Синтез и химические свойства смешанных (хлор, бром) пентагалогенпропиленоксидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Гукасян, Наира Тельмановна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Ереван
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1995
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
р[Ь У"
\ О М1Р >395
ЕРЕВАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ,
На правах рукописи УДК 547.431.711.298.965.286
ГУКАСЯН НАИРА ТЕЛЬМАНОВНА
СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СМЕШАННЫХ (ХЛОР,ЕРОМ) ПЕНТАГАЛОГЕНПРОПМЕНОКСИДОВ
специальность: 02.00.03 - органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Ереван - 1995
Работа выполнена на кафедре органической шш химического факультета Ереванского государственного университета
Научные руководители:
член корр. Инженерной Акадегши РА, доктор химических наук, профессор А.А.АВЕТИСЯН '
кандидат химических наук, 'с.н.с. Л.Х.ГАЛСТЯН
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор А.А.ГЕВОРКЯН
кандидат химических наук, доцент Т.З.ПЛ1ЮЯН
Ведущая организация:
ИТОХ НАН РА
Ьацпта состоится " /У " 13Эог. в на
заседании Спецнализированного совета /К 055.01.07/ по защите дпссертагта на соискание ученой степени кандидата химических наук при Ереванском государственном университете.
Адрес: о7504У, Ереван-49, ул.Ал.Маиукяна I Автореферат разослан " /j " 1995г.
Учений секретарь Специализированного совета К 055.01.07 доктор хими-
. cs
ческих наук
В.С.АРУТШШ
ОКЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Эпоксидные соединения благодаря их высокой реакционной способности занимают особое место в органичес- • ком синтезе. Как амбидентные субстраты они могут подвергаться, атаке по трем центрам, приводящей к множеству возможнее направлений реакций с образованием продуктов разнообразного строения, что и является причиной их широкого применения в лакокрасс¿ной, химпко-фармацевтичеокой, парфюмерной промышенностях, в авиационной, автомобильной и космической технике, з холодильных уста-' полках,'а такие л сельском хозяйстве, ,'• '
Особый интерес представляют геы-дпгшюгеноиокепды, которые -являются потенциально универсальным!-! синтонали для синтеза . большого круга органических соединений алифатического и гетероциклического рядов. Однако ввод гемипальных ;атомов галогена • в молекулу эпоксидов приводит к их изомеризации в галогенангид- . риды oí-галогенкарбоновых кислот, Исклкление оостанля/тг ге.л-дл-фторопоксиды. Из стабильных гем-дихлоропоксидов известны только тетрахлорзтиленоксид и 1,1,3,3,3-пентахлорпронилоноксид, однако данные о химических свойствах последнего п литературе полностью отсутствуют. Q.
Исходя из вышеуказанного становится очевидным, что синтез стабильных гем-дигалогензпоксидо.в - универсальных синтоиов для тонкого органического синтеза и изучение их химических рревра- ' щений является актуальной задачей органической химии. .,
Цель исследований заключалась в разработке оптимальных уело- ,л вий синтеза хлор-, бро:,¿содержащих гексагалогенизопропанолов . '• (ГП1П), смешанных (хлор,бром) пентагалогенпропиленоксидов (111110) и изучение их взаимодействия с моно- и бинуклео'Тм&ми, ! приводящее к амидам уксусных и аминокислот, полис[ункц:;он£льнгг.: дипептидам и 0-, S-, И-содеркацкм гетероциклическим соединениям. I'
Научная новизна. Разработаны методы синтеза смешанных (хлор, бром) галойорков, тригалогенацетальдегидов и ГПШ. Дегидрогало-генированием последних синтезирован ряд стабильных ПГПО. Изуче- i но влияние'характера галогена в молекуле ГПШ на акт дегидрога-
логенпрозакия. Цсследовано химическое поведение 1ШП0 с моно-п 'бинуклео^илам;}. Установлено,, что в условиях исследуемых реакций изомеризации! ШПО в галогенанпщрпды сС-галогенкарбоновых кислот не происходит. Исключение составляет реакция с третичны-izi аминам:. В результате реакций с юнону клеосгилаш образуются продукты дизамецешш вицпнального строения, а с diniyioieoaiuiaxn - пяти- и ыестичленние гетероциклические соединения. Установлено такае, что при замене атоггов хлора на бром у ^-углеродного атома и в тригалоге-нметкльноп группе опоксида выходы целе-б;Ь: продуктов увеличиваются.
