Синтез и химические свойства 3-полифторацилхромонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Ш-

Иргашев Роман Ахметович

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 3-ПОЛИФТОРАЦИЛХРОМОНОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

~ 2 ЛЕН 2010

Екатеринбург 2010

004614525

Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного университета им. A.M. Горького, г. Екатеринбург.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Сосновских Вячеслав Яковлевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, ведущий научный сотрудник

Запевалов Александр Яковлевич Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН

доктор химических наук, профессор Ким Дмитрий Гымнанович

Южно-уральский государственный университет, кафедра органической химии, г. Челябинск

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Красноярский государственный

педагогический университет им. В.П. Астафьева»

Защита состоится « б » декабря 2010 г. в 15— ч на заседании диссертационного совета 212.285.08 в Уральском федеральном университете имени первого президента России Б.] Ельцина по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УрФ1 аудитория Х-420. Ваш отзыв в одном экземпляре, скрепленный гербовой печатью, npoci направлять по адресу: 620002, г. Екатеринбург, К-2, Уральский федеральный университ (УрФУ), ученому секретарю совета университета, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 375-41-35.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского федерального университета.

Автореферат разослан «_» ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук Поспелова Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Хромоны относятся к важному классу кислородсодержащих гетеро-шлических соединений, широко распространенных в растительном мире и обладающих целым [дом полезных свойств. Введение ацильной группы в положение 3 хромоновой системы карди-шышм образом изменяет реакционную способность пиронового кольца по отношению к нук-юфилам и обусловливает богатые синтетические возможности 2-незамещенных 3-ацилхромонов, : которых наиболее изученными являются 3-формилхромоны. Удивительно, но несмотря на высоте синтетическую ценность 3-ацилхромонов, 3-полифторацилхромоны долгое время оставались [е поля зрения химиков-синтетиков, а их систематическое исследование началось лишь в »следние годы и представляется актуальным. В первую очередь это связано с тем, что замена омов водорода на атомы фтора в молекулах веществ, которые участвуют в биохимических юцессах жизнедеятельности, часто приводит к проявлению этими соединениями выраженной юлогической активности за счет процессов ингибирования метаболизма. Биоскрининг соеди-иий, содержащих трифторметильную группу, стал важным этапом биохимических исследований, имулируюгцих работы по созданию новых подходов к синтезу фторсодержащих гетероцик-неских соединений. Поскольку прямое фторирование и трифторметилирование органических единений далеко не всегда позволяют ввести атомы фтора в заданное положение в молекуле, НГ01ШЫЙ подход, основанный на использовании простых и легкодоступных ^-содержащих бстратов, является ценным дополнением к уже существующим способам синтеза частично фтори-«анных органических соединений.

Цели работы:

Разработка нового метода синтеза З-полифторацилхромонов из более доступных и дешевых

исходных материалов.

Изучение реакционной способности З-полифторацилхромонов на примере взаимодействия их

с различными С-, К- и О-моно- и динуклеофилами.

Разработка методов синтеза новых ^-содержащих гетероциклических соединений.

Научная новизна. Предложен простой и эффективный метод синтеза 3-полифторацил-омонов и проведено систематическое изучение их химических свойств. Установлено, что реакции полифторацилхромонов с алифатическими и ароматическими аминами и диаминами протекают | типу 1,4-присоединения с раскрытием пиранового цикла и дальнейшей циклизацией с участием :нолят-аниона и карбонила фторацильной группы в хроманоновую систему; с диаминами в висимости от условий реакции могут быть получены как моно-, так и бис-аддукты. В ходе учения взаимодействия З-полифторацилхромонов с гидразинами и гидроксиламином получены ды новых ^-содержащие пиразолов и изоксазолов. В свою очередь из хромено[3,4-изоксазолов, продуктов реакции З-полифторацилхромонов и основного гидроксиламина, зработан синтез малоизвестных 2-71г-3-цианохромонов. Ряд новых 4-полифторалкилпиримидинов ш получен при взаимодействии З-полифторацилхромонов с амидинами и гуанидином. .¡яснилось, что индолы проявляют себя в реакции с 3-полифторацилхромонами исключительно в честве С-нуклеофилов, а взаимодействие идет по атому С-2 хромоновой системы, которая далее циклизуется в 2-гидрокси-3-(индол-3-илметилеи)-2-полифторалкилхроман-4-оны. Показано, что 5-С,Н-динуклеофилы, такие как производные р-аминокротоновой кислоты и некоторые аминоге-поцикльг, взаимодействуют с 3-полифторацилхромонами региоселективно, что позволяет полу-

чигь широкий ряд новых частично фторированных пиридинов. Установлено, что 3-полифтораци хромоны вступают в реакцию Дильса-Альдера в качестве гетеродиенов с простыми виниловь» эфирами, в результате чего в большинстве случаев с высокой стереоселективностью образуют э/лЭо-циклоаддукты, из которых были получены ^-содержащие пиридины, труднодоступные др гими методами.

Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза 3-полифторацилхром нов - ценных субстратов в синтезе различных гетероциклических соединений. На основе 3-пол фторацилхромонов разработаны новые методы получения частично фторированных хроманоно гшразолов, изоксазолов, пиридшюв и пиримидинов с фармакофорными фрагментами. В частност был разработан новый подход к синтезу производных 4-(трифторметил)гшримидин-5-карбоновь кислот, отдельные представители которых являются перспективными медицинскими препарата» за счет проявления ими кардиотонической, противовирусной и противогрибковой активности, также 1-(2-гидроксиарил)-3-(индол-3-ил)проп-2-ен-1-онов, показавших противоопухолевую акти ноегь. Получен ряд новых ^-содержащих пиридинов, представляющих интерес с точки зрем потенциальной биологической активности.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на ] Международной конференции молодых ученых по органической химии "Современные тенденции органическом синтезе и проблемы химического образования" (Санкт-Петербург, 2005), XV Международном симпозиуме по химии фтора (Бремен, Германия, 2006), XVII Всероссийск молодежная научная конференция (Екатеринбург, 2007), IV Всероссийской конференции "Енамш в органическом синтезе" (Пермь, 2007), Всероссийской конференции по органической химл посвященной 75-летшо со дня основания ИОХ им. Зелинского РАН (Москва 2009 г.), Конкур конференции по органической химии для молодых ученых (Екатеринбург, 2010). По материал! работы опубликовано 16 статей в российских и международных журналах и 7 тезисов докладе Работа выполнена в рамках проекта РФФИ (№ 06-03-32388).

Структура в объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 126 страм состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, выводов, списка литератур содержащего 103 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез 3-полифторацилхромонов и нх реакции с аминами и диаминами

Синтез З-полнФтопацилхромонов. Нами разработан новый и эффективный метод синте 3-полифторацилхромонов 2 путем формилирования 2-гидрокси-2-полифторалкилхроман-4-он 1 под действием диэтоксиметилацетата. Достоинствами метода являются простота выполпеш доступность исходных веществ и хорошие выходы З-ГЛЮ-хромонов 2 (53-81%). Следа особо отметить, что трифторацетилированные хромоны 2 образуются в виде смеси ковалентным гидратом 3, содержание которого меняется в пределах 30-70% в зависимости природы заместителей в бензольном кольце и времени хранения образца. В метиловом и этиловом спиртах (Д1 = Ме, Е1) в присутствии НС1 из некоторых хромонов 2 были получи полукетали 2'.

-АсОН АсО-СН(ОВ>2 АсО + CH(OEtb

Хромоны 2 2а 2b 2с 2d 2е 2f Ч 2h 2i 4

Я Н н Н 6-С1 6-Ме 6-N02 6-C1 6,8-2Br 6-Me 7-MeO

Rf CHF2 CF3 №№ CHFj CF3 CF, CF3 CF3 (CF2)2H (CF2)aH

Взаимодействие с амннами и диаминами. Как и следовало ожидать, для хромонов 2 акция с первичными алифатическими и ароматическими аминами (R2 = Ar, Alk) протекает по ому С-2 с последующим раскрытием пиронового кольца и циклизацией в 3-(алкил(арил)ами-1метилен)-2-гидрокси-2-полифторалкилхроман-4-оны 4а—1, выходы составили 42-95%.

