 1 74 вода 1 00 0 00 3.125 100 7 75 80 85 30

1 00 1 74 2 50 1 00 1 00 0 56 Нет 102 8 52 00 74 10

4 а 1 00 1 74 2 50 1 00 1 00 0 56 3.125 98 6 75 00 86 30

1 00 1 74 2 50 1 00 1 00 0.56 2 50 102 6 92.27 93 40

6 1 00 1 74 6 00 1 00 1 00 0 23 3 125 100 6 79 00 94 20

7 1 00 1 74 1 50 1 00 1 00 0 93 3.125 100 6 91 90 93 30

8 1 00 1 74 2 50 1 00 1 00 0 56 0.520 100 6 77 79 87 45

9 "1 00 1 74 1 2 50 : 1 00 1 00 ' 0 56 4 000 100 6 93 19 91 89

10 1 00 1 74 2 50 1 00 1 00 0.56 5.200 100 6 94 96 67 84

11» 1 00 1 74 2 79 1 00 1 00 0 50 2 600 102 6 82 30 84 78 >

12 ' 1 00 1 74 2 79 1 00 1 00 0.50 2 600 102 7 94 27 71 23

13 1 00 1.40 2 79 1 00 1 00 0 50 2.600 102 6 92 20 93 31

14 1 00 1 03 2 79 1 00 1 00 0 50 2 600 102 6 80 65 78 23

15 1 00 2 00 2 79 1 00 1 00 0.50 2.600 102 6 92 20 93 31

16 1 00 1 74 ГТ79 1 00 1 00 0 50 2 600 102 8 92 50 93 10

Примечания а - в реактор загружается смесь воды, хлорбензола, сульфида натрия и затем дозируется 4-нитро-хлорбензол, б - в качестве МФК использовался тетраэтиламмоний иодистый; время процесса до прибавления МФК составляло в - 2 ч, г - 0 67 ч

амино-3 4'-динитродифенилсульфид) (138) получается с выходом около 70 % и с содержанием основного вещества не'менее 95%

Нитрование М-[4-(2-нитрофенилсульфанил)-фенип]-ацетамида (137) отличается от нитрования Ы-[4-(4-нитрофенилсульфонил)-фенил]-ацетамида С136) тем, что нит-рогруппа, находящаяся в о-положении к атому серы, затрудняет побочный процесс окисления серы до сульфоксида или сульфона, что упрощает и облегчает нитрование. При использовании объемного соотношения хлороформ ■ уксусная кислота = 3.33 : 1 0, мольных соотношений 4-ацетиламино-2у-нитродифенилсульфид • НЫ03 = 1 0'2 86 и Н1Ч03 НгЭОл =65 0 1 0 Ы-[2-нитро-4-(2-нитрофенилсульфанил)-фенил]-ацетамид (139) получается с выходом около 73% и с содержанием основного вещества не менее 98% Проведена оптимизация технологических параметров процессов нитрования

Изучены закономерности процесса снятия ацильной защиты (т.е. получения 2-нитро~4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина (140) и 2-нитро-4-(2-нитрофенил-сульфанил)-фениламина (141) в изо-пропиловом спирте или в хлорбензоле Процесс снятия ацильной защиты осуществляется при интенсивном перемешивании реакционной массы с помощью аппарата гидроакустического воздействия в присутствии МФК (ПЭГ-400 и т.п ) при 70-85 °С в течение 4-6 ч При мольном соотношении 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламин (138) или 2-нитро-4-(2-нитрофе-нилсульфанил)-фениламин (139) • №ОН=1 0 : (2 0-2.5) и массовом соотношении ацетиламинодинитродифенилсульфид изо-пропиловый спирт =10: (6.0-7.0) выход целевого продукта составляет не менее 86 % при чистоте не ниже 96 % масс В хлорбензоле выход составляет не менее 90 % при содержании целевого продукта не ниже 93 % масс.

2.2. Способ получения 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина (140) и 2-нитро-4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламина (141) исходя из 2-нитроанилина (второй вариант)

Для получения 2-нитро-4-тиоцианатофениламина (142) нами отработан метод прямого роданирования 2-нитроанилина в уксусной кислоте Минимальное содержание в целевом продукте исходного 2-нитроанилина (не более 0 1 % масс) достигается использованием мольного соотношения 2-нитроанилин • бром =10: (1 33-1.43). Как показали проведенные исследования, количество роданистого аммония (калия) должно составлять 2 5-3 6 моля на 1 моль 2-нитроанилина и время дозирования раствора брома должно быть около 3 ч В этом случае примесь бромнитроанилинов в целевом продукте будет минимальна (табл 2 2)

Результаты синтеза 2-нитро-4-тиоцианатофениламина (142), полученные в лаборатории (см табл 2 2), были проверены на опытной установке в реакторе объемом 160 л Полученные данные свидетельствуют о воспроизводимости результатов лабораторных исследований в условиях опытной установки Таким образом, для синтеза 2-нитро-4-тиоцианатофениламина в качестве растворителя необходимо использовать уксусную кислоту с содержанием воды не более 0 5 % Технический 2-нитроанилин содержание влаги в котором может достигать 25 % масс , необходимо предварительно сушить до остаточного содержания влаги не более 1-2 % Мольное соотношение 2-нитроанилин бром роданистый аммоний должно быть равно 1 0 (1 33-1 43) (3 4-3 6)

Исследовано взаимодействие 2-нитро-4-тиоцианатофениламина (142) с 4-нитро-хлорбензолом, приводящее к получению 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фе-ниламина (4-амино-З 4/-динитродифенилсульфида) (140) в водно-щелочной среде при 95-100 °С в присутствии катализатора межфазного переноса (ПЭГ-400 или ка-тамин АБ)

Таблица 2 2

Результаты синтеза 2-нитро-4- тиоцианатофениламина (142) на лабораторной установке (температура-20 °С, загрузка компонентов 110,4 г (0,8 г/моль) 2-нитроанилина, 250 г (2,5 г/моль) роданистого калия 160 г (1,0 г/моль) брома в 200 мл уксусной кислоты, время дозировки раствора брома 3 ч)

| Номер опы

та

[

Состав полученного продукта, % масс

Загруз ка ук- '

кисло- I 2-НИТР0-4-ТИ0-_ , 1 цианатофенил-ты, мл ,л

| амин (142)

2-нит-ро анилин

4-бром-2-нитро-анилин

Неиденти-фицирован-ные примеси

Выход технического продукта (142), % масс

400 400 500 500 600 600 400 а 500 6 500 е

93,83 93,58 94,99 95,71 96,71 96,75 97,03 98,02 98,18

0,31

0,28

Следы

0,09

0.07

0,09

0,04

0,03

Следы

1 43 1,59 0,52 0,45 0,43 0,45 0,39 0,12 0,09

4.43 4,55 4,49 3,75 2,79 2,71 2,54 1,83 1,73

90,2

92.4 92,6 93,0 89,2

88.5 93,2 93,4 93,9

Примечание: вместо роданистого калия использовался роданистый аммоний в количестве' а) 2,6 г-моль, б) 3,0 г-моло

Реакция протекает в две стадии На первой стадии происходит взаимодейств^ч 2-нитро-4-тиоцианатофениламина (142) с едким натром с образованием натриевой соли 4-амино-З-нитротиофенола На второй стадии образующаяся соль вступает во взаимодействие с находящимся в реакционной массе 4-нитрохлорбензолом с образованием 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина (140) (схема 2 6)'

Данные, полученные в лабораторных условиях, были подтверждены затем при

02Н

работе опытной установки На основании полученных результатов была проведена наработка 2- нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина (140) на опытной установке в 400 л реакторе Содержание основного вещества в техническом продукте колебалось в пределах 92-97 % масс а средний выход 2-нитро-4-(4-нитрофе-нилсульфанил)-фениламина по 4-нитрохлорбензолу составил 90 5%

При синтезе 2-нитро-4-'2-нитрофенилсульфанил)-фениламина (141) 2-нитро-4-тиоцианатофениламин взаимодействует в аналогичных условиях с 2-нитрохлорбен-золом

2.3. Способ полумения 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина и 4-(2-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина

Для получения 4-(4-аминофенилсульфанил)-1 2-фенилендиамина (3,4 4'-триами-нодифениясупьфида) (2) и 4-(2-аминофенипсульфанил)-1 2-фенилендиамина (2',3 4-триаминодисЬенилсульфида) (143) нами разработаны электрохимический и химический способы восстановления

В работе использовался электролизер фильтр-прессного типа с разделением анодного и катодного пространств катионообменной мембраной Анолит (серная кислота 100 г/л) и католит-(ацетонитрил-80 % объем вода-^4 %, НгБС^-б % , Х/ОЭОд ЗН20-20 г/л) Катод и анод электролизера изготовлены из свинца марки СО Полученный 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамин (2) при этом выделялся в виде трисульфатной соли Выход по 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфа-нил)-фениламину (140) составляет около 80 %, а выход по току - около 48%

При восстановлении 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина (140)- и 2-нитро-4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламина (141) с помощью 64-67 %-ного гидразина в качестве катализатора использовались хлорное железо и активированный уголь Восстановление осуществлялось или в смеси этиленгликоля и 1,4-диок-сана, или в бутаноле при температуре кипения реакционной массы (от 95 до 105 °С) в течение 12-14 ч (схема 2 7).

\ /) ^ нлм->ш2 _

" — - (2 7)

N02

4-ын2(2),2-кн2(143)

Из полученных результатов следует, что для завершения процесса восстановления и получения качественного 3,4,4'-триаминодифенилсульфида (2) в смеси диок-сан-этиленгликоль необходимо брать мольное соотношение 2-нитро-4-(4-нитрофе-нилсульфанил)-фениламин (140) гидразин = 1 (11-13), время дозирования гидразина в реактор около 8 ч и время проведения реакции после прибавления гидразина не менее 6 ч На опытной установке было проведено 10 операций восстановления 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина (140) в 100 л реакторе в смеси этиленгликоля и 1,4-диоксана и получено 80 кг технического 4-(4-аминофенил-сульфанил)- 1,2-фенилендиамина (2) с выходом не менее 80 % и с содержанием в нем целевого продукта не менее 93 0 % масс

Оптимальными соотношениями реагентов в процессе восстановления в бутаноле являются мольное соотношение 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фенил-амин (140)' гидразин = 1 0 (6 0-7 0) массовое соотношение 2-нитро-4-(4-нитрофе-нилсульфанил)-фениламин (140) бутанол = 1 0 (2 7-2 8) (табл 2 3) При этом выход технического 4-(4-аминофенилсульфанил)-1 2-фенилендиамина (2) составляет 80-85 % а содержание в нем основного вещества не менее 93 % В лабораторных условиях была изучена возможность использования в качестве катализатора вместо хлорного железа никелевого или палпадиевого катализаторов (оп 6-8 табл 2 3) Как видно из приведенных данных наиболее хорошие результаты получены на пал-ладиевом катализаторе Восстановление 2-нитро-4-(2-нитрофенилсульфанил)-фе-ниламина (141) до 4-(4-аминофенилсульфанил)-1 2-фенипендиамина (143) с помощью гидразина проводили в аналогичных условиях.

Таблица 2 3

Результаты восстановления 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина (140) гидразином в бутаноле

№ Мольная доля загружаемого компонента по Темпе- Выход Содержание 3,4,4'-

п/п отношению к мольной доле 4-амино-З 4'- ратура техни-

динитродифенилсульфида про- ческого ТАДФСв

Растворитель Катализатор Гид- цесса, продук- техничес-

Наимено- Доля Наиме- Доля ра- °С та, % ком про-

вание нование зин масс дукте, % масс.

1 н-бутанол 104 FeCI3 0 01 6 63 100105 85 7 92.5

2 н-бутанол 87 FeCI3 0 01 5 59 97-100 91.2 64.6

3 н-бутанол 106 FeCI3 0 01 7.00 100105 85 2 91.1

4 н-бутанол 106 а FeCI3 0.01 6.50 100- 83 8 93 2

- 105

5 н-бутанол 106 а FeCI3 0 01 6 50 100105 83 4 94 0

6 н-бутанол 12.1 а N1/ Si 0.125° 6.85 100105 88 7 74.1

7 н-бутанол 10.6 a Pd/ca-вунит 0.01 0 7 00 100105 73 5 96 8

8 н-бутанол 106 Pd/ca- 0 01 0 7 00 100- 74.1 96.3

I вунит 105

Примечания а- с азеотропной отгонкой воды, б- массовые доли

2.4. Получение 4-{4-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина и 4-(2-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина

Удобным методом получения 4-(4-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина (3,4,4'-триаминодифенилового эфира) (1) и 4-(2-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина (2',3,4-триаминодифенилового эфира) (11), по сравнению с известным, является синтез их из 4-ацетиламинофенола или 4-аминофенолята натрия и 4-нитро- или 2-нитрохлорбензола, и далее по схеме

ONa ci

Г^] + О-О-О АСС1 AcHN^f^Vo-O) ■*■

w ч ^ —no2 / ^ —^"no2

noj 1 /

nh2 4-no,(144) 2 n0,(145) / 4-no,'146) 2-ncm147)

(nhcoch,)_ __:_ii___J 1

hnoj / /= Na0H /=\ /=ч 'HI /=--\ /=\

-CH3CONH / ) О с ' —н2м (, }o ■ • V H,N , /) О / .> (2 8)

o2n o2n h2n

4-n02(148) 2-n02(149) 4-n02 (150) 2-no, (151j 4 nh2 (1) 2-nh2 (11)

N-[4 (4-нитрофенокси;-фенил]-ацетамид (4-ацетиламино-4'-нитродифениловый эфир) (146) и N [4 (2-нитрофенокси)-фенил]-ацетамид (4-ацетиламино-2'-нитроди-

фениловый эфир) (147) были получены из 4-ацетиламинофенола по реакции его с 4-нитрохлорбензолом или с 2-нитрохлорбензолом в ДМФА в присутствии безводного углекислого калия (табл 2 4) или путем ацилирования полученных аминонитро-дифениловых эфиров (144, 145) уксусным ангидридом с выходами 95 6 и 93 %

Таблица 2 4

Синтез !^-{4-(2-нитрофенокси)-фенил]-ацетамида (147) (температура 145 °С)

Мольное ' Мольное соот-соотно- I ношение шение 2- | 2-НХБ К2С03 НХБ 4-ААФ ' Массовое соотношение 2-НХБ ДМФА Выход техн прод (147), % масс Содержание ! 4-АА-2'-НДФЭ в техническом продукте, % ' масс

1 0 1.0 I 1 0 • 1 20 1 0 5 34 135 96 94

1 0:1 03 ¡10. 0.90 I 1,0 0 1 NaOH 1 0 444 7 0 | 94 93

1 0 1 07 1 0 ' 1.0 1 0 0 4 NaOH 1 0 4 91 10 93 j 96

1 0 1 06 1 0 1 02 1.0.0 28 NaOH 1 0 4 91 84 94 | 93 I j

1.0.1 1 а 1.0.0 45 1.0:0.28 NaOH 1 0:369 ¡14 | 75 91

1.0.1.1 0 1.0:0 45 1.0-3 69 1 0 0.28 NaOH I 12 5 84 92

1.0 1 1 1 0.1.02 ,1 0.491 1 0.0.28 NaOH ' 8 93 93

10 11 1 0 . 1.10 . 1 0 • 534 10 93 95

1 0:1 10 1 0 : 1.20 1.0.5 34 9.70 95 94

1 0.1.10 1.0 120 1.0 ■ 5.34 8 20 95 94

1 0 1 10 1.0 1 20 1 0 5 34 6.75 81 92

1 0.1.10 8 1.0 1 20 1 0 5,34 10 94 94

1.0 1 10 i 1 0 1 20 1 0 5 34 6 50 81 j 92

Примечания' 4-ААФ-4-ацетиламинофенол 2-НХБ-2-нитрохпорбензол; 4-АА-27-НДФЭ-№-[4-(2-нитрофенокси)-фенил]-ацетамид (4-ацетиламино-2'-нитродифениловый эфир) (147), температура процесса, °С а -110, б- 120, в - 150

Проведение нитрования ацилированных эфиров (146,147) с использованием концентрированной азотной кислоты (р=1 5 г/см , 90%) и температуры 45-50 °С приводило к быстрому протеканию реакции и получению соответственно N-[2-HHTpo-4-(4-нитрофенокси)-фенил]-ацетамида (4-ацетиламино-3,4'-динитродифенилового эфира) (148) и Ы-[2-(2-нитрофенокси)-фенил]-ацетамида (4-ацетиламино-2/,3-ди-нитродифенилового эфира) (149) с высокими выходами (94 и 97 % соответственно), которые практически не имели примесей Нитрование Ы-[4-(2-нитрофенокси)-фе-нил]-ацетамида (4-ацетиламино-2'-нитродифенилового эфира) (147) наиболее легко осуществляется в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида При мольных соотношениях 4-ацетиламино-2'-нитродифениловый эфир (147) HNCh=1 0 2 74, уксусная кислота азотная кислота =10 5 1 и азотная кислота уксусный ангидрид= 1 0 0 36, температуре 40-45 °С за 1 5-2 0 ч М-[2-нитро-4-(4-нитрофенокси)-фенил]-ацетамид (149) получается с выходом не менее 94 % и с содержанием основного

вещества не ниже 98 % масс М-[2-нитро-4-(4-нитрофенокси)-фенил]-ацетамид (4-ацетиламино-3 4'-динитродифениловый эфир) (148) получали нитрованием N-[4-(4-нитрофенокси)-фенил]-ацетамида (4-ацетиламино-4'-нитродифенилового эфира (146) азотной кислотой (р=1 50 г/см3) в хлороформе при мольном соотношении 4-ацетиламино-4'-нитродифениловый эфир (146) азотная кислота хлороформ =1 3 17 в присутствии добавок уксусного ангидрида при 50-60 °С с количественным выходом

Следующими промежуточными соединениями в синтезе 4-(4-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина (1) и 4-(2-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина (11) являются 2-нитро-4-(4-нитрофенокси)-фениламин ( 4-амино-З 4'- динитродифениловый эфир) (150) и 2-нитро-4-(2-нитрофенокси)-фениламин (4-амино-2',3- динитродифениловый эфир) (151), получаемые путем снятия ацильной защиты у М-[2-нитро-4-(4-нитро-фенокси)-фенил]-ацетамида (149) и М-[2-нитро-4-(2-нитрофенокси)-фенил]-ацет-амида (149) в изо-пропаноле с помощью водного раствора гидрооксида натрия при работе аппарата гидроакустического воздействия При этом удается получить 2-нитро-4-(4-нитрофенокси)-фениламин (150) и 2-нитро-4-(2-нитрофенокси)-фенил-амин (151) с выходом около 93% (табл 2 5).