Пгактпчеок?^ ценность. Синтезирован ряд смешанных (хлор, бром) iTViii, которые могут найти срактическое применение в органическом синтезе, .медицине и сельско.м хозяйстве. На базе сме-пан^ых (хлор,бром) Ш1Ю разработан одностадийный способ синтеза потенциально биологически активных полжТункщюнальпих аминокислот и пептидов, а таю/.е 0-, 5-, 11-содеркащ:ис гетероциклических со&дпнонгл:. В частности, синтезированы аншгиды Н-феимл- и бензила:,гиды М-бенз:п-С-трпга/гоге;!метги1гли1Шна, диапсиламида «¿-дпал кпла',:ино~ ттригалогешлетилуксусних кислот, диалкиловые з^иры П-касбоксиметилдипептидоз, 2-импно- и 2-;.1етнл-5-три.гапо-генметплтказолндиноны-4 и 2-тригалогелметил-З-оксо-З,4-дигидро--2Н-1,4-6ea30Kcas::iiu. Изучены антибактериальные свойства ашьяи-дой Киснул- и бензиламидов К-бензил-С-тригалогешлетилглицина. Установлено, что они обладают слабо выраженной активностью в , отношении золотистого стафилококка и дизентерийной палочки.
0б-л-м структура работи. Диссертация изложена па IUG стра-нпгах •«аи^пюнисного текста (в том числе 5 таблиц), состоит из вве/ония и трех глав. В первой главе обобщается литературный материал по синтезу и превращениям гсм-дкс|.торэпоксидов. Во второй главе приведены результаты собственных исследований по синтезу и химических свойств 111110. В третьей главе (экспериментальная часть) приведены метода синтеза соединений и их ¿пзикохшли-чоокие константы. Далее следук/г выводы и список цитируемой ли-тцЛтдл! .ыштащьй 185 наименований.
Апробации работы. Результаты исследований были доложены на научной ко;;», ереицли профессорско-преподавательского состава и аспирантов ЫУ, посвященной 75-летию ЬГУ (Ереван, 19У4г.) и на
конференции " Органический синтез" (Ереван, 1994). .
Публшсащш. Результата, изложенные в диссертации, составили предает научных публикаций, в том числе статей 2, 'сообщений на научных конференциях 2.
Синтез стабильных смешанных (хлор.бром) ШЛЮ из ГШ1. Известные в литературе способы получения эпоксидного колы 1/1 не пригодны для синтеза гем-дигалогенонокоидов. Ььод г<;:г:/л¡сии.ииу. о атомов галогена сильно увеличивает напряжение трехчленного ге-теро цикла, что приводит к его изомеризации в галогепангкдрлд ' ¿-галогенкарбоновой кислоты уже при низких температурах (0°и-' выше). Этим объясняется неудачные попытки синтеза гы-ди/лор-эпоксидов окислением гем-дахлорвинклових соединении по Прилежаеву, Реакция во всех случаях приводила к о<-хлор кар бо новым кислотам '
' Дегидрохлорцрование o¿ -трихлорметилкарбинолов в основной ' среде дает положительный результат только в случае бис-трпхлоп-метилкарбинола, однако реакция протекает с низким (¿ó;ó-i:m) вы- ■ '• ходом -
се3с-си(он)-ссе3 се3с-сн
"NK !
Учитывая, что дегидрохлорцрование оС-трихлорг,:етилкарб;:нола в основной среде протекает через промежуточный ;алкоксид ион по внутримолекулярному SN 2 механизму, становится очевидным,'что замена нуклеофуга хлора на менее основный брсм должна облегчить ' акт дегидрогалогенирования .'