Л R2

о о о VR

2a,b,fj 4a-l

Хроманоны 4 rf r1 rl Хроманоны 4 rb r' s.2

4a chf2 h pilci F2 4g cf3 h n-meoc6h,

4b chf2 h n-mcocehi 4h cf, h n-nojcä

4c cf3 h цикло-СбНц 4i cf3 6-NOj Ph

4(1 cf3 H PhCH2 4j (cf^h 7-MeO n-MeOQIi,

4e cf3 H Ph 4k cf3 H (MeO)2CHCH2

4f cf3 H л-МеСьН) 4] cf3 H а-нафтил

Установлено, что при взаимодействии 3-трифторацетилхромонов 2b,c,g с этилендиамином о-фенилендиамином в зависимости от условий проведения реакции и природы заместителей в «зольном кольце хромонов образуются либо моноаддукты 5е и 6Ь,е, либо бисаддукты - 7b,g и ),е. При этом хромон 2е с электронодонорной метальной группой давал только моноаддукт 5е, незамещенный хромон 2Ь и 6-хлорхромон 2g в аналогичных условиях - только бис-аддукты i,g, что указывает на существенное влияние заместителей в бензольном кольце хромонов 2 на :акционную способность атома С(2), с атаки которого и начинаются эти превращения.

О О

СР,

о

2Ь,е,д - |

Я = Н (Ь); R = 6-Ме (е); й = 6-С1 (д)

В отличие от этилендиамина, направление реакции менее основного о-фенилендиамина хромонами 2Ь,е легко контролируется условиями ее проведения. Так, с избытком о-фен лендиамина образуются моноаддукты 6Ь,с, а при реакции с избытком хромона - бис-аддукт 8Ь,е. Соединения и 8Ь,е образуются в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 1: что следует из данных спектров ЯМР 'Н, в которых наблюдаются два, большей частью пер крывающихся, набора сигналов.

2. Реакции З-полифторацилхромонов с гидразинами, гидроксилампном и амидинами

Взаимодействие с гидразином и метилгидразином. Показано, что хромоны 2Ь,е (Я = ] Ме), реагируя с ацетатом гидразина в метаноле, в качестве единственных продуктов реаквд дают 4-салицилоил-З-трифторметилпиразолы 9а,Ь, в то время как из 2% (Л = С1) была выделе! смесь пиразола 9с и хромено[4,3-с]пиразола 10с в соотношении 1 : 4, а из 2Г (Я = N0 образуется только 10(1.

0 0

10'с,<1

[? = Н (9а), Ме (9Ь), С1 (9с,10с), N02 (Ю<1) Судя по данным спектров ЯМР 'Н, 19Р и |3С, соединения 9а,Ь находятся в раство] преимущественно в форме 1/У-З-СРз-таутомера, а 10с,(! - в циклической форме хромено[4, с]пиразола благодаря присоединению фенольного гидроксила по карбонильной груш

шфторацетильного заместителя. Под действием 60%-ного раствора гидразиигидрата в етаноле при —10 °С хромоны 2Ь,е претерпевают детрифторацетилирование и деформи-ярование до исходных 2-гидроксиацетофенонов, а хромоны и в этих условиях дают )единения 10с,с1 с той лишь разницей, что в случае 2g региоселективность реакции эвышается и соотношение пиразолов 9с и 10с становится равным 1 : 13. Таким образом, эомопы 2С,£, имеющие электроноакцепторный заместитель в положении 6, проявляют эльшую стабильность в основной среде и образуют преимущественно хромено[4,3-с]пиразолы )с,(1 независимо от условий проведения реакции.

Взаимодействие хромонов 2Ь,е с ацетатом метилгидразина в метаноле протекает с высокой :гиоселективностью и дает 1-метил-4-салицилоил-3-трифторметилпиразолы 11а,Ь, строение угорых строго установлено методом РСА и указывает на 1,2-присоединение первичного атома юта молекулы метилгидразина по СРзСО-группе (интермедиат А) или на 1,4-присоединение горичного атома азота (интермедиат В).

2Ь,е

+

,НЧ ,ЫНМе

О СР3

О О

?' У Ррз

'СР3

А

ОН NN^-1 в , Ме

* 13а,Ь Ме

-н20

С*

Ме

Ме,

м-и

,Ь 12

Я = Н{11а,13а), Ме (11Ь,13Ь)

Рисунок 1. Данные рентгенострукгуриого анализа для кристалла 13Ь

s

Интересно, что с основанием МеШШНг в метаноле при -10 "С хромоны 2Ь,е реагирую по-разному. Так, 2Ь в этих условиях дает 2-метил-4-трифторметил-2,4-дигидрохромено[4,; с]пиразол-4-ол 12 - продукт первоначальной атаки положения 2 хромоновой системы боле нуклеофильной МеИН-группой, а 2е - смесь пиразола 11Ь и гидразона 13Ь, которую удало( разделить перекристаллизацией из метанола. Повышение температуры до 20 °С в реакции хромоном 2Ь снижает региоселективность и приводит к смеси состава 12:13а = 72:28. Изомер 11а и 12 легко отличить по спектрам ЯМР 19Р, в которых синглет СРз-группы наблюдается пр 100.8 и 78.4 м.д. соответственно; в спектре ЯМР 13С соединения 12 сигнал атома С, связанного СРз-группой, проявляется в виде квартета при 94.7 м.д. = 34.3 Гц). Выбор меж; структурами 12 и 12' сделан в пользу первой на основании анализа данных 20 эксперименте НМВС и МЭЕвУ. В частности, в спектре ЫОЕБУ наблюдается кросс-пик меж; протонами ЫМе-группы и протоном Н(3), что свидетельствует об их пространственнс сближенности, а следовательно, о нахождении Ме-группы при атоме N(2).

При переходе от 3-СР3СО-хромонов 2Ь,е к З-ГЛЮ-хромонам 2а,(!,!, не склонным присоединению воды по ЯРСО-группе, как в кислых, так и основных условиях, селективное' взаимодействия с метилгидразином существенно повышается, в результате чего с хороши\ выходами были синтезированы З-Я'-пиразолы 11с—е.

Отметим, что нагревание пиразола Не с избытком MeNHNH2 (4 экв.) без растворителя и] в этаноле не ведет к получению его N-метилгидразона, однако с избытком PhNHNH2 (85 °С, 6 с выходом 82% образуется N-фенилгидразон 14е.

Взаимодействие с основным гндроксиламином. Мы обнаружили, что полифторацилхромоны 2b,c,c,g,i,k [3-(2,2,3,3-тетрафторпропионил)-6-нитрохромон 2к получ нитрованием хромона 2с дымящей азотной и концентрированной серной кислот] глад реагируют с гидроксиламином, образуя хромено[3,4-с/]изоксазолы 15a-f с хорошими выхода) (51-72%). Все реакции были проведены в метаноле при комнатной температуре, использ гидроксиламин (2 экв.), полученный in situ из его гидрохлорида под действием гидрокси калия. Кроме того, те же самые продукты были получены с более низкими выходами в реакци хромонов 2 с ацетатом гидроксиламина. Соединения 15 представляют собой циклическ; форму 5-(2'-гидроксиарил)-4-(полифторацил)изоксазолов, образующихся благодаря присое/ нению фенольного гидроксила к полифторацильному заместителю. Примечательно, что стр; тура изоксазолов 15 однозначно указывает на первоначальную атаку гидроксиламина по С

R = Н, RF = CF2H (а) R = CI,RF = CF2H(d) R = Me, Rf = <CF2^H (i)

R = Me,RF = (CF2bH(11c) R = H, RF = CF2H (11d) R = CI, RF = CF2H (11e)

атому хромоновой системы (1,4-присоединение), сопровождаемую раскрытием цикла (А) и последующей циклизацией по карбонилу при бензольном кольце (только в этом случае ^СО-группа остается свободной и может участвовать в образовании полукеталей 15). Альтернативная циклизация А, заключающаяся во взаимодействие оксимного гидроксила с карбонилом полифторацильной группы и приводящая к 5-полифторалкил-4-салици-оилизоксазолам 16, в этих случаях не наблюдалась.

Изоксазолы 15 15я 15Ь 15с 15(1 15е 15Г Я Н Ме Н мё с! Щ

^_СР3 СИз (СРАН (С^Н СР3 (ВД

Структуры соединений 15а-Г были подтверждены с помощью спектральных и галитических данных. Характерной особенностью ЯМР 'Н спектров хромепо[3,4-[изоксазолов 15 в СБСЬ является наличие уширенного синглета при 5 3.9-4.7 м.д. от ОН >уппы и сигнал при б 8.4-8.5 м.д. протона Н-3 в виде квартета или триплета с 5УНР = 0.6-1.1 Гц; ДМСО-<1& эти протоны проявляются как синглеты при 8 9.2-9.4 и 8.9-9.0 м.д. соответственно, случае соединений 15с,(1,Г связь (СРг^Н-группы с хиральным центром подтверждается ЯМР

I спектром, в котором терминальный протон (6 6.20-6.22 м.д.) расщепляется в триплет /блетов дублетов с ^/цр = 52.5-52.7 Гц и = 7.3-7.7, 4.1-4.3 Гц вместо обычного триплета 1иплетов. В "р ЯМР-спектре группа СР3 в 15а,е проявляется в виде синглета или дублета с рд = 0.9 Гц при -76.5 м.д. (С61-6); спектр ПС ЯМР 15а содержит квартет ('Уср = 285.7 Гц) при 11.4 м.д. от атома углерода СР3-группы и квартет (2./сг = 36.3 Гц) при 95.6 м.д. от С-СР3, что адтверждает связь группа СРз-группы с Бр'-гибридным атомом углерода.