Таблица 2.5

Результаты синтеза 2-нитро-4-(2-нитрофенокси)-фениламина (151) при 70-75 °С

Мольное соотношение 4-АА -2',3-ДНДФЭ. едкий натр Массовое соотношение исходный продукт изо-пропиловый спирт Время процесса, ч Выход технического продукта , % масс Содержание 4-А-2 ,3-ДНДФЭ (151) в техническом продукте, % масс

1.0. 1.81 1 4.10 4.0 92.7 97.4

1.0:1.81 1 4.10 3.0 93.0 98.1

1.0 : 1.81 1 4.10 2.0 93.0 97 5

1.0 • 1.81 1 .4 10 20 92.6 97 4

1.0.1.81 1:4 10 1 6 92 5 97 0

1.0 • 1 81 I 1 4 10 1.5 93 1 98 4

1.0 . 1 81 1 4 10 1.4 88.7 98.5

1 0 : 1 81 1 4.10 1 0 87 7 97 0

1.0 . 1.81 1 • 4 10 22a 81 2 85 8

1.0. 1 81 1 . 4 10 3 0° 87.2 97 5

1 0 1 81 1 "4 10 1 4" 51 6 92 5

1 0 1 81 1 4 10 2.2 г 86 7 98 7

1 0 1 81 1 4 10 1 2 д 88 0 98 6

1.0 1.66 1 4 10 30 79.3 98 7

1 0 1 50 1 4 10 40 79 0 97 3

Примечание температура процесса а - 36 °С, б- 45 °С, в- 44 °С, г-55 °С, д- 65 °С

Последней стадией в синтезе 4-(4-аминофенокси)- 1 2-фенилендиамина (1) и 4-(2-аминофенокси)- 1 2-фенилендиамина (11) является восстановление 2-нитро-4-(4-нитрофенокси)-фениламина (150) и 2-нитро-4-(2-нитрофенокси)-фениламина (151) Восстановление проводили в смеси диоксана и этиленгликоля или в бутаноле гидразином в присутствии хлорного железа и активированного угля в условиях, аналогичных разработанным нами ранее для восстановления 2-нитро-4-(4-нитрофенил-сульфанил)-фениламина (2), и получили 4-(4-аминофенокси)- 1,2-фенилендиамин

(1) и 4-(2-аминофенокси)-1,2-фенилендиамин (11) с выходами соответственно 87 и 84 %

2.5. Разработка методов получения метиловых эфиров карбаминовых

кислот

Базовыми соединениями для синтезов метиловых эфиров карбаминовых кислот являются 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамин (3,4 4/-триаминодифе-нилсульфид) (2), 4-(2-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамин (2/,3 4-триами-нодифенилсульфид) (143), 4-(4-аминофенокси)- 1,2-фенилендиамин (3,4,4'-триами-нодифенилоксид) (1) и 4-(2-аминофенокси)- 1,2-фенилендиамин (2',3,4-триаминоди-фенилоксид) (11), описанные выше Метод получения включает стадии взаимодействия метилхпорформиата с цианамидом кальция с образованием метилцианкар-бамата, и гетероциклизацию при взаимодействии последнего с фенилендиамином

x=s r'-h.r^nh^), r'=\h2 r2-h(143) x-s r'=h,r2=nh2i5) r'-nhj, rj=h (152)

Для селективного проведения реакции гетероциклизации необходимо дезактивировать аминогруппу анилинового фрагмента молекул фенилендиаминов (1, 2,11, 143), что достигается ведением реакции в присутствии уксусной кислоты, взятой с избытком 7-10 молей. В этом случае выход целевых метиловых эфиров (4, 5,12, 152) достигает 80-85 % при высоком качестве

2.6. Получение М-[5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н -бензоимидазол-2-ил]-

бензамида

В связи с отсутствием производства 5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоими-дазол-2-иламина и М-[5-(4-аминофенилгульфанил)-1Н -бензоимидазол-2-ил]-бенз-амида наши исследования были направлены на разработку технологичного способа получения 1М-[5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н -бензоимидазол-2-ил]-бензамида (6) на основе взаимодействия хлористого бензоила с цианамидом Ca (или Na) в воде и последующей реакции образовавшейся кальциевой соли бензоилцианамида с 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамином (2) в смеси уксусной кислоты и изо-пропилового спирта [схемы (2 10 и 2 11)]

сос6н5

2 can-cn +2 сбн5сост->- [ nc-ll" h ca24"

а

(а) +- 2 сн3соон 2 nc-nh-co-qhj

В

- CaCl2

+ Са(СН3СОО)2 (2 10)

За счет частичной протонизации 4-(4-аминофенилсульфанил)- 1,2-фениленди-амина по NH2-rpynne анилинового фрагмента молекулы уксусная кислота будет • затруднять протекание побочного процесса присоединения по этой группе бензоил-

цианамида с образованием гуанидинового производного (153)

Изучение влияния мольного соотношения 4-(4-аминофенилсульфонил)-1,2-фе-нилендиамина и бензоилцианамида на результаты синтеза бензамида (95) показы* вает, что уменьшение этого соотношения от 1,0 • 1,3 до 1,0 2,5 приводит к значительному возрастанию содержания в техническом продукте гуанидинового производного (от 0 до 56 % масс), при одновременном уменьшении содержания целевого продукта с 91.5 до 39 % масс Оптимальными условиями синтеза целевого продукта являются использование в качестве одного из компонентов растворителя уксусной кислоты, мольное соотношение которой к 4-(4-аминофенилсульфанип)-1,2-фенилендиамину должно быть 51 и выше, температура в интервале 80-85 °С и мольное соотношение 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина к бензо-илцианамиду не должно быть меньше 1,0' 1,3

3. Биологические свойства синтезированных соединений - производных 2-аминобензимидазола

Синтезированные соединения испытаны на антигельминтную активность и токсичность во Всесоюзном (Всероссийском) институте гельминтологии им К И. Скрябина (ВИГИСе), а фунгицидная активность испытывалась в лаборатории биологических исследований НИТИГа

3.1. Антигельминтная активность и токсичность продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)- 1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5) с изоцианатами и хлорангидридами кислот

^ Результаты испытаний продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4-ами-

нофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5) с изоцианатами (13-18, 44-49,55,56) и хлорангидридами (19-43, 50-60, 61-67) приведены соответственно в табл 3 1 и 3 2 Токсичность изучалась на мышах, а антигельмин-тное действие на крысах, экспериментально зараженных личинками ниппострон-гилюсов Из данных, приведенных в табл 3.1, можно сделать следующие выводы Во-первых, монопроизводные (13-18) метилового эфира [5-(4-аминофенил-сульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]- карбаминовой кислоты (5) и дипроизводные (44-49, 55, 56) с изоцианатами, по сравнению с исходным метиловым эфиром (5) не проявляют токсичности даже в дозе 1000 мг/кг, за исключением моно - и диза-мещенных производных метилизоцианата (соединения 13 и 44) Во-вторых, дизамешенные производные (соединения 45-49,55,56) проявляют более высокую антигельминтную активность, чем монозамещенные производные (соединения 14,15, 17) за исключением производных 3-хлорфенилизоцианата (соединения 16 и 47) Наиболее высокую антигельминтную активность, сравнимую с эффективностью

метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-карб-аминовой кислоты (5), проявило соединение (55), имеющее различные заместители по атомам азота по анилиновому-производное 3,4-дихлорфенилизоцианата, а по бензоимидазольному - производное фенилизоцианата

Наиболее активные производные (соединения 18 48,49,55) испытаны на эмбрио-тропное действие в критические дни беременности у крыс, и все они проявили эмб-риотропное действие в терапевтической дозе Аномальное проявление эмбриоток-сичности по сравнению с общей токсичностью этих соединений, по-видимому, связано с более интенсивным протеканием метаболизма у эмбрионов, приводящим к более быстрому расщеплению соединений на исходный метиловый эфир [5-(4-ами-нофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5), проявляющий высокие эмбриотоксические свойства чем у взрослых животных.

Таблица 31

Биологические свойства продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-'?Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5) и изоцианатов общего вида

Но- I К мер Токсичность Антигельминтная активность

сое-дине -ния Доза, мг/кг Гибель животных, % Доза, мг/кг Кол-во нематод на голову, шт. Зф-фек-тив- ность, %

13 Н ен3 100 50 100 16.0 60.0

14 Н с6н5 юоо 0 100 30.6 23.0

15 Н 2-С1С6Н4 1000 0 100 31.6 21.0

16 Н 3-С1С6Н4 1000 0 100 16.0 60 0

17 Н ; 4-С1С6Н< 1000 0 100 15.6 | 61.2

18 Н | 3,4-С12С6Н3 1000 0 100 11.2 72.2

44 СН3МНСО СНз 100 25 25 17.2 59.0

45 С6Н5ЫНСО С6н5 1000 0 25 100 37 8 22.4 100 44.0

46 2-С1СбН4МНСО 2-С!С8Н4 1000 I 0 100 ' 22.4 44.0

47 3-С1СвН41ЧНСО 3-С!СбНд 1000 0 100 28.0 30 0

48 4-С1С6Н„МНСО 4-С1С6Н4 '1000 I 0 ! I 25 100 19 ¡54 0 10 | 96 0

49 3 4- I 3,4-С12С6Нз | 1000 1 0 ¡100 С1гС6Н3МНСО 1 ! I 16 ! 94 0 0 84 ! 98 0

55 С6Н,1ЧНСО 1 3,4-СЬСбНз 1000 I 0 ( 25

56 4-С1С6Н4МНСО ' 3,4-С12С6Н3 ,1000 I 0 25 13.9 ' 67 0

5 Аминобензоимидазол (5) 140 100 20 '61 85 0

Контроль ' - I - |40 2 I - I

Таблица 3 2

Биологические свойства продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4-амино-фенилсульфанил)-1Я-бензоимидазол-2-илЬкарбаминовой кислоты (5) с хлорангид-ридами карбоновых кислот и изоцианатами (19-43, 61-67) общего вида

С— МНСООСНз

Номер

Токсичность

I

Антигельминтная активность

сое-дине- к К1 Доза, мг/кг Гибель живот- Доза, мг/кг Кол-во нематод Эф-фек-

ния - ных, % на голо- тивн.,

ву, шт %

19 Н СНз(СН2)2 100 30 25 0 100

20 н С6н„ 1000 0 25 20.1 52.0

21 н СНз(СН2)в 500 40 100 23.1 45 0

22 н СНз(СН2)14 500 30 100 15.1 60.0

23 н С1СН2 50 50 25 1 1 97.6

24 н СбНбСН2 100 50 25 7 1 83 0

25 н С6Н5ОСН2 500 0 25 2.2 94.0

26 н С6Н5 1000 0 25 30 92.8

27 н 2-СНзОС6Н4 1000 0 25 27 5 24.4

28 н 4-СНЗОС6Н4 1000 0 25 37 8 100

29 н 2-ВГС8Н4 1000 0 25 1.3 97.0

30 н 2-С1С6Н4 1000 0 25 4.6 89 0

31 н 4-С1С6Н4 1000 0 25 35 1 16.4

32 н 2-Гд02С6Н4 500 40 25 1 3 97.0

33 н 4-Ш2С6Н4 500 50 25 39 7 5.4

34 н 5-С1-2-ОНСбН3 1000 0 100 25 2 40 0

35 н 2-Вг-3-М02С6Н3 ! 500 0 25 26 0 38 0

36 н 2,4-(1Ч02>2СвНз 100 40 25 26 0 38 0

37 н 2-С1-3.5-(Ш2)2СвН2 100 0 25 37 8 100

38 н 0С-С6Н4С02Н 1000 0 25 14 3 65 9

39 н ОС-СвС14СОгН 1000 0 25 80 80 0

40 н 2-С5Н4М 50 60 25 5.0 88 0

41 н 3-С5Н4М 100 30 25 22 3 47 0

42 н 4-С5Н4М 100 0 25 17 94 0

43 н (СНз)зС 100 40 25 0 100

61 свн5ынсо 2-ВгС6Н4 1000 0 25 21 0 50 0

62 с6н5мнсо 2-С1С6Н4 1000 0 25 08 98 0 I

63 4-С1СвН4ЫНСО СзНт 100 30 25 16 0 60 0

64 4-С1СбНлМНСО СьНэОСНг 500 50 25 80 80.0

65 4-С1С6Н4МНСО С6н5 1000 о 25 0 100

66 4-С1СбН4ЫНСО 2-ВгС6Н„ 1000 0 1 25 193 54 0

67 4-С1СвН4МНСО 2-С1С6Н4 1000 0 [25 13 9 67 0

Исходный метиловый эфир (5) 40 100 20 6 1 85 0

Контроль - - - 40 2 -

Рассмотрение данных для производных хлорангидридов (табл 3 2) показывает, что не наблюдается какой-либо корреляции между антигельминтной активностью и силой карбоновых кислот, остатки которых входят в состав молекул монопроизводных метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбами-новой кислоты (5) Например, константы диссоциации масляной (рКа = 4 87), цикпо-гексанкарбоновой (рКа = 4 90), калриловой (рКа = 4 89), триметилуксусной (рКа = 5.05) кислот очень близки, а константа диссоциации монохлоруксусной кислоты (рКа = 2 85) отличается от них на два порядка, в то время как антигельминтная эффективность производных масляной, триметилуксусной и монохлоруксусной кислот (соединения 19, 43 и 23) значительно превосходят эффективность производных каприловой и циклогексанкарбоновой кислот (соединения 20, 21).

Производные метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1Я-бензоимида-зол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5) и ароматических кислот, имеющие электроотрицательные заместители в ароматическом кольце хлорангидрида, находящиеся в пара- или мета-положении (соединения 31,33,35,37), резко снижают антигельминт-ную эффективность, но в орто-положении эти же заместители не снижают их эффективность (соединения 29,30,32) Следует отметить, что наличие нитрогруппы в хлорангидридах ароматических кислот отрицательным образом сказывается на токсичности соответствующих производных аминобензимидазола (32,33,36) Негативное влияние нитрогруппы на токсичность полностью снимается при наличии в ор-то-положении хлора или брома (соединения 35,37) Из производных пиридинкарбо-новых кислот (соединения 40-42) наименьшей токсичностью и наибольшей антигельминтной активностью обладает только производное изо-никотиновой кислоты (соединение 42). Дизамещенные производные (соединения 50-60) заметно не изменяют антигельминтных характеристик Кроме того, все производные были испытаны на цестоцидную активность и наиболее эффективными из них оказались производные терефталевой и тетрахлортерефталевой кислот (соединения 38, 39).

Эффективные соединения, не проявившие токсических свойств (соединения 26, 29, 30, 38, 39,43,51,52), были испытаны на эмбриотропное действие. Только одно из них - производное метилового эфира (5) и тетрахлортерефталевой кислоты (соединение 39) - не оказало эмбриотропного действия ни в терапевтической дозе, ни в дозе 100 мг/кг Только в структуре соединения (39) имеются достаточные стеричес-кие препятствия, создаваемые атомами хлора, затрудняющие гидролитическое расщепление амидных связей

3.2. Антигельминтная активность и токсичность кислот - продуктов

взаимодействия метилового эфира [5-(4- аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5) с ангидридами фталевых кислот

Полученные соединения испытаны на антигельминтное, токсическое и эмбриотропное действие Результаты испытаний представлены в табл 3 3 Как и предполагалось продукты взаимодействия метилового эфира (Б) с замещенными фтале-выми ангидридами оказались нетоксичными соединениями (соединения 68-70, 7274, 75-81), однако они не проявили антигельминтную активность, в то время как производное с фталевым ангидридом (соединение 71) оказалось высокоэффективным антигельминтиком, но обладало достаточно высокой токсичностью Соединения (68-70, 72-74) не проявляли эмбриотропное действие в дозе 100 мг/кг в критические дни беременности

В щелочной среде кишечника, где происходит преимущественно всасывание большинства лекарственных препаратов препараты на основе производных фтале-вого ангидрида образуют соли, которые не обладают достаточной липофильностью

для всасывания из кишечника, до тех пор пока не произойдет гидролитическое расщепление амидной связи Этим можно объяснить почему полученные производные метилового эфира[5-(4- аминофенилсульфанил)- 1/-/-бензоимидазол-2-ил]-карбами-новой кислоты (5) с замещенными фталевыми ангидридами оказались неэффективны как антигельминтики, т к в кишечнике они образуют соли но обладая повышенной гидролитической устойчивостью, не способны расщепляться на исходный метиловый эфир (5)

Липофильность солей значительно возрастает при использовании межфазных катализаторов Если увеличить липофильность полученных продуктов то они, сохраняя положительные качества, начнут проявлять антигельминтную активность

Таблица 3 3

Биологические свойства кислот - продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4- аминофенилсульфанил)- 1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5) и фталевых ангидридов общего вида

мне оос н.

Номер I 1Ч1 Кг ' Кз Кд Токсичность Антигельминтная активность |

соеди- I нения | ! I I | Доза, мг/кг Гибель животных, % Доза, мг/кг Коли-во нематод на голову, шт Эффек- ' тивность ! % ! I

68 I С1 С1 ' С1 I С1 1000 0 100 78 4 5.0

69 ' Вг Вг Вг . Вг 1000 0 100 76 7 70

70 J J N 1000 0 100 73 4 11 0

72 Вг Н Н Вг 1000 0 100 85.6 0

73 С1 Н Н Н 1000 0 100 81 5 0 I

74 N02 Н 1 н Н 1000 0 100 88.7 о !

71 ; н н Н 1 н 50 50 25 3 3 96 0 ,

Контроль ! - [ - - 82.5 I

В связи с этим испытана антигельминтная эффективность кислот - продуктов взаимодействия метилового эфира (5) и фталевых ангидридов в виде лекарственных форм в смеси с различными четвертичными алкиламмонийными солями и ПЭГ-400 в различных соотношениях Из всех испытанных четвертичных алкиламмоний-ных солей наиболее эффективным оказался катамин АБ Использование лекарственной формы без ПЭГ-400 снижает антигельминтную эффективность Важно и соотношение используемого бензоимидазола и четвертичной алкиламмонийной соли Так, у соединения (69) при соотношении 1 1 эффективность составляла всего лишь 37 % при соотношении 1 2 - 84 % Дальнейшее увеличение количества четвертичной соли незначительно повышало эффективность Как видно из табл 3 4, наиболее эффективным из всех производных оказалась 3,4,5,6-тетрабром-Ы-[4-(2-меток-сикарбониламино-1 Я-бензоимидазол-5-илсульфанил)-фенил]-фталевая кислота (69)

Лекарственные смеси, приведенные в табл 3 4, испытаны на эмбриотропное действие в критические дни беременности 8 дозах 25 50 и 100 мг/кг по действую-

щему веществу В дозе 25 и 50 мг/кг все они не обладают эмбриотропным действием, в то время как в дозе 100 мг/кг лекарственные смеси на основе производных 3-нитро- (74) и тетрахлорфталевого (68) ангидридов проявили слабую эмбриоток-сичность, а остальные лекарственные смеси не обладают эмбриотропным действием Лекарственная смесь на основе 3,4,5,6-тетрабром-М-[4-(2-метоксикарбонилами-но-1Н-бензоимидазол-5-илсульфанил)-фенил]-фталевой кислоты (69) была испытана при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта овец в дозах 10 и 15 мг/кг (по ДВ) и показала 100 %-ную эффективность

Таблица 3 4

Эффективность и токсичность продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)- 1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5) и замещенных фталевых ангидридов в виде лекарственной формы в соотношении бензоимидазол ПЭГ-400 катамин АБ, равном 1.5:2.

Номер соединения ri r2 R3 ! R4 Токсичность | Антигельминтная активность

Доза, мг/кг Г ибель животных, % Доза, мг/кг Кол-во нематод на голову, urr Эффективность, %

68 CI CI CI CI 500 0 25 60.8 57.0

69 Вг Вг Br Br 500 0 25 22.6 84.0

70 J IJ J J 500 0 25 41.5 70.6

72 Вг I Н H Br 500 0 25 31 2 77 0

73 ci I н H H 500 0 25 50.8 63 0

74 no2 Ih H H 500 i 20 25 66.0 52.0

Контроль 141 5 -

3.3 . Антигельминтная активность и токсичность продуктов

взаимодействия метилового эфира [5-(4- аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол- 2-ил]-карбаминовой кислоты (5) с ангидридами сульфокислот

Полученные сульфонамидные производные испытаны на токсичность и анти-гельминтное действие (табл 3 5) Высокоэффективными оказались продукты взаимодействия метилового эфира [5-(4- аминофенилсульфанип)- 1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5) с бензол-, л-толуол- и о-нитробензолсульфохлорида-ми (соединения 82-85") Заметно падает активность у производных бензолсульфо-хпорида при введении метильных групп в кольцо (соединения 87-89) Производные с бензол- и л-толуопсульфохлоридами (соединения 82 и 83) были испытаны на эм-бриотропное действие в критические дни беременности Бензолсульфонамидное производное (82) в терапевтической дозе и в дозе 50 мг/кг не проявило отрицательного эффекта В дозе 100 мг/кг наблюдалось небольшое угнетение эмбрионов (уменьшение веса плодов по сравнению с контролем) У л-толуолсульфонамидного производного (83) в дозах 25 50 и 100 мг/кг отрицательные эффекты отсутствуют Продукт взаимодействия метилового эфира [5-(4- аминофенилсульфанил)-1Н-бен-зоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5) с л-толуолсульфохлоридом- метиловый эфир {5-[4-(толуол-4-сульфониламино)-фенилсульфанил]-1Н -бензоимидазол-2-ил}-карбаминовой кислоты (препарат «Бифен», ВК-168) (83) был испытан на сельскохозяйственных животных При стронгилятозах желудочно-кишечного тракта овец он оказалось (35 мг/кг - 100 %-ная эффективность) в 3 5 раза менее эффективным, чем препарат «Фенбендазол» фирмы «Hoechst», 10 мг/кг - 100 %-ная эф-

фективность) Но при дикроцелезе овец в виде разработанной лекарственной формы в дозе 30 мг/кг показал эффективность 98 %, в то время как «Фенбендазол» оказался менее эффективным (50 мг/кг - 87 %-ная эффективность) Таким образом, нами получен метиловый эфир {5-[4-(толуол-4-сульфониламино)-фенилсульфанил]-1Н-бензоимидазол-2-ил}-карбаминовой кислоты (83), проявляющий высокую анти-гельминтную активность и по совокупности свойств не уступающий известному препарату «Фенбендазол»

Таблица 3 5

Токсичность и антигельминтная эффективность сульфонамидных производных метилового эфира [5-(4- аминофенилсульфанил)- 1Н-бензоимидазол-2-ил]-карб-аминовой кислоты (5) общего вида

Номер Р* Токсичность Антигельминтная

соеди- эффективность

нения Доза, мг/кг Гибель животных, % Доза, мг/кг Кол-во нематод на голову, шт Эффективность, %

82 С6Н5 500 0 100 1.8 97.8

С6Н6 1000 60 50 1 66 98 0

с6н5 25 7.47 91.0

83 4-СН3СвН4 1000 40 50 1.8 97.8

25 9 96 88.7

84 4-Ы02СвН4 100 40 25 34 0 59.0

85 2-1ЧОгСвН4 100 50 25 9.96 88 7

86 СН3(СН2)5 1000 0 25 27 4 67.0

50 4.15 95 0

I 100 1.66 98.0

87 2,4,6-(СНз)3С6Н2 1000 0 50 22.41 73.0

88 2,3,5,6-(СН3)4С6Н 1000 0 50 34.0 59 0

89 2,4-(СНз)зС6Нз 1000 0 50 21.6 64 0

5 Исходный метиловый эфир (5) 100 100 20 3.6 95 7

Контроль 83.0

3.4. Антигельминтная активность и токсичность производных метилового эфира [5-(2-аминофенокси)-1 Н -бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты

Полученные нами метиловые эфиры (4) и (12) испытаны на антигельминтную активность и эмбриотропное действие Испытания подтвердили высокую антигельминтную эффективность метилового эфира [5-(4-аминофенокси)-1Н-бензоимида-зол-2-ил]-карбаминовой кислоты (4) В дозе 10 мг/кг он показал 100 %-ную эффективность а метиловый эфир [5-(2-аминофенокси)-1/7-бензоимидазол-2-ил]-карб-аминовой кислоты (12) в дозе 20 мг/кг показал эффективность только 70 % при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта овей Однако метиловый эфир (4) проявил сильные эмбриотоксические свойства в терапевтической дозе 10 мг/кг а у метилового эфира (5) эмбриотоксические свойства выражены слабо Кроме того ме-

тиловый эфир (4) обладает еще и общетоксическим действием, а метиловый эфир (12) оказался нетоксичным В связи с этим все последующие производные с различными классами (90-106) были получены нами на основе метилового эфира [5-(2-аминофенокси)-1Н-5ензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (12) Результаты испытаний на антигельминтное и токсическое действие полученных соединений приведены в табл 3 6 Все полученные нами производные оказались нетоксичными соединениями и проявили более высокую антигельминтную активность по сравнению с исходным метиловым эфиром [5-(2-аминофенокси)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (12).