СОДЕРМШЕ РАБОТЫ
о
в
- 6.Г ' I *
и
О'-- хХ и *
С целью решения этой задачи нами разработаны оптимальные условия'для синтеза ряда ГПШ, содержащих атомы брома. Синтез осуществлен по несколызш направлениям.
Установлено, что для синтеза моно--и дибромхлорметанов из хлорооорма поставщиком атомов брома могут служить' алкилброми-ды нормального и изо-строения, хлориды которых либо низкокипящие соединения, либо находятся в газовой фазе
ГШ, - КВс - СНВггИ -
т н
К Е1 , ¡Рсо
Самопроизвольное удаление газообразного хлористого этила или низкокипящего хлористого пропяла смещает равновесие в сторону смес&ншас галодормов.
;.1етод с успехом применяется и для синтеза смешанных (мор, бром) тригалогенацетальдегидов^- хлорброыаля и броыхлораля. В качестве исходного соединения применен промышленный ;:лоральгид-рат, гидрокснльные группы которого предварительно защищаются апеллированием уксусным ангидридом в присутствии каталитических количеств пиридина
СЫ-СН(ОН)^ + Ас20 С[5С-СН(0Ас)г
ш
Получении;! хлоральдиацетат (Ш) взаимодействием с алкилбромидами дает диацетаты смешанных (хлор,бром) тригалогепацеталъдегидов (1У,У)
Щ + к 8, ■ ВгССгС-СЦ(ОАс)г - 6гг«СЧН(0Ас)г + ИС(1
= Ц , Ло - 1
Смесь образовавшихся (1У) и (У) подвергается одновременному де-ацетилированшо и дегидратированию серной кислотой и приводит к хлорбромаяю (УХ) и бромхлоралю (УП)
IV * V -- 8<С£2С-СН0 - в^сгс-сно
- - -АсОН,-НгО | 1
Надо ответить, что в случае использования изо-прош;л бромида в качестве поставщика атомов брома при синтезе и смешанных галоформов (1,11) и смепашшх тригалогснацс-тальдогпдов (71,7и), как и следовало ожидать, выходи соответствуй®;/ моиобромаа:ле-щсшшх продуктов (1,У1) повышаются. Однако добромзамо^оипыс продукты (П.УП) в обоих синтезах при применении и отпл- и изо--пропилбромиДа получаются сравнительно низкими выходами (1:11 =■ = 3:1 и У1:УИ = 2:1). По-видимому, ввод объемистого атома брома в тригалогепметильную группу диацетата хлораля (П) и хлороформа создаст стерические препятствия для загустения второго атома хлора на бром, тем самим затрудняя образование дибромза-мещешик продуктов (II,УН).
Альдегиды в присутствии сухого КОН без растворителя конденсируются с хлороформом с образованием соответствующих ГШ1 (Ка-в) с выходом от 26 до 48%. Реакция протекает по известному механизму, где.карбанион (в данном случае трихлорметилкарЗ-анион) атакует карбонильный углерод
ХУС£С-С=Т- СИ-, ХУ«С-СН(0Н)-СИУ,Х'
I
Н ' Йа-1 .
1«, Х = у--се Ша) ,
л х=вчу--се . « ььг,
0 х-а-вь « х=у =вг, х=у=се
Следует отметить, что в этих условиях хлораль (Уша) образует бис-трихлорметилкарбннол (1Ха) с выходом 48р, з то время как известным в литературе способом - диспропорцлопирозанием хло-раля в метилале в присутствии поташа тот ;::е карбинол получают всего '¿О'/ч-т выходом.
Трихлорметилировшше хлораля (УП!а) трихлоруксусной кислотой в среде Д1ЛС0 приводит к повышению выхода (1Ха) до .однако с практической точки зрешш метод уступает вышеописанному из-за трудности выделения целевого продукта из реакционной смеси.
