Синтез и химические превращения замещенных 5-динитрометил-2-метилтетразолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Па правах рукописи

МАХМУД АБДЕЛЬРАХИМ МОХАМЕД АХМЕД

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 5-ДИНИТРОМЕТИЛ-2-МЕТИЛТЕТРАЗОЛОВ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

3 ИЮН 2015

005569830

Астрахань — 2015

005569830

Работа выполнена на кафедре неорганической и биоорганической химии ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Тырков Алексей Георгиевич (ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет», г. Астрахань)

Официальные оппоненты: доктор химических наук, доцент

Голиков Алексей Геннадьевич (ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского», заведующий кафедрой фармацевтической химии, г. Саратов)

кандидат химических наук, доцент Осипов» Виктория Павловна

(ФГБУН «Южный научный центр РАН», ведущий научный сотрудник научной группы токсикологии, г. Ростов-на-Дону)

Ведущая организация: (ФГБОУ ВПО «Воронежский государственный

университет», г. Воронеж)

Защита диссертационной работы состоится "26" июня 2015 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 307.001.04 при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414056, г. Астрахань, ул. Татищева 16, АГТУ, 2-ой корпус, ауд. 201.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный корпус) и на сайте http://astu.org/pages/show/

Автореферат разослан « »015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, доцент

Шинкарь Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одной из фундаментальных задач, стоящих перед химиками-органиками является разработка путей получения новых функцио-нализированиых соединений, которые могут находить применение как промежуточные аддукты в синтезе целевых продуктов, так и биологически активных соединений. В настоящее время на практике широко применяют ряд представителей тетразолов - "Кандесартан" и "Лезартан" как эффективные антигипертензивные средства, "Цефазолин" и "Цефметазол" как антибиотики инфекционного назначения, а "Коразол" в качестве ценного средства для экс-периментальнных фармакологических исследований (широко используются при поиске и изучении противосудорожных средств). Интересным типом полифункциональных соединений могут стать замещенные 5-динитрометил-2-метилтетразолы, содержащие в динитрометильном фрагменте нитро-, хлор- и цианогруппу. Это может позволить вовлекать их в многочисленные превращения, приводящие к широкому ассортименту продуктов гетероциклического и алифатического рядов. Кроме синтетических перспектив, изучение химических превращений замещённых 5-динитрометилтетразолов даст возможность исследовать зависимость их свойств от конкурирующего влияния заместителей в молекуле этих соединений. Химия соединений подобного типа практически не изучена. Исследованы лишь реакции 2-метил-5-тринитрометилтет-разола с гидроксидом калия, которые завершились получением соли 5-(2-метилтетразолил)динитрометана, а алкилирование диазометаном 5-трпнитро-метил-/Я-тетразола привело к получению продуктов метилирования атомов азота гетероцикла - 5-(1- и 2-метилтетразолил)нитрометанов. К настоящему времени остались незатронутыми вопросы, связанные с изучением биологической активности динитрометильных производных тетразола и продуктов их химических превращений. Всё вышесказанное и определяет актуальность исследования.

Диссертационная работа выполнена в русле указанных проблем и соответствует плану научных исследований кафедры неорганической и биоорганической химии Астраханского государственного университета по теме "Получение и изучение свойств новых материалов на основе азагетероцикличе-ских соединений и полупродуктов лекарственного назначения" (номер государственной регистрации 1201051979), а также программе "Развитие инновационной инфраструктуры в российских вузах" (грант 13.С637.31.0038) с использованием научного оборудования ЦКП "Биотехнологии создания оригинальных фармсубстанций".

Цель работы: разработка методов получения замещенных 5-динитро-метил-2-метилтетразолов и изучение их химических превращений.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи: 1. разработка методов получения 5-динитрохлорметил-2-метилтетразола и 2-

(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-динитроацетонитрила;

2. выявление специфики химических превращений замещённых 5-динитро-метил-2-метилтетразолов под действием некоторых химических реагентов (диазосоединения, >1-окиси бензо- и ацетонитрила, спиртовый раствор КОН, арилгидразины, арил(алкил) алкены, фенацилбромид, тозилхлорид);

3. исследование антимикробной и противогрибковой активности гидразонов нитротетразол-5-карбальдегида.

Научная новизна. Впервые предложен способ синтеза новых представителей тетразолов, содержащих в положении 5 гетероцикла замещенную ди-нитрохлорметильную и динитроацетонитрильную группы. Установлено, что реакции 2-(2-метнлтетразол-5-ил)-2,2-динитроацетонитрила с некоторыми 1,3-диполярными соединениями (диазометан, диазоэтан и Ы-окиси ннтрилов) завершаются образованием продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения по нитрильной группе, что способствует формированию 1,2,3-триазольного и 1,2,4-оксадиазольного циклов. Замена динитроацетонитрильной группы в тетразолыюм цикле на динитрохлорметильную группу приводит к получению разделяемой смеси продуктов С- и О-алкилирования (Ы-оксидов изокса-золина). Исследование конкурирующего влияния различных по природе гете-роциклов в динитрометильных производных тетразола в реакциях солеобра-зования или с несимметричнозамещёнными гидразина показало, что направление реакции определяется прочностью связи углерода динитрометильной группы с гетероциклом, что позволило получить метилнитронаты с различной комбинацией азагетероциклов (1,2,3-триазольным и тетразольным) или гидразоны нитротетразол-5-карбальдегида с широким набором арильных и алкильных фрагментов при гидразонной функции. Систематическое изучение реакции арилэтенов с 2-метил-5-тринитрометилтетразолом показало, что последний обладает более низкой электроноакцепторной силой, чем его аналоги (тетранитрометан, тринитроацетонитрил) и реагирует только с высоконук-леофильными арилэтенами, приводя к получению нитроэтенов, СН-кислоты, а-нитрокетонов, оксима, а также нитроспирта. Впервые показана возможность алкилирования фенацилбромидом и сульфонилирования тозилхлори-дом 1,2,3-триазольного цикла в 2-метил-5-[(5-метил-1,2,3-триазол-2Я-4-ил)(динитро)метил]тетразоле.