Таблица 3.6

Токсичность и антигельминтная эффективность производных метилового эфира [5-

(2-аминофенокси)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты (5) общего вида:

_^

н-и-и, *

Номер со-еди-нения R R, Токсичность Антигельминтная эффективность

Доза, мг/кг Гибель животных, % Доза, мг/кг Кол-во нематод на голову, шт. Эф-фек-тив-ность ,%

90 Н CeHsNHCO 1000 0 50 13.0 Ы.М

91 Н 2-CIC$H4NHCO 1000 0 50 29.6 60.0

92 Н i 3-CIC6H4NHCO 1000 0 50 23.2 68 6

93 Н 4-CICeH4NHCO 1000 0 50 30.0 59.4

94 Н 3,4- CI2C6H3NHCO 1000 0 50 10.3 86.5

95 Н C6H5CO 1000 0 50 16.5 78.0

96 Н 2-CICeH4CO 1000 0 50 28 8 61 0

97 Н 2-BrC6H4CO 1000 0 50 38.3 49.0

98 Н 2-HOOC-C6H4CO 1000 0 50 23.0 69.0

99 Н 2-CHjCeH4CO 1000 0 50 15.1 80.0

100 н С6Н5С(СНз)2СО 1000 0 50 28 5 71 0

101 Н C6H5S02 1000 0 50 23.0 69.0

102 Н ; CH3(CH2)5S02 , 1000 50 37.0 50.0

103 2-CIC6H4NHCO | 2-CIC6H4NHCO 1000 0 50 25 4 65 6

104 3-CIC6H4NHCO 3-CICeH4NHCO I 1000 0 | 50 19 2 I 74 0

105 4-CIC6H4NHCO ! 4-CIC6H4NHCO , 1000 0 50 27 8 62 4

106 3,4- I 3,4- ¡1000 CI2C6H3NHCO | CI2CeH3NHCO ! 0 50 22 8 . 69 0 I

Метиловый эфир [5-(2-аминофенокси)-1Н-бензоимидазол-2-ил1-карбаминовой кислоты (12) 50 39 3 ! 48 0 I

Контроль 74 0 | -

Г1ри испытании на эмбриотропное действие оказалось, что производные карбо-новых кислот (соединения 95-97, 99, 100), за исключением производного с фтале-вым ангидридом (соединение 98), в дозе 50 и 100 мг/кг проявили сильное эмбрио-

тройное действие (полная эмбриональная гибель) Производное с фталевым ангидридом (98) в дозе 50 мг/кг не обладает эмбриотропным действием а в дозе 100 мг/кг показало слабый эмбриотропный эффект Сульфонамидные производные (соединения 101, 102) в дозе 50 мг/кг не проявили эмбриотропного действия а в дозе 100 мг/кг показали слабую эмбриотропную активность

Из производных изоцианатов препарат, показавший высокую антигельминтную эффективность и наиболее доступный (соединение 90), метиловый эфир {5-[2-(3-фенилуреидо)-фенокси]-1Н-бензоимидазол-2-ил}-карбаминовой кислоты был испытан при стронгилятозах пищеварительного тракта овец и показал эффективность 98 % в дозе 15 мг/кг Но при дальнейших исследованиях на эмбриотропное действие оказалось что в дозе 15 мг/кг он не проявляет эмбриотропного действия, но в тройной терапевтической дозе 50 мг/кг обладает слабым эмбриотропным действием В этой же дозе проявили слабое эмибриотропное действие в критические дни беременности и другие производные изоцианатов

3.5. Фунгицидная активность производных 1Н-бензоимидазол-2-иламина

Фунгицидную активность синтезированных соединений определяли по снижению пораженное™ семидневных проростков зерновых культур корневыми гнилями Этот метод позволяет одновременно оценивать фитотоксичность и рострегулирующую активность испытуемых соединений по снижению пораженное™, повышению всхожести семян и изменению веса проростков относительно контроля.

Результаты протравливания семян пшеницы "Воронежская" приведены в табл 3.7 Видно, что большинство синтезированных соединений обладают заметной фунгицидной активностью, по которой в дозе 5 кг/т семян многие из них превосходят разрешенный и широко применяемый метиловый эфир (1Н-бензоимидазол-2-ил)-карбаминовой кислоты (карбендазим, БМК) (10).

Таблица 3.7

Фунгицидная активность производных 1- и 2- аминобензоимидазолов против возбудителей корневых гнилей на семенах пшеницы «Воронежская»

' Номер Норма по Всхо- Поражен- Технич Вес 100

соединения препарату, жесть, % ность эффектив- пророст-

кг/т корн гнилью,% ность, % ков, г

1 2 3 4 5 6

Контроль - 79 77 - 14 6

I 10 5 0 77 66 14 132

(эталон) 4 0 81 67 13 14 6

3 0 84 70 9 .149

118 5 0 78 38 51 12 8

4 0 83 43 44 137

3 0 89 54 30 13 7

119 50 74 48 38 134

4 0 79 58 25 14 0

3 0 83 73 5 14 5

120 5 0 76 51 34 14 0

4 0 78 64 17 14 4

3 0 86 71 8 15 0

Продолжение табл 3 7

1 2 3 4 5 6

121 50 71 66 42 14 1

40 74 67 23 142

3 0 80 70 14 14 7

122 50 66 43 44 9.7

40 76 60 22 9 8

3.0 84 70 9 11 5

123 5 0 73 49 38 137

40 77 58 26 13.8

30 78 71 8 14 8

124 50 72 61 23 138

40 74 73 5 14 4

30 78 77 0 14.8

125 50 74 61 23 13.7

4.0 74 77 0 14 0

3.0 75 77 0 14.1

126 5 0 71 42 47 13.9

40 81 77 0 14.5

30 89 77 0 14 7

127 50 80 40 46 13.4

40 83 46 38 139

3 0 85 51 31 14.5

128 5.0 82 23 69 14.5

4 0 84 32 57 14.8

30 86 48 35 15.4

129 50 78 60 22 13.6

40 80 63 18 13.9

3.0 81 77 0 14.7

130 50 79 57 28 13.2

40 80 61 23 13.3

3 0 80 66 17 13.5

131 50 69 38 51 137

40 81 46 40 139

30 81 49 36 14 0

132 50 83 28 65 12.4

40 85 39 47 12.9

30 86 51 31 13.3

Особенно следует отметить М-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-ацетамид (118), N-(1/-/-бензоимидазол-2-ил)-3 5-дихлор-2-гидроксибензамид (121), Ы-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-бензамид (123),1Ч-( 1 Н-бензоимидазол-2-ил)-5-хлор-2-гидроксибензамид (127), Ы-(1Я-бенозимидазол-2-ил)-5-нитро-2-гидроксибензамид (128, Ы-(1Н-бензоимида-зол)-2-ил)-гуанидин (131) и метиловый эфир (5-хлор-1Я-бензоимидазол-2-ил)-кар-баминовой кислоты (132), которые по своей технической эффективности существенно превосходят "карбендазим" во всех испытанных дозах применения (3-5 кг/т) Эти препараты могут найти широкое применение в практике В сезоне 2002-03 гг часть препаратов успешно прошли полевые испытания Увеличение урожайности

пшеницы обработанной соединением 123, по сравнению с контролем составила 8,7 ц/га

4. Разработка технологии получения соединений (1,3,5)-триазинового ряда в системе «твердое тело-жидкость» при использовании аппаратов гидроакустического воздействия

6-Алкиламино-2,4-дихлор- и 4 6-диалкиламино-2-хлор-[1,3,5]-триазины получают путем взаимодействия 2,4,6-трихлор-[1 3 5]-триазина (хлорангидрида циануровой кислоты, цианурхлорида) с низшими первичными или вторичными алкиламинами в органическом растворителе с добавлением к системе основания для связывания выделяющегося хлористого водорода (схема 4 1)

CI CI

ci

I

.С,.

n/C4N он N^N r'n"2,OH- f ,41

м I - RNH,(R,Nm _ril* I II___—► II I (4'1J

C^N^C, /S^NHR R1HN/' ^

CI (NR2) (R>2N)

Скорость аминирования цианурхлорида первичным алкиламином на первой ступени замещения в гомогенной системе (в органическом растворителе) в 200-300 раз выше, чем скорость процесса аминирования его аналогичным алкиламином по второй ступени замещения, т е в гомогенной среде реакции протекают с высокой селективностью Однако использование органического растворителя в процессе получения 4,6-диалкиламино-2-хлор-[1,3,5]-триазинов, особенно при организации их промышленных производств, имеет ряд существенных недостатков, которые проанализированы в диссертации

Нам представляется, что более перспективными являются методы получения 4,6-диалкиламино-2-хлор- [1,3,5]-триазинов в воде Однако, в этом случае в связи с ничтожной растворимостью в воде цианурхлорида, промежуточного (6-алкиламино-2,4-дихлор-[1,3,5]- триазина), а также конечного (4,6-диалкиламино-2-хлор-[1,3,5]-триазина) веществ реакция протекает в гетерогенной системе «твердое тело-жидкость» и характеризуется меньшими скоростью и селективностью Нами установлено, что, например, при синтезе 6-изо-пропипамино-2-хлор-4-этиламино-[1,3,5]-триазина (атразина) в воде из кристаллического цианурхлорида с использованием обычного лабораторного реактора ( пропеллерная мешалка -3000 об/мин) полученный технический продукт состоял на 50% из целевого атразина, на 23 2 % из 4,6-бис-(этиламино)-2-хлор-[1,3,5]-триазина (симазина - примесь) и на 26 8 % из 4,6-бис-(изо-пропиламино)-2-хпор-[1 3,5]-триазина (пропазина - примесь)

Нами разработан новый способ получения мелкодисперсной суспензии кристаллического циаурхлорида в воде без заметного протекания его гидролиза основанный на многократном воздействии на суспензию ряда факторов, возникающих при прохождении суспензии через аппарат гидроакустического воздействия Как показали проведенные исследования мелкодисперсную суспензию цианурхлорида в воде с 90 %-ным содержанием частиц с размером не более 10 мкм и 10 %- ным числом частиц с размером не более 20 мкм можно достаточно просто получать в течение 20-25 мин на установке состоящей из реактора с мешалкой в выносном циркуляционном контуре к которому работает аппарат гидроакустического воздействия При этом вода с добавкой ПАВ охлаждается до 0-2 °С для уменьшения гидролиза цианурхлорида В нейтральной среде (смесь воды и АБСК| за 1 ч степень гидролиза цианурхлорида при 2 °С составляет около 1 3 %

Таблица 41

Влияние интенсивности перемешивания и обработки реагентов на процесс синтеза атразина (Температура на стадии диспергирования циануроилхлорида и на 1 стадии аминирования +2 °С, на 2 стадии аминирования + 50 °С, мольное соотношение циануроилхлорид: этиламин ' щелочь на 1 стадии = 10 10 1 0 и циануроилхлорид изопропиламин щелочь на 2 стадии = 1 0 : 2 0 :1.0)

№ "" Условия проведения синтеза и условия перемешивания Время про- Выход Состав технического

п/п реакционной массы цесса, мин техничес- атразина, % масс

1 сту- 2 сту- кого атра- Сима- Атра- Пропа-

пень пень зина, % зин зин зин

масс

1 Реактор с пропеллерной мешалкой, скорость вращения мешалки 1000 об/мин 115 (75) а 55 87 0 25 1 23 5 51 4

2 Реактор с пропеллерной мешалкой, скорость вращения мешалки 3000 об/мин 115 (75) 8 55 88 0 23 2 ТОО 26 8

3 Реактор с пропеллерной мешалкой, скорость вращения мешалки 8000 об/мин 115 (75) а 55 90 0 21 6 55 2 23 2

4 Реактор Вишневского с пропеллерной мешалкой и диффузором, скорость вращения мешалки 3000 об/мин 115 (75) а 55 95 6 11 1 81 4 7 5

5 Реактор с пропеллерной мешалкой (100 об/мин) Реактор имеет циркуляционный контур, в котором работает АГВ Скорость вращения вала АГВ 3000 об/мин 75 (50)® 40 97 3 20 96 0 2 0

Примечания а - время процесса взято с момента загрузки циануроилхлорида в воду Из него 40 мин потрачено на диспергирование циануроилхлорида (до начала дозировки этиламина), б - диспергирование циануроилхлорида осуществлялось в течение 25 мин

Для исследования влияния интенсивности и способа перемешивания реакционной массы проведены синтезы 6-изо-пропиламино-2-хлор-4-этиламино-[1,3,5]-триазина (атразина) в реакторах с различными скоростями вращения одной и той же мешалки а также с различными способами перемешивания и обработки реакционной массы Полученные данные приведенные в табл 4 1 показывают, что по мере повышения интенсивности перемешивания реакционной массы и воздействия на нее, т е при переходе в одном и том же реакторе от мешалки (одной и той же) со скоростью вращения 1000 об/мин к мешалке со скоростью вращения 3000 и 8000 об/мин, а также при переходе от обычного реактора с мешалкой в 3000 об/мин к реактору Вишневского с диффузором и мешалкой в 3000 об/мин и далее к аппарату гидроакустического воздействия со скоростью вращения ротора 3000 об/мин происходит заметное увеличение селективности процесса с 23 5 до 96 %, уменьшение времени процесса в 3-4 раза, а также увеличение выхода технического продукта с 87 до 97 %

Проведены исследования по влиянию на процесс аминирования цианурхлорида постоянного обновления поверхности его частиц С этой целью предварительно путем размола цианурхлорида на бисерной мельнице в течение 6-8 ч получался порошок с размером частиц не более 10 мкм С полученным порошком цианурхлорида проводилась реакция аминирования в воде в обычном реакторе, имеющем мешалку с 3000 об/мин, в присутствии ПАВ При этом способе синтеза полученный атра-зин содержит по 9-13 % симазина и пропазина (примеси) и лишь 76-78 % основного вещества, тогда как при использовании АГВ содержание основного вещества в техническом продукте составляет не менее 96 % (см табл 4 1, опыт 5) Наиболее важным, на наш взгляд, является тот факт, что в случае использования обычной мешалки в стандартном реакторе смешения будет медленнее обновляться поверхность твердых частичек цианурхлорида или промежуточного зеодсыга, па которой уже идет образование твердой поверхности соответственно промежуточного продукта или конечного вещества Молекулы алкиламина вынуждены в этом случае диффундировать внутрь зерен к молекулам цианурхлорида через слой уже образовавшегося твердого промежуточного продукта Этот фактор, по нашему мнению, является решающим в процессе повышения селективности и скорости процесса получения несимметрично замещенных [1,3,5 ]-триазинов при работе аппарата гидроакустического воздействия, когда происходит постоянное и интенсивное обновление поверхности частиц На основании проведенных исследований разработан метод синтеза алкиламинозамещенных [1,3,5]-триазинов в гетерогенной системе «твердое тело- жидкость», в котором для повышения селективности, скорости процесса и выхода основного вещества используется воздействие на реакционную массу гидродинамических пульсационных колебаний, создаваемых аппаратом гидроакустического воздействия Выход 6-алкиламино-2 4-дихлор-[1,3,5]-триазинов при этом составляет не менее 98 % при чистоте не менее 98 %, выход 4 6-бис-(алкиламино)-2-хлор-[1,3,5]-триазинов не менее 98 % при чистоте не менее 98 % а выход 4,6-диал-киламино-2-хлор -[1,3,5]-триазинов с различными заместителями в 4- и 6-положе-ниях составляет не менее 96 % при чистоте не менее 93 % Общее время операции около 3 часов (без учета времени фильтрации технического продукта) Полученные результаты, часть из которых приведена в табл 4 2, наглядно свидетельствуют о высоких выходах и качестве продуктов получаемых по новому методу

Вместе с тем, для получении 4,6-бис-(алкиламино)-2-хлор-[1,3,5]-тризинов разработан усовершенствованный метод синтеза По этому методу кристаллический цианурхлорид дозировали при перемешивании в реактор, содержащий смесь воды, ПАВ и необходимого алкиламина с температурой 5-10 °С Мольное соотношение цианурхлорид алкиламмн в этом случае составляет 10 ГЗ 0-5 0) После окончания

загрузки цианурхлорида, перемешивания и обработки реакционной массы с помощью мешалки в реакторе и аппарата гидроакустического воздействия в циркуляционном контуре при 15-25 °С в реактор добавляли раствор щелочи, взятый в мольном соотношении к цианурхлориду как 2 0 10 Выход 4,6-бис-(алкиламино)-2-хлор-[1,3 5]- триазинов по этому методу составляет в большинстве случаев не менее 99 % при содержании основного вещества не менее 99 % По разработанной методике были проведены синтезы различных 4 6-бис-(алкиламино)-2-хпор-[1 3,5]-триа-зинов, часть из которых приведена в табл 4 3 Процессы синтеза отработаны на опытной установке в реакторах объемом 100 л на 1 ступени замещения и 160 л - на 2 ступени На основании полученных результатов выданы 3 исходных данных для проектирования промышленных производств атразина, пропазина и тербутилазина

Таблица 4.2

Результаты синтеза 6- алкиламино-2,4- дихлор-, 4,6-диалкиламино-2-хлор-и 4,6- бис-(алкиламино)-2-хлор-симм-триазинов общего вида:

п где И, = - Н, - СНз, - С2Н5, - С3Н7,- С4Н9, Ъ = - Н, - СН3, -

I С2Н5, - С3Н7, - С4Н9; Г^з = -С! или Я4 - N - Р}5

где Р1, = -Н, - СНз, - С2Н5, - С3Н7, - С4Н9;

I II Я 5 = - н, - СНз, - С2Н5, - С3Н7, - С4Н9.

\

R¡

Ri r2 R3 r4 Rs Выход тех- Содержание ос- № со-

нического новного вещес- еди-

продукта, % тва, % масс нения

масс

H C2H5 - - - 99,4 99,6 155

H C3H7 - - - 99,4 99,6 156

H С4Нд - - - 99,6 99,7 157

C2H5 С2Нг - - - 99,4 99,5 159

С4Нэ С4Нд - - - 99,4 99,5 161

СНз СНз r4-n-r5 C2Hs H 96,0 95,1 162

CH3 СНз -«- c3h7 H 96,9 96,1 164

сн3 СН3 -«- C4H9 H 96,9 95,9 165

C2H5 с2н6 -«- С2Н5 H 96,7 96,4 166

с2н5 c2hs -«- c2h5 C2H5 98 4 98,1 167

с2н5 С2Н5 -«- С3Н7 H 96,6 96,5 168

С2н5 С2н5 -«- С3Н7 C3H7 96,8 96,6 169

С2н6 C2H5 -«- С4н9 H 96,7 96,6 170

с3н7 с3н7 -«- с3н7 H 96,7 96,3 173

СзН7 с3н7 -«- с4н9 H 96,6 96,8 174

с3н7 с3н. -«- с3н7 C3H7 98,5 98,7 176

СдНд СдНд «- c2Hs H 96,5 96,9 177

С4Н9 С4Н9 -«- С4Н9 H 96,6 96 8 179

С4Н9 С4Н9 -«- С4Н9 C4Hg 98,6 98,7 180

С4Н9 H -«- С4Н9 H 98,0 99,5 182

Таблица 4 3

Результаты синтеза 4 6-бис-(алкиламино)-2-хлор-симм-триазинов общего вида

где Р-- независимо представляет собой атом водорода или (1 алкильный остаток, содержащий 1-4 углеродных атома с

м^ прямой или разветвленной цепью,

| ¡1 - представляет собой алкильный остаток, содержащий 1-

'^ч^ ^^ 4 углеродных атомов с прямой или разветвленной цепью,

\ одинаковый с алкильным остатком

Но- Ri R2 ПАВ Время Время Выход Содержание

мер амини- обработ- техни- основного

сое- рова- ки АГВ ческого вещества, %

ди- ния, при 50 продукта масс

не- мин °С, мин , % масс

ния

184 Н СНз АБСК 20 10 99.3 99 5

185 Н С(СНз)з АБСК 20 10 99.6 99 7

176 СзН? С3Н7 АБСК 20 15 99 6 99.6

186 СН(СН3)2 СН(СН3)2 АБСК 20 15 99 6 99 7

180 С4Н9 С4Н9 АБСК 20 15 99.4 99.5

187 С(СНз)з н АБСК 20 15 99.7 99.8

187 С(СНз)з н ФССа 20 15 99.6 99 6

187 СН(СН3)2 н ОП-7 20 15 99.7 99.6

187 СН(СН3)2 н ПЭГ-400 20 15 99.5 99 6

187 СН(СН3)2 н ОЖК 20 15 99,3 99.4

187 СН(СНз)2 н Стеар 20 15 99 4 99 5

187 СН(СН3)2 н Tensil. 20 15 99 5 99.5

187- СН(СН3)2 н АБСК 30 15 99 8 99 7

187 СН(СН3)2 н АБСК 40 15 99 7 99 7

187 СН(СН3)2 н АБСК 10 15 97 3 95 4

187 СН(СНз)2 н АБСК 20 20 99 4 99.3

186 С(СНз)з С(СНз)з АБСК 20 30 98 8 98 5

186 С(СНз)з С(СНз)з АБСК 30 30 98 8 98.7

186 С(СНз)з С(СН3)з АБСК 30 40 ,98 4 97 8

5. Компьютерное исследование взаимосвязи «структура бензоимидазолов - их биологическая активность». Молекулярный дизайн новых структур активных производных 2-аминобензоимидазола

Исследования связи "структура - свойства" среди производных бензоимидазолов выполнены с помощью компьютерной системы «SARD» Прогнозирование в этой системе проводится с использованием математических методов теории распознавания образов на основе структурных молекулярных формул Система включает аналитический блок предназначенный для оценки влияния структурных фрагментов соединений формирования моделей и блок конструирования для молекулярного дизайна потенциально активных структур

Все исследуемые соединения подразделяются на '«массив обучения» с известными свойствами и прогнозируемую группу Массив обучения по исследуемому свойству разделён на две альтернативные группы («активные - неактивные») Созданные модели представляют уравнения логического вида А= F(S ), где А-

активность, (З^-решающий набор признаков (РНП)-комплекс фрагментов структурных формул и различные их комбинации, так называемые субструктурные дескрипторы, Р- функция, т е алгоритм, с помощью которого осуществляется распознавание свойств исследуемых веществ В процессе прогноза используются 2 алгоритма - геометрия (I) и голосование (II) Первый из них основан на определении расстояния в евклидовой метрике между исследуемым веществом и расчётным гипотетическим эталоном исследуемого свойства Второй метод предусматривает анализ числа признаков («голосов») в структуре соединений с положительной и отрицательной информативностью

Проведена серия расчетов, в процессе которых в качестве рабочих как наиболее корректные по объектам действия и по уровню достоверности приняты четыре модели (М1, М4, М6, М7), уровень распознавания в которых 79-88 % В результате исследования выявлены структурные признаки, связанные с наличием и отсутствием антигельминтной активности

На основании данных, полученных при формировании моделей определены направления синтеза, сконструированы и оценены на уровне прогноза новые потенциально активные соединения Одним из основных моментов дизайна является определение направления синтеза на основе модификации известных структур Данная процедура заключается в том, что расчётным путём с использованием критериев теории игр определяется очерёдность замены структурных элементов, находящихся в каждой из исследуемых структур Подобные матрицы рассчитаны для всех исследуемых производных бензоимидазола

Выбор базовых соединений Для выбора базовых соединений, используемых при дизайне, найдены количественные критерии их структурного сходства с рассчитанными гипотетическими эталонами активности Критерии основаны на вычислении расстояний всех исследуемых соединений до этих эталонов в пространстве признаков решающего набора в евклидовой метрике Наиболее перспективными являются структуры, максимально приближенные к эталону класса активных и одновременно удаленные от эталона неактивных. Определение направлений модификации показано на примере нескольких структур.