сс5с-сно 4. сеЗс-соон се3с-сн(он)-ссг3
1 IX*
ШаЛ к0||
Нами установлено', что в реакции конденсации тригалогенацет-алъдегпдов (Уш-в) со смешанными (хлор,бром) галоформами (1,П) выходы соответЬтвулцпх ШШ (Ей1-:-") достигают 86$, что, по-видимому, монно :)бъксннть легкостью образования трпгалогенметял-карбанпона вследствие высокой подвилсности атома водорода в молекуле смешанного галосорма (1,П)
уусес—сн_(он)—ссс у'х' ■
1Х1-К
• ¡у г) У -Вг , Ц^ХЦС. е) Х=У"-У-Вг , У - СС-
2) , И-УЧЬ *) Х=У=У-У=Ьг
•Ьро:.алораль (УПб) и хлорбромаль (УЛв) в присутствии сухого •встала в среде метилаля подвергаются дасирэпоридонлрозашш при комнатной температуре с образованием 1,1,3,3-тетрахлор-1,3-ди-^ромпзопропанола (1Хз) и 1,1,3,3-тетрабх)оы-1,3-д1:>лорпзопропа-
К0Ла УгСОз.нпилл», ууаС.СН(0||).СНУ/Х/
■'■'._ , Шл
IX?) Х=Х=Ьг, ч=У=К и) х=У=Х=У-Ьг
Выходы продуктов (1Хз и 1Хи) при этом достигают 45 и Ы% со ■ ответственно.
*• Таким образом, проведенные исследования по синтезу смешанны: (хлор,бром) ШШ показывают, что оптимальные условия, обеспечи ва-дае высокие выходи целевых продуктов - ото конденсация триг. логопацотальдс-гвдов со смешанными галоформами без растворителя в присутствии сухого КОН.
В спектрах соединений (1Ха-и) наблюдается широкая полоса в области 3!^00-3400си-"'", характерная для ОН группы; ь спектрах прояалягяся сигналы протона ОН группы в области 5,^-5,4м.д. и протона ОН грушш^в области 3,3-3,4м.д.
Синтезированные ПУШ (1X6,в,д,;;0 гюдпоррпуты догадрох'илогст ровапик/ в среде ¿Н КиОН с образованием соответствующих стабили ' 1!!К 11Ш0(Хб,в,д,;:0 * у ,
Х>Х=У-ЙЕ ' Ц Х-Ч-И, ЬВг
Я) Х= Вг, • *) Х-У-Х-Вс.
Установлено, что замена нуклеоцуга хлора на бром в молекуле ГПШ (1X6,в,д,к), как и предполагалось, значительно облегчает акт дегидрогалогенирования и, выходы соответствующих ПИЮ (Хб, в,д,ж) увеличиваются до
В ИК спектрах соединений (Хб,в,д,хО присутствует полоса поглощения при 1550см (эпоксидное кольцо) и исчезает полоса поглощения в области 3500-3400см~^, а в спектрах 1ИлР проявляется сигнал протона СН группы в области 3,0м.д.
Реакция 111'ПО с мононуклсопилами. Синтез амидов замс:::о;п;:.:х пмипошцлот и 1ЮЛ111':У1псциопа;гыи!х диноитидоп. Как у;г.о отмечалось выше; ПИЮ С1СЛОШШ к изомеризации в галогенаигидриды «¿-гелоген-карбоновых кислот и известен только один стабильный несимметричный ПИЮ - 1,1,3,3,3-пентахлорпропилепоксид, о химических свойствах которого в литературе данных.нет.
С целью выявления" синтетических возможностей, а такме полу- • чеиия данных о направленности раскрытия ГПЛЮ с мононуклео'}плами наш изучены реакции синтезированных ПИЮ с первичными, вторичным! и третичными аминами.