Практическая значимость диссертационной работы заключается в разработке методов получения ранее неизвестных функционализированных соединений на основе замещенных 5-динитрометилтетразолов и выявлении противомикробной и фунгицидной активности у гидразонов нитротетразол-5-карбальдегида.

На защиту автор выносит:

1. метод получения 5-динитрохлорметил-2-метилтетразола и 2-(2-метилтет-разол-5-ил)-2,2-динитроацетонитрила;

2. способ гетероциклизации 2-(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-динитроацетонит-рила с помощью различных 1,3-диполярных соединений, способствующий формированию 1,2,3-триазольного и 1,2,4-оксадиазольного циклов;

3. особенности химических превращений производных 5-динитрометил-2-метилтетразолов по замещёлной динитрометильной группе;

4. результаты противомикробной п фунгишщной активности у гидразонок нитротетразол-5-карбальдегида.

Апробаичя работы. Отдельные части работы докладывались на международной научной конференции "Chemistry of nitrogen containing heterocycles" (Kharkov, 2012), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием "Менделеев-2012" (Санкт-Петербург, 2012), VI и VIII международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследование, инновации и технологии" (Астрахань, 2012, 2014), Всероссийской молодёжной конференции "Химия под знаком сигма: исследования, инновации, технологии" (Казань, 2012), VII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам "Менделеев-2013" (Санкт-Петербург, 2013), 5-й международной научно-методической конференции "Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ" (Воронеж, 2013), III международной научной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Пятигорск, 2013), III Всероссийской научной конференции с международным участием "Успехи синтеза и комплексообразования" (Москва, 2014).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ: 6 статей в журналах включенных в список ВАК Российской Федерации для опубликования основных результатов изложенных в докторских и кандидатских диссертациях, 6 работ в сборниках научных и научно-методических конференциях и тезисы 4 докладов на международных и всероссийских конференциях.

Личный вклад автора. Состоит в решении задач, планировании и лпч-ном выполнении экспериментальной работы, интерпретации аналитических данных, обобщении и обсуждении полученных результатов, формулировании выводов.

Структура работы. Диссертационная работа изложена на 146 страницах машинописного текста, построена традиционно и состоит из введения, теоретической части, в которой приведены сведения о способах получения, химических свойствах и биологической активности тетразолов и полинитроме-тильных соединений, обсуждения результатов, а также экспериментальной части, в которой отражены методики синтеза полученных автором веществ, выводов по диссертации, списка литературы из 252 наименовании, приложения. Диссертационную работу дополняют 29 схем, 14 таблиц и 32 рисунка.

Изложенный материал и полученные в работе результаты полностью соответствуют паспорту специальности 02.00.03 - органическая химия.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Химия замещенных 5-динитрометил-2-метилтетразолов практически не исследована. Соединения данного типа содержат несколько реакционных центров и поэтому могут представлять базовые структуры при создании новых азот- и кислородсодержащих циклов, обладающих потенциальной биологической активностью.

1. Синтез и спектральные свойства замещенных 5-ди11итрометил-2-

метнлтетразолов

В качестве исходных соединений нами были выбраны 2-метил-5-тринитрометилтетразол (1), 5-динитрохлорметил-2-метилтетразол (3) и 2-(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-динитроацетонитрил (5), поскольку их химические превращения практически не изучены, а различные по природе заместители в динитрометильном фрагменте позволяет ожидать разноплановую реакционную способность. Соединение (1) было получено по известной в литературе методике путем метилирования 5-тринитрометил-///-тетразола избытком диазометана. Динитрохлорметильное производное тетразола (3) синтезировано обработкой молекулярным хлором калиевой соли азола (2), выход 70% (схема 1).

Схема 1

2 3 (70%)

С целью расширения ряда динитрометильных производных тетразола нами разработан способ получения динитроацетонитрильного производного тетразола (5). В основе способа получения соединения (5) (выход 70%) лежит введение цианогруппы в динитрометильный фрагмент серебряной соли тетразола (4), полученной из калиевой соли (2) (схема 2), что позволяет рассматривать способ получения соединения (5) как препаративный.

Схема 2

с(1>га,),

N=1

ЛёЖ»,

С(К02)2

4 (82%)

А«'

.ОЧКО,

n

5 (70%)

Строение продуктов реакции (I, 3, 5) установлено физическими (ИКС, электронной спектроскопии, ЯМР 'Н, ПС) и химическими (элементный анализ) методами исследования. Структура соединения (1) дополнительно подтверждена сравнением точек плавления полученного соединения с заведомо известным соединением. ИК спектры полученных соединений характерны как для тетразолов, так и для замещенных динитрометанов, содержащих электроноакцепторные функции. В частности, в И К спектре 2-(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-динитроацетонитрила (5) полосы поглощения гете-роцикла проявляются в диапазоне: 1033-1045 см"1, а группы N02 при 1280 см"' (vs) и 1600 см"1 (vas), группа CN фиксируется при 2255 см-1. Разность частот асимметричного и симметричного валентных колебаний A(N02) составляет 320 см"1, что характерно для динитроацетонитрилов. Как известно, положение полос поглощения нитрогруппы в ИК спектрах и величина Д(ЫОг) могут быть использованы в аналитических целях для различия Mono-, ге.и-динитро- и тринитроалканов. Значение Д(Ы02) для нитро-групп динитроацетонитрила (5) значительно выше, чем у моно- (-180 см-') и ге.\(-динитроапков (-250 см"1) и близко к разности частот, характерной для полинитроалканов (300 см"1). Вероятно, это связано с электроноакцепторным влиянием на динитрометильную группу цианогруппы и тетразольного цикла. Аналогичные закономерности характерны и для соединений (I), (3). В спектрах ЯМР 13С соединений (1, 3, 5) фиксируются сигналы атомов углерода гел(-динитрометильной группы при 115.2 — 125.3 м.д., что согласуется со значениями химических сдвигов подобных фрагментов молекул в аналогичных соединениях - тринитроацетонптриле (113.2 м.д.), 2,2-динитробутаннитриле (105.9 м.д.). В электронных спектрах исходных соединений (1, 3, 5) кроме полосы поглощения тетразольного цикла при 250 нм наблюдается специфическая полоса поглощения при 280 нм, характерная для нитроацетонитрнлов и отвечающая запрещенному п—»я'-переходу. Ее интенсивность (Ige 2.082.20) ближе к интенсивности аналогичной полосы в спектрах динитроацетонитрилов (2,2-динитробутаннитрила или триннтроацетонитрила) (Igs 2.062.17), чем ге.и-динитроалканов (Ige 1.76). Близкие значения химических сдвигов в спектрах ЯМР 13С атома углерода, связанного с нитрогруппами в соединениях (I, 3, 5), по сравнению с тринитроацетонитрилом и этилдинитроаце-тонитрилом позволили отнести исходные замещенные динитрометилтетразо-лы (1, 3, 5) к электроноакцепторам, способным к электрофилыюму взаимодействию с донорами электронов.

