Синтез и химические свойства аминокетонов адамантанового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Р Г Б ОД 2 2 АПР 1996

На правах рукописи

МАКАРОВА НАДЕЖДА ВИКТОРОВНА

УДК 547.447.5 + 547.446.5

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АМИНОКЕТОНОВ АДАМАНТАНОВОГО РЯДА

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Самара 1996

Работа выполнена на кафедре органической химии хим] технологического факультета Самарского государственного техничес: университета

Научный руководитель - доктор химических наук,

профессор Моисеев И.К.

кандидат химических наук, доцент Земцова М.Н.

Официальные оппоненты : Попов Юрий Васильевич - доктор

химических наук, профессор

Озеров Александр Александрович -доктор химических наук

Ведущая организация - Институт органической химии им. Зелинскоп

РАН

Защита состоится " -17 " МОЯ_1995 г. в '/О™ ч

на заседании Диссертационного Совета Д.063.76.01 в Волгограде государственном техническом университете по адресу : 40С Волгоград, проспект Ленина, 28 .

С диссертацией можно ознакомиться в научной библио Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан

1995 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат технических наук, доцент

/

Лукасик В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Химия каркасных соединении за последние сорок г достигла больших успехов как в теоретической, так и в практической ластях.

Существенные достижения связаны с синтезом функциональных мещенных адамантанов, молекулярно-механическими расчетами каркасных стем, изучением взаимного превращения адамантана и цихло[33.1]нонана.

Химия адамантана активно развивается и благодаря - наличию иечательнон способности мидантана (хлоргидрата 1-аминоадамантана) и мантадина (хлоргидрата а-аминоэтиладамантана) служить средствами рьбы с гриппом.. В литературе описано и большое число амангилсодержащта веществ, проявляющих противоопухолевую, тивирусную, психотропную активности.

Введение адамантильного радикала в цепь полимеров повышает их мическую и термическую устойчивость, улучшает эксплуатационные ракгеристики.

Химия аминокетонов давно и успешно развивается. Разработаны простые удобные методы синтеза как а-аминокетонов, так и основании Манниха. яый ряд важных и интересных с биологической точки зрения веществ лучены на основе аминокетонов : аминоспирты, винилкетоны, пиразолины тд. Многие из представителен аминокетонов используются в качестве •сарственных препаратов и число их постоянно увеличивается.

Однако, исследования в области адамантилсодержащих аминокетонов актически не проводились. Известны несколько работ по синтезу амантилсодержащих Э-аминокетонов по реакции Манниха н на основе щмантил-1 )виннлхетона. Синтез же а-аминокетонов адамантанового рггм.

изучение взаимодействия адамгнпшсодержащих а-галогенхетонов с аминаы а также исследование химических свойств аминокетонов не проводило вообще.

Целью работы является сшпгез и исследование химических свойств а- и аминокетонов ряда адамантана.

В качестве объектов для синтеза а-аминокетонов выбр;и адамантилсодерасащнг гглогеикетоны : брошдетил(Едатнтил-1)кетон и хлор-3-(адаыантнл-1 )пропанон-2. В качестве объекта для синтеза аминокетонов выбран ыетил^дгшаьтгш-1 )кетон.

В задачи исследования входит изучение поведения бромметил(адаманти 1)кетона и 1 -хлср-3-(адак'апти:х-1 )пропанона-2 в реакциях с амина; различного строения, а тазске химических свойств аминокетонс синтезированных на их осноье.

Для доспги;гния поставленной углл необходимо было решить следугощ задачи исследования:

1. Синтезировать ряд а-зшшохетонов на основе брошлегил(адамгити 1)кетона и )-,.- ■)р-3-(адам£ишл-1)пропанона«2, и Р-амннохетон> адамантанового рдц;;.

2. Исследовать химические свойства синтезированных аминокетон адамантанового ряда по трем реакционным центрам : карбонильной груш аминогруппе и адамзнтильноглу радикалу.

3. Изучить реакции циклизации синтезированных амииокетон адамантанового ряда .

4. Исследовать биологическую активность синтезирозаниых соединений

Работа была выполнена в рамках грантов : "Целенаправленный сшп

веществ с психотропными свойствами на основе полициклическ соединений" (¡рант по разделу "Научные основы создан химиогерапевтических средств" N 705/92, Екатеринбург), "Нов! сшиегические методы на основе каркасных циклических структур -.»¡содержащими электрофшклн: и скисшпсляыи" (Санкт-Петербург).