Известно, что амиды Н-замещеншлс (I еннлглпцина обладают Епро-1сим спектром биологической активности. С ото": точки зрения представляло интерес изучение взаимодействия ШЛО с анилином и бен-зилалипом и найти возможность получения- производных аминокислот. Изучение реакции соединений (X) с анилином при кипячении- и бек-зиламкногл при комнаткой температуре з среде хлороформа показало, что с ВЫС01СИМП выходами (69-91,а) однозначно образуется аки-лиды Н-^енил-С-тригаГх'огекметилглпцина (ХПа-г) и бензпламидп 5--бензил-С-тригатогешлетилглищша (ХПд-ж), что и дает возможность предположить, что в условиях проведения реакщш не происходит изомеризация 1Ш.10 (X) и, реакция протекает первичной атакой нук-леофила на ©¿-углеродный атом эпокепдов (X) с образованием' промежуточных галогенангидридов <<-алино-о<-тригатоге}глетплуксус1'1:х' кислот (Х1а-д). Вторичной атакой нуклеосТила на галогенангидрэд-ный центр (Х1а-:::) образуются продукты дизамещешш вищгнального
- 10 -
стсоекия - соединения (ХПа-г.)
ШС^ц
X
~ ' ? - УУССС-СН-с-мик
I
' . О ' УУССС-СН-С-СС
Х1а-х
их-м, на
е)У=М=С1 , Л-ЩИ*
• Известно, что аминокислоты, содержанке Н-карбоксшетпл(См) за£йну:э группу -об;;;е:: формулы (ХШ) обладают шроким спектром биологической активности.
и-сн-соон Лн-снгсоон
Типичны-мп примерами такс: аминокислот, наущенных в природе я.влягл'ся октопин, лизопин, попалпн. Ом-лейцкн входит в состав природного антибиотика пептидного характера - боттромишша к,^, а См-аланлн - стромбин бил выделен из экстракта
и литературе известен ряд синтетических См-;1мипокислот, пептидов и их дпглк^тазых ьфнров. Для- синтеза целевых продуктов авторы пгл:.;епялп метод смешанных ангидр:щов и карбодоимлдпый метод синтеза пептидов. Однако, как известно, эти методы многостадийны, проводятся в жестких условиях с применением труднодоступных соединений и приводят к нежелательным побочным продуктам, том самым понижая выходи целевых продуктов.
¿ля более детального изучения реакции ПГ110 (X) с первичными ъюнаш и нахождения путей синтеза См-дипептидов в качестве пер-впчпых аминов нами использованы елкиловые эфлры аминокислот,в частности, метиловые и этиловые эфиры глицина, -аланина, --валяна и А -фенилеланина. Реакция проведена в среде хлороформа
- и -
при комнаткой температуре в течение 48ч. Установлено, что з результате реакции с высопгми выходами (37-87^) образуется продукты дизех;ещеш-1я - диалкиловые эоиры См-дипептидов (ХУа-л), ■ что указывает на отсутствие изомеризации соединении (X) в гало-гекапгадриды сС-галогеккарбоновых кислот
у + с н - СО О Я --
4 I
к
5 к • - -ИН-НИН-ом' ¿Н-СН -СООйГ
XV а-л
1а)У=ССГ,, я=н, кн у У з)У
С В^сс, К = Н, К = СгНу
и) *
о
-сн-с-се
Г4Н-СН—СООКГ
К=Н[НгД = СН5
к=сн(ад21 и=сн5 =са„ к'=сн, -адк-ШМ'-м,
к
Ша-д
МЛИОО*'
V х=м2, я= н, к = сгн5 ■ 1) х=ссъ, К = НСН1Д'=СН3
е) х=гв12к л = нсн1 ын5 з) хчме^-свддчн, 4 х-сбгсе2д = слсн1д'всн,
Таким образом, на основашш проведению: исслсдозанип нами предлагается одностадийный способ синтеза потенциально опологп-чески активных диалгсиювнх эфиров См-дипептидов, который проводится в мягких условиях и обеспечивает ззасокис выходы цслсг-'.х продуктов.