Соединение кяа-17 имеет высокие ранги к модификации по модели м1 Оптимальным направлением модификации этого соединения, которая наиболее вероятно может привести к проявлению или усилению антигельминтной активности, является замена серы, связывающей бензоимидазольный фрагмент и замещенный фенил - очерёдность замены 1 (рис. 5 1)

Рис 5 1 Очерёдность замены фрагментов в базовой структуре KRA-17 по Mi

Замена производится на фрагменты, оказывающие положительное влияние на проявление антигельминтной активности или на индифферентные фрагменты Из проанализированных фрагментов сера может быть заменена на фрагменты-БОг-(информативность от 0,131 до 0,226 по разным моделям), - SO- (0 - 0,088), -С(О)-(информативность равна 0 по всем моделям) В результате таких замен образуются структуры (I) - (III) При их дизайне произведена замена только одного фрагмента S

сн—сн .,

// \\ II

П----нн-С С-5-С ^

¿н^гсн Ц и! и /

(I)

° сн—сн Я

\ /

° СИ-СИ Я

_л ... / ^ II

-г

I - л / - Ггу

(III)

Модификация нескольких фрагментов структуры. В соответствии с алгоритмом и полученными расчётными оценками может быть произведена замена одновременно нескольких фрагментов В базовой структуре может быть заменён также фрагмент и с более низким приоритетом к замене, но при этом должны быть учтены количественные оценки, рассчитанные в матрице выбора. В зависимости от задач исследователя в структуру могут быть введены другие экспертно заданные фрагменты.

По всем моделям все сконструированные структуры прогнозируются как активные, но с разным рангом активности. Учет рангов активности позволяет более дифференцированно подойти к прогнозируемым оценкам активности и сократить круг наиболее перспективных соединений. Обобщение полученных рангов активности показало, что по результатам проведенных расчетов перспективными для синтеза являются структуры 1-111, имеющие первые ранги по всем моделям. Аналогично такие ранги рассчитаны и для других соединений, в частности, для 30 соединений, предложенных автором

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1 С целью поиска новых антигельминтных и фунгицидных препаратов разработаны общие методы синтеза и впервые получены многочисленные продукты взаимодействия метиловых эфиров [5-(4-аминофенилсульфанил)- 1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой и [5-(2-аминофенокси)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислот с изоцианатами ангидридами и хлорангидридами алифатических, ароматических и сульфоароматических кислот испытана их антигельминтная активность, эмбриотоксичность и тератогенные свойства.

2 Разработаны новые подходы к перспективному промышленному методу получения с высокими показателями апкиламино-, бис-(алкиламино)- и диалкипамино-(1 3,5)-триазинов путем взаимодействия мелкодисперсной суспензии кристалличес-

кого 2,4 6-трихлор-(1 3 5)~триазина в воде в присутствии ПАВ с водными растворами алкиламина и щелочи пои непрерывной работе в системе аппарата гидроакустического воздействия

3 Показано, что решающую роль в повышении селективности процесса синтеза 4,6-диалкиламино-2-хлор-(1,3,5)-триазинов с различными алкиламинными заместителями в 4- и б-положениях по этому методу играет, прежде всего, постоянное и интенсивное обновление поверхности твердых частиц 2,4,6-трихлор-{1,3,5)-триазина или промежуточного продукта от образующихся соответственно твердых промежуточного или конечного веществ

4 Разработаны способы получения метиловых эфиров [5-(4-аминофенипсуль-фанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой, [5-(2-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой , [5-(4-аминофенокси)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой и [5-(2-аминофенокси)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой 1 кислот путем взаимодействия метилхлорформиата с цианамидом кальция (натрия)

и последующего взаимодействия образовавшейся кальциевой соли метилцианкар-бамата при подкислении соответственно с 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фени-лендиамином, 4-(2-аминофенилсульфанил)- 1,2-фенилендиамином, 4-(4-амино- 1

фенокси)-1 2-фенилендиамином и 4-(2-аминофенокси)- 1,2-фенилендиамином

5 Разработаны технологические методы синтеза ряда амино- и нитропроизвод-ных дифенилсульфидов и дифенилоксидов Показано, что использование аппарата гидроакустического воздействия и гетерофазных систем, «две несмешивающиеся жидкости», а также катализаторов межфазного переноса позволяет в несколько раз ускорить процессы получения этих веществ, добиться высокого качества и выхода целевых продуктов без дополнительных операций по очистке технических продуктов.

6. Впервые синтезирован ряд производных 1 Н-бензоимидазол-2-иламина с хлор-ангидридами уксусной, бензойной, галоген- и нитрозамещенных 2-окси- и 2-меток-сибензойных кислот, испытаны их фунгицидные свойства и показано, что некоторые из полученных соединений - 1М-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-ацетамид, 1\1-(1Н-бензо-имидазол-2-ил)-3,5-дихлор-2-гидроксибензамид, Ы-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-бенз-амид, 1М-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-5-хлор-2-гидроксибензамид, N-(1 Н-бензоимида-зол-2-ил)-5-нитро-2-гидроксибензамид, Г^-(1Я-бензоимидазол-2-ил)-гуанидин и метиловый эфир (5-хлор-1Н-бензоимидазол-2-ил)-карбаминовой кислоты по своей » технической эффективности существенно превосходят во всех испытанных дозах применения широко использующийся в практике метиловый эфир (1Н-бензоими-дазол-2-ил)-карбаминовой кислоты Установлено, что наиболее активные соединения имеют заместители по экзоциклической аминогруппе »

7 Разработан комплексный подход к синтезу новых антигельминтных препаратов, основанный на использовании компьютерного метода анализа зависимости «структура - биологическая активность» в ряду исследованных замещенных бензо-имидазолов и на молекулярном дизайне новых активных структур в данном ряду

8. Показано, что сульфонамиды - продукты взаимодействия метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты и бензол- или л-толуолсульфохлорида - имеют высокую антигельминтную активность и лишены побочных биологически^ свойств На основе метилового эфира {5-[4-(толуол-4-сульфониламино)-фенилсульфанил]-1Н-бензоимидазол-2-ил}-карб-аминовой кислоты разработан и испытан высокоэффективный антигельминтный препарат

9 Разработан метод получения |\1-[5-М-аминофенилсульфанил)-Ш -бензоими-дазол-2-ил]-бензамида путем взаимодействия хлористого бензоила с цианамидом кальция (или натрия) в воде и последующей реакции образовавшейся кальциевой

(натриевой) соли бензоилцианамида с 4-(4-аминофенилсульфанил)- 1,2-фенилен-диамином в смеси уксусной кислоты и изо-пропилового спирта Проведена оптимизация технологических параметров процесса

10 Обнаружено, что кислоты - продукты взаимодействия метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты и замещенных (галсен- и нитро-) фталевых кислот по аминогруппе анилинового фрагмента молекулы бензоимидазола - не обладают токсичностью Разработан перспективный антигельминтный препарат на основе 3 4 5,6-тетрабром-Л/-[4-(2-метокси-карбониламино-1/-/-бензоимидазол-5-илсульфанил)-фенил]-фталевой кислоты и смеси ПЭГ-400 и катамина АБ в массовом соотношении соответственно 1 5 • 2, который при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта овец в дозе 10-15 мг/кг (по ДВ) показывает 100 %-ную эффективность.

11 Установлено что бис-арилсульфонамиды - М-[4-(2-аминобензолсульфонил-1Н-бензоимидазол-5-илсульфанип)-фенил]-бензолсульфонамид и 1Ч-{4-[2-амино-1-(толуол-4-супьфонил)-1/-/-бензоимидазол-5-илсульфанил]-фенил}-4-метилбензол-сульфонамид при высокой гельминтоцидной активности не обладают токсичностью и эмбриотоксичностью На основе полученных продуктов разработан ряд лекарственных форм, которые показали 100 % эффективность в дозе 10-15 мг/кг по действующему веществу при гельминтозах овец.

12. Разработан «твердофазный» способ гидролиза тиомочевины гидрооксидом натрия с образованием цианамида натрия, основанный на нагревании до 90-95 °С при перемешивании в г-образном смесителе твердых тиомочевины и щелочи, при котором практически не образуются примесные мочевина и дициандиамид.

Основные результаты диссертации изложены в работах.

1. Пилюгин B.C. Синтез и биологическая активность производных 2-амино-бензимидазола - М . Химия, 2003. -298 с.

2 Зулькарнаев Т Р Тюрин А А , Соломинова Т С Кошелева О.М.Пилюгин

В С , Тюрина Л А. Комплексный подход к изысканию новых антигельминтных препаратов//Баш хим. журн - 1998 -Т 5-№2 - С 25-29

3 Тюрина Л А , Зулькарнаев Т Р , Соломинова Т С , Тюрин А А., Пилюгин В С ,

Шаймухаметова Р X Исследование связи между строением азот- и серасо-держащих гетероорганических соединений и их эмбриотоксическим действием// Химико-фармацев журн - 1998 - № 2 - С 21-27

4 Пилюгин В С , Киселева Г В , Валитов Р Б Восстановление 4-амино-3,4'-ди-

нитродифенилсульфида до 3,4,4'-триаминодифенилсульфида // Баш хим журн - 2000 -Т 7 - № 1 - С 25-29

5 Бадиков Ю В , Валитов Р Б , Пилюгин В С Вероятностно-статистическое моделирование получения дисперсных систем в аппаратах гидроакустического воздействия // Баш хим журн - 2000 - Т 7 - № 2 - С 58-68

6 Пилюгин В.С , Валитов Р Б , Бадиков Ю В , Чикишева Г Е , Сапожников Ю Е

Улучшение технологических параметров гетерофазных реакций «твердое тело - жидкость» на примере синтеза замещенных 2-хпор-4,6-диалкиламино-симм-триазинов // Баш хим журн - 2000.- Т 7 - № 2 - С 69-75

7 Пилюгин В С , Валитов Р Б , Бадиков Ю В , Воробьева Т П , Климакова Е В ,

Киселева Г В Кузнецова С Л Сапожников Ю Е Улучшение технологических характеристик реакций между двумя веществами находящимися в несмеши-вающихся жидких фазах на примере синтеза 4 амино-4/-нитродифенилсуль-фида // Баш хим журн - 2000 -Т 7 - № 2 - С 76-78

8 Пилюгин В С , Валитов Р Б Бадиков Ю В , Киселева Г В , Чикишева Г Е ,

Климакова Е В Воробьева Т П Кузнецова С Л Оптимизация синтеза 4-ами-но-2'-нитродифенилсульфида // Баш хим журн - 2000 Т 7 - № 2 - С 79-82

9 Пилюгин В С Киселева Г В , Чикишева Г Е Климакова Е В , Воробьева Т П ,

Кузнецова С Л Валитов Р Б Способ получения 4-амино-2'-нитродифенил-сульфида//Журн общ хим - 2000 -Т 70 - Вып 4-С609-610

10 Пилюгин В С , Валитов Р Б , Чикишева Г Е , Киселева Г В , Кузнецова С Л , Воробьева Т П Климакова Е В Способ получения 4-родан-2-нитроанилина // Баш хим журн -2000 -Т 7 - № 4 - С 37-42

11 Пилюгин В С Валитов Р Б , Кузнецова С Л , Киселева Г В , Климакова Е В , Воробьева Т П Сапожников Ю Е Разработка способа получения 4-амино-3,4'-динитродифенилсульфида // Баш хим журн -2000 -Т 7 - № 4 - С 43-49

12 Ахмерова С Г , Старков А В , Пилюгин В С , Манаева РМ О получении алкилхлорформиатов // Баш хим журн -2000 - Т 7 -№6-С 19-24

13 Пилюгин В С Способ получения 4-амино-3,4/-динитродифенилсульфида из 4-родан-2-нитроанилина//Баш хим журн -2001 -Т 8 - №1 -С 5-10.

14 Пилюгин В С , Киселева Г В , Кузнецова С Л , Чикишева Г Е. Разработка способа получения 4-амино-2/,3-динитродифенилсульфида и 4-амино-2',3-динитродифенилового эфира//Баш хим журн-2001 - Т. 8 - №1 -С.11-17

15 Пилюгин В С , Валитов Р Б , Яковлев В Г , Сапожников Ю Е , Чикишева Г.Е , Киселева Г В , Воробьева Т П , Кузнецова С Л , Климакова Е В , Земченкова Г К., Сапожникова Н А , Головина И Г Синтез и биологическая активность 2-аминобензимидазолилпроизводных карбоновых кислот // Баш хим. журн -20001 -Т 8 - № 1 -С 18-25

16 Пилюгин В С , Михайлюк А Н , Косарева В М , Чикишева Г Е., Кузнецова С.Л., Киселева Г В Синтез бис-арилсульфамидных производных 5(6)-(4'-аминофе-нилтио)-2-аминобензимидазола и их антигельминтная активность II Баш. хим. журн -2001 -Т 8 - №2 - С 15-22

17 Пилюгин В С , Михайлюк А Н , Косарева В М , Киселева Г В Нитрование 4-ацетиламино-4'-нитро-, 4-зцетиламино-2/-нитродифенилсульфидов и 4-аце-тиламино-2'-нитродифенилового эфира//Журн орган хим -2002 - Т 38 -Вып 6 - С 875-882

18 Пилюгин В С Яковлева Л В Синтез производных 5(6)-(4-аминофенилтио)-2-аминобензимидазола 3 Способ получения 3,4,4'-триаминодифенилсуль-фида // Журн орган хим -2002 -Т 38 - Вып 8 - С 1187-1191

19 Пилюгин В С Чикишева Г Е , Валитов Р Б , Сапожников Ю Е Взаимодействие 2-нитро-4-роданоанилина с 4-нитрохлорбензолом II Журн общ. хим -

2002 -Т 72 - Вып 9 - С 1527-1531

20 Пилюгин В С Киселева Г В , Кузнецова С Л , Чикишева Г Е , Косарева В М Синтез 3 4,4'-и 3 4 2'-триаминодифенилового эфира//Журн общ хим -2002 -Т 72 - Вып 10 - С 1851-1857

21 Пилюгин В С , Михайлюк А Н Косарева В М Бис-арилсульфамидные производные 2-амино-5(6)-(4-аминофенилсульфанил)бензимидазола // Журн орган хим - 2002 - Т 38 - Вып 12 - С 1843-1850

22 Пилюгин В С , Валитов Р Б Киселева Г В , Кузнецова С Л , Михайлюк А Н Нитрование 4-ацетиламино-4/-нитродифенилсульфида//Журн общ хим -

2003 - Т 73 - Вып 2 - С 265-269

23 Пилюгин В С Синтез 4-амино-4/-нитродифенилсульфида //Журн прикл хим -2003.- Т 76 - Вып 6 - С 982-986

24 Пилюгин В С , Михайлюк А Н , Киселева Г В , Кузнецова С Л , Чикишева Г Е , Косарева В М Синтез 3,4 4'-триамино- и 2',3,4-триаминодифенилового эфиров // Журн общ хим - 2003-Т 73 - Вып 7 - С 1170-1175

25 Пилюгин В С , Сапожников Ю Е , Шитов Г П Синтез производных 2-амино-5(6)-(4-аминофенил)бензимидазола. 11 Изучение взаимодействия 2-нитро-4-тиоцианатоанилина с 4-нитрохлорбензолом//Журн орг хим - 2003 - Вып 7-С 1040-1046

26 Пилюгин В С , Михайлюк А Н , Косарева В М , Чикишева Г Е , Киселева Г В , Кузнецова С Л , Воробьева Т П Климакова Е В Синтез метиловых эфиров 5(6)-(4-аминофенокси)- и 5(6)-(2-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбами-новых кислот и их биологические свойства//Журн орг хим-2003 -Вып 8-С 1225-1231

* 27 Пилюгин В С , Михайлюк А Н , Косарева В М , Валитов Р Б , Киселева Г В ,

Кузнецова С Л Взаимодействие метилового эфира 5(6)-(4-аминофенилтио)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты с изоцианатами //Журн общ хим -2003 - Вып. 8 - С 1367-1370 " 28 А с 1235173 СССР Способ получения производных 1,3,5-триазина /

В С Пилюгин, Р Б Валитов, Г Е Чикишева, Т П Воробьева .- Заявл 13 06 1984; Опубл 1 02 1986 // Б И -1986 - №10

29 А с 1246563 СССР Производные 5(6)-(4'-аминофенилтио)-2-бензимидазо-лилкарбаминовой кислоты метилового эфира, обладающие антигельминтной активностью / В М Косарева, И Г Солоненко, Р Б Валитов, В.С Пилюгин, ТП Воробьева, А.Н Михайлюк Т.С. Новик, О Н Сорокина, Л И. Беленький -Заявл 11 11.1984; Опубл. 22.03.1986// БИ -1986,-№27.

30 А с 1317897 СССР Способ получения 2-хлор-4,6-бис-(алкиламино)-1,3,5-триазинов / В.С. Пилюгин, Р Б Валитов, Г Е Чикишева, В А Данилов -Заявл 4 10 1985, Опубл 15 02. 1987 // БИ - 1987 - № 22

31 Ас 1340073 СССР 5(6)-(2'-Аминофенилтио)-2-бензимидазолилкарбамино-вой кислоты метиловый эфир, проявляющий антигельминтную активность / МА Хомутов, А.Н Михайлюк, Л И Беленький, ТС Новик, С В Березкина,

В С Пилюгин, Р Б. Валитов, Н.В Демидов.- Заявл. 09 12.1985; Опубл. 05 03 1987//БИ -1987,-№6

* 32 А с 1457387 СССР Способ получения 4-амино-4'-нитродифенилсупьфида /

В С Пилюгин, Р.Б Валито, Т В Чернышева, А Н Михайлюк, В М Косарева -Заявл. 21 05 1987, Опубл 8 10 1988 // БИ -1989 - № 5

33 А с 1544771 СССР Способ получения 3 4,4'-триаминодифенилсульфида / •* Ю Б Хохряков, И А Авруцкая, В С Пилюгин, Т В Чернышева, В Н Лейбзон -

Заявл 30 05 1988, Опубл 22 10 1989 // БИ -1990 - № 19

34 А с 1565838 СССР Способ получения 3,4,4'-триаминодифенилсульфида / Ю Б Хохряков, И А Авруцкая, С С Кучеров, Г В Итов, А П Томилов, В С Пилюгин. ТВ Чернышева - Заявл 30 05 1988, Опубл 22 01 1990 //БИ 1990 - № 19

35 А с 1573817 СССР Производные метилового эфира 5(6)-(2'-аминофенок-си)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты проявляющие антигельминтную активность / О Н Сорокина В М Косарева А Н Михайлюк, С И Чукина Т С Новик С В Березкина, Г Н Волкова В С Пилюгин, Р Б Валитов Заявл 14 06 1988, Опубл 22 02 1990 //БИ-1990 -№ 23

36 А с 1617897 СССР Производные 5(6)-(4'-аминофенилтио)-2-аминобенз-имидазола, проявляющие антигельминтную активность / В М Косарева, А Н Михайлюк О Н Сорокина С И Чукина, Т С Новик С В Березкина,

ВС Пилюгин, Р Б Валитов - Заявл 14 06 1988, Опубл 1 09 1990 //БИ -1991, № 20

37 Пилюгин В С Чикишева Г Е Способ получения 2-хлор-4-этиламино-6-трет-бутиламино-симм-триазина из кристаллического в воде // Тез докл республ Науч -техн конф - Уфа 1986 -С 76

38 Пилюгин В С , Валитов Р Б , Чикишева Г Е Способ получения 2-хлор-4,6-бис-(алкиламино)-1 3,5-триазинов из кристаллического цианурхлорида в воде П Гербициды и полупродукты для их получения Сб научн тр / НИИТЭХИМ -М , 1986-С 10-16

39 Пилюгин В С , Воробьева Т П , Курочкин А К , Старков А В Способ получения мелкодисперсной суспензии кристаллического цианурхлорида в воде // Тез докл республ науч.-техн конф - Уфа, 1986,-С 74

40 Пилюгин В С Чернышева Т В , Косарева В М , Михайлюк А Н , Киселева Г В Способ получения 3,4,4'-триаминодифенилсульфида // Поиск новых пестицидов и полупродуктов для их получения. Сб НИИТЭХИМ - М 1989 - С 15-18

41 Пилюгин В С , Михайлюк А Н , Чернышева Т В , Косарева В М , Шитов Г П., Киселева Г В Способ получения 4-амино-3,4/-динитродифенилсульфида И Поиск новых пестицидов и полупродуктов для их получения Сб НИИТЭХИМ -М, 1989-С 7-10

42 Зулькарнаев Т.Р , Тюрина Л А , Соломинова Т С , Пилюгин В С , Кирлан А А Прогнозирование токсикологического воздействия соединений из класса азолов//«Человек и лекарство» 1УВсерос конгресс Тез докл.- М , 1997 - С 113.