В этой части работы нами предложены способы получения двух представители тетразолов (3, 5), содержащих в положении 5 гетероцикла замещенную динитрометильную группу. Данные соединения можно рассматривать в качестве удобных субстратов для которых возможна реализация процессов как по динитрометильной группе, так и по тетразольному циклу.

2. Химические превращения замещенных 5-днннтрометнл-2-метнлтетразолов

Поскольку полученные нами производные динитрометилтетразолы (1, 3, 5) в боковой цепи содержат реакционноспособные нитро-, цианогруппу и галоген, то представляет интерес исследовать их взаимодействие с рядом нуклеофильных реагентов: диазосоединениями, Ы-окисями бензо- и ацето-нитрила, спиртовым раствором КОН, арилгидразинами, арил(алкил)алкенами и другими соединениями.

2.1. Реакции с диазосоединениями. Взаимодействие 2-(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-динитроацетонитрила (5) с диазометаном, взятом в избытке, протекает в мягких условиях (0°С ± 5°С, растворитель Е(20), региоселективно по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения и приводит к образованию ранее неизвестных изомерных N-N1 сталированных 5-[(динитро)-(1,2,3-триа-зол-4-ил)метил]-2-метилтетразолов (7а, 7Ь), которые удалось разделить методом колоночной хроматографии, выход 38, 21% соответственно (схема 3).

Схема 3

К №,♦

сил.

„ „ n

"зС V'

о-с—-25 -с

n0, n

^ N Н

7я (38«/.)

сн,

7ь(21'/.)

Вероятно, в процессе реакции, диазометан взаимодействует с промежуточно образующимся аддуктом (А), который впоследствии алкилируется избытком диазометана до целевых соединений (7а, 7Ь). Структура азолов установлена современными методами анализа (ИКС, ЯМР *Н, 13С, спектроскопии, масс-спектрометрии), а состав с помощью элементного анализа.

В ИК спектрах целевых соединений (7а, 7Ь) отсутствует полоса поглощения валентных колебаний группы С1ч1, а разность частот Д(МОг) составляет 280 см-1, что на 40 см"1 меньше аналогичного параметра соединения (5). В спектрах ЯМР 'Н зафиксированы синглетные сигналы протонов С5 триазоль-ного кольца при 8.15 м.д. (у изомера 7а) и 8.20 м.д. (у изомера 7Ь), а также группы СН3 при 4.12 м.д. (у изомера 7Ь) и 4.24 м.д. (у изомера 7а).

Реакция 2-(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-динитроацетонитрила (5) с диазо-этаном (8) завершается с преимущественным образованием продукта циклоприсоединения (9), выход 42%, и его Ы-этилированного аналога (10), выход 10% (схема 4).

Схема 4

9(42%) 10(10%)

Такое направление реакции мы связываем с введением метильной группы, обладающей электронодонорными свойствами в положение С-5' триазолыю-го цикла. Структура синтезированных соединений (9, 10) установлена с помощью методов ИКС, ЯМР '11, 13С, масс-спектрометрии, а состав с помощью элементного анализа. В спектрах ЯМР 'Н продуктов реакции (9, 10) присутствует уширенный сигнал протона группы N1-1 при 10.4 м.д. (для соединения 9) или набор сигналов (триплет и квартет) протонов этильного фрагмента при 0.72 м.д. и 3.51 м.д. (для соединения 10), а также синглетный сигнал протонов группы СН.1 при атоме С5 триазольного цикла при 2.32 м.д.

В отличие от динитроацетонитрильного производного тетразола (5) взаимодействие 5-динитрохлорметил-2-метилтетразола (3) с диазометаном (6) и диазоэтаном (8) сопровождается образованием смеси продуктов С-алкилирования (11, 13), выход 41, 39% соответственно и вторичных продуктов О-алкилирования — М-оксидов изоксазолина (12, 14), выход 50, 51% соответственно, которые удалось разделить при помощи колоночной хроматографии (схема 5).

Схема 5

12,14(511.51%) Ь

Я=Н (6, 11, 12); СНэ (8, 13, 14)

По-видимому, в результате атаки диазоалканом атома хлора и последующей миграции С1+ к атому углерода возможна генерация полидентантного аниона 5-динитрометил-2-метилтетразола. Последний может стабилизироваться присоединением хлоралкильного фрагмента по атому углерода с формированием связи С-С в азолы (11, 13), маршрут А, либо с формированием связи С-0 в первичные продукты О-алкилирования - нитроновые эфиры (а), маршрут В. Последние, реагируя с избытком диазосоединения, превращаются в замещенные нитроэтены (Ь), а затем и в циклические эфиры - Ы-окиси изоксазолина (12, 14). Соотношение продуктов реакции, вероятно, определяется большей склонностью полидентантного аниона в реакции с диазо-алканами (6, 8) к процессу О-алкилирования. Строение вновь полученных соединений установлено методами ИКС, ЯМР 'Н, |3С спектроскопии, а состав - элементным анализом.