Представляло интерес изучение реакции ШЛЮ (X) со еторичниг.г.1 аминами, так как следовало онщать, что увеличение экранпрова-ния атакуыцего нуклео(}ила дол::;по было затруднить раскрытие (X) по ^-углеродному атому и привести к их частичной изомериза^и в галогепангидриды ос-галогепкарбоновых кислот. С о той целые
нами изучено взаимодействие 11ГИ0 (Ха) с дпэтил- и дибутилампна-ми в среде дпотплового эфира при комнатной температуре. Образование с высокими выходами (Л, 5 п Ь3,3^ соответственно) диад-К1лг_'.:вдов ^-длачтиа-мпно-^ -тригатогепметш1уксусныл кислот (ХУЕа.б) указывает на отсутствие изомеризации соединений (X), т.е. в этом случае такке реакция протекает через первичную атаку нуклеофила на ог-углеродинн атом эпоксидного кольца, с дальнейшей вторичной атакой на ^-углеродный атом, что приводит к образованию продуктов дизамецення (ХУЛа,б)
О
се3с-см-с-се N«2 '
XVI м
ИНН!
Щ-СН-С-МГ
I
ш«1 к =
По иному протекает взаимодействие 111110 (X) с триатиламииом. Здесь, по-видимому, не происходит раскрытия ¿-окпеного цикла, а ¡щет нуклеофпльное замещение галогена у £-углеродного атома. При' этом галогепид-нон, находящийся во внешней сфере образующейся аммонийной соли (ХУШа) может раскрывать цикл, что в конеч ном счете эквивалентно перегруппировке «¿-ошюи в галогенангид-. рид <^-гаюгенкарбоновой кислоты (Х1Ха). Последыш! взаимодействием с бёнзилампном образует бензиламид <^-хлор-«(-трихлорме-тплуксусной кислоты (ХХа)
" се - ---
сг
ь.
-Ш5
а,с-сн-с-се
I
Жа
« н.
Таким образом, обобщая полученные данные о взаимодействии ЕГПО (X) с мононуклеофилами мокно заключить, что реакция с первичными и вторичными аминами протекает первоначальной атакой
нуклесфша на «¿-углеродный атом Г1Ш0 (X) и вторичной атакой на р -углеродный атом с образованием продуктов дизамещенля вп-цинального строения. С третичными аминами 11ГП0 (X) подвергаются кзокеризащш и образуют галогенангпдркдц cd-галогенкарбонозшс кислот.
Реакция 111110 с бинуклеодиламп. Синтез 0-, S-, Н-содер::гса^с гетспоныклпчеет.тх со'едпнекий. Для дальнейшего изучения направления раскрытия гем-дигалогенэпоксидов ну;<леоС;'льны:.:и агентами нами изучена реакция ПНЮ (X) с 1,3- и 1,4-бинуклео(ила\п:. Известно, что бинуклеоСили реагируют с генерированными in situ из арнл(трихлорметнл) карбинолов гем-д^гхлорэпоксидамп с основанием гетероциклически;: соединений. При ото:.: выходы целевых продуктов низкие (18-26;'), что обусловлено сольватыруюдими свойстjJiJ-.iii применяемых полярных протонных растворителей, которые хорошо сольштируют алкоксид-анионы (схема на стр. G) и препятствуют внутримолекулярной ы^клнзацип с образованием эпоксидного кольца.
Нами установлено, что при синтезе гетероциклических соединений реакцией стабильных гем-дигатогснэпоксидов с бинуклео^'-лами не возникают трудности в выборе растворителей, так как отпадает генерация in situ гем-дпгаюгенококендов и, в качестве растворителей ш:шо применять протонные полярные растворители.