Взаимодействие с солянокислым гидроксиламппом. Мы обнаружили, что хромоны |,с,с1,е иным образом реагируют с гидрохлоридом гидроксиламина при кипячении в метаноле га этаноле в присутствии каталитических количеств конц. НС1 в течеиие 5 часов. В шьнокислых условиях единственными продуктами были соответствующие 3-Яр-оксимы 'а-с1, образующиеся в результате нуклеофильного 1,2-присоединения гидроксиламина по

ГСО -группе. Оксимы 17 были получены с умеренными выходами (24-45%), что може свидетельствовать о том, что хромоны 2 частично разлагаются в этих условиях.

Структура оксима 17Ь была установлена на основании = 5.3 Гц для терминальног протона группы (СР2)2Н. Это значение хорошо согласуется с данными для соединений группой (СР2)2Н, связанной с оксимным углеродом С^кг = 5.4 Гц в случае оксимов и =3.0 3.8 Гц в случае 2-(1,1,2,2-тетрафторэтил)хромонов). Это позволило нам отклонит альтернативную структуру 17', которая могла бы образоваться при первоначальном присоединении. ¿-Конфигурация связи С=М была предложена исходя из химического сдвш СРз-группы оксима 17(1 в спектре ЯМР "р (93.4 м.д., СбРб). Согласно литературным данны сигнал этой группы в спектре 2-изомеров трифторметилированных оксимов и гидразонс проявляется от 97 до 99 м.д., тогда как для ^-изомеров - от 92 до 96 м.д.

/ОН

о

2а,с,а,в 1.4-Ац

N0«

1,2-Ац

0): ИНгОН'На.МеОН.Д

-Н*

о; -о в

171

18а-с(

Оксимы 17 и изоксазолы 18 17а, 18а 17Ь, 18Ь 17с, 18с 17<1,18<1

Я Н Н С1 Ме

С№2 (СР^Н СНЬ СБ,

Кроме того, все сигналы *Н и 13С ЯМР-спектров соединений 17а были отнесены ] основании 20 НБОС и НМВС экспериментов. Поскольку атом С-2 не связан с группой СР21 НМВС спектр содержит кросс-пики между Н-2 и С-3, С-4, С-8а, С=Н т.е. структура 1 невозможна. 'Н ЯМР спектр оксимов 17 в СБСЬ содержит ожидаемые синглеты при 5 7.96-8. и 8.61-8.85 м.д. (5 8.47-8.50 и 12.44-12.86 м.д. в ДМСОЧ) от Н-2 и ОН соответственно. И спектр 17 показал три отчетливые области поглощения при 1620-1630, 1650-1665 и 3200-32: см"1, относящиеся к С=>1, С=0 и ОН группам соответственно.

Начальная атака ^СО-группы не исключает рециклизацию 3-£-оксимов хромонов 17 изомерные З-Ь^-изоксазолы 18 благодаря внутримолекулярному присоединению по Михгш (интермедиат В) и последующему раскрытию цикла. Хотя оксимы 17 не изменялись п перекристаллизации из смеси толуол-гексан (1:1), в ДМСО перегруппировка проходила уже п комнатной температуре. За конверсией исходного оксима мы следили с помощью 'Н ЯМР. П

\ °С уже через 1 минуту спектр 17а содержит сигнал при 10.65 (фенольный ОН) и 9.71 м.д. (Н-изоксазольного кольца), через 3 ч изоксазол 18а был уже основным продуктом в смеси. В ютом виде З-Г^-изоксазолы 18 были выделены с выходами 65-70% после нагревания 17 в МСО при 85 "С в течение 5 ч. Нужно подчеркнуть, что в СБС13 наблюдался лишь один набор [гналов оксимов 26. Перегруппировка 17 в 18 идет также при их хранении в течение ¡скольких месяцев или при нагревании выше температуры их плавления. Движущей силой зевращения 17 в 18 является большая термодинамическая стабильность изоксазольного кольца > сравнению с исходной хромоновой системой. Очевидно, что эта реакция требует Е-шфигурации при связи С^ в исходных оксимах, которая и была установлена по химическим (вигам в спектре 19Р ЯМР группы СР3. Структура изоксазолов 18 была подтверждена на :новании элементного анализа и спектральных данных, включая 2Б Ш(2С и НМВС :сперимснты для 18а.

Синтез З-циано-2- -хромонов. Мы нашли, что при кипячении хромено[3,4-с/]изоксазолы ! в трифторуксусной кислоте в течение 15 мин могут быть получены З-циано-2- -хромоны (. Таким образом, изоксазолы 19а—<1 легко раскрываются, давая З-циано-2-;олифторалкил)хромоны 19а-с1 с высокими выходами. Этот результат представляет юцифическое свойство конденсированных изоксазолов 15, поскольку только основно-1тализируемые реакции раскрытия подобного цикла были ранее известны для ¡фторированных аналогов. Наиболее вероятен путь через промежуточный бензопирилиевый 1Тион С, так как его образование в кислой среде через стадию дегидратации идет особенно :гко. Последующее присоединение воды к атому С-9Ь в катионе С и раскрытие изоксазольного «ша приводит к промежуточным хромон 3-оксимам 17', которые в этих условиях легко ¡гидратируются в 3-циано-2-Ир-хромоны 19. Простой и удобный синтез хромонов 19 )едставляет несомненный интерес, так как этот класс органических соединений оставался злоизученным до последнего времени.

с 1 г

Хромоны 19 19а 19Ь 19с 19(1

Я Н Ме Н Ме

¡1" сь СИз (ОУгН (ОУгН

Хромено[3,4-(/]изоксазолы 15с,Г не удалось перевести в хромоны 19е,Г (они возвращали« неизменном виде). Таким образом, электронные эффекты играют важную роль в раскрыт изоксазолов 15 в 19 (электроноакцепторные группы в бензольной ядре (С1, N0^) останавливай а электронодонорная Ме-группа облегчает процесс).

Взаимодействие с амидииами. Взаимодействие хромонов 2а,Ь с такими 1,3-М,1 динуклеофилами, как амидины и гуанидин, в отличие от гидразинов и гидроксиламш протекало однозначно. Реакция начиналась с атаки С-2 атома пиронового цикла с последующ гетероциклизацией по карбонилу полифторацильной группы.

о

Пир им иди ны 20 20а 20Ь 20с 20(1 20е 20(

л* СР3 СРз СР3 СНР2 С№

я Н Ме РЬ ЫН2 РЬ N112

Следует отметить, что условия, используемые для проведения реакции 2 с гидразинами гидроксиламином, в данном случае оказались не пригодны. Так, применение ацетатов и оснований амидинов и гуанидина в среде метанола или этанола приводило к полной деструкц] хромонов 2. Однако выяснилось, что если заменить среду для реакции на ледяную уксусн) кислоту или ДМФА и брать амидины в виде ацетатов, расщепление 2 сводится к минимуму и Кр-пиримидины 20з-( образуются с выходами 52-57%; альтернативная структура 20' бы отвергнута на основании анализа данных ЯМР *Н, "И и 13С спектров.

3, Реакции З-полифторацилхромонов с 1,3-С,3\т-дннуклеофиламн

Учитывая тот факт, что в 3-трифторацетилхромонах 2 атомы С-2 и карбонильный углер| ЯрСО группы близки по электрофильности, можно было полагать, что их взаимодействие с 1, С,М-динуклеофилами приведет к смесям региоизомерных продуктов. Однако оказалось, ч большинство изученных реакций являются региоселективными. Так, при кипячении хромонов с ацетоацетамидом в этаноле в присутствии ацетата аммония с выходами 46-50% бы. получены 2-метил-5-салицилоил-6-(трифторметил)никотинамиды 21а-с, которые образуются

результате 1,4-присоединения С-2 атома Р-аминокротонамида (интермедиат А) с последующей атакой аминогруппы по карбонилу трифторацетильного заместителя. Продукты альтернативной циклизации интермедиата А (соединения 21'), включающей аминогруппу и ароильный карбонил, а также первоначального 1,2-присоединения Р-аминокротонамида по карбонилу СР3СО группы (соединения 21"), не были зафиксированы (данные спектров ЯМР *Н).

АсСН2ССМН2 + АсОИН4

I

Ме^сомн2

н.