В ИК спектрах изоксазолинов (12, 14) фиксируются полосы поглощения фрагмента =N—>0 изоксазолиновой группы в виде сложных сигналов при 1220-1280 см'1. Спектры ЯМР 'Н характеризуются присутствием сигналов протонов атомов С4 и С5 изоксазолинового цикла при 3.12 м.д. и 4.45 м.д. соответственно.

Продолжая дальнейшее изучение влияния природы заместителей в диазо-соединениях на направление этих процессов нами была изучена реакция ди-нитроацетонитрила (5) с фенилдиазометаном (15). Показано, что направление реакции изменяется при замене диазометана на фенилдиазометан. Процесс завершается получением различных продуктов: изостильбена (16), 1,1-динитро-2-фенилэтена (17) и тетразола (18), выход 12, 25 и 15% соответственно (схема 6).

Схема 6

РИС1Ш2 _,

" -ы,

О-сн:] + 5 вр .

О °С -»-25 °С

РЬ-СН^

V Ме

-Не1. -СЫ

РЬ о,ы РЬ

г* * У-* *

РЬ о2и

16(12%) 17(25%)

18 (15%)

По нашему мнению, такое направление процесса может быть связано как с более низкой нуклеофильностыо диазоалкана (15), по сравнению с диазоме-таном (6), так и с уменьшением диполярофильной активности группы СИ у динитроацетонитрила (5) по сравнению с тринитроацетонитрилом.

Образование продукта (17) возможно объяснить тем, что диазоалкан (15) проявляет свойства бирадикала (триплетное состояние), а соединения (16) и

(18) являются продуктами деструкции фенилдиазометана и динитроацетонит-рила (5). Аналогично поведение в этой реакции тетразолов (1) и (3). Строение продуктов реакции установлено методами ИКС, ЯМР 'Н, а также встречным синтезом и подтверждено сравнением точек плавления с образцом заведомого строения.

Показано, что направление взаимодействия 5-тринитрометилтетразола (I) изменяется при замене фенилдиазометана (15) на дифенил- (20) или диметил-диазометан (21). В данном случае, вероятно, протекает окислительно-восстановительная реакция, приводящая к образованию бензофенона (22), выход 53%, или ацетона (23) и аммониевой соли 2-метилтетразол-5-нл-ог/г/-динитрометана (24), выход 25, 22% соответственно (схема 7). Ранее H.A. Соловьевым с сотр. (H.A. Соловьев, Т.Д. Ладыжникова, К. В. Алтухов. Журн. орган, химии. 1989. Т.25 Вып. 12. С.2629-2630) показано, что тринитроацето-нитрил в таких же условиях подвергается превращению с образованием продуктов аналогичного строения.

Вероятно в данном случае нитрогруппа тетразола (1) выступает в качестве окислителя, а диазосоединение в качестве восстановителя. Образование соли (24) косвенно подтверждено образованием >1Нз при добавлении к ней водного раствора КОН. Можно предположить, что такое направление протекания процесса обусловлено стернческой перегруженностью диазоалканов (20) и (21) по сравнению с фенилдиазометаном (15). Структура соединений установлена методами ИКС, а также встречным синтезом и подтверждено сравнением точек плавления с образцами заведомого строения. Аналогично поведение с диазосоединениями (20), (21) тетразолов (3) и (5). 5-Динитрометилтетразолы (1, 3, 5) инертны по отношению к метиловому эфиру диазоуксусной кислоты, даже при увеличении времени проведения реакции до 10 часов и температуры до 30°С. Вероятно, это связано с более низкими, чем в фенилдиазометане, нуклеофильными свойствами метилового эфира диазоуксусной кислоты.

2.2. Реакции с М-окисями бензо- и ацетонитрила. С целью изучения степени общности реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием 2-(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-динитроаиетонитрила (5) нами исследована его

Схема 7

R=Ph (20, 22), Мс (21,23)

реакция с ТМ-окисями ароматических нитрилов (25-30), а так же с Ы-окисью ацетонитрила (31). Найдено, что оптимальными условиями проведения процесса являются: растворитель осушенный этоксиэтан, температура 25°С, время 24 часа. Установлено, что взаимодействие завершается образованием ранее неизвестных замещенных 2-метил-5-[(1,2,4-оксадиазол-5-ил)(динитро)-метил]тетразолов (32-38), выход 45-65% (схема 8).

R=Ph (25, 32); 4-МеОС6Н4 (26,33); 3-МеОС6Н4 (27, 34); 2-МеОС6Н4 (28,35);

4-МсС6Н4 (29,36); 2-МсС6Н4 (30,37); Мс (31,38)

Выходы продуктов зависят от природы заместителей в ароматическом кольце окисей нитрилов. Они увеличиваются при введении электронодонор-ных заместителей в молекулу 1,3-дипольного соединения, что согласуется с направлением их поляризации. Окиси нитрилов с акцепторными заместителями в бензольном кольце инертны по отношению к тетразолу (5), что, вероятно, связано с недостаточной диполярофильной активностью нитрильной группы в тетразоле (5). Структура соединений (32-38) установлена методами ИКС, ЯМР 'Н, 13С спектроскопии, химическими превращениями, а состав данными элементного анализа.