Б настоящей работе в качестве 1,З-блну кчео,.: нлов использованы тпомочешна н тиоацетамид. Реагадш проведена в среде мстнола . при температуре 10° в присутствии КОН и при соотношении реагентов (X) - Р.о-бипуклео^ил = 1:2. изучение реакции с тпемочевп-иой показало, что первичной атакой тноенолят-аниопа па к-угле-родпый атом соединений (X), с дашюйыей циклизацией по р -угле-родпомн атому энокепда образуются 2-нмппо-о-трп1галогснмет;1лтп- _ ' азолидпнопн"! (ХХНа-п) цвиттсриопного стросшш f
О
ii
х- сн—c-et
он
•ын
KXU4
х-сн-/ s
NH
II
мн
Ша-Ь
/ i 5 N
-Ч
О
ы?
/
S
\с/
__В) X«CCti, 6) Л-СШг, wy-сца
Соединения (ХМ1а-в) плохо растворяются в органических растворителях, не растворяются в воде, по хорошо растворяются в разбавленных растворах HCl и КаОН. С целью выяснения структуры соединении (XXiia-в) проведены (¡нзико^хшическпе исследования. УС-спектры ;.;г.чо1Шиор.матнв1Ш, так как ограниченная растворимость суг.ает возможности варьирования растворителями. В спектрах, снятых в Д.1С0- dg при 8,6 и 3,2м.д. наблюдается широкий дублет, что характерно для протонов, соединенных с положительно заряженным ато:.:о.м азота. Если сигнал протона СП группы в ДЫСО- А- проявляется в слабом поле в виде широкого синглета при 7,5м.д., то при снятии спектра в СР-СООД сигнал сдвигается в сторону силь- . нога поля и проявляется при З.Зм.д.В ИК спектрах соединений'' (ХХПа-в), снятых в вазелиновом масле тлеются широкие полосы поглощения при 3100-3000см~^(для аминных групп) и полоса при 1710
Таган.! образом, совокупность спектральных данных, а такне физико-химические свойства указывают на то, что соединения (ХХПа--в) имеют цвиттерионную-структуру.
При изучении реакции соединений (X) с тиоацетампдом установлено, что реакция протекает по механизму, аналогичному реакции с тиомочевинои и, через пнтермедиат - тиоимипоэсТир (ХХУа-в) приводит к 2-метил-5-тригалогсиметплтиаоолидшюнам-4 (ХХУ1а-в)
и '
у-сн—c-ct
ÖH_ | t
s" • Ж
CH5- C=WH
СНз
,0
"Ши
У-СН— С' S м
V
I _
CHä XXVI a-fe
с
ШЕа) Х=-ССез , 5) Х-Сб^ , 0 Шгг& * В ИК спектрах соединений (ХХУ1а-в), снятых в вазелиновом •масле имеется широкая полоса при 1890с;,Г^(С0 . 3 11,1? спектрах, снятых в ДмСО- имеется широкий синглет при 5,9м.д. (1Н,0Н) и синглет при 3,1ы.д. (ЗН.СНд). При снятии спектра з СР3С00Д исчезает сигнал протона ОН группы и появляется сигнал в виде синглета при 2,9м.д.ЦН,СН);
Полученные спектральные данные показывают, что соединения (ХХУ1а-в) существуют в кето-онолькой таутомерных формах и, смещение равновесия в ту шш иную сторону-зависит от характера применяемого растворителя.
,он
х-сн-К
5 \
ОН
Х-С=С/
\
л.
I
СИ.