Научная новизна. В результате проведенных исследований разработаны тоды синтеза новых адамантилсодержащих а- и {З-аминокетонов. Выявлены различия химического поведения бромметил(адамантил-сетона и 1-хлор-3-(адамантнл-1)пропанона-2 в реакциях нуклеофильного иещения с аминами. Предложена схема взаимодействия 1-хлор-З-

»мантил-1 )пропанона-2 с аминами.

Разработаны альтернативные пути синтеза а-аминокетонов на основе 1-ор-3-(адамантил-1 )пропанона-2 : реакцией Габриэля и через азидокетон. Проведены расчеты по методу МЫБО зарядов и длин связей для югенкетонов и аминокетона.

Измены имические свойства адамантилсодержащих аминокетонов в 1кциях с гидроксиламином, фенилгидразином, тиосемикарбазидом, сстановления и Гриньяра. Разработаны методы синтеза адамантилсодержащих нитрозоаминокето-

в.

Исследовано химическое поведение аминокетонов адамантанового ряда с этной кислотой или ее смесью с серной кислотой.Показано ¡активирующее влияние заместителя в положении 1 -йа реакцию гроксилирования.

Показана возможность синтеза адамантилсодержащих гетероциклов на *ове аминокетонов и установлено стеричеекое влияние адамантильного айкала на реахцию циклизации. Разработаны методы синтеза шантнлсодер/кашнх имидазолинонов-2, 2-аминотиазолов, 2-экаптоимидазолов, пиразояинов.

Практическая ценность работы. Впервые синтезирован ряд шантилсодержащих а- и р-аминокетонов, наличие трех реакционны:-: пров у которых позволило использовать их как синтоны для синтеза шантилсодержащих соединений различных классов. Выявленная гивирусная, антимикробная и психотропная активности у

синтезированных аминокетонов делает их перспективными в плане поис среди них лекарственных препаратов.

Публикация и апробация работы. По теме диссертации опубликовано статьи, 1 обзор, 1 письмо в редакцию и тезисы 14 докладов. Результа исследований докладывались на VI (г. Волгоград 1992 г) и VII (г. Волгогр 1995 г) конференциях по перспективам развития химии и практическс применения каркасных соединений, четвертом всесоюзном (г. Баку 1991 шестом всесоюзном (г. Уфа 1993 г), седьмом международном (г. Москва 1S г) совещаниях по химическим реактивам, конференции "Научные осно: создания хнмиотерапевтическнх рредртр" (г. Екатеринбург 1993 г),

Структура v объем рабшы, Диссертация изложена на 170 странии машинописного текста, еояержит 2? таблиц. 3 рисунка И состоит из введен] 4 глав, выводов и списка литературы, включающего 3(2 наименований.

Первая глава представляет собой обзор литературы, посвещенный метод получения и химическим превращениям а- и Р-аминокетонов. Во второй пи обсуждаются результаты, полученные в работе. В третий главе приводя! данные биологических испытаний синтезированных соединений. В четверт плаве приводится описание эксперимента. В приложении даются дани расчета методом MNDO и методики биологических испытаний.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез адамантилсодержащих аминокетонов.

1.1 Синтез а-аминокетонов адамантанового ряда.

Наиболее простым и часто используемым способом получения аминокетонов является взаимодействие а-галогенкетонов с аминами.

Взаимодействием бромметил(адамантил-1)кетона I с амина алифатического, алициклического, ароматического и гетероциклическ

[дов при соотношении галогенкетон : амин как 1:2 синтезированы N-R-N-1аминометил(адамантил-1)кетоны II (а-н) с выходами 80-90% :

О о JQ-CCH2Bt + NHRR1 -^¿jQ-CCI^NRR1

I II (а-н)

R=H Rl=CH3 (a), R=Rl=CH3 (6), R=Rl=CH2CH20H (b), R=H Rl=(CH2)30H (г), R=H К1=адамантил-1 (д), R=CH3 R! =адамантил-1 (e), R=H RI =3-СООН(адамантил-1) (ж), R=H RI =СбН5 (з), R=H R1 =n-CH3C6H4 (и), R=R'=CH2C6H5 (k), R*H Е^м-ШгСбЩ (л), NRRI =пиперидил (м), NRRI -Мбрфолил (н)

-фенил-К-(ада?Латаноил-1-метш1ен)метШ1(адаШМ«1-1)кетон (III а) и N-(n-'Лил)-М-(адамантаноил-1 -метилен)метил(адамантил-1 )кетон (III б) получены гех же условиях, но при мольном соотношении галогенкетон : амин 2:1. Эти ; аминокетоны синтезированы в небольших количествах (5-7%) при синтезе ютветствующих моноаминокетонов.