Спектры ЯМР 'Н характеризуются появлением сигналов протонов ароматического кольца в области 6.92-7.65 м.д. В спектрах ЯМР |3С зафиксированы сигналы атомов С5 и С3 оксадиазольного цикла при 171-172 м.д. и 164-166 м.д. соответственно, что позволяет сделать вывод о регионаправленном характере протекания процесса циклоприсоединения N-окисей нитрила к азолу

2.3. Реакции солеобразования замещенных 5-динитрометш-2-метил-тетразолов. Замещённые 5-динитрометил-2-метилтетразолы, проявляя свойства полинитрометанов, содержат несколько реакционных центров и поэтому представляло целесообразным изучить процесс их солеобразования. С целью изучения конкурирующего влияния заместителей в динитрометилтетразолах (1, 3, 5) и их аналогах, содержащих 1,2,3-триазольный, 1,2,4-оксадиазольный циклы исследованы их реакции со спиртовым раствором КОН. Исследование процесса солеобразования соединений (1, 3, 5) показало, что тетразольный цикл в мягких условиях инертен к спиртовому раствору КОН, однако динит-рометильный фрагмент с этим реагентом может образовывать соли. Во всех случаях взаимодействие завершается образованием известной в литературе

Схема 8

32-38(45-65%)

(5).

калиевой соли 2-метилтетразол-5-ил-ш/м-динитрометана (2), выход 71% (схема 9).

Схема 9

1,3,5 2(71%)

Я=К02(1), С1 (3), СН (5)

Структура калиевой соли (2) установлена методами ИКС и электронной спектроскопии, сравнением точки плавления с образцом, полученным в результате встречного синтеза, а состав данными элементного анализа.

Продолжая развивать исследования в этом направлении, нами изучен процесс солеобразования соединений (7а) и (7Ь) с избытком спиртового раствора гидроксида калия. Установлено, что реакция протекает в мягких условиях, сопровождается отщеплением мононитрогруппы от исходных соединений и приводит к ранее неизвестным калиевым солям 2-метил-5-[(ш/и-нитро)(1,2,3-триазол-4-ил)метил]тетразолов (39а) и (39Ь), выход 81, 78% соответственно (схема 10).

Схема 10

Необходимо отметить, что азагетероциклы, присутствующие в молекулах соединений (7а) и (7Ь), в мягких условиях инертны к действию КОН. Сопоставление выходов солей (39а) и (39Ь) позволяет сделать заключение о том, что строение изомеров (7а) и (7Ь) не оказывает существенного влияния на процесс солеобразования. Строение солей установлено методами ИКС, ЯМР 'Н, 13С и электронной спектроскопии, а состав - элементным анализом.

Для ИК спектров солей характерно присутствие группы интенсивных полос поглощения при 1520, 1340-1296 см"1, сложный контур которых соответствует фрагменту [С=ЖЮ]~. В электронных спектрах кроме полосы погло-

щения тетразолыюго цикла при 245 им, фиксируется полоса поглощения с Х,мх 320 нм, что характерно для солеи мононитроалканов.

Аналогично протекает процесс солеобразования и этилированного аналога (10) (схема 11).

Схема 11

Однако, процесс солеобразования продукта циклоприсоединения (9) сопровождается как процессом моноденитрования, так и отщеплением водорода 1,2,3-триазолыюго цикла и приводит к дикалиевой соли (41), выход 55% (схема 12).

Схема 12

Структура соли (41) установлена методами ИКС, электронной спектроскопии и ЯМР 'Н, а состав данными элементного анализа.

Замена 1,2,3-триазольного цикла на 1,2,4-оксадиазольный (32-38) приводит к изменению маршрута солеобразования. Процесс протекает в мягких условиях с отщеплением 1,2,4-оксадиазольного цикла и приводит к известным в литературе соединениям: соли 2-метилтетразол-5-ил-яг/м-динитро-метана (2) и 5-гидроксипроизводным 1,2,4-оксадиазола (42-48), выход 20-25% (схема 13).

Схема 13

о,к

N0,

N00 К но

N X а Е10Н м +

чгГ :о°с—»-5°с НзС

32-38 2 (55-70%) 42-18 (20-25%)

Я=РЬ (32, 42); 4-МеОС6Н4 (33, 43); 3-МеОС6Н4 (34, 44); 2-МеОС6Н4 (35, 45); 4-МеСбН4 (36, 46); 2-МеС6Н4 (37, 47); Ме (38, 48)

Структура целевых соединений (42-48) установлена методами ИКС, ЯМР 'Н, а также сравнением точек плавления с образцами, полученными в результате встречного синтеза. Такое направление процесса солеобразования можно объяснить присутствием в исходных соединениях двух соседних сильных электроноакцепторных групп, которые вызывают сильный дезэкранирующий эффект как на атоме С5 оксадиазольного цикла, так и на атоме углерода динитрометильной группы, что способствует уменьшению прочности связи С5-С(ЪЮ2)2. При реакции солей (39а, 39Ь, 40, 41) с 20%-ным раствором серной кислоты образуются соответствующие СН-кислоты (49-52), выход 5560% (схема 14).

Схема 14

Структура СН-кислот (49-52) подтверждена методами ИКС и ЯМР 'Н спектроскопии, а состав данными элементного анализа.

Таким образом, полученные калиевые соли и СН-кислоты с практической точки зрения могут быть удобными объектами для проведения реакций функционализации как по атому углерода, связанному с нитрогруппой, так и по гетероциклу, а с теоретической представлять интерес по изучению направления процессов алкилирования полндентантных анионов электрофильными агентами в сравнимых условиях.

2.4. Взаимодействие 5-динитро.метилтетразолов с 1,1-диаргт (диалкил) замещенными гидразина. Известно, что взаимодействие полинитрометильных соединений с 1,1-дифенилгидразином завершается образованием а-С-нитрогидразонов. С целью изучения степени общности этой реакции она была распространена нами на новый тип полинитрометильных соединений -замещенные 5-динитрометилтетразолы (I, 1а, 3, 5). Исследование показало, что взаимодействие соединений (1, 1а, 3, 5) с 1,1-дифенил- (53), 1,1-диарил-(54, 55), 1,1-дибензил- (56) и 1,1-диметил- (57) гидразинами протекает аналогично полинитрометильным соединениям и завершается с образованием гид-разонов нитротетразол-5-ил карбальдегида (58-67), выход 30-58% (схема 15).