0 'О 1 I

у Ме

R СОЫН2

21а-с

[? = Н (21а). Ме (21Ь), С1 (21с)

В то же время реакции хромонов 2Ь,е^ с ацетоуксусгшм эфиром в аналогичных условиях привели к смесям соединений 22а-с и 23а-с примерно в равных количествах, которые удалось азделить кристаллизацией из метанола или из смеси гексана с эфиром. Кроме того, с помощью спектроскопии ЯМР 'Н было обнаружено небольшое количество, порядка 8-15%, пиридинов 4а-с, являющихся продуктами детрифторацетшшрования хроменопиридинов 23а-с. Таким образом, этил р-аминокротонат в реакциях с хромонами 2Ь,е,£> оказался менее селективным реагентом, аминогруппа которого с равным успехом атакует оба карбонила в открытом интсрмеднате, образующемся в результате 1,4-присоединения.

2Ь,е,д

АсСНгСОаВ АСОМН4 / ЕЮН

Ме

СР3

"Ме

Й ' С02Е1

22а-с 23а-с

й = Н (22-24а), Ме (22-24Ь), С1 (22-24с)

24а-с

При замене трифторметильной группы на дифторметильную или увеличении длины фторалкильного радикала в хромонах 2 (К' = НС^СЕг) региоселективность трехкомпонентаой реакции с ацетоуксусным эфиром существенно повышается, что, по-видимому, связано с

понижением электрофильности карбонильного углерода фторацильной группы и стеричесю фактором. В этом случае атака аминогруппы направляется главным образом на бензоильм карбонил, а ШЛ^СО или Н(СР2)2СО заместитель участвует в образовании полукетальной фор} 23.

Ме

Пиридииы 23 23(1 23с 231 23г

К К Н 9-Ме 8-МеО

СОТ, (СР2)2Н ЩН (СР2)2Н

Подобным образом хромоны 2 реагировали с нитрилом р-аминокротоновой кислоты присутствии эквимолярных количеств уксусной кислоты. В результате реакции даже из : трифторацетил-6-хлорхромона 2g были выделены только хроменопиридины 25а-<1. В данно случае реакция протекала региоселективно, но выходы продуктов 25 были низкими в ввд сильного осмоления. Это можно связать с особенностью самого нитрила р-аминокротоново кислоты, для которого был замечен факт медленного разложения уже при комнатно температуре (хранится этот нитрил только при температурах ниже 5 °С), а кипящем этаноле, котором проводился синтез, деструкция нитрила конкурировала с основной реакцией.

Ме

Д. ,с(м

О О ме-^ N

Ч^^о^ АФОН. ЕЮН Ч^^^Р

2а,с,д,1 25а-й

Пиридины 25 25а 25Ь 25с 25(1

Я 9-С1 Н Н 9-Ме

С?, СНР2 №1Н №ьн

В качестве 1,3-С,М-динуклеофилов мы использовали также различные аминоазолами. акцию проводили в растворе ДМФА при температуре 100-150 °С, в результате чего были лучены конденсированные пиридипы 26, а образование региоизомерных хроменопиридинов I' не наблюдалось.

4. Реакции 3-полифторацилхромонов с индолами и Х-метилпирролом

Учитывая тот факт, что индольное кольцо является важным структурным фрагментом югих природных и биологически активных веществ, мы изучили взаимодействие 3-мшфторацилхромонов 2 с индолом, ЛЧметштивдолом и Л'-метилпирролом. Установлено, что здолы проявляют себя в этой реакции исключительно в качестве С-нуклеофилов, а аимодействие идет по положению 2 хромоновой системы, которая далее рециклизуется в 2-[дрокси-3-(индол-3-илметилен)-2-полифторалкилхроман-4-оны 27а-с, выходы составляли 42-'%. При проведении реакции в кипящем пиридине в течение 3 ч соединения 27 образуются в ще смеси 2- и £-изомеров {НЕ = 88/12 - 96/4), строение которых подтверждено данными [ементного анализа, ЯМР 'Н, [9¥ и ,3С. В ^-изомерах синглет олефинового протона и дублет вдольиого протона Н(2) (/щда = 3.1 Гц) наблюдаются соответственно при 8 7.95-8.05 и 9.3439 м.д., а в £-изомерах - при 5 8.63-8.70 и 8.42-8.43 м.д. из-за дсзэкранирующего влияния фбонильной группы, что позволило провести отнесение сигналов остальных протонов и шсчитать состав образующейся смеси геометрических изомеров.

"таУ*-

2сДе,д 2-27 а-е Е-27а-в

Хроманоны 27 27а 27Ь 27с 27d 27е

r С1 me н н с1

R, н н н Me н

r" chf2 CF3 №)2н CF3 CF3

Далее, в рамках изучения реакций с азолами, нами было исследовано взаимодействие хромонов 2 с yV-метилпирролом. При этом выяснилось, что условия реакции хромонов 2 с индолами (в среде пиридина) оказались непригодными для проведения реакции с Л'-метилпирролом. Мы нашли, что если проводить реакции Л'-метилпиррола с хромоиами 2 без растворителя в избытке реагента при непродолжительном нагревании до 85 °С, то есть в условиях реакции "solvent free", то получаются соединения 28a-d с выходами 65-92%. Как и ожидалось, хроманоны 28а-с (RF = CF3) получались в виде смесей Z- и ¿-изомеров (Z/E = 67/33

- 84/16), причем преобладающим был 2-изомер. Однако, в случае 28<1 = СР2Н) соотношен

2- и £-изомеров изменилось (2!Е = 16/84), что демонстрирует диастереоселективнос циклизации, обусловленную размером ^-группы.

КР+ О

N Ме

Хроманоны 28 28а 28Ь 28с 28(1

СИ, СР, СР, СНР2

а1 Н С1 Вг Н

Н н Вг Н

В связи с обнаруженными реакциями представляло интерес сравнить взаимодействие формилхромона с индолами и пирролами в тех же условиях, что и для 3-полифто ацилхромонов, то есть при кипячении в пиридине. Данный опыт не дал положительнь результатов, так как было получено вещество полимерного строения, имеющее широку температуру плавления и не растворимое практически ни в чем. Оптимальными дам формилхромонов оказались условия без растворителя.

оУ^

29а-с

29а (Я, = Н, = Н) 29Ь (Я, = Ме, Р2 = Н) 29с (Я, = Н, Н2 = Ме)

Мы нашли, что 3-формилхромон реагирует с индолом, 1-метил- или 2-метилиндолами < экв.), давая ранее не известные 3-(бисиндолилметил)хромоны 29а-с. Реакция протекает при 8! 90 °С в течение 5 ч без растворителя и не требует никаких катали-заторов.

Взаимодействие 3-формилхромона с Ы-метилпирролом нам удалось провести аналогич! реакции с индолами, только время реакции составляло около 1 ч. Хроманон 30 был получен виде Е-изомсра, о чем можно было судить по данным спектра ЯМР 'Н. Реакция протека) исключительно по пути нуклеофильного 1,4-присоединения с последующей рециклизацией 30. Продуктов 1,2-присоединения по СНО-группе в этом случае обнаружено не было, т. взаимодействие с Аг-метилпирролом прошло так же, как и в случае 3-полифторацилхромонов.

.4-А«

О О

£-30

5. Реакции З-полнфторацилхромонов с простыми еполовыми эфирами

Гетсроциклизация по Дильсу-Альдеру открывает отличные от классических и зачастую лее простые пути синтеза известных и новых веществ. При этом сам диеновый синтез часто пользуется на начальных стадиях для построения подходящего углеродного скелета, а (следующие реакции замещения, отщепления и присоединения доводят цепочку превращений I желаемой структуры. Нами был осуществлен синтез циклоаддуктов 31, 32 и 33 из хромонов и 3,4-дигидро-2Я-иирана, 2,3-дигидрофурана и этилвинилового эфира соответственно, римечательно, что вещества 31а-с были получены в виде одного диастереомера, так как акция протекала стереоселективно с образованием этЬ-аддуктов. Выходы аддуктов 31 ставили 42-78%. Стереохимия продуктов 31 была подтверждена РСА, проведенным для жсталла аддукта 31а.

о с^

елйо-31 аЛ

ехо-З-Ш

Аддуюы 31 31а 31Ь 31с 31<1 31е зи

я' СНР2 СИз СГ3 СРз СР3 (ВД

я н н Ме С1 Ы02 н

Наличие одного изомера было установлено при анализе ЯМР 'Н спектров полученных ицеств. Характеристическими признаками эндо-изомера является сигнал протона Н-12а в эласти 5.29-5.47 м.д., имеющий мультиплетность дублета квартетов, и уширенный синглет ри 5.52-5.60 м.д., отнесенный к протону Н-4а. В эгоо-изомере сигналы соответствующих ротонов представлены квинтетом при 4.56—4.70 м.д. (Н-12а) и дублетом при 5.41-5.44 м.д. (Н-4а). Сдвиг в область более слабых полей происходит за счет более сильного экранирования этих протонов в экзо-изомере по сравнению с эидо.