Для проведения сравнительного анаййЗа Поведения галогенкетонов [амантанового ряда в реакциях нуклсофИйЬНоК» замещения было проведено аимоденствие 1 -хлор-3-(адамантил-1 )nponäHöHä-2 с аминами различного роения. Во всех случаях был выделен лйшь исхбдный смолообразный кетон

г

Можно предположить, что неудачи S синтезе а-аминокетонов на основе логенкетона IV связаны с его енолизацией в момент взаимодействия с !инами. Это в свою очередь определяется различным строением кетонов I и г, обусловленным наличием метнленовой группы у IV, расположенной зкду адамантильным радикалом и карбонильной группой.

Для подтверждения нашего предположения о енолизацнн 1-хлор-(адамантил-1)пропанона-2 IV в реакциях с аминами нами был осуществи синтез 1 -(Ы-¡^-N-1?. 1 амино)-3-(адамантил-1 )пропанолов-2 (V а-г) с выход 39-98%, взаимодействием галогенгидрина VI, полученным восстановлени кетона IV, с аминами :

9 КаВН4 9Н ШИЕ

—с

СН2ССН2С1 -^Дс7~СН2СНСН2С1

iv vi

он

CH2CHCH2NRR1 V(a-r)

R=Rl=C2H5 (a), R=H Rl=aBaMaHnm-l (б), R=Rl=CH2C6H5 (В), NRR1 =морфолил (г)

Синтез аминоспиртов V из галогенгидрина VI косвенно доказывает, ч неудачи в синтезе аминокетонов на основе |-хшр-3-(адамантил-1)пропанон 2 IV связаны, вероятно, с возможностью образования енольной фор;м кстона в ходе реакции.

Невозможность синтеза аминокетоноЕ на основе галогенкетона ] побудили нас к поиску альтернативных путей синтеза. Взаимодействие галогенкетона IV с фталимидом калия получен фталимидокетон VII, которь нагреванием в соляной кислоте переведен в 1 -амино-3-(адамаити 1)пропанон-2 (VIII):

о о

ссн2ы

vii о

¿0-СН2ССН2МН2

viii

Взаимодействие галогенкетона IV с азидом натрия приводит к азидокетону , который при нагревании с толуолом в присутствии треххлористого

оминия дает 1-(п-толуидино)-3-(адамантил-1)пропанон-2 (X) :

о

iv + иаиз -* ¿0-сн2ссн2нз

<§>-сн3

ix

о

^сн2с с н2кн-©-сн3

X

Гаким образом, взаимодействие кетона IV с более сильными нуклеофилами алимид калия, азид натрия) протекает как замещение, с хорошими годами и без образования побочных продуктов.

С целью качественной оценки реакционной способности галогенкетонов мантанового ряда и для изучения влияния условий реакции на ямодействие с аминами нами проведена реакция галогенкетонов I и IV и нокетона II (и) с п-толуидином в толуоле в присутствии катализатора -12 и выделены основания Шиффа галогенкетонов : 1-(адамантил-1)-2-

бромэтилиденголиламин XI (а) и 1-хлор-3-(адамантил-1)пропияиденамин (б), и аминокетона - 1-(адамантил-1)-2-толуиднноэтилидентолиламин XI (в)

О

^^-(CH2)nCCH2X + NH2-<O^CH3 -►

ССН2Х КЧ§)-СНз XI (а - в)

XI (a)n-OXsBr XI (б) n= 1 Х=С1 XI (в) п-0 Х=КНСбН5СНз-п

Таким образом, экспериментальные данные показывают, что строе) галогенкетонов и условия ре&кцки определяют характер их взаимодейсяви аминами. Если в случае бро*шешд(гдаман:пщ-1)кетона в спирте образую моно- и ди-смшинохетоны, то в случае 1-хлор-3-(адамантил-1)пропанон выделен лишь смолообразный продукт. Тогда как, при кислотном катал оба кетона дают основания Шиффа.