43 Тюрина Л А , Соломинова Т С , Пилюгин В С , Киреева М С , Шаймухаметова Р X Изучение зависимости между структурой производных бензимидазола и их антигельминтной активностью // «Реактив - 97» X Всерос конф - Тез. докл - Уфа,1997 - С 57

44 Solominova Т S , Tjurina L А , Kosheleva О М., Zulkarnaev Т R., Piljugin V S., Michajluk А N Valitov R В Sar research of substituted benzimidazoles and design of antihelminthics 1П Abs Of 1 Intern Congress of Parmacology-Manich, Germany, 1998

45 Тюрина Л А Соломинова T С Пилюгин В С , Валитов Р Б , Шаймухаметова

Р X , Кошелева О М , Тюрин А А Подход к направленному синтезу органических соединений на основе зависимостей «структура-свойство» и молекулярный дизайн // Тез докл ХУ1 Менделеевского съезда по общей и прикладной химии - Санкт-Петербург 1998 -С 271

46 Тюрина Л А Кошелева О М Соломинова Т С , Шаймухаметова Р X , Пилюгин 8 С Валитов Р Б Компьютерный поиск и дизайн гербицидов на основе различных N-, О- содержащих гетероциклических соединений // Тез докл ХУ1 Менделеевского съезда по общей и прикладной химии -Санкт-Петербург, 1998 -С 270

47 Пилюгин В С , Валитов Р Б Разработка способа получения 4-амино-4'-нитро-и 4-амино-2'-нитродифенилсульфида // Тез докл регион науч -лракт конф -Новосибирск, 1999 - С 37

48 Пилюгин В С Киселева Г В , Климакова Е В Воробьева Т П Валитов Р Б Получение 4-амино-2'-нитродифенилсульфида II Тез докл регион науч -лракт конф Новосибирск, 1999 - С 38

49 Пилюгин в С , Валитов Р Б Киселева Г В , Климакова Е В , Кузнецова С.Л Хлорангидриды алифатических и ароматических кислот в синтезе производных метилового эфира 5(6)-(4'-аминофенилтио)-2-бензимидазолилкарбами-

новой кислоты//Сб науч тр-Саратов Изд-во Сарат ун-та, 2000 - С 173174

50 Пилюгин В С Валитов Р Б Михайлюк А Н Синтез и биологическая активность 5(6)-[4-(фенилсульфаниламино)-фенилтио]-2-фенилсульфаниламино-бензимидазола//Сб науч тр - Саратов. Изд-во Сарат ун-та, 2000 - С. 174175

51 Пилюгин В С , Валитов Р Б Чикишева Г Е , Воробьева Т П Использование изоцианатов в синтезе производных 5(6)-(4'-аминофенилтио)-2-бензимидазо-лилкарбаминовой кислоты II Сб науч тр - Саратов Изд-во Сарат ун-та, 2000 -С 175-177

52 Пилюгин В С , Валитов Р Б , Киселева Г Е , Климакова Е В , Чикишева Г Е. Способ получения 4-ацетиламино-2'-нитродифенилового эфира // Тез. докл

XIII Междунар науч.-техн конф -Тула, 2000,-С.194.

53 Пилюгин В С., Валитов Р Б , Киселева Г Е., Кузнецова С.Л., Сапожников Ю Е. Способ получения 3,4,4'-триаминодифенилсульфида //Тез. докл. Х111 Междунар науч-техн конф.-Тула, 2000-С 19

54 Пилюгин В С., Валитов Р Б , Киселева Г В , Кузнецова С Л. Синтез аминонит-родифенилсульфидов // Химия органических соединений кремния и серы Тез докл. Всерос. симп. - Иркутск, 2001 - С. 96

55 Пилюгин В С , Валитов Р Б , Чикишева Г Е , Михайлюк А.Н Синтез бис-арил-сульфамидных производных 5(6)-(4/-аминофенилтио)-2-аминобензимидазо-ла // Химия органических соединений кремния и серы Тез докл Всерос симп - Иркутск, 2001 - С 148

56. Пилюгин В С , Киселева Г В , Кузнецова С Л., Михайлюк А Н. Синтез 4-аце-тиламино-3,4'-динитродифенилсульфида // Реактив -2001' Тез. докл. Х1У Междунар. науч -техн конф -Уфа, 2001. - С 77

57 Пилюгин В.С , Чикишева Г Е., Воробьева Т П , Климакова Е.В . Михяйпюк А Н Синтез 4-амино-2',3-динитродифенилсульфтида и 4-амино-2',3-динитродифе-нилового эфира // Реактив -2001. Тез докл Х1У Междунар науч -техн конф -Уфа, 2001 - С 78

58 Семенова Г Е Гарипова 3 М , Пилюгин В С Получение 3,5-дииодсалицило-вой кислоты // Реактив -2001 Тез докл. Х1У Междунар науч.-техн конф-Уфа, 2001 - С. 79

59 Пилюгин В С.. Чикишева, Киселева Г В. Головина И Г , Семенова Г Е , Бек Н О Сапожникова Н А Синтез и биологическая активность производных 2-аминобензимидазолэ и карбоновых кислот // Реактив -2001 Тез докл Х1У Междунар науч -техн конф -Уфа 2001 - С 80

60 Пилюгин В С , Вороненко Б И , Чикишева Г Е Калинина О Г Синтез 5(6)-(4'-аминофенилтио)-2-бензоиламинобензимидазола // Реактив -2001 Тез докл

XIV Междунар науч-техн конф -Уфа, 2001 - с 81

61 Ахмерова С Г , Смирнова Н С , Исламгулова В Р , Пилюгин В С Синтез 2,2'-динитро-4 4'-диамино- и 3 3'-динитро-4 4'-диаминодифениловых эфиров // Матер ХУ1 Междунар науч-техн конф -Уфа, 2003 - С 13

62 Исламгулова В Р , Чистова Н П Смирнова Н С , Ахмерова С Г , Пилюгин

В С Электрохимическое восстановление 4 4'-динитродифенилового эфира // Матер ХУ! Междунар науч -техн конф -Уфа, 2003 - С 77-78

РНБ Русский фонд

2006-4 9331

Подписано к печати 27 10 03 Формат бумаги 60x84 1/16. Бумага офсетная Печать трафаретная Печ листов 3 Тираж 90 экз. Заказ 275.

Типография Уфимского государственного нефтяного технического университету * Адрес 450062, г Уфа, ул Космонавтов, 1 ^ %

V ^ *

2 2. Л- Я

1. ВВЕДЕНИЕ 7

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 13-63 2.1 .Способы получения производных 2,4,6-трихлор-(1,3,5)-триазина и алифатических аминов 13

2.2. Биологическая активность препаратов из ряда производных 2-аминобензоимидазола . 21

2.3. Способы получения производных 2-аминобензоимидазола 23

2.4. Обзор способов получения производных 5-(4-аминофенил-сульфанил)- 1//-бензоимидазол-2-иламина, 5-(2-аминофе-нилсульфанил)-1Я-бензоимидазол-2-иламина, 5-(4-амино-фенокси)-1//-бензоимидазол-2-иламина и 5-(2-аминофен-окси)-1Н-бензоимидазол-2-иламина 29

2.5. Способы получения полупродуктов для синтеза производных 5-(4-аминофенилсульфанил)- 1//-бензоимидазол-2-иламина, 5-(2-аминофенилсульфанил)-1//-бензоимидазол-2-иламина, 5-(4-аминофенокси)-1//-бензоимидазол-2-иламина и 5-(2-аминофенокси)-1Н-бензоимидазол-2-иламина 49

2.5.1.Синтез 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина, 4-(2-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина и их полупродуктов (первая схема синтеза) 49

2.5.2. Синтез 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фснилендиамина, 4-(2-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина и их полупродуктов (вторая схема синтеза) 55

2.5.3. Получение 4-(4-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина, 4-(2-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина и их полупродуктов 57

2.6. Особенности протекания гетерофазных реакций. Анализ использования гидроакустической техники в синтезе при проведении гетерофазных реакций 60-63 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 64-308 3. Сиитез новых соединений из ряда производных [5-(4-ами-11офепилсульфанил)-1Н-беизоимидазол]-2-иламина, [5-(2-аминофенилсульфанил)-1Н-бензоимидазол]-2-иламина, [5-(4-аминофепокси)-1Н-бепзоимидазол]-2-илами11а и [5-(2-аминофенокси)-1Н-беизоимидазол]-2-иламина 64-108 3.1. Синтез N-моно- и Ы^-дизамещенных производных метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1Я-бензоими-дазол-2-ил]-карбаминовой кислоты 66

3.2. Синтез кислот - продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1Я-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты и ангидридов фталевых кислот 76

3.3. Синтез сульфонамидов - продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4-аминофепилсульфанил)-1//-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты с хл оран гидр идам и сульфокислот 78

3.4. Синтез амидов - продуктов взаимодействия метиловых эфиров [5-(4-аминофенокси)-1//-бензоимидазол-2-ил]- и [5-(2-амино-фенокси)-1//-бензоимидазол-2-ил]-карбамиповых кислот с изоцианатами и хлорангидридами кислот 79

3.5. Синтез бис-арилсульфонамидных производных 5-(4-ами-нофенилсульфанил)-1//-бензоимидазол-2-иламина 86

3.6. Получение N-ацилатов метиловых эфиров (1//-бензоимидазол-2-ил)-карбаминовых кислот 90

4. Разработка технологичных методов получения полупродуктов для синтеза производных 2-аминобснзимидазола 108

4.1. Разработка методов получения 2-нитро-4-(4-нитрофенил-сульфанил)-фениламина и 2-нитро-4-(2-нитрофенилсульфа-нил)-фениламина (первый вариант) 108

4.1.1. Получение 4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина и 4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламина с использованием аппарата гидроакустического воздействия 110

4.1.2. Ацилирование 4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина и 4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламина 127

4.1.3. Нитрование М-[4-(4-нитрофеиилсульфанил)-фенил]-ацетамида и Ы-[4-(2-нитрофенилсульфанил)-фенил]-ацетамида 131

4.1.4. Гидролиз Ы-[2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфаиил)-фенил]-ацетамида и М-[2-нитро-4-(2-нитро-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамида 144

4.2. Способ получения 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина и 2-нитро-4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламина исходя из 2-нитроанилина (второй вариант) 151

4.2.1. Роданирование 2-нитроанилина 152

4.2.2. Взаимодействие 2-нитро-4-тиоцианатофениламииа с 4-нитро- или 2-нитрохлорбензолами 164

4.3. Способ получения 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина и 4-(2-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина 174

4.3.1. Электрохимическое восстановление 2-нитро-4-(4-нитро-фенилсульфанил)-фениламина 175

4.3.2. Восстановление 2-нитро-4-(4-нитрофенилсульфанил)-фениламина и 2-нитро-4-(2-нитрофенилсульфанил)-фениламина гидразином 178

4.4. Получение 4-(4-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина и 4-(2-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина 190

4.5. Разработка методов получения метиловых эфиров карб-аминовых кислот 200

4.6. Получение М-[5-(4-аминофенилсульфанил)-1Я-бензоими-дазол-2-ил]-бензамида 201

5. Биологические свойства синтезированных соединений — производных 2-аминобепзимидазола 211

5.1 Антигельминтная активность и токсичность продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4-аминофенилсуль-фанил)-1//-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты с изоцианатами и хлорангидридами кислот 211

5.2. Антигельминтная активность и токсичность кислот - продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4- аминофе-нилсульфанил)-1//-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты с ангидридами фталевых кислот 218

5.3. Антигельминтная активность и токсичность продуктов взаимодействия метилового эфира [5-(4- аминофенилсульфанил)-1#-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты с хлорангидридами сульфокислот 226

5.4. Антигельминтная активность и токсичность производных метилового эфира [5-(2-аминофенокси)-1//-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты 230

5.6.Фунгицидная активность производных 1Н-бензоимидазол

2- иламина 233

6. Разработка технологии получения соединений 2,4,6-три-хлор- (1,3,5)-триазинового ряда в системе «твердое теложидкость» при использовании аппаратов гидроакустического воздействия 237-278 6.1 .Способ получения 6-алкиламино-2,4-дихлор- и 4,6-диалкиламино-2-хлор-сшш-триазинов 238

6.2.Получение 4,6-бис-(алкиламино) -2-хлор-сшш- триазинов 273

7. Компьютерное исследование взаимосвязи «структура бен-зоимидазолов — их биологическая активность». Молекулярный дизайн новых структур активных производных 2-амино-бензоимидазола 278

7.1.Структурно-функциональный анализ производных 2-амино-бензоимидазола с антигельминтной активностью 279

7.2.Дизайн новых потенциально активных антигельминтиков 289

7.3. Определение принципиальных направлений целенаправленного синтеза производных 2-аминобензоимидазола с потенциальной антигельминтной активностью 293

8. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬЯ ЧАСТЬ 309

Гетероциклические соединения по разнообразию биологической активности занимают едва ли не первое место среди других классов органических соединений. В рядах гетероциклических соединений с одним, двумя и более гетероатомами в цикле найдены вещества с различными пестицидными свойствами (инсектициды, фунгициды, гербициды, стимуляторы и ингибиторы роста растений), лекарственные вещества, проявляющие нейротропную, кардиотропную, бронхорасширяющую, сосудорасширяющую, противогрибковую, противовирусную, антигельминтную и другие виды активности [1-4].

Производные бензоимидазола и 1,3,5-триазина отмечены особым вниманием исследователей, поскольку среди соединений этих классов найдено множество биологически активных соединений, представляющих ценность для • медицины и сельскохозяйственного производства. Развитие исследований в области химии этих веществ, несомненно актуально. Дело в том, что их потенциал, судя по результатам работ последних десятилетий, раскрыт далеко не полностью.

Другим обстоятельством, определяющим актуальность исследований в этой области, являются потребности промышленности, предъявляющие все более строгие требования к технологиям производства веществ, зарекомендовавших себя на практике.

Актуальным вопросом в сельском хозяйстве, требующим незамедлительного решения является борьба с гельминтозами сельскохозяйственных 1 животных. Проблема гельминтозов, приводящих к значительным количественным и качественным потерям животноводческой продукции, продолжает оставаться одной из наиболее актуальных в ветеринарии. Решением проблемы борьбы с паразитозами продуктивных животных является разработка и применение научно обоснованных, наиболее эффективных, простых в применении и недорогих лекарственных препаратов.

Среди антигельминтных препаратов в последнее время наиболее широкое применение во всем мире нашли различные производные 2-аминобензими-дазола. Очень существенным является тот факт, что ряд производных 2-ами-нобензимидазола обладают наряду с антигельминтными и высокоэффективными фунгицидными свойствами, по которым они превосходят некоторые, разрешенные к применению препараты. Это позволяет использовать их и как антигельминтные препараты, и в качестве фунгицидов при протравливании семян. К сожалению, в России нет ни одного производства действующего вещества из этого класса, а все имеющиеся в продаже немногочисленные препараты из этого ряда основаны на импортных действующих веществах.

Наши исследования охватывают такие задачи, как разработка технологичных методов получения производных 2-аминобензимидазола с изоцианатами, ангидридами и хлорангидридами алифатических, ароматических и сульфо-ароматических кислот, триаминодифенилсульфидов и триаминодифениловых эфиров, играющих роль промежуточных продуктов, а также синтез целевых соединений - потенциальных антигельминтных препаратов.

В круг исследований, представляемых в качестве актуальных, входит также создание технологий получения гербицидных препаратов ряда 1,3,5-триази-нов, базирующихся на новых подходах и методах. В частности, особое внимание уделяется изучению реакций нуклеофильного замещения в водной среде с применением такого метода обработки реакционной массы, как гидроакустическое воздействие.

Разработка технологичных методов получения, в частности, атразина [4-изо-пропиламино-2-хлор-6-этиламино-(1,3,5)-триазина)], пропазина [4,6-бисизо-пропиламино)-2-хлор-( 1,3,5)-триазина], тербутилазина [4-трет-бутил-амино-2-хлор-6-этиламино-(1,3,5)-триазина] были выполнены в соответствии с Постановлением ЦК КПСС и Совета Министров СССР № 771 от 19.10. 1984 г., приказа Министерства по производству минеральных удобрений № 543 от 16.10. 1984.

Основанием для проведения исследований в области синтеза новых анти-гельминтных препаратов являлись Постановление Совета Министров СССР № 5 от 3 .01. 1985 г. «О дальнейшем улучшении организации и повышения эффективности ветеринарного обслуживания животноводства», а также Постановление Государственного комитета СССР по науке и технике № 555 от 30 октября 1985 г.

Целью настоящего исследования являлись:

1) синтез и разработка технологичных методов получения новых высокоэффективных антигельминтных и фунгицидных препаратов в ряду производных 2-аминобензоимидазола, а также исследование и сопоставление их биологических свойств;

2) разработка новых технологий получения гербицидов 2,4,6-трихлор-(1,3,5)- триазинового ряда.

В соответствии с этим в работе решались следующие конкретные задачи:

- разработка методов получения соединений ряда производных 2-амино-бензоимидазола и исследование их реакционной способности в реакциях с изоцианатами и хлорангидридами кислот, а также изучение их токсичности и антигельминтной активности;

- разработка технологичных методов синтеза 4-(4-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина, 4-(2-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамина, 4-(4-аминофенокси)-1,2-фенилендиамина и 4-(2-аминофенокси)-1,2-фенилендиа-мина и их полупродуктов, необходимых для синтеза метиловых эфиров [5-(4-аминофенилсульфанил)-1//-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой , [5-(2-аминофснилсульфанил)-1Н-бензоимидазол-2-ил])-карбаминовой, [5-(4-аминофенок-си)-1//-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой и [5-(2-аминофенокси)-1#-бен-зоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислот;

- синтез и исследование фунгицидных свойств в ряду производных 1Н-бензоимидазол-2-иламина;

- разработка комплексного метода поиска новых антигельминтных препаратов на основе компьютерного исследования зависимости «структура-биологическая активность» в ряду производных 1//-бензоимидазол-2-иламина и молекулярного дизайна новых активных соединений;

- изучение закономерностей взаимодействия в воде между 2,4,6-трихлор-(1,3,5)-триазином (цианурхлоридом) и алкиламинами;

- разработка технологических методов получения 6-алкиламино-2,4-ди-хлор-(1,3,5)-триазинов, 4,6-диалкиламино-2-хлор-(1,3,5)-триазинов и 4,6-бис-(апкиламино)-2-хлор-(1,3,5)-триазинов из кристаллического цианурхлорида в воде при обработке реакционной массы с помощью аппарата гидроакустического воздействия.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава 2), обсуждения результатов (главы 3-8), описания методик синтеза (глава 9), общих выводов, списка литературы и приложения.

9. ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. С целью поиска новых антигельминтных и фунгицидных препаратов разработаны общие методы синтеза и впервые получены многочисленные продукты взаимодействия метиловых эфиров [5-(4-аминофенилсульфанил)-1#-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой и [5-(2-аминофенокси)-1//-бензоими-дазол-2-ил]-карбаминовой кислот с изоцианатами, ангидридами и хлорангидридами алифатических, ароматических и сульфоароматических кислот, испытана их антигельминтная активность, эмбриотоксичность и тератогенные свойства.

2. Разработаны новые подходы к перспективному промышленному методу получения с высокими показателями алкиламино-, бис-(алкиламино)- и диал-киламино-(1,3,5)-триазинов путем взаимодействия мелкодисперсной суспензии кристаллического 2,4,6-трихлор-(1,3,5)-триазина в воде в присутствии ПАВ с водными растворами алкиламина и щелочи при непрерывной работе в системе аппарата гидроакустического воздействия.

3. Показано, что решающую роль в повышении селективности процесса синтеза 4,6-диалкиламино-2-хлор-(1,3,5)-триазинов с различными апкиламин-ными заместителями в 4- и 6-положениях по этому методу играет, прежде всего, постоянное и интенсивное обновление поверхности твердых частиц

2,4,6-трихлор-(1,3,5)-триазина или промежуточного продукта от образующихся соответственно твердых промежуточного или конечного веществ.