Рисунок 2. Данные рентгеноструктурного анализа для кристалла 31а

В случае присоединения 2,3-дигидрофурана в большинстве случаев были получены сме'

эпимеров (выходы 32 53-74%). Это скорее всего связано с тем, что дигидрофурановый ци

более жестче пиранового, и не подходит по геометрии переходного состояния д

возникновения эффективного вторичного орбитального взаимодействия.

О ^ о ^ о ^

Я-

О

2а,Ь,с,е

епйо-32а-с1

ехо-32а-с!

Адцукты 32 32а 32 Ь 32с 32(1

СОТ; СР3 СР3 (СГ2)2Н

и Н Н Ме н

С этилвинилозым эфиром в качестве гетеродиенофила были получены самые лучин результаты как в смысле стереоселективности, так и в отношепии выходов продуктов. Во вс< случаях был получен единственный эндо-изомер за исключением 3-тетрафторпропиони хромона 2с, при реакции с которым образовалась небольшая (на уровне 2-3% по данным Я1У 'н спектроскопии) примесь экзо-изомера. Выходы изменялись в пределах 53-74%.

Адаукты 33 33а ззь 33с 33(1

С№ СР, СР, №>211

Я Н н С1 н

Предложенная для соединений ЗЗа-ё стереохимия основывается на двух сигналах области сильного поля протонов Н-3 и Н-4а, проявляющихся в виде двух дублетов дублетов КССВ 6.8-8.1 Гц и 2.1-2.7 Гц за счет связывания с аксиальным и экваториальным протонами I

Метиленовые протоны этоксигруппы проявляются в виде двух дублетов квартетов за счет жсутствия в молекуле хирального центра. Другой характерной чертой ЯМР !Н спектра усматриваемых веществ является сигнал протона Н-4а с мультиплетностью триплета [артетов, возникшей за счет расщепления на двух протонах при атоме С-4 и гомоаллильном [сщеплении на атомах фтора СР^ группы. Стереохимия 33 также подтверждается данными НА для кристалла аддукта 33 с.

Рисунок 3. Данные рентгеноструктурного анализа для кристалла 33с

Полученные цикло-аддукты, фактически имеющие в своей структуре скрытый пирилиевый тион, могут быть использованы для построения других гетероциклических систем. Так при .гревании аддуктов 31 с ацетатом аммония, он берется в качество источника аммиака, в створе этилового спирта были получены пиридины 34с,(1,с.

Структура полученных веществ подтверждается их спектрами ЯМР. Так, появление двух блетов при 7.61-7.67 м.д. и 8.73-8.81 м.д. связано с протонами в четвертом и шестом ложениях пиридинового цикла соответственно. Фепольный протон, связанный с водородной

связью с карбонильной группой, проявляется в области 11.54-12.30 м.д. В спектре "И ЯМР СР группа дает синглет при 98.6 м.д.

К сожалениию, но осуществить подобное превращение для аддуктов 32 не удалось да» при повышении температуры реакции (в среде пропилового, бутилового и амилового спиртов Однако, в случае аддуктов 33 в стандартных условиях были получены пиридины 35а,с.

33а,с

35а,с

35а = СНР2 Я = Н) 35с (Кр = СРз_ ^ = С1)

ВЫВОДЫ

Разработан новый и эффективный метод синтеза 3-полифторацилхромонов путем форматирования 2-гидрокси-2-полифторалкилхроман-4-онов, продуктов конденсации 2-гидроксиацетофенонов с эфирами полифторалкановых кислот, под действием диэтоксиме-тилацетата.

Найдено, что взаимодействие 3-полифторацилхромонов с ароматическими и алифатическими первичными аминами протекает по типу 1,4-присоединения с последующим раскрытием пиранового кольца и циклизацией в 3-алкил(арил)аминометилен-2-гидрокси-2-по-лифторалкилхроман-4-оны.

Осуществлен трехкомпонентный синтез широкого ряда фторсодержащих производных никотиновой кислоты с использованием в качестве исходных реагентов 3-полифторацилхромонов, р-дикарбонильных соединений и ацетата аммония, а также проведена реакция 3-полифторацилхромонов с различными аминоазолами в результате чего получены различные конденсированные пиридины.

Реакции 3-полифторацилхромонов с амидинами, гидразинами и гидроксиламином в зависимости от условий с высокой региоселективностыо приводили к образованию фториро-ваных пиримидинов, 4-салицилоилпиразолов, хромено[4,3-с]пиразолов, хромено[3,4-с/]-изоксазолов и изомерных по положению полифторалкильной группы 4-салицилоилизо-ксазолов.

На примере 3-полифторацил- и 3-формилхромонов впервые осуществлено взаимодействие хромонов с индолами, выступившими в реакции в качестве С-нуклеофилов. При этом получены соответственно 2-гидрокси-3-(индол-3-илметилен)-2-(полифторалкил)хроман-4-оны и 3-[бис(индол-3-ил)метил]хромоны, содержащие фармакофорный индольный фрагмент.

Изучена реакция циклоприсоединения простых эфиров енолов к 3-полифторацил-хромонам, при этом с высокой стереоселективностью получены эн<)о-пирано[4,3-Ь]хроме-ноны. Стереохимия образующихся цикпоаддуктов доказана методами ЯМР спектроскопии и рентгеноструктурным апализом. Реакция циклоаддуктов с ацетатом аммония позволила получить ^-содержащие пиридины, труднодоступные другими методами.

Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

1. Sosnovskikh V.Ya., Irgashev R.A. A Novel and Convenient Synthesis of 3-(Polyhaloacy chromones Using Diethoxymethyl Acetate // Synlett 2005. P. 1164-1166.

2. Sosnovskikh V.Ya., Irgashev R.A., Barabanov M.A. 3-(Polyhaloacyl)chromones and Thi Hetero Analogues: Synthesis and Reactions with Amines // Synthesis 2006. P. 2707-2718.

3. Sosnovskikh V.Ya., Irgashev R. A. 6-Polyfluoroacyl- and 6-trichloroacetyinorkhellins: synthe: and reaction with aromatic amines II Heteroat. Chem. 2006. V. 17. P. 99-103.

4. Сосновских В.Я., Иргашев P.A., Барабанов M.A., Мошкин B.C. Взаимодействие 3-пол фторацилхромонов с первичными аминами. //Изв. АН. Сер. хим. 2006. С. 572-573.

5. Сосновских В.Я., Иргашев Р.А., Халымбаджа И.А. Взаимодействие 3-полифтораци хромонов с диаминами // Изв. АН. Сер. хим. 2007. N 8. С. 1548-1551.

6. Сосновских В.Я., Иргашев Р.А., Мошкин B.C., Кодесс М.И. Взаимодействие 3-пол фторацилхромонов с гидразинами: новый региоселективный синтез Кр-содержавд пиразолов II Изв. АН. Сер. хим. 2008. С. 2107-2115.

7. Sosnovskikh V.Ya., Moshkin V.S., Irgashev R.A. Reactions of 3-(polyfluoroacyl)chromones wi hydroxylamine. The first synthesis of 3-cyano-2-(polyfluoroalkyl)chromones // Tetrahedron Le

2006. V. 47. N 48. P. 8543-8546.

8. Kotljarov A., Iaroshenko V.O., Volochnyuk D.M., Irgashev R.A., Sosnovskikh V.Ya. Reactio of 3-(polyfluoroacyl)chromones with heterocyclic amines: novel synthesis of RF-containing fusi pyridines // Synthesis 2009. P. 3869-3879.

9. Sosnovskikh V.Ya., Irgashev R.A., Kodess M.I. One-pot three-component reaction of (polyfluoroacyl)chromones with active methylene compounds and ammonium acetal regioselective synthesis of novel RF-containing nicotinic acid derivatives // Tetrahedron 2008.' 64. P. 2997-3004.

10. Kotljarov A., Irgashev R.A., Iaroshenko V.O., Sevenard D.V., Sosnovskikh V.Ya. (Polyfluoroacyl)chromones and their hetero analogues as novel valuable substrates for 4-P pyrimidines synthesis // Synthesis 2009. P. 3233-3242.

11. Сосиовских В.Я., Иргашев P.А., Демкович И.А. Трехкомпонентный синтез частот! гидрированных хинолинов из 3-замещенных хромонов, димедона и ацетата аммония // Ш АН. Сер. хим. 2008. С. 2168-2171.

12. Сосновских В.Я., Иргашев Р.А. Взаимодействие З-полифторацилхромоцов с индолами Изв. АН. Сер. хим. 2006. С. 2208-2209.