С целью эффективной интерпретации полученных экспериментальь данных выполнены расчеты зарядов, длин и углов связи по методу MNI для галогенкстонов I и IV, а также для аминокетона II (а), которые показа что заряды на атоме углерода карбонильной группы во всех трех соединен] практически равные. В то время как расстояние между адамантильн радикалом и кето-группой, а, следовательно, и пространственные затрудне! существенно отличаются. Почти в два раза меньше это расстояние i .'.лох енкетонз I и аминокетона II (а) по сравнению с кетоном IV. Из ч можно сказать, что в кетонах I и II (а) стерическое влияние адамантильн радикала на карбонильную группу более высокое, чем у кетона IV.

Как проведенный эксперимент, так и выполненные расчеты позволяют с ределенной степенью вероятности утверждать, что неудачи при 1имодействии галогенпропанона IV с аминами связаны с атакой амина по галеновой группе, образованием солевого комплекса и непредельного югенгидрина, способного к дальнейшим превращениям, что может быть исано следующей схемой:

Ю-

о

СН2ССН2С1 + к—N

о

2 с с Н2С1

.н

я—и

н

v

+

?н

иная схема согласуется с литературными данными по особенностям «ического поведения галогенпропанонов.

.2 Синтез Р-аминокетонов адаманганового ряда.

С целью расширения числа 0-аминокетонов с потенциальной логической активностью, изучения их химических свойств и проведения внительного анализа их реакционной способности с реакционной

-Н2

способностью а-аминокетонов синтезированы по Манниху на осно метил(адамантил-1)хегона (XII), параформальдегида и хлоргидрат третичных аминов 1 -(N-R-N-R1 амино)-3-(адамантил-1 )пропаноны-1 XIII ( д) с выходами 47-85 % :

О

л^-ссщ + сн20 + nhrr1 -^

XII НС1

о

CCH2CH2NRR1

НС1 XIII (а -■ Д)

К=К.I =С2И.5 (а), И-СНз К1=«дама!тш-! (б), К=С2Н5 II1 =адамашил-1 (в); ! ^СН2Сб Н5 (г), НПК 1 =гшрцд»ш (д)

Эта же реакция распространена и на другие кетоны (ацетон, г гидроксиацетофенон, 2-тиенилацстои), где в качестве амина использовался N меищ-1\т-(адамантал-1 )ашш п.'дрохлорнд. Синтезированные основами. Манниха 1-|К-мешл-Ы-(адатнтил-1)змнно]-3-11-пропаноны-1 представляю интерес как биологически агатные вещества.

Для расширения объектов изучения химических свойств получень вторичные р-амннокетоны XIV (а,б) персамимннрованием из третичного XII (а). ' .

о

XIII а + NH2R

cch2ch2nhr

ll

XIV (а,б)

R=C6H5 (a), R=m-N02C6H4 (б)

2. Химические свойства адамантилсодержахцих аминокетонов.

Наличие трех реакционных центров (кетогруппы, аминогруппы и амантильного радикала) в синтезированных аминокетонах и определило правление изучения их химических свойств .

2.2 Реакции по карбонильной группе.

Химическое поведение карбонильной группы аминокетонов определяется к стерическими трудностями, оказываемыми радикалом при хетогруппе, так возможностью взаимодействия с аминогруппой.

С целью изучения химических свойств адамантилсодержащих аминокетонов оценки влияния адамантильного радикала на реакционную способность шнокетонов, нами проведено взаимодействие а-аминокетонов II, VIII и :нований Манниха XIII с солянокислым гидроксиламином и юсемикарбазидом, а также а-аминокетонов II и VIII с фенилгидразином и 1Нтезированы соответствующие оксимы XV, XVI и XVII, тиосемихарбазоны VIII, XIX и XX и фенилгидразоны XXI и XXII аминокетонов :

О

1

(сн2)пс (cb^n'nrr1 + nh2x —^

XV n=0n'= t Х=ОН R=HRl=CH3(a), R=H Rl=anaMawnm-l (к), R=1

R1 =п-СНзСбН4 (и), NRR* =пиперндил (м)

XVI п=0 л - 2 Х=ОН R=rí=C2H5(a), r=CH3 rl=a®iMaHrai-l (б]