4. Разработаны способы получения метиловых эфиров [5-(4-аминофенил-сульфанил)-1Я-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой, [5-(2-аминофенилсульфа-нил)- 1Я-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой , [5-(4-аминофенокси)- 1Я-бензо-имидазол-2-ил]-карбамииовой и [5-(2-аминофенокси)-1Я-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислот путем взаимодействия метилхлорформиата с цианамидом кальция (натрия) и последующего взаимодействия образовавшейся кальциевой соли метилцианкарбамата при подкислении соответственно с 4-(4-аминофенилсульфанил)- 1,2-фенилендиамином, 4-(2-аминофенилсульфанил)-1,2-фенилендиамином, 4-(4-аминофенокси)- 1,2-фенилендиамином и 4-(2-ами-нофенокси)- 1,2-фенилендиамином.

5. Разработаны технологические методы синтеза ряда амино- и нитропроиз-водных дифенилсульфидов и дифенилоксидов. Показано, что использование аппарата гидроакустического воздействия и гетерофазных систем, «две несме-шивающиеся жидкости», а также катализаторов межфазного переноса позволяет в несколько раз ускорить процессы получения этих веществ, добиться высокого качества и выхода целевых продуктов без дополнительных операций по очистке технических продуктов.

6. Впервые синтезирован ряд производных 1//-бензоимидазол-2-иламина с хлорангидридами уксусной, бензойной, галоген- и нитрозамещенных 2-окси- и 2-метоксибензойных кислот, испытаны их фунгицидные свойства и показано, что некоторые из полученных соединений - К-(1Я-бензоимидазол-2-ил)-ацет-амид, N-( 1 Я-бензоимидазол-2-ил)-3,5-дихлор-2-гидроксибензамид, N-( 1 Я-бен-зоимидазол-2-ил)-бензамид, N-( 1 Я-бензоимидазол-2-ил)-5-хлор-2-гидрокси-бензамид, N-( 1 Я-бензоимидазол-2-ил)-5-нитро-2-гидроксибензамид, N-( 1Я-бензоимидазол-2-ил)-гуанидин и метиловый эфир (5-хлор-1Я-бензоимидазол-2-ил)-карбамииовой кислоты по своей технической эффективности существеиио превосходят во всех испытанных дозах применения широко использующийся в практике метиловый эфир (1Я-бензоимидазол-2-ил)-карбаминовой кислоты. Установлено, что наиболее активные соединения имеют заместители по экзоциклической аминогруппе.

7. Разработан комплексный подход к синтезу новых антигельминтных препаратов, основанный на использовании компьютерного метода анализа зависимости «структура - биологическая активность» в ряду исследованных замещенных бензоимидазолов и на молекулярном дизайне новых активных структур в данном ряду.

8. Показано, что сульфонамиды — продукты взаимодействия метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1#-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты и бензол- или л-толуолсульфохлорида - имеют высокую антигель-минтную активность и лишены побочных биологических свойств. На основе метилового эфира {5-[4-(толуол-4-сульфониламино)-фенилсульфанил]-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-карбаминовой кислоты разработан и испытан высокоэффективный антигельминтный препарат.

9. Разработан метод получения Ы-[5-(4-аминофенилсульфанил)-1#-бензо-имидазол-2-ил]-бензамида путем взаимодействия хлористого бензоила с цианамидом кальция (или натрия) в воде и последующей реакции образовавшейся кальциевой (натриевой) соли бензоилцианамида с 4-(4-аминофенилсульфа-нил)- 1,2-фенилендиамином в смеси уксусной кислоты и изо-пропилового спирта. Проведена оптимизация технологических параметров процесса.

10. Обнаружено, что кислоты - продукты взаимодействия метилового эфира [5-(4-аминофенилсульфанил)-1Я-бензоимидазол-2-ил]-карбаминовой кислоты и замещенных (галоген- и нитро-) фталевых кислот по аминогруппе анилинового фрагмента молекулы бензоимидазола - не обладают токсичностью. Разработан перспективный антигельминтный препарат на основе 3,4,5,6-тетрабром-Аг-[4-(2-метокси^карбониламино-1Я-бензоимидазол-5-илсульфанил)-фенил]-фталевой кислоты и смеси ПЭГ-400 и катамина АБ в массовом соотношении соответственно 1:5:2, который при строигилятозах желудочно-кишечного тракта овец в дозе 10-15 мг/кг (по ДВ) показывает 100 %-ную эффективность.

11. Установлено, что бис-арилсульфонамиды - Ы-[4-(2-аминобензолсуль-фонил-1Я-бензоимидазол-5-илсульфанил)-фенил]-бензолсульфонамид и N-{4-[2-амино-1 -(толуол-4-сул ьфонил)-1 //-бензоимидазол-5-илсул ьфанил]-фенил} -4-метилбензолсульфонамид при высокой гельминтоцидной активности не обладают токсичностью и эмбриотоксичностью. На основе полученных продуктов разработан ряд лекарственных форм, которые показали 100 % эффективность в дозе 10-15 мг/кг по действующему веществу при гельминтозах овец.

12. Разработан «твердофазный» способ гидролиза тиомочевины гидрооксидом натрия с образованием цианамида натрия, основанный на нагревании до 90-95 °С при перемешивании в Z-образном смесителе твердых тиомочевины и щелочи, при котором практически не образуются примесные мочевина и дициандиамид.

1. Каутенбеков A.M. Синтез, химические превращения и биологическая активность некоторых производных азолов, диазолов, пиперидина и симм-триазинов // Автореф. дис. доктор.хим. наук. -М.: Госуд. акад. нефтии газа, 1994. -47 с.

2. Сен Marketing Research Roport. HERBICIDES. By Sigal Marash with Ralf 'Ш Guber and Kazuo Yagi. 2000 By the Chemical Economics Handbook SRI1.ternational. Herbicides, May 2002.-P.35.

3. Козьминых Е.Н.Синтез, строение , нуклеофильные превращения и биологическая активность пятичленных 2,3-дигидро-2-метилен-3-оксогетеро-циклов и близких по структуре соединений. // Автореф. дис. докт. фарм. наук.-Пермь. ПГФА, 1999.-44 с.

4. Хлебникова Т.Д.Синтез, свойства и биологическая активность азотсодержащих и фурилзамещенных 1,3-дигетероциклоалканов. // Автореф. дис. докт. хим. наук.- Уфа. УГНТУ, 2001.- 48 с.

5. Pat. 2891855 USA. Int.Cl.2: С 07 D 251/44. Compositions and methods forinfluenc ing the growth of plants /Gysin H., Rnusll E. Заявл.12.01.1955; 0публ.23.06.59.

6. Мельников H.H., Баскаков Ю.А. Химия гербицидов и регуляторов роста растений.- М.: Госхимиздат, 1962.- 669 е.

7. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Пылова Т.Н. Химические средства защиты растений. Справочник.- М.: Химия, 1980.- С.26.

8. Pat. 3436394 USA. Int.Cl.2: С 07 D 251/44. Proctss for The production of 2,4-alkilamino-6-chloro-s-triazines / Saul Hage A. Заявл.20.03.67; Опубл. 1.04.1969.

9. Pat. 2296628 France. Int.Cl.2: С 07 D 251/44. Procede pour la preparation de chloroamino-s-triasines / Rumanca S.P.A. Заявл. 3.01.75; Опубл.30.07.76 // Изобретения за рубежом.- 1976.- № 18.

10. Pat. 4099006 USA. Int.Cl.2: С 07 D 251/44. Process for the productionof chloro-amino-s-triazines / Baldi. L., Ferrari C., Frances R.- Заявл. 19.12. 75; Опубл.4.06.78 // Изобретения за рубежом. -1978. № 5.

11. Pat. 4232153 USA. Int.Cl.2: С 07 D 251/50. Process for production of chloro-di(alkilamino)-s-triasines / Baldi L., Francese R., Collecchia F.- Заявл. 7.07.78; Опубл. 4. 11.80//Изобретения за рубежом.- 1981.-№ 13.

12. Пат. 635869 СССР. МКИ2: С 07 D 251/50. Способ получения производных триазина / Хашке X., Шрайер Г., Шварце В. и Зухсланд X. -Заявл. 10.02. 76; Опубл. 30.11. 78 // Б.И. -1978. -№ 44.

13. Пат. 725556 СССР. МКИ2: С 07 D 251/50. Способ последовательного замещения атомов хлора хлористого цианура / Хашке X., Шрейер

14. Г., Шварц В. и Зухсланд X. (ФРГ) Заявл. 10.02. 76; Опубл. 30.03.80 // Б.И.- 1980. -№ 12.

15. Pat. 2939552 BDR. Int.Cl.2: С 07 D 251/50. Verfahren zur Herstellung von chlor-bis-(alkilamino)-s-triasinen / Baldi. L., Messari V., Francese R.-Заявл. 28. 09.79; Опубл. 17.04.80 // Изобретения за рубежом. -1980.- № 8.

16. Pat. 2939530 BDR. Int.Cl.2: С 07 D 251/50. Verfahren zur Herstellung von chlor-bis-(alkilamino)-s-triasinen / Messori V., Francese R., Esposito R.-Заявл. 28.09.79; Опубл. 16.04. 81 //Изобретения за рубежом.-1981.-№ 16.

17. Бенсон С. Основы химической кинетики.- М.: Мир, 1964.- С. 531540.

18. Дельман Б. Кинетика гетерогенных реакций.- М.: Мир, 1972.- С. 12-38.

19. Герасимов Л.И. Курс физической химии.- М.: Химия, 1973. Том 2.-С. 277-290.

20. Ostrogovich G., Tliegel E., Bacaloghi R. Nucleophile substitution an s-Tria-sinen. Y. Kinetic and Mechanismus der Reaction von Cyanurchlorid mit aliphatischen Aminen. // Bull. Sti si tehn. inst. politehn. Timisoara.-1973, № 18 (32).-P. 105-119.

21. Мельников H.H. Химия и технология пестицидов.- М.: Химия, 1974.- С. 674-676.

22. Пат. 1060108 СССР. МКИ 2: С 07 D 251/28. Способ получения цианурхлорида, обладающего высокой реакционной способностью в водном растворе или суспензии / Фолльбрехт Х-Р., Вагнер Ф. Заявл. 10.09. 79; Опубл. 7.12.83 // Б.И.- 1983. - № 45.

23. Матолчи Д., Герег JL, Вег А. К вопросу о получении бис-2,4-этиламино-6-хлор-симм-триазина. // ЖПХ. 1960. - Т. 33, Вып. 5.- С. 1224-1226.

24. Pat. 2940780 BDR. Int.Cl.2: С 07 D 251/48. Verfahren zur Herstellung von diamino-s-triasinen / Diethelm В. Заявл. 8.10.79; Опубл. 16.04.81 // Изобретения за рубежом.- 1981. - № 16.

25. Pat. 2846344 BDR. Int.Cl.2: С 07 D 251/44. Stabilisierte Dichlor -amino-s-triasinen und Verfahren zur Herstellung / Diethelm В. Заявл. 25.10.78; Опубл. 8.05.80 // Изобретения за рубежом. -1980. -№ 9.

26. Pat. 1071709 BDR. Int.Cl.2: С 07 D 251/44//

27. Pat. 1266308 BDR. Int.Cl.2: С 07 D 251/44//РЖХим.- 1970.-2H278

28. Пат. 673170 СССР. МКИ2: С 07 D 251/28. Способ получения тонкодисперсного цианурхлорида / Фридхельм Г., Хаймбергер В., Люс-сминг Т.- Заявл. 20.08.76; Опубл.5.07.79 // Б.И. -1979. № 25.

29. Pat. 1695117 BDR. Int.Cl.2: С 07 D 251/28. Verfahren zur Herstellungeiner von losungsmitling freien, wasrigen neutralen Cyanyrchloride suspension . /W. Heizbert // РЖХим.- 1975. -1 О 408.

30. Pat. 1670731 BDR. Int.Cl.2: С 07 D 251/28. Verfahren zur Herstellung einer von losungsmitling freien, wasrigen neutralen Cyanyrchloridesuspension /. Heizbert W. Заявл.11.08.66; 0публ.3.01.74,

31. Pat. 2036731 Brit. Int.Cl.2: С 07 D 251/28. A process for the production or solution of cyanuric chloride in water / Hentschel K,. Bittner F. -Заявл. 20.11.78; Опубл. 2.07.80 // Изобретения за рубежом. -1981.- № 9.

32. Pat. 4271298 USA. Int.Cl.2: С 07 D 251/28. Process for the production of suspensions of solutions of cyanurchloride in water / Hentschel K., Bittner F. — Заявл. 16.11.79; Опубл.2.01.81 // Изобретения за рубежом. -1982. № 5.

33. Пат. 350301 СССР. МКИ2: С 07 D 251/28. // Б.И.- 1972.- № 26.

34. Pat. 1147183 Brit. Int.Cl2: С 07 D 49/38. Substituted 2-trifluoromethyl benzimidazoles and their use as herbicides / Burton D., Lambei A., Newbold G. Заявл. 23.06.66; Опубл. 2.04.69 // РЖХим .-1970.- 6 H 944.

35. Pat. 3430259 USA. Int. CI2: С 07 D. Pestisidally active 2-trifluoromethyl benzimidazols / Newbold G., Walden S., Percival A. Заявл. 11.07.66; Опубл. 25.02.69 // РЖХим.- 1970. -ЮН 699.

36. Pat. 1213796 Brit. Int.Cl2: C07 D 49/38. l-Substituted-2-haloalkyl-benzimidazoles and — imidazopyridines, and their use as pesticides / Kirby P., Davies J. H. Заявл. 4.03.68; Опубл. 25.11.70 // РЖХим.- 1971.- 13 H 684.

37. Pat. 4299837 USA. Int.Cl: с 07 D 235/32. Anthelmintic benzimidazole carbamates / Piccardi P., Conyalonieri G.,. Rammella P. Заявл. 3.06. 80; Опубл. 10.10.81 // РЖХим.- 1982.- 13 О 137 П.

38. Pat. 3420654 USA.C1: 71-67. Method of controlling growth of aslgal with benzofurazans and benzofurazan-1-oxides / Cannon W., Gerzon K. -Заявл. 23.10.65; Опубл. 7.01.69//РЖХим.- 1970.-11 H 988.

39. Pat. 3412101 USA. CI. 260-309.2. Substituted 2-trifluoromethyl benzimidazoles / Zwahlen К.- Заявл. 22.04.66; Опубл. 19.11.68 // РЖХим. -1970.-3 H 725.

40. Pat. 27960 Irland. Int.Cl2: С 07 D Fluorinatid benzimidazoles and ted / Lambil D. В A., Newboldurton G. Заявл. 3.02.64; Опубл. 14.08.68 //1. РЖХим.- 1970.- 1 Н 758.

41. Пат. 262751 СССР. МПК Ф 01 п. Средство для брьбы с сорной растительностью / Ньюболд Г., Персивалл А. Заявл. 28.02.67; Опубл. 26.01.70//Б.И.-1970.-№ 6.

42. Пат. 1145011 Brit. // РЖХим. -1970.- 6 Н 872.

43. Pat. 1170737 Brit. Int.Cl2: С 07 D 235/32 . Substituted benzimidazoles and their use as acaricides / Burton D., Lambei A., Newbold G., Persival A., Sen-ciall R.-Заявл. 10.04.67; Опубл. 12.11.69//РЖХим.-1970.- 16 H 700.

44. Pat. 1297400 BDR. Int.Cl2: С 07 D. Schadlungsbekampfungsmittel / Roechling H., Bulchel K., Korte F., Wilhelm A., Gustav К. Заявл. 15.04. 65; Опубл.5.02.70 // РЖХим. -1970.- 22 H 657.

45. Pat. 57088 DDR . Kl.: 45 I, 9/22. / Insektizid. G. T. Newbold, Saggens D. T.-Заявл. 23. 02. 1965; Опубл. 20. 07. 1967 // Bekantmachungen des

46. Amtes fur Erfindungs und Patentwesen der DDR.- 1969. -№ 18.

47. Пат. 218074 СССР. МПК A 01 n . Способ борьбы с вредными насекомыми / Ньюболд Г., Сэггерс Д. Заявл. 13.07.65; Опубл. 07.05.68 // Б.И. -1968.- № 16.

48. Пат. 249315 СССР. МПК А 01 п. Средство для борьбы с сорной растительностью / Буртон Д., Ньюболд Г., Персивалл А., Лэмти А., Сепснол А. Заявл. 22.04.67; Опубл. 18.07.69 // Б.И.- 1969.- № 24.

49. Pat. 57086 DDR. Kl.: 45 I, 9/ 02.Pflanzenremichtende Zusammensetzung / Koloman R. Заявл.30. 03. 1965; Опубл. 20.07.1967 // Bekantmachungen des Amtes fur Erfindungs und Patentwesen der DDR.- 1967. -№ 19.

50. Pat. 1151424 Brit. Int.Cl2: С 07 D 235/32. Benzimidazoles and compositions thereof / Newbold G., Percival A. Заявл. 22.06.66; Опубл. 7.05.69 // РЖХим. - 1970.-9H638.

51. Pat. 1202874 Brit. Int.Cl2: С 07 D 49/38. Substituted benzimidazoles / Newbold G., Parsons J., Percival A. Заявл. 21.11.67; Опубл. 19.08.70//1. РЖХим.- 1971.-6 Н706.

52. Pat. 67620 DDR. Kl. 45 I 9/22. Pestizidc Zusammensetzung / Parsons J.H., Percival A., Newbold G. Т. Заявл. 10.12. 1966; Опубл. 20. 06. 1969 // Bekantmachungen des Amtes fur Erfindungs und Patentwesen dcr1. DDR.- 1969.- № 14.

53. Пат. 249321 СССР. МПК А 01 п. Средство для борьбы с сорной растительностью / Деалтри X., Ныоболд Г., Персиваль А.- Заявл. 20.03. 67; Опубл. 18.07.69// Б.И.-1969. № 24.

54. Пат. 259736 СССР. МПК А 01 п. Средство для борьбы с сорной растительностью / Аллен JI., Ныоболд Г., Персиваль А.- Заявл. 23.05.68; Опубл. 12.12.69// Б.И.-1970. № 2.

55. Pat. 3401030 USA. CI2: 71-69. Method of defoliating cotton plants.

56. Berthold R., Herrett R.- Заявл. 9.09.64; Опубл. 10.09.68 // РЖХим.- 1970.6 H 943.

57. Pat. 1221787 Brit.Cl2: A 5 E . A fluorinael benzimidazole insect sterilant.

58. Clark M., Saggers D. Заявл. 3.05.68; Опубл. 10.02.71 //РЖХим. - 1971. - 19 H 721.

59. Pat. 3480643 USA. Int. C1.2:C07 D 235/28. Alkilsulfonylbenzimidazoles / Lutz A., Magel R.- Заявл.09.05.67; Опубл. 25.11.69 // С.A. 1970.-T. 72. - 31798.

60. Pat. 1523597 Franc. Int. C1.2:C07 D 235/28. 2-Aminobenzimidazoles substitutes / Klopping H.L.- Заявл. 05.05.67; 0публ.03.05.68 // Bulletin official de la Propriete industrielle.

61. Pat. 490010 Schweiz. CI2: A 01 N. Schadlungsbekampfungsmittel / Janiak S., Rohr О. Заявл. 26.10.67; Опубл. 30.06.70 // РЖХим.- 1971.- 4 H 726.

62. Pat 1812005 BDR . Int.Cl2: С 07 С 235/32. // C.A. -1970. -Т. 73. -56097.

63. Brown II.D. //J. Am. Chem. Soc.-1961.-B. 83. P.1970-1980.

64. Pat. 4011260 USA.Int.Cl2: 260-514 (С 07 С 103/50). 3-Amino-N-substitu-ted sueeinamic acids and intermediates thereto / Gold K., Arthur H., Mazur R., M. Schlatter J.- Заявл. 14.02.74; 0публ.8.03.77 // РЖХим .-1978.- 2 О 49.

65. Pat. 4006153 USA. Int.Cl2: С 07 С 235/32. Anthelmintic benzimidazoles with improved agueous stability / Bochie R., Brunswick E.- Заявл.25.10.74; Опубл. 01.02.77 // Изобретения за рубежом. -1977.- № 2. Тем. вып. 55.

66. Delatour J.P., Debroye J.,Lorgue G., Courtot D. Embryotoxicite experimen-tale del' oxfendazole chez la rat et le mouton// Rec. Med. Vet. -1977.- V. 153, №10.- P. 639-645.

67. Delatour J.P., Parish R.C., Gyurik R.G. Albendazole: a comparison of relay embryotoxicity with embryotoxicity of individual metabolites // Ann. Rech. Vet.-1981.- V. 12, № 12.-P. 159-167.

68. Delatour J.P., Lorgue G., Lapras M., Deschanel J.P.Proprietes embryo-toxiques (rat) et residus (ovins, bovins) de trois anthelmintiques derives du benzimidazole // Bull. Soc. Sci. Vet. Med. Сотр. Lyon.- 1974.-V. 74, № 2.-P. 147-154.

69. Johns D., Mendel D. // Austr. Vet. J. -1969.- V. 45, № 45.- P.460-464.

70. Lapras M., Delatour J.P., Deschanel J.P., Lorgue G., Camps S., Regnier B. // Bull. Soc. Sci Vet. Med. Сотр. -1973. -V. 75, № 5. -P.309-323.

71. Baeder C., Bahr H., Christ O., Duwel D., Kellner H.M., Kirsch R., Loewe. H., Schultes E., Schutz E., Western H. Fenbendazole: a new highly effective anthelmintic // Experientia.- 1974. -V. 30, № 7.- P. 753-754.