13. Sosnovskikh V.Ya., Irgashev R.A. Synthesis of 3-(azolylmethylene)chroman-4-ones throui addition of indoles and N-methylpyrrole to 3-(polyfluoroacyl)chromones II Lett. Org. Che\

2007. V. 4. P. 344-351.

14. Sosnovskikh V.Ya., Irgashev R.A. Uncatalyzed addition of indoles and N-methylpyrrole to formylchromones: synthesis of (chromon-3-yl)bis(indol-3-yl)methanes and £-2-hydroxy-3-( methylpyrcol-2-ylmethylene)chroman-4-ones under solvent-free conditions // Tetrahedron Le 2007. V. 48. P. 7436-7439.

Sosnovskikh V.Ya., Irgashev R.A., Khalymbadzha LA., Slepukhin P.A. Stereoselective hetero-Diels-Alder reaction of 3-(trifluoroacetyl)chromones with cyclic enol ethers: synthesis of 3-aroyl-2-(trifluoromethyl)pyridines with co-hydroxyalkyl groups II Tetrahedron Lett. 2007. V. 48. P. 6297-6300.

Sosnovskikh V.Ya., Khalymbadzha I.A., Irgashev R.A., Slepukhin P.A. Stereoselective hetero-Diels-Alder reaction of 3-(polyfluoroacyl)chromones with enol ethers. Novel synthesis of 2-Rr-containing nicotinic acid derivatives H Tetrahedron 2008. V. 64. P. 10172-10180.

Работа апробирована на конференциях:

Иргашев Р.А., Мошкин B.C., Жаров С.С., Барабанов М.А., Сосновских В.Я. Синтез и реакционная способность 3-полифторацилхромонов и их гетероаналогов // IV Международная конференция молодых ученых по органической химии "Современные тенденции о органическом синтезе и проблемы химического образования", Санкт-Петербург, 2005. С. 155.

Скляров С.Г., Иргашев Р.А., Сосновских В.Я. Новый трехкомпонентный синтез полифторалкилсодержащих производных никотиновой кислоты // XVII Всероссийская студенческая научная конференция, Екатеринбург, 2007. С. 314.

Халымбаджа И.А., Иргашев Р.А., Сосновских В.Я. З-Пояифгорацнлхромоггы как гетеродиены в реакции Дильса-Альдера с 3,4-дигидро-2#-пираном // XVII Всероссийская студенческая научная конференция, Екатеринбург, 2007. С. 325.

Сосновских В.Я., Иргашев Р.А., Мошкин B.C. Синтез и реакционная способность 3-полифторацилхромонов // Доклады IV всероссийской конференции "Енамины в органическом синтезе", Пермь, 2007. С. 256-257.

Sosnovskikh V.Ya., Irgashev R.A., Moshkin V.S. Reactions of 3-(polyfuoroacil)choromes with hydrazines // 18" International symposium on fluorine chemistry, Bremen, Germany, 2006. Poster ORG 058.

Sosnovskikh V.Ya., Moshkin V.S., Irgashev R.A. Reactions of 3-(Polyfuoroacil)choromes with Hydroxylamine //18- International symposium on fluorine chemistry, Bremen, Germany, 2006. Poster ORG 059.

Сосновских В.Я., Иргашев P.A. Трифторацетилированные хромоны в синтезе трифторметилированных гетероциклов // Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания ИОХ им. Зелинского РАН, Москва, 2009. С. 68.

Подписано в печать 01.11.2010 г. Формат 60х84х 16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 165"

Отпечатано в ИПЦ "Издательство УрГУ". 620083, г. Екатеринбург, ул. Тургенева, 4.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1. Синтез и химические свойства 3-формилхромона.

2.1.1. Синтез 3-формилхромона.

2.1.2. Реакции 3-формшхромона.

2.2. Синтез и некоторые превращения 3-ацетилхромонов.

2.3. Синтез и некоторые химические свойства 3-бензоилхромона.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Синтез З-полифторацилхромонов, 6-полифторацилноркеллинов и их реакции с аминами и диаминами.

3.2. Реакции З-полифторацилхромонов с гидразинами, гидроксиламином и амидинами.

3.2.1. Взаимодействие с гидразином.

3.2.2. Взаимодействие с метил- и фенилгидразинами.

3.2.3. Взаимодействие с гидроксиламином.

3.2.4. Взаимодействие с амидинами и гуанидином.

3.3. реакции З-полифторацилхромонов с 1 .З-С/Ы-динуклеофилами. Трехкомпонентный метод синтеза новых фторсодержащих производных никотиновой кислоты.

3.4. Реакции З-полифторацилхромонов с индолами и N-метшншрролом.

3.5. Реакции З-полифторацилхромонов с простыми еноловыми эфирами.

4. МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА.

4.1. Синтез и химические свойства З-полифторацилхромонов и 6-полифторацилноркеллинов.

4.1.1. Синтез З-полифторацилхромонов и 6-полифторацилноркеллинов.

4.1.2. Взаимодействие З-полифторацилхромонов и 6-полифторацилноркеллинов с первичными ароматическими и алифатическими моноаминами.

4.1.3. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с этилендиамином и. о-фенилендиамином.

4.1.4. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с гидразинами.

4.1.5. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с гидроксиламином.

4.1.6. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с амидинами и гуанидином.

4.1.7. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с производными Р-аминокротоновой кислоты и 1,3дикабонилъными соединениями в присутствии ацетата аммония.

4.1.8. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с индолами и N-метилпирролом.

4.1.9. Взаимодействие З-полифторацилхромонов с простыми еноловыми эфирами.

5. ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Хромоны относятся к важному классу кислородсодержащих гетероциклических соединений, широко распространенных в растительном мире и обладающих целым рядом полезных свойств. Введение ацильной группы в положение 3 хромоновой системы кардинальным образом изменяет реакционную способность пиронового кольца по отношению к нуклеофилам и обусловливает богатые синтетические возможности 2-незамегценных 3-ацилхромонов, из которых наиболее изученными являются 3-формилхромоны. Удивительно, но несмотря на высокую синтетическую ценность 3-ацилхромонов, 3-полифторацилхромоны долгое время оставались вне поля зрения химиков-синтетиков, а их систематическое исследование началось лишь в последние годы и представляется актуальным. В первую очередь это связано с тем, что замена атомов водорода на атомы фтора в молекулах веществ, которые участвуют в биохимических процессах жизнедеятельности, часто приводит к проявлению этими соединениями выраженной биологической активности за счет процессов ингибирования метаболизма. Биоскрининг соединений, содержащих трифторметильную группу, стал важным этапом биохимических исследований, стимулирующих работы по созданию новых подходов к синтезу фторсодержащих гетероциклических соединений. Поскольку прямое фторирование и трифторметилирование органических соединений далеко не всегда позволяют ввести атомы фтора в заданное положение в молекуле, синтонный подход, основанный на использовании простых и легкодоступных ^-содержащих субстратов, является ценным дополнением к уже существующим способам синтеза частично фторированных органических соединений. Цели работы:

1) Разработка нового метода синтеза 3-полифторацилхромонов из более доступных и дешевых исходных материалов.

2) Изучение реакционной способности 3-полифторацилхромонов на примере взаимодействия их с различными С-, И- и О-моно- и динуклеофилами.

3) Разработка методов синтеза новых ^-содержащих гетероциклических соединений. Научная новизна. Предложен простой и эффективный метод синтеза 3полифторацилхромонов и проведено систематическое изучение их химических свойств. Установлено, что реакции 3-полифторацилхромонов с алифатическими и ароматическими аминами и диаминами протекают по типу 1,4-присоединения с раскрытием пиранового цикла и дальнейшей циклизацией с участием фенолят-аниона и карбонила фторацильной группы в хроманоновую систему; с диаминами в зависимости от условий реакции могут быть получены как moho-, так и бис-адцукты. В ходе изучения взаимодействия 3-полифторацилхромонов с гидразинами и гидроксиламином получены ряды новых содержащие пиразолов и изоксазолов. В свою очередь из хромено[3,4-£/] изоксазолов, продуктов реакции 3-полифторацилхромонов и основного гидроксиламина, разработан р синтез малоизвестных 2-R -3-цианохромонов. Ряд новых 4-полифторалкилпиримидинов был получен при взаимодействии 3-полифторацилхромонов с амидинами и гуанидином. Выяснилось, что индолы проявляют себя в реакции с 3-полифторацилхромонами исключительно в качестве С-нуклеофилов, а взаимодействие идет по атому С-2 хромоновой системы, которая далее рециклизуется в 2-гидрокси-3-(индол-3-илметилен)-2-полифторалкилхроман-4-оны. Показано, что 1,3-С,1М-динуклеофилы, такие как производные Р-аминокротоновой кислоты и некоторые аминогетероциклы, взаимодействуют с 3-полифторацилхромонами региоселективно, что позволяет получить широкий ряд новых частично фторированных пиридинов. Установлено, что 3-полифторацилхромоны вступают в реакцию Дильса-Альдера в качестве гетеродиенов с простыми виниловыми эфирами, в результате чего в большинстве случаев с высокой стереоселективностью образуются эндо-циклоаддукты, из которых были получены содержащие пиридины, труднодоступные другими методами.

Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза 3-полифторацилхромонов — ценных субстратов в синтезе различных гетероциклических соединений. На основе 3-полифторацилхромонов разработаны новые методы получения частично фторированных хроманонов, пиразолов, изоксазолов, пиридинов и пиримидинов с фармакофорными фрагментами. В частности, был разработан новый подход к синтезу производных 4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновых кислот, отдельные представители которых являются перспективными медицинскими препаратами за счет проявления ими кардиотонической, противовирусной и противогрибковой активности, а также 1-(2-гидроксиарил)-3-(индол-3-ил)проп-2-ен-1-онов, показавших противоопухолевую активг ность. Получен ряд новых R -содержащих пиридинов, представляющих интерес с точки зрения потенциальной биологической активности.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования" (Санкт-Петербург, 2005), XVIII Международном симпозиуме по химии фтора (Бремен, Германия, 2006), XVII Всероссийская молодежная научная конференция (Екатеринбург, 2007), IV Всероссийской конференции "Енамины в органическом синтезе" (Пермь, 2007), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания

ИОХ им. Зелинского РАН (Москва 2009 г.), Конкурс-конференции по органической химии для молодых ученых (Екатеринбург, 2010). По материалам работы опубликовано 16 статей в российских и международных журналах и 7 тезисов докладов. Работа выполнена в рамках проекта РФФИ (№ 06-03-32388).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 126 страниц состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, выводов, списка литературы, содержащего 103 наименований.

5. Выводы

1. Разработан новый и эффективный метод синтеза 3-полифторацилхромонов путем формилирования 2-гидрокси-2-полифторалкилхроман-4-онов, продуктов конденсации 2-гидроксиацетофенонов с эфирами полифторалкановых кислот, под действием диэтоксиметил ацетата.

2. Найдено, что взаимодействие 3-полифторацилхромонов с ароматическими и алифатическими первичными аминами протекает по типу 1,4-присоединения с последующим раскрытием пиранового кольца и циклизацией в 3-алкил(арил)аминометилен-2-гидрокси-2-полифторалкилхроман-4-оны.

3. Осуществлен трехкомпонентный синтез широкого ряда фторсо держащих производных никотиновой кислоты с использованием в качестве исходных реагентов 3-полифторацилхромонов, ß-дикарбонильных соединений и ацетата аммония, а также проведена реакция 3-полифторацилхромонов с различными аминоазолами в результате чего получены различные конденсированные пиридины .

4. Реакции 3-полифторацилхромонов с амидинами, гидразинами и гидроксиламином в зависимости от условий с высокой региоселективностью приводили к образованию фторированых пиримидинов, 4-салицилоилпиразолов, хромено[4,3-с]пиразолов, хромено[3,4-с/]изоксазолов и изомерных по положению полифторалкильной группы 4-салицилоилизоксазолов.

5. На примере 3-полифторацил- и 3-формилхромонов впервые осуществлено взаимодействие хромонов с индолами, выступившими в реакции в качестве С-нуклеофилов. При этом получены соответственно 2-гидрокси-3-(индол-3-илметилен)-2-(поли-фторалкил)хроман-4-оны и 3-[бис(индол-3-ил)метил]хромоны, содержащие фарма-кофорный индольный фрагмент.

6. Изучена реакция циклоприсоединения простых эфиров енолов к 3-полифто-рацилхромонам, при этом с высокой стереоселективностью получены эндо-пира-но[4,3-Ь]хроменоны. Стереохимия образующихся циклоадцуктов доказана методами ЯМР спектроскопии и рентгеноструктурным анализом. Реакция циклоадцуктов с ацетатом аммония позволила получить ^-содержащие пиридины, труднодоступные другими методами.

1. Bercet G.J.P., Ellis G.P. Benzopyrones. Part XII. Novel synthesis of some 3-substituted chromones // Tetrahedron Lett. \916. V. 17. P. 719-720.

2. Klutchko S., Cohen M.P., Shavel J.Jr. Heterocyclic synthesis with ß-ketosulfoxides IV. Synthesis of 3-substituted chromones // J. Heterocycl. Chem. 1974. V. 11. P. 183-188.

3. U.S. Patent 1978,4 098 799 II Chem. Abstr. 1979. V. 90. N. 22813c.

4. Fitton A.O., Frost J.R., Houghton P.G., Suschitzky H. Addition reactions of N-(chromone-3-ylidene)anilines H Tetrahedron Lett. 1975. V. 16. P. 2099-2100.

5. Eiden F., Breugst I. Pyrane, 78. Über Reaktionen von 3-Formylchromonen mit Diphenylketen II Chem. Ber. 1979. V. 112. P. 1791-1807.

6. Fitton A.O., Frost J.R., Houghton P.G., Suschitzky H. Reactions of formylchromone derivatives. Part 2. Addition reactions of 3-(aryliminomethyl)chromones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1979. P. 1691-1694.

7. Lacova M., Stankovicova PI., Odlerova H.Z. Chromonyl-aminosalicylic acid derevatives as possible antimycobacterial agents HII. Farmaco 1995. V. 50. P. 881-884.

8. Ghosh C.K. Heterocycles Directly Linked to 3-Position of l-Benzopyran-4-ones // Hetero-cycles 2004. V. 63. P. 2875-2898.

9. Risitano F., Grassi G., Foti F. Reactions of 3-substituted chromones with o-phenylene-diamine II J. Heterocycl. Chem. 2001. V. 38 P. 1083-1086.

10. Ghosh C.K. Chemistry of 4-Oxo-4iJ-l.benzopyran-3-carboxaldehyde // J. Heterocycl. Chem. 1983. V. 20. P. 1437-1445.

11. Sabitha G. 3-Formylchromone as a versatile synthone in heterocyclic chemistry // Aldrichimica Acta 1996. V. 29. P. 15-29.

12. Ghosh C.K., Bandyopadhyay C., Tewari N. Benzopyrans. 17. Triethylamine-mediated transformation of 4-oxo-4//- 1 .benzopyran-3-carboxaldehyde // J. Org. Chem. 1984. V. 49. P. 2812-2815.

13. Hsung R.P., Zificsak C.A., Wei L.-L., Zehnder L.R., Park F., Kim M., Tran T.-T.T.A. Rare acid-promoted elimination of O-methyl oximes: A practical synthesis of 3-cyano-4-benzo-pyrones II J. Org. Chem. 1999. V. 64. P. 8736-8740.

14. Nohara A. Synthesis of 3-(l/f-tetrazol-5-yl)chromones and a novel degradation reaction of tetrazole ring with vilsmeier reagents // Tetrahedron Lett. 1974. V. 15. P. 1187-1190.

15. Ghosh C.K., Pal C., Bhattacharyya A. Reactions of 3-Acetyl- & 3-Acetyl-2-methyl-4-oxo-4//-l .benzopyranes with Nitrogen Nucleophiles // Indian J. Chem. 1985. V. 24B. P. 914917.

16. Ghosh C.K., Bandyopadhyay C. Condensation reactions of 2-(4-oxo-4//-l-benzopyran-3-yl)-l,3-dioxolane // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1983. P. 1989-1994.

17. Eiden F., Haverland H. Reaktionen von 3-Acylchromonen mit Phenylhydrazin. 18. Mitt. über Untersuchungen an 4-Pyronen II Arch. Pharm. 1968. V. 301. P. 819-826.

18. Eiden F., Haverland H., Löwe W. Über die Reaktion von 3-Acylchromonen mit Hydroxylamin 44. Mitt. über Untersuchungen an 4-Pyronen II Arch. Pharm. 1973. V. 306. P. 929-933.

19. Ghosh C. K.; Karak, S. K. Chemistry of 4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carbonitrile II J. Heterocycl. Chem. 2005. V. 42. P. 1035-1042.

20. Pene C. Sur diverses possibilités de formation de pyrimidines à partir de formyl-3 chromone // J. Heterocycl. Chem. 1980. V. 17. P. 329-332.

21. Ghosh C.K., Khan S. Heterocyclic system. Part VII. Reaction of 4-oxo-4#-l.benzopyran-3-carboxaldehyde and -3-carboxylic acid ester with guanidine // Indian J. Chem. 1979. V. 18B. P. 128-130.