NRR' =пиперидил (д), R=H R'=CgH5(e) XVII n=I n-1 X=OH R=R'=H XVIII n=Q n'=l X=NHC(-S)NH2 R=H R'=aflaMawnui-l fa),R=H Rl=i CH3C6II4 (и), NRR 1 =пиперидил (м) XIX n=0 rí=2 X=NHC(=S)NH2 R=Rl=C2Hs (a), R=C2Hs Rl=aflaMaHn 1 (б), ЫЯЯ1=пипериднп(я), R=H Rl=C6Hs(e) XX n— 1 n'=l X=NHC(=S)NH2 R=R1=H XXI n=0 n-1 X=iÍHPh R=H R1 =СНз(a), R=H Rl =адамангнл-1 (д), R=H R J ~n-CK3C6H4 (и), NRRl =пип«риднл (м) ХХП n=l n'=l X-'NHPn R=Rl=H

Для а-аминокетонов II и р-аминокетонов XIII в случае синтеза окснм применена методика дал пространственно-затрудненных кетон (многочасовое кипячение в смеси абсолютный спирт - пиридин). Тогда кг оксим аминокегона VIII получен в буферном водно-спиртовом растворе.

Выходы производных аминокетонов II и ХШ составляют 10-50%. Тог, как, производные амннокетона VIII синтезированы с выходами 80-90%.

Различия в выходах производных по карбонильной группе аминокетот II и ХШ и амннокетона VIII связано, по видимому, с пространственны* .прудненнями, оказываемыми адамантнльным радикалом. При удален!

nx

етогруппы от адамантильного радикала на одну метиленовую группу, как го имеет место у кетона VIII, выход производных повышается. Эти выводы эта суются с данными расчета геометрии молекул по методу MNDO.

Проведено взаимодействие аминокетонов II (а, е, и, м) и XIII (а, б, д, ж) с гилмагнийбромидом в эфире или бензоле при хомнатной температуре :

О

Ю-

С (CH^nNRR1 + C2H5MgBr

Ю-<

он

-с (CH2)nNRR1

с2н5

XXIII n=l R=H Я1=п-СНзСбН4 (и) XXIV n=2 NRR1 =пиперидил (д), R=H R i =м-Ш2СбН4 (ж)

днако, синтезировать третичные аминоспирты удалось лишь для «инокетонов II (и) и XIII (д, ж) и выход их не превышал 16%. Неудачи в синтезе третичных амнноспиртов мы объясняем как ространстаенными затруднениями со стороны адамантильного радикала, так енолизацией аминокетонов, происходящей в ходе реакции и приводящей к ^предельным енаминам, а далее к полимерам.

В продолжение изучения химических свойств аминокетонов получены горичные аминоспирты восстановлением аминокетонов борпщридом атрия при комнатной температуре. При этом синтезированы 1-(адамантил-|-2-(NRR'aминo)этaнoлы XXV и Ь(адама1гшл-1)-3-

^ИИ' амино)пропанолы-1 XXVI с выходом до 80%.

ю-

о

С (CH2)nNRR1+NaBH4

ОН

^^l-CH(CH2)nNRR1

XXV n=l R=R'=CH2CH20H (в), Н=СНз К.1=адамангил-1 (е), R=R • =CH2CgH5 (к), NRR1 =пиперидил (м) XXVI n=2 R=Rl =СНз (a), R=CH3 R1 =адамантил-1 (б), NRR' =пиперидил (д), R=H RÍ=m-N02C6H4 (ж)

Как мы предполагаем, более высокий выход вторичных аминоспиртов i сравнению с третичными объясняется меньшими стерическими трудности, реакций восстановления по сравнению с реакцией Гриньяра .

Таким образом, синтез производных по карбонильной rpyni аминокетонов показал, что при непосредственном расположен! адамантильного радикала вблизи карбонильной группы, как это имеет мес у аминокетонов II и XIII имеют место пространственные затруднения низкий выход производных. В то время как при удалении адамантильно; радикала на одну метиленовую группу, например у 1 -амино-3-(адаманти 1 )пропанона-2 VIII выход производных значительно выше.

2.2 Реакции по аминогруппе.

Нитрозирование а-аминокетонов ранее не изучалось. Проведе! нитрозирование аминокетонов адамантанового ряда нитритом натрия уксусной кислоте при 0-5 С и впервые синтезированы нитрозо-производш XXVII и XXVIII аминокетонов :

(СН2)п*ШК +№N02 —(CH2)nNR

N0

XXVII п=1 К=СНз (а), Я=адамантнл-1 (д), Я=п-СНзСбН4 (н) XXVIII п=2 Я=СбН5 (е)

йоды нитрозо-производных высоки (до 80%) во всех случаях кроме, когда :адамантил-1 (28%), вероятно, из-за пространственных затруднений .