1,3,5

R,NNli,

Cl,0 O.N

2 \ ^NO,

0°С —25°С нзСч > rf N*. N

la

N

Схема 15

Ni. ),

R,NN:

—N

58-62 (32-54%)

NO,

VNX

N^N

CH,

63-67 (30-58%)

Я=С6Н,(53, 58, 63); 4-СН3С6Н4 (54, 59, 64); 4-Ш2С6Н4 (55, 60, 65);

С6Н,СН2 (56, 61, 66); СН3 (57, 62, 67). 1*.'= N02(1); С1 (3); СЫ (5)

Образование в качестве конечных продуктов а-С-нитрогидразонов позволяет предположить реализацию литературной схемы, предполагающей нук-леофильную атаку гидразиновой компонентой электронодефицитного атома углерода динитрометильной группы замещенных 5-динитрометилтетразолов (1, 1а, 3, 5) и последующего отщепления азотсодержащего фрагмента от исходных реагентов с образованием промежуточного интермедиата (А) (схема 16). Реализация данного маршрута реакции, может быть объяснена получением структур с повышенным эффективным сопряжением за счет введения тет-разольного цикла в нитрогидразонный фрагмент.

Схема 16

R'=N02, Cl, CN

Структура соединений установлена при помощи ИКС, электронной спектроскопии, ЯМР 'H, а состав данными элементного анализа.

ИК спектры гидразонов характеризуются полосами поглощения сопряженной нитрогруппы при 1545 - 1550 см"1 (vas N02) и 1285 - 1290 см"' (vs N02), а также фрагмента C=N молекулы в области 1645 - 1650 см"1. Электронные спектры содержат полосы поглощения с максимумами 240 нм (возбуждение

тг-электронов) и 345 - 378 нм (внутримолекулярный перенос заряда на нитро-группу, характерный для сопряженных нитроалкенов). В спектрах ЯМР 'Н присутствуют сигналы протонов ароматических колец в форме мультиплетов при 8.70 - 7.35 м.д. и синглетных сигналов протонов групп СН2 и СН3 гидра-зонного фрагмента при 4.15 м.д. и 2.90-2.91 м.д. соответственно.

2.5. Реакции 2-метил-5-тр1шитрометттетразола с арилэтенами. Рассматривая 2-метил-5-тринитрометилтетразол (I) как полинитрометильное соединение, мы предположили наличие у него электроноакцепторных свойств достаточных для осуществления процесса комплексообразования и электрофильного взаимодействия с арилэтенами. Изучено взаимодействие тетразола (1) с высоконуклеофильными арилэтенами, которые отличаются числом и местом расположения заместителей в этеновой связи. Найдены оптимальные условия протекания процесса: температура 0 ± 5 °С, время 140 ч, растворитель - осушенный этоксиэтан. В качестве конечных продуктов, методом колоночной хроматографии, выделены различные органические соединения: сопряженные нитроэтены, СН-кислота, а-нитрокетоны, оксим, нитро-спирт. Анализ литературных данных по реакции полинитрометанов с арилэтенами, а также характер целевых соединений, позволил нам предположить, что данная реакция протекает по известной схеме, предусматривающей стадии образования КПЗ и ионную пару, нитрокарбокатион которой стабилизируется либо выбросом протона, либо присоединением амбидентного аниона 5-динитрометил-2-метилтетразола.

Реакция 2-метил-5-тринитрометилтетразола (I) с замещенными 1,1-диарилэтенами, по-видимому, предполагает образование нитрокарбокатионов (А), которые вследствие экранирующего эффекта двух бензольных колец не способны к реакции с анионом (Б) и стабилизируются выбросом протона от нитрокарбокатиона (А) в сопряженные нитроалкены (68, 70, 71) и СН-кислоту (69), выход 50-55% и 10% соответственно (схема 17).

Схема 17

n0,

м=т—с-ло2 я,с=с1т'

сня'ко^ + А

0°с-25°с

" \

СП-МО-

+ м

-н*

112С=С11 N0, +

68, 70, 71

(50-55%)

Б

69 (10%)

К=4-(СН3)2МС6Н4, Я'=Н (68); ¡1=4-(СН,):ЫС6Н4. Я'=СН3 (70); Я=4-СН3ОС6Н4, Я'=Н (71)

Реакция 2-мс1цл-5-тринитрометил1етразола (1) с арилленами, в структуре которых количество фепильных оста I ков уменьшено до одного при каждом атоме углерода, протекает более сложно и в зависимости от расположения и числа алкильных остатков при этеновой связи приводи! к получению а-нитрокетонов или нитроспирта (схемы 18, 19). По нашему мнению, это может быть связано с уменьшением пространственных препятствий у реакционного центра промежуточных р-нитрокарбокатионов (А), что делает возможным процесс взаимодействия нитрокабокатионов (А) с анионом (Б), через стадию образования интермедиатных нитроновых эфиров (В).

Схема 18

ш2

-С-ЬЮ,

/ \ I 2 N хЫ N0,

1

0,х

риснст«'

Е1гО 0°С-»-25°С

-1К1Г31-

Го-' М

Ых М,

В

РЬ

\ + 1

С—N02

+ 1Б1

ноы=с

Я=Я'=Н (72); 11=11, Я'СНз (74); Я=Я'= СН3 (75).

РЬ—С—С(Я)Я N0,

II

О

72, 74, 75

(55-65%)

+

м

73(15%)

Так, реакция тетразола (1) с арилэтенами независимо от величины их нук-леофильности, но при наличии атома водорода в а-положении этеновой связи завершается получением продуктов О-алкилирования — а-нитрокетонов (72, 74, 75), выход 55-65% и оксима (73), выход 15%.

Взаимодействие 2-метил-5-тринитрометилтетразола (1) с арилэтенами, имеющими в а-положении этеновой связи метильную группу завершается образованием нитроспирта (76), выход 52% и СН-кислоты (69), выход 10% (схема 19).