72. Behrens К, Matschullat G. // Deutsch. Tier. Wochen. -1975. -V. 82, № 2. -P. 58-63.

73. Pat. 2250469 BDR. Int C12:C 07 D 49/38. Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzimidazolen / Dransch G., Hoplein G. // РЖХим. -1975.-9 0413.

74. Pat. 4086235 USA. Int. CI.2: С 07 D 235/32. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmentic antivity / Colin D.- Заявл. 12.04.76; Опубл. 25.04.78 // Изобретения в СССР и за рубежом.- 1978. -№ 23. Тем. вып. 13,55.

75. Пат. 36705 СФРЮ. М.кл.2: С 07 D 235/32. Способ получения 2-карбалк-оксиамипобензимидазол-5(6)-фенилового эфира / Попвий М. Заявл. 29.06.734 Опубл. 21.02.83 // Изобретения за рубежом. -1985.- № 6.

76. Пат. 492086 СССР. МКИ: С 07 Д 235/32. Способ получения 2- карбалк-оксиаминобензимидазол-5(6)-фенилэфиров / Леве X., Урбанитц И., Кирш Р., Дювель Д.- Заявл. 2712.72; Опубл. 15.11.75 // Б.И. -1975.- №42.

77. Пат. 493967 СССР. МКИ: С 07 Д 235/32.Способ получения 2-карбалк-оксиаминобензимидазол-5(6)-фенилэфиров / Леве X., Урбанитц И., Кирш Р., Дювель Д.-Заявл. 11.11.73; Опубл. 30.11.75//Б.И.- 1975.-№44.

78. Демидов Н.В. Гельминтозы животных.Спавочник.- М.: Агропромиздат, 1987.-336 с.

79. Pat. 2933502 USA. Int. С12: С 07 D 235-32. Benzimidazolone derivatives / Klopping И. Заявл. 19.04.60; Опубл. 27.12.61 // РЖХим.- 1962.- 3 Л 424.

80. Pat. 2933504 USA. Int. CI2: С 07 D 235-32. Derivatives of polyalkoxycarbo-nyl imine / Klopping H.- Заявл. 19.04.60; Опубл. 27.12.61 // РЖХим.-1962. -3 Л419.

81. Кузнецова О.Е., Кротов А.И., Колосова М.О., Гейн О.И. // Мед. паразит, и паразит, болезни. -1970. -Т. 39, № 4.- С.427-429.

82. Pat. 3010968 USA. Int. С12: С 07 D. Phosphorues aromatic compounds / Garner A. Заявл. 28.11.61; Опубл. 8.05.63 // РЖХим. -1963. -12 H 129.

83. Pat. 1190614 Brit. Int. CI2: С 07 D 235/32. / Litter A., Klopping L., Richards L. Заявл.5.05.67; Опубл.6.05.70// РЖХим. -1971.- 2 H 591.

84. Pat. 3578676 USA. Int. CI2: С 07 D 27/68. Benzimidazole-2-carbama-tes substituted on the benzene ring vith an acyloxyalkyl group / Littell R., Allen G.- Заявл. 21.06.68; Опубл. 11.05.71 // РЖХим. -1972.- 2 H 393.

85. Pat. 2048150 France. Int. CI2: С 07 D 49/00. Nouveaux carbamates derives du benzimidazole / Aries R.- Заявл.2.06.69; Опубл. 19.03.71 // РЖХим.- 1972. 7 H 599.

86. Pat. 2052901 Franc. Int. C1.2:C 07 D 235/32 / Aries R. Заявл. 14.03.69; Опубл. 21.05.71 // РЖХим.-1972.-9 H 489.

87. Pat 30943 Irland. CI2: A 01 N 9/22. Use of alkyl-2-benzimidazolecarbamatcs as fungicides / Curren P. Заявл. 5.05.67; Опубл. 8.03.72 // РЖХим.-1973.-15 H 554.

88. Атакузиев А.А., Кадыров Ч.Ш., Гофен Г.И. Разработка методов синтеза алкиловых эфиров бензимидазолил-2-карбаминовой кислоты // Узб. хим. журн. -1976, № 3.- С. 32-35.

89. Pat. 3562290 USA. Int. С1.2: С 07 D 235/32 Proctss for making 2-benzimida-zollcarbamic acidalkyl esters/Fawzi M. Заявл. 7.11.67; Опубл.9.02.71 // РЖХим.-1971.-21 H 694.

90. Pat. 29854 Japan. Int. CI2: С 07 D 235/32. Способ получения производных бензимидазол карбаминовых кислот / Хиродзо К., Такэси М., Дзюндзо Т. Заявл.28.12.69; Опубл. 31.08.71 // РЖХим.-1972.- 7 II 352.

91. Pat. 29853 Japan. Int. С12: С 07 D 235/32. Способ получения производных бензимидазолкарбаминовых кислот / Хиродзо К., Такэси М., Дзюндзо Т. -Заявл. 28.12.69; Опубл. 31.08.71 //РЖХим.- 1972.-7 Н 353.

92. Pat. 3705173 USA. Int. С12: С 07 D 49/38. Process for preparing alkyl 2-benzimidazolecarbamates / Adams C., Wommack J. Заявл. 16.09.70; Опубл. 5.12.72//РЖХим.-1973.-21 H591.

93. Pat. 2133658 BDR С 07 D 49/36. Verfahren zur Herstellunf von Alkyl-2-Benzimidazolkarbamate / Mort D.I., Brauns H. A. Заявл. 6.07.71; Опубл. 13.01.72 //РЖХим.- 1973.-8 H 586.

94. Selling Н.А., Vonk J.W. Transformation of the systemic fungicide methyl thionate into 2-benzimidazole carbamic acid methyl ester// Chem. Ind. -1970, №51.- P. 1625-1626.

95. Pat. 50-1039 Japan . Int. CI2: С 07 D 235/ 32. Способ получения производных бензимидазола / Юкинобу М., Дагаку Т., Кимпей К.- Заявл. 24.03. 70; Опубл. 14.01.75 // РЖХим. -1975.- 22 О 65.

96. Pat. 2060443 (1971) Franc. С12: С 07 D 49/00. Nouveaux derives desters benzimidazolecarbamiques/Aries R. Заявл. 13.05.69; Опубл. 18.06.71 //1. РЖХим.-1972.-14 Н 510.

97. Pat. 3647817 USA Int. CI2: С 07 D 49/38. Rearrangement process for preparation of alkyl 2-benzimidazolecarbamates from alkyl 2-amino-benzimidazole-l-carboxylates / DittmarB.- Заявл. 14.01.69; Опубл. 07.03.72 //РЖХим.- 1973.-1 H 487.

98. Pat. 2061875 BDR.Int/Cl.: В 21 С 3720. Verfahren und Vorrichtung zum Wellen der Wandung von Rohren / Levacher F., Ditscheid L H., Burger W., Abelborn P., Kramer P. -Заявл. 16.12.1970; Опубл. 22.06.1972 .

99. Хасанов C.A. Способы получения алкиловых эфиров бензимидазолил-2-карбаминовой кислоты. В сбррнике «Фунгициды». Под ред. Мельникова Н.Н. -Ташкент: ФАН, 1980.- С. 89- 93.

100. Pierron P.//Ann. Chim.-1908.- В. 15.- Р. 145-278.

101. Pat. 1351883 Brit. Int. С12: С 07 D 49/38. Preparation of alkyl 2-benzimida-zolecarbamates and intermediates therefor / Conway W. Заявл.27.01.72; Опубл. 1.05.74 // РЖХим. -1975.- 7 О 336.

102. А.с. 520361 СССР. МКИ: С 07 С 235/32. Способ получения алкиловых эфиров 2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты / Кадыров Ч.Ш., Хасанов С.А., Акбарова М., Юнусов С.Ю.- Заявл. 16.11.73; Опубл. 5.07.76//Б.И.-1973-№25

103. Pat. 2290430 Franc. Int.Cl2: 235/32. Nouvean mode de synthese desters carbamiques derives du benzimidazole / Aries R.- Заявл. 06. 11.74; Опубл. 1.10.76 // Изобретения за рубежом. -1976.- № 13. Тем. Вып. 24,5.

104. Pat. 2297850(1975) Franc. Int.Cl2: 235/32. Nouveou procede de fabrication d'esters benzimidazole carbamigues / Aries R. - Заявл. 16.01.75; Опубл1709.76 // Изобретения за рубежом. -1978. № 18. Тем. вып. 24,5.

105. Pat. 1932297 BDR. Int. С12: С 07 D 49/38. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol-2-carbaminsaureestern /Widdig A., Kuhle E.- Заявл. 26.06.69; Опубл. 12.09.74 //РЖХим.-1975.-18 О383.

106. Pat. 49-28512 Japan. Int. CI2: С 07 D 49/38. Производные бензимидазола / Юкинобу M., Дайгаку Е., Кемпей К.- Заявл. 24.03.70; Опубл. 26.07.74 // РЖХим.-1975.-9 О 426.

107. Pat. 3896142 USA. Int. С12: С 07 D 235/32. Process for the preparation of substituted benzimidazoles / Dransch G., Horlein G. Заявл. 11.10.73; Опубл. 12.03.75 //РЖХим.-1976.- 18 H 475.

108. Pat. 6706589 ЮАР // Заявл. 15.11.66; Опубл.8.03.68 // РЖХим. -1969.

109. Pat. 1239104 Brit. Int. С12: С 07 D 49/38. Emproments relating to a process for the preparation of 2-benzimidazolecarbamic acid esters / Adams C., Schlatter R.- Заявл. 31.10.69; Опубл. 14.07.71//РЖХим.- 1972.-2 H 635.

110. Pat. 2070266 Franc. Int. CI2: С 07 D 49/00. Procede de preparation desters dacides benzimidazolecarbamiques / Simonot, Rinuy, Santarelli Заявл. 6.11.69; Опубл. 16.08.71 //РЖХим. - 1972.- 14 0 321.

111. Pat. 3682952 USA. Int. CI2: С 07 D 49/38. 5(6)-N-bytyl-2-carbomethoxy benzimidazole / Actor P., Pagano J. Заявл. 19.05.70; Опубл. 8.08.72 // РЖХим.-1973.-12 H 320.

112. Атакузиев А.А., Кадыров Ч.Ш., Хасанов С.А. Синтез фунгицидов на основе 2-аминобензимидазолов. //Докл АН Уз. ССР. -1973, № 1.- С.ЗЗ-34. РЖХим.-1973.-13 Ж 298.

113. А.с. 453405 СССР. М. кл2: С 07 D 49/38.Способ получения алкиловых эфиров 2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты / Юнусов С.Ю., Кадыров Ч.Ш., Хасанов С.А. Заявл. 28.02.73; Опубл. 15.12.74 // Б.И. -1975.-№46.

114. Pat. 3905991 USA. Int. С12: С 07 D 235-32. 2-Benzimidazolecarbamic acidesters by the cyanamide process / Schlatter R., Adams С. Заявл. 25.06.68; Опубл. 16.09.75 //РЖХим. -1976.-13 0 427.

115. Pat. 2820 WNR. Int.Cl2: С 07 С 125/06. Заявл. 1.06.70; Опубл. 15.10.71.

116. Pat. 160355 WNR. Int.Cl2: С 07 С 125/06. Eljaras 2-benzimidazolkarbamin-savesterek eloallitasava / Kovaes M., Nadasy M., Pfeifer G.- Заявл. 1.07.70; Опубл. 30.04.73 // РЖХим. -1974. 10 H 441.121 . Pat 58510 DDR // РЖХим. -1967. -17 Н 381.

117. Pat. 417616 Austral. CI.2: 87.1-6. Use of alkyl 2-benzimidazole carbamates and its salts, as fungicides / Klopping II., Richards В., Littler С. Заявл. 21.04.67; Опубл. 7.10.71 //РЖХим.- 1973.- 22 Ы 564.

118. Pat. 1114069 Brit. Int. С12: С 07 D . Benzimidazole derivaties and anthelmintic compositions containing them / Actor P., Pogano J.- Заявл. 6.07.66; Опубл. 15.05.68//РЖХим.-1969.- 19 H 362.

119. Pat. 6906626 ЮАР Заявл. 2.03.69; 0публ.5.09.70 // РЖХим.- 1971.

120. Abuzar S., Rao K.V.B., Sharma S., Gupta S., Katiyar J.C.// Indian J.Chem. -1985. -B.24. -№2.- P. 178-181.

121. Pat. 2425704 BDR. Int. CI2: С 07 D 235-32. Substituierte Phenylmercapto-benzimidazole / Dransch G., Mildenberger H., Duwel D., Kirsch R.- Заявл. 28.05.74; Опубл. 18.12.75 // РЖХим.- 1976.- 17 О 140.

122. Pat. 2425705 BDR. Int. CI2: С 07 D 235-32. Substituierte Benzimidazole / Dransch G., Mildenberger H., Duwel D., Kirsch R., Gebert U.-Заявл. 28.05.74; Опубл. 18.12.75 // РЖХим. -1976.- 17 О 134.

123. Brewster R.Q., Roje J.A.// J. Am. Chem. Soc.-1939.- V. 61.-P.2416-2419.

124. Колеман Д., Талбот В. Сшш-трибромбензол П»3,5-трибромбензолЛ Синтезы органических препаратов.- Сб.2. М.: Мир, 1949.- С.467-469.

125. Корнблюм Н. З^-Диметоксидифенил и З^'-диметилдифенил. Синтезы органических препаратов.- Сб. 3. -М.: Мир, 1952.- С. 203-208.

126. Альберт А., Сержеит С. Константы ионизации кислот и оснований. -М.- Л.: Химия, 1964. -С.138-142.

127. Pat. 2541751 BDR. Int. CI2: С 07 D 235/32. Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyaminobenzimidazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung / Loewe H., Urbanietz J., Duwel D., Kirsch R. Заявл. 19.05.75; Опубл. 24.03.77//РЖХим.-1978.-6 О 131.

128. Pat. 2356258 BDR. Int. CI2: С 07 D 487/04. Substituierte Triazinobenzimi-dazole und ihre Herstellung / Rochling H., Hartel K., Kirsch K., Duwel D. -Заявл. 10.11.73; Опубл. 22.05.75 // РЖХим. -1976.- 6 0 117.

129. Заявка 62-145069 Япония. М. Кл.2: С 07 D 235/32. Производные бенз-имидазола / Садакадзу И., Масатоси X., Эмико М. Кацуо X., Каору С Сэйяку Т.-Заявл. 19.12.85; Опубл. 29.06.87//РЖХим.- 1988. -21 О 47 П.

130. Pat. 5932605 USA. Int. С12: С 07 D 49/04. Substituted benzimidazoles for pest control / Dehne K-W., Erdelen Ch., Steinzel K., Assman L., Dutzmann S., Marhold A. Заявл. 18.11. 97; Опубл. 3.08. 99 // Изобретения стран мира. -2000. - № 8.

131. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.-М.: Химия, 1968. -С. 386.

132. Gilman П., Gainer G.C. //J.Am. Chem. Soc.-1949.- V. 71. P.1746- 1748.

133. Hinsberg О. // Ber.- 1906.- В. 39.- S. 2427 2436.

134. Kurahara Т., Niwa H., Ro K., Chiba K. // J. Pharm. Soc. Japan. -1953. -V. 73. P.725 - 728.

135. Zincke Т., Muller J. // Ber. -1913.- B. 46.-S. 775 786.

136. Lisk G.F. // Ind. Eng. Chem. -1950. -V. 42, № 9.- P 1746 1760.

137. Hofman K.A. // Ber. -1894.- B. 27. -S. 2807-2816

138. Beilstein F., Kurbatov A.//Ann.- 1876.-B. 182.-S.94-112.

139. Varnholt L.//J. prakt. Chem. -1887.- B. 36. -S. 18-32.

140. Laubenheimer A.//Ber.- 1874.-B. 7. S. 1765-1778.

141. Goldschmidt H., Larsen H. //Z. phys. Chem. -1904.- B. 48.- S. 424-434.

142. Dennett H. G., Turner E.E. //J. Chem. Soc. -1926.- P. 476-481.

143. Fry H.S., Grote I.W. // J. Am. Chem. Soc.-1926.- V.48.- P.710-714.

144. Hodgson H.H., Birth well S., Walker J. //J. Chem. Soc. -1944. -P. 18-23.

145. Hodgson H.H., Berthwell S., Walker J.//J. Chem. Soc.- 1942.- P. 720-723.

146. Hodgson H.H., Heyworth F. //J. Chem. Soc. -1949.-P. 1623-1626.

147. Brickman M., Ridd J.H. Substituent Effects of Positive Poles in Aromatic Substitution. Part 1. The Nitration of the Anilinium Ion in 90-100 %

148. Sulphuric Acid // J. Chem. Soc.-1965.- № 12.- P. 6840-6848.

149. Lobry dc Bruyn A.F.H. // Rec. Trav. Chim.- 1917. -V. 36.- P. 126-166.

150. Monty M.M. //Rec. Trivia. Chime. -1934.- V. 53. P. 139-145.

151. Mayes H.A., Turner E.E. // J. Chem. Soc.- 1928.- P. 688-694.

152. Hodgson H.H., Kershaw A. //J. Chem. Soc.-1929. P. 2919-2923.

153. Hodgson H.H., Nicholson D.E. J. Chem. Soc. -1941. P. 766-769.

154. BlanksmaJ.J.// Rec. Trav. Chim. 1909. -V.28.- P. 107-112.

155. Mangini A., Deliddo C. // Gazz. chim. ital. -1933.- V. 63.- P. 612-629.

156. Laubenheimer A. // Ber.- 1876.- B. 9. -S. 760-765.

157. Koerner W. // Gazz. chim. ital. -1874. -V. 4. -P. 364-382.

158. Ostromysslenski I. //J. prakt. Chem. 1908.- B.78. P. 260-262.

159. London J.D. //J. Chem. Soc.- 1939.- P. 902-906.

160. Vogt C. // Ann. -1861.- В. 119. -S. 147-152.

161. Bourgeois S. //Rec. Trav. Chim.- 1899. -V. 18. P. 427-435.

162. Пат. 45-29494 Япония . Кл.: 16 С 421. Получение триаминодифенило-вых простых эфиров / Нэеси М., Кодзуо К.- Заявл.ЗО.ОЗ.66;

163. Опубл. 26.09.70// РЖХим. 1971. -17 Н 220.

164. Пат. 45-29495 Япония. Кл.: 16 С 61. Получение эфиров гликоля / Хидэа-ки М., Тосиюки М., Хироеси К. Заявл. 16.04.66; Опубл. 29.09.70 // РЖХим.-1971.-17 Н 215.

165. Неницеску К.Д. Органическая химия. -М.: ИЛ, 1964.-Т. 1.- С.505.

166. Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начала органической химии. -М.: Химия, 1969.-Кн. 1.-С. 81.

167. Pat. 1498410 Brit. Int. С1.2: С 07 С 149/30. Process for the manufacture of diarylsulphides and disulphides. Заявл. 09.05.75; Опубл. 18.1.1978 // РЖХим.-1979.-4 0 135 П.

168. Физер JI., Физер М. Органическая химия. Углубленный курс.- М.: Химия, 1966.- Т.2. С.224-226.

169. А.с. 491624 (1974) СССР. М.кл.2: С 07 С 149/32. Способ получения 4,4/-диаминодифенилсульфида / Гудалина Н.В., Марков А.Д., Алмаева Н.П., Толстобров В.Д., Рябова Т.Н. Заявл. 22.03.74; Опубл. 15.11.75 // Б.И.-1975.-№ 42.- С.60.

170. Hodson Н. Н., Wilson J.//J. Chem. Soc.- 1912.-V. 101.-P. 1693.

171. Radulova S., Tapalova E. // Vet. mid. Nauki. (Sofia). -1965. -T. 2(9).- C. 873877.

172. Засосов В.А., Гальченко М.И. К синтезу 4,4/-диаминодифенилсульфона и его ацетильного производного // Журн. прикл хим.- 1946.-Т. 19.- Вып. 5-6.- С.580-584.

173. Лабораторная методика получения 4-нитро-4/-амиподифенилсульфида. Предприятие п. /я Г-4758. Срок действия до 14.10.1987 г.

174. Romziss G.W., Clemence L. W., Sevarac M., Maetsch J.C. // J. Am. Chem. Soc.- 1939. V. 61.- P. 2763-2765.

175. Pat. 998327 Franc. F 16 JS/20. Combinaison de deux piecea fnimeca dun mouvement relatif de va-et-vient et comportant entre elles du luberifiant -Заявл. 19.03. 1951; Опубл. 17.01.52//Bulletin officied de la Properete Industrielle.

176. Pat. 1489916 Franc. Int. CI.2: С 07 С 323/44. Procede de preparation daminophenylthioethers. Заявл. 18.07.1966; Опубл.28.07.67//Bulletin officied de la Properete industrielle.

177. Hodson H.H., Rosenberg W. //J. Chem. Soc.- 1930.- V.l 19.- P. 1809-1811.

178. Несмеянов A.H., Несемеянов H.A. Начала органической химии.- М.: Химия, 1974.-Кн 2.-С. 79.

179. Габель Ю. О., Гринберг Ф. А. //Журн. прикл. хим. 1939.- Вып. 10. -С. 1481-1484.

180. Passerini R. // Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna. -1950. -№ 8.- P. 126-132.

181. Севбо Д.П., Гинзбург О.Ф. Синтез нитро- и аминопроизводных дифенилсульфида //Журн. орган, хим. 1968. - Т.4. - Вып. 6. - С. 1064-1067.

182. Фыозен Р. Реакции органических соединений. -М.: Мир, 1966. -С. 492495.