2.3 Реакции по адамантильному радикалу.

Ранее было установлено, что I-производные адамантана с азотной хлотой или ее смесью с серной кислотой дают З-нитрокси- или 3-Ероксипроизводные, соответственно.

Проведено взаимодействие гидрохлоридов аминокетонов II н XIII с >тнон кислотой ¡ши ее смесями с уксусной кислотой или уксусным тар идем. При температурах 0-5 С или 30-35 С выделены лишь угнокнелые соли исходных аминокетонов. При 60-70 С получен нитрат 3-;и(адамантан-1 )карбоновой кислоты.

Реакшгя аминокетонов со смесью серной и азотной кислот приводит лишь грнокислым солям исходных аминокетонов. .

Таким образом, при низких температурах адамантилсодержащие инокетоны не претерпевают превращений в азотной кислоте или ее смеси с той кислотой. В то время как, при высоких температурах происходит {сление боковой цепи змннохетона до карбоновой кислоты с последующим »л-роксилированием.

Эта результаты можно объяснить дезактивирующим влиянием боковой ш амннокетсна на адамантильный радихал. При высоких же температурах эисходнт окисление амииохетона до карбоновой кислоты с последующим яитроксилирсванием.

2.4 Синтез адамантилсодержащих гетероцихлов.

С целью расширения ряда адамантилсодержащих гетероцихлов изуче! взаимодействие адамантилсодержащих галогенкетонов и аминокетонов мочевиной, тиомочевиной, ацетоуксусным эфиром, роданидом калия фенилгидразином.

4-(Адамантил-1 )-М-К.-нмидазолнноны-2 XXIX и 4-(адамангил-1 -метилен М-Я-имидазолиноны-2 XXX получены при взаимодействии галогенкетонов и IV с мочевиной в этиленгпиколе в присутствии карбоната калия :

О О ' ЛЩ^-(СН2)пС СН2На1+ КН2С1чГН11 ->

О

Х1Хп=0 ХХХп=1 Я=Н (а), Н=РЬ (б), 11=Ас (в)

Низкие выходы гетероциклов в случае галогенкетона I связаны, вероятно, большим объемом адамантильного радикала, как и в случае синте; производных аминокетонов по карбонильной группе. Тогда как, осмолен: гетероциклов и связанное с ним уменьшение выхода в случае галогенкето! IV происходят в результате побочных реакций, обусловленных наличи« дополнительной метиленовой группировки, аналогично реакщ взаимодействия с аминами.

Бромкетон I с мочевиной в спирте в присутствии соды дает Ы-замещенные эчевины - Ы-К.->1-(адамантаноил-1-метнлен)мочевины (XXXI а-в), которые )следующим нагреванием в этиленгликоле удается перевести в ютветствующие имидазолиноны-2.

о о

II II (СН2)пССН2На1 + К^СИНЯ -^

? °

II и

(СН2)пССН2КНС№т

XXXI (а-в)

Л=Н (а), 11=РЬ (б), К=Ас (в)

сходя из этих данных, можно предположить, что при синтезе 1Идазолинонов-2 промежуточной стадией является замещение, т.е.

нтез Ы-замещенных мочевин, которые затем и подвергаются циклизации.

Взаимодействие галогенкетонов I и IV с тиомочевиной в ацетошприле при >мнатной температуре приводит к 2-(Ы-Н-амкно)гиазолам XXXII и XXXIII:

ИНИННа!

XXXII п=0

XXXIII п=1

Я=Н (а), Я=РЪ (б), Я=Ас (в)

Галогенхетоны способны вступать в реакцию не только с линейныь

бромметил(адамантил-1)кетон с а-пиколином, 2-аминопиридином и ! амннотиазолом дает 2-адамантилиндолизин, 2-адамантилимидазо[1,: а]пиридин и 6-адамантилнмидазо[2,1 -Ь]тназол.

Для синтеза гетероциклических соединений на основе аминокетонов был выбраны ацетоуксусный эфир, роданид калия и фенилгидразм Многочасовое кипячение а-аминокетонов с ацетоуксусным эфиром в спирт не привело к ожидаемым пирролам. Были выделены лишь исходные веществ! В то же время бромхетон I с ацетоуксусным эфиром в воде в присугстви аммиака дает с небольшим выходом 7% 2-метил-4-(адамантил-1)пиррол-; карбоксилат XXXIV:

соединениями, но и с азотсодержащими гетероциклами. Та

О

+- сн3ссн2соос2н5 —-¡т-СООС2Н5

н

XXXIV

Взаимодействие аминокетонов II (з, д, и) с роданидом калия приводит к 1-2-меркапто-4-(адамантил-1)нмидазолам XXXV лишь в случае II (а) и II (и) ¡ыходом не превышающим 36%. Синтезировать гетероцикл на основе II (д) удалось, по-видимому, из-за пространственных затруднений.