22. Lowe W. Synthese von 5#-l.Benzopyrano[4,3-d]pyrimidin-5-on II Synthesis 1976. P. 274.

23. Ghosh C.K., Tewari N. Heterocyclic Systems: Part XIII Reactions of 3-N,N-dimethyl-hydrazonomethyl-, oximomethyl- and cyano-chromones with nucleophiles containing nitroge // Indian J. Chem. 1983. V. 22B. P. 1200-1204.

24. Nohara A., Kuriki H., Saijo T., Sugihara H., Kanno M., Sanno Y. Studies on antianaphy-lactic agents. 5. Synthesis of 3-(l//-tetrazol-5-yl)chromones, a new series of antiallergic substances II J. Med. Chem. 1977. V. 20. P. 141-145.

25. Ku K.C., Koh S.Y., Tang T.F., Chang H.L. Hua Hsueh Hsueh Pao, 1976. V. 34. P. 123. II Chem.Abstr. 1977, 87, 184 319m.

26. Nohara A., Umetani T., Miyata Y., Sanno Y. Ger Often. 1973. 2 253 914 II Chem Abstr. 1973,79,31 874y.

27. Nohara A., Umetani T., Sanno Y. Japan Kokai 1975. 7 552067 II Chem Abstr. 1976, 84,105400t.

28. Ellis G.P. Benzopyrones. 14. Synthesis and anti-allergic properties of some N-tetra-zolylcarboxamides and related compounds II J. Med. Chem. 1978. V. 21. P. 1120-1126.

29. Nohara A., Ishiguto T., Sanno Y. A novel conversion reaction of 4-oxo-4//-l-benzopyran-3-carboxaldehydes to 3-substituted-5-(2-hydroxybenzoyl)-2(l/f)-pyridones // Tetrahedron Lett. 1974. V. 13. P. 1183.

30. Nohara A., Ishiguro T., Ukawa K., Sugihara H., Yoshitaka M., Yasushi S. Studies on Antianaphylactic Agents. 7. Synthesis of Antiallergic 5-Oxo-5//-l.benzopyrano[2,3-b]pyridines II J. Med. Chem. 1985. V. 28. P. 559-568.

31. Jones W.D., Albjecht W.L. Novel transformation of chromone-3-carboxaldehyde to an o-hydroxybenzophenone // J. Org. Chem. 1976. V. 41. P. 706-707.

32. Ghosh C.K., Khala S. A novel transformation of 4-oxo-4/f-l-benzopyran-3-carboxalde-hydes to 3-acetyl-5-(2-hydroxybenzoyl)-2-methylpyridines II Synthesis 1981. P. 903.

33. Haas G. The Synthesis of Pyridine Derivatives from 3-Formylchromone // J. Heterocycl. Chem. 1981. V. 18. P. 607-612.

34. Bandyophadhyay C., Sur K.R., Patra R. Reactions of 4-oxo-4//-l-benzopyran-3-carboxal-dehydes with pentane-2,4-dione in Acidic Medium a new route to dihydroxybenzo-phenone derivatives // J. Chem. Res. Synop. 1998. V. 12. P. 802-803.

35. Eiden F., Haverland H. 3-Acylchromone. XV. Mitt, über Untersuchungen an y-Pyronen // Arch. Pharm. 1967. V. 300. P. 806-810.

36. Gasparova R., Lacova M. Study of Microwave Irradiation Effect on Condensation of 6-R-3-Formylchromones with Active Methylene Compounds // Coll. Czech. Chem. Commun. 1995. V. 60. P. 1178-1185.

37. Prousek J. Preparation of 2,2-dimethyl-5-R-l,3-dioxane-4,6-dione derivatives // Coll. Czech. Chem. Commun. 1991. V. 56. P. 1361-1363.

38. Поляков B.K., Шветцова P.Г., Цукерман C.B. Конденсация хромон-3-карбальдегида с соединениями, содержащими активные метиленовые группы // Укр. хим. жур. 1981. V. 47. Р. 85-87.

39. Franz С., Heinisch G., Holzer W., Mereiter К., Strobe В., Zheng С. Reaction products of 1,3-indandione with heteroaromatic carbaldehydes: synthesis, structure and NMR-investigations // Heterocycles 1995. V. 41. P. 2527-2551.

40. Eiden F., Schikorr W. Reaktionen von 3-acylchromonen mit CH-aciden Verbindungen. 35. Mitt, über Untersuchungen an 4-pyronen II Arch. Pharm. 1972. V. 305. P. 187-193.

41. Fitton A.O. Conversion of 3-formylchromones into pyrrole and thiophene derivatives // Synthesis 1977. P. 133.

42. Achaiah G. Die präparative chemie der О- und N-fiinktionellen orthokohlensäure-derivate II Indian J. Heterocycl. Chem. 1991. V. 1. P. 39-41.

43. Jairo Q., Armando R., Braulio I., Rodrigo A., Manuel N., Adolfo S. A novel product from the reaction of 6-aminopyrimidines and 3-formylchromone // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. P. 9061-9063.

44. Plaskon A.S., Ryabukhin S.V., Volochnyuk D.M., Shivanyuk A.N., Tolmachev A.A. A synthesis of 5-hetaryl-3-(2-hydroxybenzoyl)pyrroles // Tetrahedron 2008. V. 64. P. 5933-5943.

45. Clarke P.D., Fitton A.O., Kosmirak M., Suschitzky Hans and Suschitzky John L. Reactions of formylchromone derivatives. Part 5. Transformations of 3-formylchromones into pyrroles and pyridines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1985. P. 1747-1756.

46. Abonia R., Insuasty В., Quiroga J., Kolshorn H., Meier H. A versatile synthesis of 4,5-dihydropyrrolol ,2-a.quinoxalines II J. Heterocycl. Chem. 2001. V. 38. P. 671-614.

47. Figueiredo A.G.P.R., Tome A.C., Silva Ä.M.S. and Cavaleiro J.A.S. Reaction of chromo-ne-3-carbaldehyde with a-aminoacids syntheses of 3- and 4-(2-hydroxybenzoyl)pyrroles // Tetrahedron 2007. V. 63. P. 910-917.

48. Ghosh Т., Bandyopadhyay C. Reaction of sarcosine with chromone-3-carbaldehyde and 6,6,-(poIymethylenedioxy)di(chromone-3-carbaldehyde) // Journal of Chemical Research 2007. P. 190-192.

49. Suman K.P, Partha K, Jishnunil C, Ghosh T, Chandrakanta B. Synthesis of dispiropyr-rolidines from chromone-3-carbaldehyde using sareosine and ninhydrin as the source of an azomethine ylide // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 4397-4401.

50. Manian R.D.R.S, Jayadevan J, Kumar S, Raghavachary R. A novel entry to dispiropyr-rolo-bicyclo2.2.1.heptanes through sequential 1,3-dipolar and Diels-Alder cycloaddition reactions // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 829-832.

51. Woodward R.B, Hoffman R. Selection Rules for Sigmatropic Reactions // J. Am. Chem. Soc. 1965. V. 87. P. 2511-2513.

52. Wallace T. Heterodiene cycloadditions of 3-acylchromones with ethoxyethylene // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983. P. 228-229.

53. Saengchantra S.T, Wallace T. Hetrodiene cycloadditions of 3-acylchromones with enol ethers // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1986. P. 789-794.

54. Coutts. S.J, Wallace T. Heterodiene cycloadditions and transformations of some substituted pyrano4,3-b.[ 1 ]benzopyrans // Tetrahedron 1994. V. 50. P. 11755-11780.

55. Dean F.M, Al-Sattar M, Smith D.A. Three Syntheses of 3,8-Dimethyl-l//-pyrano4,3-b. 1. benzopyran-10-one a model for the synthesis of the fungal metabolite, fulvic acid // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983. P. 535-538.

56. Uddin R, Zaman A. Synthesis of some heterocycles from the 3-formylchromone-ethyl vinyl ether adduct I I Indian J. Chem. 1995. V. 34B. P. 1039-1041.

57. Ghosh C.K. Bhattacharyya A. and Bandyopadhyay C. Base catalysed deacylative dimerisation of 3-acetylchromenone: a facile Diels-Alder reaction II J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. P. 1319-1320.

58. Ichiro Y, Keiko M, Yoshiaki S, Tsutomu H, Yoshiaki S. Facile synthesis of 3-substitu-ded chromones from an enaminoketone // Chemical & pharmaceutical bulletin 1994. V. 42. P. 1697-1699.

59. Solanki P.R. and Wadodkar K.N. Synthesis of some substituted pyrazoles and isoxazoles as antibacterial agents II Asian Journal of Chemistry 2003. V. 15. P. 1873-1874.

60. Petrenko W.Ya, Yanovskaya S.L. Condensation 3-acetylchromone with bezaldehydes // Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal (Russian Edition) 1982. V. 48. P. 772-775.