Схема 19

1

сн,

РЩСН,)=СН, + 1Ц0 I

[. -1 1Ш I

РЬ(Н3С)С—сн^оу + [Б] ——РЬ—С—СН,К02 + 69(10%)

он

О'С--25°С А

76 (52%)

Необходимо отметить, что ни в одной из исследованных нами реакций не были зафиксированы продукты С-алкилирования. По нашему мнению, этот факт может свидетельствовать о склонности интермедиатного аниона (Б) к процессу О-алкилирования образующимися р-нитрокарбокатионами (А). Промежуточно образующиеся нитроновые эфиры (В), вероятно, не могут

вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с исходным арилэ-теном, из-за наличия в их структуре объемного тетразолыюго цикла, что подтверждается результатами квантовохимических расчетов аниона 5-динитрометил-2-метилтетразола. Поэтому эфиры (В) распадаются по механизму внутримолекулярного окисления-восстановления до а-нитрокетонов (72, 74, 75) и оксима (73). Образование нитроспирта (76), в рамках принятой схемы, можно объяснить процессом гидратации р-нитрокарбокатионов (А) водой, которая присутствует в реакционной среде. Структура целевых соединений (68-76) подтверждена методами ИКС и электронной спектроскопии, а также ЯМР'Н.

Попытка введения в реакцию с соединением (1) арилэтенов с электроно-акцепторными заместителями в бензольном кольце оказалась безуспешной. Инертными в данной реакции оказались и 5-динитрохлорметил-2-метил-тетразол (3) и 2-(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-динитроацетонитрил (5), что, по-видимому, связано с их более низкой электрофильной активностью.

2.6. Реакции алкилирования и сульфонширования 2-метш-5-[(5-метш-1,2,3-триазол-2Н-4-т)(динитро)метш]тетразола. Присутствие в иминно-группе соединения (9) подвижного атома водорода открывает перспективу его дальнейшей функционализации. Нами обнаружено, что реакция соединения (9) с фенацилбромидом и тозилхлоридом приводит к ранее неизвестным продуктам алкилирования (77), выход 70% или сульфонилирования (79), выход 62%. Строение целевых соединений установлено методами ИКС и ЯМР 'Н, а состав элементным анализом (схема 20).

Схема 20

79 (62%)

Таким образом, нами предложен путь синтеза новых представителей тет-разолов последовательно сочленённых с триазольным циклом, фенацильным или тозильным фрагментами, которые в перспективе могут представлять интерес в качестве биологически активных соединений.

Новые представители тетразоло», полученные на основе замещенных 5-Д1Шнтромепи-2-мс111лгефа золой

3. Биологическая активность замещенных гидразонов нитротетразол-5-

карбальдегида

Изучена антимикробная активность серии замещённых гидразонов нитро-тетразол-5-карбальдегвда в микробиологической лаборатории Астраханского государственного университета. Среди исследованных соединений обнаружены вещества (58, 59, 63, 64), обладающие высокой (МИК 3.9-7.8 мкг/мл) противомикробной активностью в отношении музейных штаммов Е. coli 0/8, Streptococcus pneumonic, Pseudomonas aeruginosa 165, Staphilococcus aureus 209-P, Micrococcus [стандарт - гентамицина сульфат (МИК 4.9 мкг/мл)].

На кафедре дерматовенерологии Астраханского государственного медицинского университета была исследована противогрибковая активность гид-разонов нитротетразол-5-карбальдегида. В результате исследования было обнаружено, что соединения (58, 61-63, 66, 67) малотоксичны и обладают различной антифунгальной активностью (МИК 80-320 мкг/мл) по отношению к Candida albicans, Microsporias canis, Trichophyton rubram [стандарт - флу-коназол (МИК 40 мкг/мл)].

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы получения новых представителей тетразолов - 5-динитрохлорметил-2-метилтетразола и 2-(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-ди-нитроацетонитрила, а также продуктов их химических превращений, содержащих 1,2,3-триазольный, изоксазолиновый, 1,2,4-оксадиазольный циклы, хлоралкильный, тетразолилнитрогидразонный, фенацильный, то-зильный и оксимный фрагменты.

2. Установлено, что реакции динитроацетонитрильного производного тетра-зола с диазометаном, диазоэтаном и N-окисями нитрилов протекают ре-гиоселективно, по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения и приводят к образованию продуктов, содержащих 1,2,3-триазольный и 1,2,4-оксадиазольный циклы. Реакция с фенилдиазометаном завершается получением 1,1-динитро-2-фенилэтена, а замена динитроацетонитрильной группы в тетразольном цикле на динитрохлорметильную приводит к получению продуктов С- и О-алкилирования (N-оксидов изоксазолина).

3. Показано, что направление реакции замещенных 5-динитрометилтет-разолов со спиртовым раствором гидроксида калия и с несимметричноза-мещенными гидразина определяется прочностью связи гетероциклов с углеродом динитрометильной группы, что позволяет получать метилнитро-наты с различной комбинацией гетероциклов (1,2,3-триазольным и тетра-зольным) или гидразоны нитротетразол-5-карбальдегида с широким набором арильных и алкильных фрагментов при гидразонной функции.

4. Взаимодействие 2-метил-5-тринитрометилтетразола с арилэтенами протекает по известной в литературе схеме, предусматривающей стадии образования КПЗ - ионную пару — конечные продукты (сопряженные нитроал-кены, СН-кислота, а-нитрокетоны, оксим и нитроспирт). Направление процесса алкилирования тринитрометилтетразола определяется, по-видимому, стерическими эффектами, обусловленными присутствием объемного азагетероцикла.

5. Предложены препаративно доступные методы алкилирования и сульфо-нилирования 2-метил-5-[(5-метил-1,2,3-триазол-2Я-4-ил)(динитро)метил]-тетразола, позволяющие формировать при 1,2,3-триазольном цикле фенацильный и тозильный фрагменты.

6. Установлено, что некоторые представители гидразонон нитротетразол-5-карбальдегида проявляют антимикробную и фунгицид!iyio активности на уровне эталонных препаратов.