50"ССН2>ШК+ ОСИ —> ^^

XXXV

11=СНз (а), Я=адамантил-1 (д), Я=п-СНзСбН4 (и)

Одна из наиболее известных реакций циклизации р-аминокетонов - синтез разолинов. Проведено взаимодействие кетонов XIII (а, в, г, д) с нилгидразином в этиловом спирте в присутствии ЫаОН. Бьи получен I-нил-4-(адамантил-1 )пиразолин XXXVI.

__ О

Су-ссн2сн2мкя1 +

Строение соединения XXXVI доказано встречным синтезом из (адамантш

I )винилкетона и циклизацией нитрозо-Р-аминокетона XXVIII (е).

3. Биологическая активность амннокетонов.

Большое количество адамантилсодержащих соединений обладак биологической активностью : антивирусной, иммунодепрессивно! психотропной и т.д. Некоторые из них (мидантан, ремантадин, амантадш глудантан) используются в медицинской практике для лечения профилактики 1риппа и болезни Паркинсона. Поиски биологически активны веществ и лекарственных препаратов в ряду адамантана постоянн продолжаются.

Синтезированные нами аминокетоны адамантанового ряда были испытан! на антибактериальную, антивирусную и психотропную активносп Испытанные вещества проявили слабую антибактериальную активносп Лишь аминокетон II (б) имеет умеренную антистафилококковую активность рекомендован к дальнейшим исследованиям. Почти все из испытаннь: соединений проявили в той или иной степени антивирусную актнвност Против отдельных вирусов она особенно высока : у II (з) против рота-вирус;

II (м) против тога-вируса, III (а) против герпеса и XIII (г) против тога-вирус; Вещества II (м) и II (н) обладают транквилизирующими свойствами, соединения II (н) установлено наличие отчетливой антидепресснвнс активности, а у аминокетонов II (н) и XIII (а) противоконвульсивных свойсй

В связи с этим является перспективным изучение биологической активное] аминокетонов адамантанового ряда и расширения сферы поиска направлении психотропной, анальгетической и иммунотропной активностям.

ВЫВОДЫ

I. Синтезирован ряд а-аминокетонов адамантанового ряда на осно! бромметнл(адамантил-1)кетона. Исследовано взаимодействие 1 -хлор-;

гъ ■■ - . - • ■

дамантил-1)пропанона-2 с различными нуклеофильными реагентами ( линами, фталимидом калия, азидом натрия ) . Показано, что возможность эразования продуктов замещения зависит от нуклеофильности и основности гагента. Предложена вероятносная схема взаимодействия 1-хлор-З-;дамантил-1)пропанона с аминами.

2. Синтезирован ряд третичных адамантилсодержащих р-аминокетонов по гакции Манниха . Переаминированием из третичных р-аминокетонов )Нтезированы вторичные.

3. Исследованы химические свойства аминокетонов адамантанового ряда в еациях нуклеофильного присоединения (с гидроксиламином, юсемикарбазидом, фенилгидразином, с реагентом Гриньяра) и ^становления. Установлено, что положение адамантильного радикала тияет на реакционную способность карбонильной группы, что согласуется с асчетами, выполненными по методу ШШО. Впервые синтезирован ряд вдмантилсодержащих нитрозоаминокетонов.

4. Синтезирован ряд адамантилсодержащих гетероциклических соединений а основе бромметил(адамантнл-!)хетона и I-хлор-3-(адамантил-)пропанона-2 (имидазолинонов-2, 2-аминотиазолов), а-аминокетонов (2-еркаптоимидазолов) и Р-аминокетонов (пиразолинов). Установлено, что ольшой объем адамантильного радикала затрудняет циклизацию галоген- и минокетонов.

5. Изучение антибактериальной, антивирусной и психтропной активности интезированных аминокетонов адамантанового ряда показало, что мннокетоны обладают слабой антибактериальной активностью. В то время ак все из изученных аминокетонов проявляют антивирусную и снхотропную активность . Отдельные аминокетоны рекомендованы для асширенных исследований.