183. Мельников Н.Н., Сухарева Н.Д. Реакции роданирования органических соединений. Сб. Реакции и методы исследования органических соединений.- М.: Госхимиздат,1959.- Книга 8. С. 446.

184. Фридман С.Т.К вопросу о роданировании о-нитроанилина//Жури. общ. хим. 1953.-Т. 23.- Вып. 1.-С. 116-118.

185. Elderfield, Short. // J. Org. Chem. -1952.-B. 17.- P. 758.

186. Emelens H.I., Haas A., Sheppard N. // J. Chem. Soc. -1963.- № 6.-P. 31683171.

187. Pat. 4152522 USA. Int. CI2: С 07 D 235/32. Process for the preparation of 2-benzimidazole carbamates / Thomas W., Bolton R. Заявл. 03.01.78; Опубл. 01.05.79//РЖХим.- 1979.-24 0 108.

188. Pat. 4186147 USA. Int. CI2: С 07 С 87/28. Process for preparing aniline compaunds / Walter Т. Заявл. 19.11.78; Опубл. 29.01.80 // РЖХим.-1980.- 17 0 289.

189. Pat. 1479624 Brit. Int. CI2: С 07 С 157/12. (3-Alkoxycarbonyl-2-thioureido)-benzene derivatives / Kiny L., Lee G., Christopher G., Martin J., Jenkins D.-Заявл. 5.11.74; Опубл. 13.07.77 // РЖХим. 1978. - 7 О 145.

190. Wollwere Н., Rolling Н., Niemers Е., Widdig А.Р., Schulz H.P., Thomas H. // Arzneim Forsch.- 1984.- В 34.- № 5.- P. 531 - 542.

191. Pat. 1193047 BDR. Int. CI2: С 07 С 148/00. Hahn Заявл. 01.04.63; Опубл. 20. 05.65 // РЖХим. - 1964. - 23. О 251.

192. Pat. 47-3333 Japan. Int. CI2: С 07 С. Получение триаминодифениловых эфиров и полупродуктов для их синтеза / Муиэко М., Масадзи Т.-Заявл. 11.03.68; Опубл. 24.08.72//РЖХим.- 1973.- 11 Н 146.

193. Schraman J., Radlmann Е., Lohwasser Н., Nisch G. Nucleophile aromatische Substitution mit Aminophenolaten // Ann. -1970. -B. 740. -S. 169-170.

194. Пат. 55-45635 Япония // Изобр.в СССР и за рубеж. -1981 . -№ 5. Тем. вып. 65.

195. Pat. 1593871 BDR.Int.CI. 2: С 07 С 93/14.Verfahren zur Herstellung von Nitroaminodiarylathern / Schramm J., Rodlmann E., Lesch D.- Заявл. 27.04.67; Опубл. 12.08.76// С. A. 1970.-V.72.-№ 13.-66617Z.

196. Cerniani A., Passerini R., Righi G. // Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna. -1954.-№ 12.-P. 114-125.

197. Stohr R. // Z. Physiol. Chem. -1931 .-В.201. -S. 141 -143.

198. Ravrick M. J., Brewster R. Q., Dains F. B. //J. Am. Chem. Soc. -1935.- V. 55.-P. 1288-1291.

199. Pat. 170959 WNR. Int. CI2: С 07 С 161/04. Eljares 4-irotiociano -4-nitro-difenileter eloallitasara.- Заявл. 18.07.75; Опубл. 29.04.78 // РЖХим. -1980.- 17 0271.

200. Бадиков Ю.В. Техника и технология гидроакустического воздействия в процессах химической технологии.- Уфа: Реактив, 2001.- 203 с.

201. Балабудкин М.А., Фроленко В.М., Сушков В.К. Опыт промышленного приготовления линимента бальзамического (по Вишневскому) с помощью роторно-пульсационных аппаратов // Хим.-фарм. журн. 1974. — -Т. 8. № 2. - С. 56-57.

202. Балабудкин М.А. Совершенствование технологии приготовления лекарств путем применения роторно-пульсационных аппаратов.// Хим.-фарм. Журн.-1978.-Т. 12.-№5.-С. 114-117.

203. Балабудкин М.А. Роторно-пульсационные аппараты в химико-фармацевтической промышленности.- М.: Медицина, 1983.- 160 с.

204. Бадиков Ю.В.// Достижения в области физико-химических методов анализа и аналитического контроля производства.-Уфа, 1985. Сб. НИИнефтехим.- С.80.

205. Бадиков Ю.В., Гарифуллина З.Н. // Новое в области разработки ХСЗР.-Уфа, 1985. Сб. ВНИТИГ.- С. 40.

206. Интенсификация промышленного производства трихлорбензола акустическим воздействием / Бадиков Ю.В.//Автореф. дис. канд.техн.наук. Уфа, 1985.УГНТИ.-24 с.

207. Mitcalf R.L. The chemistry and biology of pesticides. In Pesticides in the environment. New- York: Marchell Dekker, 1979. - V.l. - Part 1. - P. 1144.

208. Melnikov N.N. Chemistry of pesticides.- New-York: Springer verlag, 1973.- P.480

209. Л.с. 1235173 СССР. МКИ: С 07 D 251/50. Способ получения производных 1,3,5-триазинов / Валитов Р.Б.Б Пилюгин B.C., Чикишева Г.Е.,Воробьева Т.П. Заявл. 13.06.84; Опубл. 1.02.86 // Б.И.-1986.- № 20.-С. 267.

210. А.с.1317897 СССР. МКИ: С 07 D 251/50. Способ получения 2-хлор-4,6-бис(алкиламино)-1,3,5-триазинов/ Пилюгин B.C., Валитов Р.Б., Чикишева Г.Е., Данилов В.А. Заявл. 4.10.85; Опубл. 15.02.87 // Б.И.-1987. -№ 8.- С. 259.

211. А.с. 1457387 СССР. МКИ: С 07 С 149/42. Способ получения 4- амино-47-нитродифенилсульфида / Пилюгин B.C. Валитов Р.Б., Чернышева Т.В., Михайлюк А.Н., Косарева В.М.- Заявл.21.05.87; Опубл. 8.10.88 // Б. И.- 1989. -№5.-С. 259.

212. Raiziss G. W., Clemence L. W., Severac M., Moetsch J. C. //J. Amer. Chem. Soc. -1938. -Vol. 61. P. 2763-2766.

213. Орлова ЕЛО. Химия и технология бризантных взрывчатых веществ // Учебное пособие. М.: Химия, 1981. - С. 34.

214. Schoffeld К. //Aromatic Nitration. Cambridge: Cambridge University1. Press, 1980.-P. 376.

215. Горелик M.B., Эфрос Jl.C. Основы химии и технологии ароматических соедииений. М.: Химия, 1992. - С.149-150.

216. Passerini R. //Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna.- 1950.-№ 8.-P. 126-132.

217. Р.Фьюзон. Реакции органических соединений. М.: Мир, 1966.- С.282.

218. Cotton F.A., Мс. Cleverhy J.А. // Inorgan. Chem.- 1967.- В. 6, № 2.- Р.229-232.

219. Asljarn H.//Acta Chem. Scand.-1963.- B. 17.-№ 10.- P.2575-2592.

220. Emeleus H.I., Haas A., Sheppard N. Infrared spectra and structures of perthiocyanic acid its barium salt, (SCN)4C1 and (C1SCN)5 // J. Chem. Soc. -1963.-№ 6.-P.3168-3171.

221. Рыбин А.Г., Зильберман E.H., Эглис И.В., Червякова Г.Н. Цикло-тримеризация роданистоводородной кислоты в органических растворителях // Хим. гетероцикл. соед.- 1986,- № 9. С. 1246-1247.

222. Gatton G., Gerner R. HZ. anorg. und allg. Chem.- 1982.- B. 486. P. 102- 110.

223. Cotton F.A., Mc Cleverthy I.A. // Inorgan. Chem.- 1967. -Vol. 6.- № 2.- P. 229-232.

224. Gatton G., Gerner R. // Z. anorg. und allg. Chem.- 1982.- B. 486.- P. 111-115.

225. Пилюгин B.C., Валитов Р.Б., Чикишева Г.Е., Киселева Г.В., Кузнецова C.JI., Воробьева Т.П., Климакова Е.В. Способ получения 4-родан-2-нитроанилипа // Баш. хим. журн. -2000. -Т. 7. № 4. - С. 37-42.

226. Gatton G., Klaeser К. // Z. Anorg. und allg. Chem.- 1977.- В. 434.-P. 110114.

227. Пилюгин B.C., Чикишева Г.Е., Валитов Р.Б., Сапожников Ю.Е. Исследование взаимодействия 4-родаи-2-нитроанилина-с 4-нитрохлорбензо-лом // Журн. общ. хим. -2002. Т. 72.- Вып. 9. - С. 1213-1220.

228. А. с. 1544771 СССР. МКИ: С 07 С 323(3\. Способ получения 3,4,4'-три-аминодифенилсульфида / Хохряков Ю.Б., Авруцкая И.А., Пилюгин B.C.,

229. Чернышева Т.В., Лейбзон В.Н.- 3аявл.30.05.1988; Опубл. 22.10.89, Б.И. -1990. -№ 7. -С. 122.

230. Л. с. 1565838 СССР. МКИ: С 07 С 321/00. Способ получения 3,4,4'-три-аминодифенилсульфида / Хохряков Ю.Б., Авруцкая И.А., Кучеров С.С., Итов Г.В., Томилов А.П., Пилюгин B.C., Чернышева Т.В. Заявл. 30.05.88; Опубл. 22.01.90 // Б.И.-1990. -№ 19.- С.107.

231. Пилюгин B.C., Киселева Г.В., Чикишева Г.Е., Климакова Е.В., Воробьева Т.П., Кузнецова С.Л., Валитов Р.Б. Способ получения 4-амино^-нитродифенилсульфида // Журн. общ. хим.- 2000. Т. 70.-Вып.4. - С. 609-610.

232. Баш. хим. журн. -2000. -Т. 7.- № 2. С. 58-68.

233. Пилюгин B.C., Валитов Р.Б., Кузнецова СЛ., Киселева Г.В., Климакова Е.В., Воробьева Т.П., Сапожников Ю. Е. Разработка способа получения 4-амипо-3,4/-динитродифенилсульфида. // Баш. хим. журн. -2000. -Т. 7.-№ 4. -С. 43-49

234. Pat. 47-3333 Japan. Int. С12: С 07 С. Получение триамиподифениловых эфиров и полупродуктов для их синтеза / Мунэко М., Масадзи Т. -Заявл. 11.03.68; 24.08.72//РЖХим.-1973.-11 II 146.

235. Пилюгин В. С., Михайлюк А. Н.,Киселева Г. В., Кузнецова С. Л., Чикишева Г. Е., Косарева В. М.Синтез 3,4,47- и З^Д'-триаминоди-фениловых эфиров // Журн. общ. хим. 2002. - Т. 72. - Вып. 10. - С. 1451 -1457.

236. Пат. 727143 СССР. М. Кл.2: С 07 D 235/52. Способ получения производных 2-карбалкоксиаминобензимидазолов или их солей / Бирд К., Эдварде Д., Фрид Д.-Заявл. 29.12.73; Опубл. 05.12.1980 // Б.И.-1980.- № 13.-С.280.

237. Pat 3928821 USA. Int.Cl2: С 07 D 235/02. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives / Beard C., Edwards J., Fried J.-Заявл. 21.11.73; Опубл. 30.12.75 // РЖХим.- 1976.- 20 О 370.

238. Pat. 3401171 USA. Int.Cl2: С 07 D 260/309.2. 2-Amidobenzimidazoles. /Graig P. -Заявл. 18.05.67; Опубл. 10.09.68 // РЖХим.- 1969.- 22 H 382.

239. Новик Т.С., Сорокина О.Н., Беленький JI.H. Заявл. 1.11.84; Опубл. 22.03.86 // Б.И.- 1986.- № 27.-С. 266.

240. Гордеева А.В., Хаеанов С.А., Кадыров Ч.Ш.//Тез. докл. и сообщений Всесоюзной конференции. -М.,1976. -С.21.

241. Косяковская М.Н., Кадыров Ч.Ш., Гордеева А.В. Ацилирование бенз-имидазолона и его производных ангидридами и хлорангидридами кислот // Хим. гетероцикл. соед. 1972. - Вып. 3. - С. 386-389.

242. Кадыров Ч.Ш., Лившиц Н.Д., Хаеанов С.А., Атакузеев А.А., Гордеева А.В., Акбарова М. Химия и фунгицидная активность бензимидазолов и их производных// Сб. Фунгициды.- Ташкент: Фан, 1980. -С. 5-33.

243. Катрицкий А. Прототроппая таутомерия гетероциклических соединений //Журн. усп. хим. -1972. Т. 41. - Вып. 4. -С. 700-721.

244. Соколова Т.А. Синтез N-замещенных метакриламидов.11. N-Арилмет-акриламиды//Журн. общ. хим. -1957. -Т. 27. Вып. 8. -С. 2205-2208.

245. Литвиненко Л.М., Кириченко А.И.Каталитическое влияние пиридина на реакцию бензоилхлорида с первичными ароматическими аминами // Укр. хим. журн. -1965. Т. 1.- Вып. 31. - С. 67-75.

246. Литвиненко Л.М., Кириченко А.И. Влияние температуры на каталитическое бензоилирование м-хлоранилина // Укр. хим. журн. 1968. - Т. 10. - Вып. 34. - С.1030-1036.

247. Бендер М. Механизмы катализа нуклеофильных реакций производных карбоновых кислот. М.: Мир, 1964.- С.

248. Пакетт JI. Основы современной химии гетероциклических соединений.-М.: Мир, 1971.-С.191.

249. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978.-С. 154.

250. Горбатенко В. И., Журавлев Е. 3., Самарай Л.И. Изоциаиаты. Киев: Наукова Думка, 1982. -С. 6.

251. Hardy D.V.N. Preparation of arylcarbimides //J. Chem. Soc.-1934.- № 3.-P. 2011.

252. Siefken W. Mono- and Polyisocyanate// Lieb. Ann. -1949.- B. 562. -№ 1.- S. 75.

253. Rash D., Syed A., Satyavan Sch. Chatterjee R., Katiyar J. Syntehesis and anthelmintic activity of 5(6)-(benzimidazol-2-ylcarbamayl) and (4-substituted piperazin-l-yl)benzimidazoles// J. med. Chem.- 1985.- Vol 48. № 1 l.-P. 1748-1750.

254. Пономаренко A.A. Получение монохлорфталевых ангидридов из моно-нитрофталевых // Жури. общ. хим. 1950. -Т. 20.- Вып 2. - С. 469-471.

255. Назаренко Е.С., Долматов В.М., Позднякович Ю.В., Шейн С.М. Получение монохлорфталевых кислот жидкофазным каталитическим окислением хлор-о-ксилолов // Укр. хим. журн. 1984. -Т. 50.- № 6. - С. 644-647.

256. Allen C.F., Frame G.F., Wilson C.V. //J. Org. Chem.-1941. -V. 6.- P. 732749.

257. Гусейнов M.M., Джабарзаде Ш.А., Халилов Х.Д. Получение тетрахлор-фталевого ангидрида // Азерб. хим. журн.- 1964.- № 1. С. 95-96.

258. Титченко А.В., Гоберман С.И. Технология получения гексабромбензо-ла и тетрабромфталевого ангидрида. М.: Нефтехим, 1984. -С.43.

259. Hashem A.I. //J. Appl. Chem. Biotech. -1972. -V. 22. -P. 1041-1042.

260. Chaudhari M.B., Hargund K.S. // J. Univ.Bombey.- 1948.- № 17 A. -P. 25-26.

261. Сенов П.Л. Фармацевтическая химия.- M.: Медицина, 1978.- С. 316.

262. Яхонтов Л.И., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. — М.: Медицина, 1983. С. 98-99.

263. Вебер В., Гюкель Г. Межфазный катализ в органическом синтезе. М.: Мир, 1980.-С. 327.

264. Helferich В., Grunert Н. // Ann. -1940.- В. 545.- S. 178-181.

265. Snyder H.R., Heckert R.E. // J. Am. Chem. Soc. -1952. V. 74. - P. 20042006.

266. Пилюгин В. С., Валитов Р. Б.Б Кузнецова С. Л., Киселева Г. В., Климакова Е. В., Воробьева Т. П., Сапожников Ю. Е. Разработкаспособа получения 4-амино-3,4/-динитродифенилсульфида. // Баш. хим. журн. -2000. -Т. 7.- № 4. С. 43-49.

267. Пилюгин B.C., Киселева Г. В., Кузнецова С. Л., Чикишева Г. Е. Разработка способа получения 4-амино-2/,3-динитродифенилсульфида и 4-амино-2/,3-динитродифенилового эфира // Баш. хим. журн. -2001. -Т. 8. № 1.-С. 11-17.

268. Зулькарнаев Т.Р., Тюрин А.А., Соломинова Т.С., Кошелева О.М., Пилюгин B.C., Тюрина Л.А. Комплексный подход к изысканию новых антигельмиптных препаратов. // Баш. хим. журн.- 1998. -Т. 5.- № 2. — С.25-29.

269. Douche P. G. C. The metabolism of benomyl fungicide in mammale // Xenobiotica. -1973.- V. 3.- № 6.- P. 367-380.

270. Douche P. G. C., Buchanan L. L. Some properties of the sulphoxideses and sulfoxide reductases of the cestode Moniezia expansa, the nematode Ascaris suum and mouse liver//Xenobiotica.- 1979.- V. 9.- № 11.- P. 675-679.

271. Gardiner J. A., Brantley R. K., Sherman H. Isolation and identification of a metabolite of methyl l-(butylcarbamoyl)-2-benzimidazole carbamate in rat urine.//J. Agric. and Food Chem. -1968. -V.16.- № 6.- P. 1050-1052.

272. Prichard R. K., Hannessy D. R., Steel J.W. Prolonged administration: a new concept for increasing the spectrum and effectiveness of anthelmintics // Vet. Parasitol. -1987.-V. 4.-№2.-P. 309-315

273. Prichard R. K., Hennessy D. R. Effect of oesophageal grovo closure on the pharmacokinetic behaviour and efficacy of oxfendazole in ahcep // Res. Vet. ci. -1981.- V. 30.- № 1.- P. 22-27.

274. Prichard R. K., Steel J. W., Hennessy D. R. Fenbendazole and thiabendazole in cattle: partition of gastrointestinal absorption and pharmacokinetic behaviour//J. Vet. Pharmacol.- Therap. -1981.- V. 4.- № 4.-P.295-304.

275. Hennessy D. R., Prichard R. K. The role of absorbed drug in the efficacy of oxfendazole against gastrointestinal nematodes // Vet. Res. Communic. -1981.-V. 5.-№ 1.- P. 45-49.

276. Механизм биологического действия антигельминтиков бензимидазо-лов на примере эмбриотропной и антимитотической активности / Новик Т.С. // Дисс. докт. биол. наук.- М., 1992.-282 с.

277. Пилюгин B.C., Чикишева Г.Е., Валитов Р.Б., Сапожников Ю.Е. Взаимодействие 2-нитро-4-роданоанилина с 4-нитрохлорбензолом.

278. Журн. общ. хим.-2002. -Т. 72. №. 9.- С. 1527-1531.

279. Пилюгин B.C., Михайлюк А.Н., Косарева В.М., Киселева Г.В. Нитрование 4-ацетиламино-4/-нитро, 4-ацетиламино-2/-нитродифенилсульфидов и 4-ацетиламино-2-нитродифенилового эфира.// Журн. орган, хим.- 2002.-Т.38 Вып. 6. -С. 875-882.

280. Пилюгин B.C., Яковлева JI.B. Синтез производных 5(6)-(4/-аминофенил-тио)-2-аминобензимидазола. III. Способ получения З^^-триаминодифе-нилсульфида. //Журн. орган, хим. 2002. -Т. 38. - № 9.- С. 1187-1191.

281. Пилюгин B.C., Михайлюк А.Н., Косарева В.М. Бис-арилсульфамидные производные 2-амино-5(6)-(4-аминофенилсульфанил)бензимидазола// Журн. орган, хим. 2002. -Т. 38. -№ 12. -С. 1843-1850.

282. Neim S.,Singh S.,Sharma S., Gupta S., Fatma N., Chatterjee R. Studies in antiparasitic agents. Part. 10. Sunthesis of 5(6)-alkoxycarbonyl -2-substi-tutedbenzimidazoles as potential anthelmintic // Indian J. Chem. -B. -1989. -Vol. 28.- № 5.- P. 397-402

283. Пилюгин B.C., Чикишева Г.Е., Валитов Р.Б., Сапожников Ю.Е., Киселева Г.В., Кузнецова СЛ. Способ получения 4-амино-3,4/-динитроди-фенилсульфида из 4-родан-2-нитроанилина // Башкир, хим. журн.- 2001. -Т.8. № 1.- С. 5-10.

284. Кадыров Ч.Ш., Тюрина JI.A., Симонов В.Д.Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами.- Ташкент: Фан, 1989.-164 с.

285. Методические рекомендации по испытанию химических веществ на фунгицидную активность.- Черкассы, 1990.-С. 5.

286. Пилюгин B.C., Валитов Р.Б., Киселева Г.В., Кузнецова СЛ., Михайлюк А.Н. Нитрование 4-ацетиламино-4/-нитродифенилсульфида. // Журн. общ. хим.- 2003.-Т. 73. № 2.- С. 265-269.

287. Пилюгин B.C. Синтез 4-амино-4/-нитродифенилсульфида//Журн. прикл. хим. -2003. -Т. 76. №. 6.- С. 982-986.

288. Пилюгин B.C. Синтез и биологическая активность производных 2-аминобензимидазола .- М.: Химия, 2003.- 298 с.