Основное содержание работы т.кглссио в следующих публикациях:

Статьи в журналах по перечню ВАК:

1. Абдельрахим М.А. Нитрование стиролов 2-метил-5-тринитрометил-тетразолом / М.А. Абдельрахим, А.Г. Тырков // Химия гетероцикл. соединений -2012,-№ 7.-С. 1192-1194.

2. Тырков А.Г. Способ получения 5-(динитрохлорметил)-2-метил-2Я-тетразола и его реакция с диазоалканами / А.Г. Тырков, М.А. Абдельрахим // Журн. орган, химии - 2013 - Том. 49, Вып. 4. - С. 647 - 648.

3. Тырков А.Г. Синтез 2-(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-динитроацетонитрила. Реакция нитрилыюй группы с диазометаном / А.Г. Тырков, М.А. Абдельрахим// Химия гетероцикл. соединений-2013. -№ 5. - С. 763 - 771.

4. Тырков А.Г. Синтез и антимикробная активность замещенных гидразонов нитротетразол-5-карбальдегида / А.Г. Тырков, М.А. Абдельрахим, JI.T. Сухенко // Химико-фармацевтический журнал — 2013 - Том 47, № 10. - С. 22-24.

5. Тырков А.Г. Синтез и противогрибковая активность замещенных гидразонов нитротетразол-5-карбальдегида / А.Г. Тырков, М.А. Абдельрахим, J1.T. Сухенко, О.В. Дегтярев // Химико-фармацевтический журнал - 2013 — Том 47,№ 11.-С. 19-22.

6. Абдельрахим М.А. Синтез 2-(2-метилтетрлзол-5-ил)-2,2-динитроацето-нитрила и его реакция с замещенными N-окисями нитрила / М.А. Абдельрахим, А.Г. Тырков, Е.А. Юртаева // Журн. орган, химии — 2014. — Т. 50, Вып.2. — С. 287-291.

Статьи в журначах, в сборниках конференций и тезисы докладов:

7. Тырков А.Г. Квантовохимический АВ INITIO расчет геометрических и электронных параметров анионов 2-метил-5-нитрометил-2Я-тетразола / А.Г. Тырков, М.А. Абдельрахим, К.П. Пащенко, Э.Р. Акмаев // Журнал «Естественные науки» - 2013. - № 2. — С. 181-186.

8. Абдельрахим М.А. 2-Метил-5-динитрохлорометил-2Я-тетразол в реакции с диазометаном и диазоэтаном / М.А. Абдельрахим // Тезисы доклада VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев 2012». СПб., 2012.-С. 147-149.

9. Абдельрахим М.А. Реакция 2-метил-5-тринитрометил-2Я-тетразола с несимметрично замещенными гидразина / М.А. Абдельрахим, А.Г. Тырков // Материалы VI Международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии». ИД «Астраханский университет». Астрахань, 2012. -С. 40-41. .

10. Abdelraheem M.A. The reaction of 2-methyl-5-trinitromethyl-2#-tetrazole with arylethenes / M.A. Abdelraheem, A.G. Tyrkov // Book of Abstracts. Chemisrty of nitrogen containing heterocycles. Kharkov, 2012. - P. 208.

11. Абдельрахим M.A. Квантовохимический ab initio расчет геометрических и электронных параметров анионов 2-метил-5-нитрометил-2//- тетразола / М.А. Абдельрахим, А.Г. Тырков, К.П. Пащенко // Материалы Всероссийской молодежной конференции «Химия под знаком сигма: исследования, инновации, технологии». Казань, 2012. — С. 235-237.

12. Abdelraheem M.A. Reaction of the nitrile group of 2-(2-methyltetrazol-5-yl)-2,2-dinitroacetonitrile with aliphatic diazocompounds and N-oxides nitrile / M.A. Abdelraheem, A.G. Tyrkov, E.A. Yurtaeva // Материалы 111 Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Пятигорск, 2013. — С. 115.

13. Абдельрахим М.А. Синтез новых азагетероциклических соединений реакцией 2,2-динитро-2-(2-метилтетразол-5-ил)ацетонитрила с диазоэтаном и N-оксидами ароматических нитрилов / Абдельрахим М.А., Юртаева Е.А. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наномате-риалам «Менделеев 2013». СПб., 2013. - С. 106-108.

14. Тырков А.Г. Гидразоны нитротетразол-5-карбальдегида. Синтез, антимикробная и противогрибковая активность / А.Г. Тырков, М.А. Абдельрахим, JI.T. Сухенко, М.А. Самотруева, О.В. Дегтярев // Материалы 5-й Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2013». Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ. Воронеж, 2013. -С. 572-575.

15. Абдельрахим М.А. Синтез и химические превращения замещенных 2-метил-5-динитрометил-2#-тетразолов / М.А. Абдельрахим, А.Г. Тырков // Материалы VIII Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации, технологии». Астрахань, 2014. — С. 19-23.

16. Абдельрахим М.А. Реакции функционализации хлоралкильных замещенных 5-динитрометилтетразолов азагетероциклами / М.А. Абдельрахим, Е.А. Юртаева, А.Г. Тырков // Тезисы докладов III Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования». Москва, 2014. - С. 95.

Благодарности

Автор выражает благодарность д.б.н. профессору Сухенко JI.T. за помощь в проведении исследований по изучению противомикробной активности соединений.

Автор выражает благодарность д.м.н. профессору Дегтяреву О.В. за помощь в проведении исследований по изучению противогрибковой активности соединений.

JbJ^Jw1-

МАХМУД АБДЕЛЬРАХИМ МОХАМЕД АХМЕД

51 ог ьы е Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уч.-изд. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Заказ № 3177. Тираж 100 экз.

Оттиражировано в Издательском доме «Астраханский университет» 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20а Тел. (8512) 48-53-47 (отдел маркетинга), 48-53-45, тел. 48-53-44, тел./факс (8512) 48-53-46 E-mail: asupress@yandex.ru