Основное содержание работы итожено в следующих публикациях:

1. Моисеев И.К., Земцова М.Н.,-Макарова Н.В. Синтезы азотсодержащ гетероциклов на основе а-галогенкетонов (обзор). // ХГС. 1994. N7. С.8( 885.

2. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтезы на оснс бромметил(адамантнл-1 )кетона.// ХГС. 1993. N11. С. 1580-1581.

3. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтез некотор! гетероциклических производных адамантана.//ХГС. 1994. N2. С.249-252.

4. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтезы меркаптоимндазолсв и пирролов адамантанового ряда.// ХГС. 1994. > С.620-623.

5. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. О синт( адамантилсодержащих пиразолинов.//ХГС. 1994. N8. С. 1038-1040.

6. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтез 1 -амннозамещенн! 3-(адамантил-1 )пропанонов-2.// Башкирский химический журнал. 1995. Т N1. С.37-39.

7. Земцова М.Н.,Трахтенберг ПЛ., Уварова Н.В., Макарова Н.В., Моисе И.К. Синтез аминокетонов на основе бромметил(адамантил-1)кетона.// Тези доклада "Четвертого всесоюзного совещания по химическим реактивам 9 -октября 1991 г", Баку, 1991, С. 169.

8. Моисеев И.К., Земцова М.Н., Трахтенберг ПЛ., Макарова H.B, Chhi аминокетонов ряда адамантана. II Тезисы доклада IV коференц "Перспективы развития химии и практического применения каркасш соединений", Волгоград, 1992, С.49.

9. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтезы на осно бромметил(адамантил-1)кетона.// Тезисы доклада конференции "Научш основы создания химнотерапевтических средств", Екатеринбург, 1993, СЛ.

10. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Гетероциклическ соединения адамантанового ряда.// Тезисы доклада "Шестого совещания ! хнмичесикм реактивам 5...9 октября 1993 г", Уфа-Баку, 1993, С.114.

11. Макарова H.B., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Производные а-аминокетонов адамантзнового ряда.// Тезисы доклада "Шестого совещания по химичесикм реактивам 5...9 октября 1993 г", Уфа-Баху, 1993, С.1 15.

12. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтез ß-аминокетонов здамантанового ряда.// Тезисы доклада "Шестого совещания по химичесикм реактивам 5...9 октября 1993 г", Уфа-Баку, 1993, С.118.

13. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтезы бициклов на зснове брсмметил(адамантил-1)кетона.// Тезисы доклада седьмого международного совещания по химическим реактивам "Химические реакпшы, реагенты и процессы малотонажкой химии", Уфа, 1994, С.З.

14. Макарова Н.В., Земцоза М.Н., Моисеев И.К. Синтез щамантилсодержащих а- и ß-аминоспиртоз.// Тезисы доклада седьмого международного совещания по химическим реактивам "Химические реакпшы, реагенты н процессы малотона^сной химии", Уфа, 1994, С.4.

15. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Получение нпрозопроизэодных а- и ß-аминохгтоков.// Тезисы доклада седьмого международного совещания по химическим реактивам "Химические реактивы, зеагенты и процессы малотоиа;5сной химии", Уфа, 1994, С.10.

16. Махарога Н.В., Земцоза М.Н., Моисеев И.К. Синтезы 1дамантилеодержащнх оснований Манниха.// Тезисы доклада седьмого леящународного совещания по химическим реактивам "Химические реактивы, зеагенты и процессы малотонажной химии", Уфа, 1994, С.63.

17. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтезы вторичных щамантилсодержащнх ß-аминокетоноз.// Тезисы доклада седьмого лг:кдунзродного совещания по химическим реактивам "Химические реактивы, зеагенты и процессы малотонажной химии", Уфа, 1994, С.65.

18. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтез !-(адамантил-1)-3-R.-3-R'-aMHHonponaHonoB-2.// Тезисы доклада VII конференции "Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединен!!»", Золгоград. 1995, С.119-120.

19. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Адамантилсодержащие основания Шиффа.//Тезисы доклада VII конференции "Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений", Волгоград, 1995, С.120-121.

20. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. N-R-N.N-Ди(адамантаноил-1-метилен)амины в синтезе 2,4,6-тризамещенных оксазинов.// Тезисы доклада VII конференции "Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений", Волгоград, 1995, С.121-122.