СН} Щи СН3 .Шй
При изучешш реакции ПГПО (X) с ±,4-б1:нуклеоа'::ламп з качестве последнего был использован о-аминофепол. Установлено, что ■ взаимодействие в среде метанола при температуре 0° в присутствии КОП и при соотношении реагентов (X) - о-ампкефенол =1:1 в течение 15ч с высокими выходами приводит к 2-трнгалоген:;стил--3-оксо-3,4-дпгндрс-2Н-1,4-бензоксазпнам (ХХ1Ха-в), что указывает па первоначальную о£-ориентацию анионного центра бпнук-со-фила
011
XXIX й-Ь
XXVIII а-Ь
Жа) Х-С«5, &) ХЧШг) ШМ
При применений в качестве растворителя'метанола в реакеш ПГПО (X) с бинуклеофилами можно было ожидать в качестве конку-
рентной реакции иуклеофильную атаку ыетоксод-апиона на эпоксидное кольцо. Однако образование с высокими выходами целевых продуктов (ХХПа-в, ХХУ1а-в, ХХ1Ха-в) указывает, что доминирует атак, бинукчеофила. Ото, по-видимому, можно объяснить тем, что ионы в протонных полярных растворителях образуют с молекулами растворителя водородные связи, благодаря чему действуют как акцепторы, а способность выступать в роли акцептора возрастает от меркаптида к ачкоголяту. Кроме того, но принципу 1й,'1К0 Пирсона пуклеофильность меркантпд-. и арокси-аппонов с одной и ¿V заряженные центры эпоксиуглеродпых атомов с другой сторош рассматриваются по мягкой шкале, тогда как нуклеофильпость алкокси--анионо» рассматривается по жесткой шкапе.
Таким образом, структура синтезированных соединений (ХХ11а-в, ХХУ1а-в, ХХ1Ха-в) показывает, что реакция ШЛЮ (X) с 1,3- и 1,4-бннуклеофилами протекает первоначальной атакой анионного центра бинукчеофила на о(-углеродный атом опоксида, затем внут-римолокулярной циклизацией но второму элсктроподефицитному центру образуются гетероциклические соединения.
Изучено влияние характера галогена у р -углеродного атома и в тригадогенметилыюй группе ПИЮ (X) на выходы целевых продуктов реакций ШЛО (X) с ыоно- и бинуклеофилами (ХПа-ж, ХУа-л, ХХПл-в, ХХУХа-в, ХХ1Ха-в).• Установлено, что в обоих случаях ввод атома орома в молекулу эпокенда в основном приводит к повышению выходов целевых продуктов. Этот факт у } -углеродного атома эпокенда можно объяснить легкостью удаления иона брома (схема па стр. 10), так как основность иона брома меньше основности иона хлора.
Как было указано выше, по данным рентгепструктурного анализа модельного 1,1,3,3,3-пентахлорпропиленоксида (Ха) было установлено, что связь (!(<* ) —0 удлинена по сравнению с 0(р )-0, что обусловлено влиянием природы заместителей па геометрию трехчленных колец. В трпгалогенметилыюй группе 111110 (X) замена ато ш хлора на бром, по всей вероятности приводит к удлинению, еле довательно ослаблению связи С(ос}-0 больше по сравнению с той же связью в .пентахлорпрошиеноксиде, так как атома брома
меньше - 3 атома хлора, что в конечном итоге приводит к боль-сей реакцлонноспособности ШЛО (X), содержащих в тригалогенме-
- 17 -
тильной группе атомы брома.
Проведено ориентировочное испытание антибактериального действия соединений (XLa-;:t). Испытание проведено in vitro с при-' менением чашечного метода в отношении двух зидов золотистого стафилококка и дизентерийной палочки 4<лекснера. Выявлено, что испытанные соединения обладают слабо выраженной активностью и одинаково влияют на рост как стафилококка, так и дизентерийной палочкп.
ВЫВОДЫ
I. Установлено, что для синтеза моно- п дибромхлорметанов из хлороформа и бромхлораля и хлорбро^аля из хлоральдиацетата поставщиком атомоБ брома могут служить алкилбромиды нормалъно-го и изо-строепия, хлориды которых либо низкокипящпе соединения, либо находятся в газовой 0азе.
'¿, Разработаны оптимальные условия синтеза смешанных (хлор, бром) ГШ1, обесг.ечпвао'дю высокие выходы целевых прозу ktol5.
3. Показано, что процесс генерации ПГПО дегпдрогалогенпрова-кием ГГ»Ш становится более эффективном при замене нукяео^уга хлора на бром в молекуле ШШ.
4. Установлено, что реакция LUT10 с первичными и вторичны:.:,: аминами протекает первоначальной атакой куклеоСпла па << -углеродный атом эпокепда и вторичной атакой по f -углеродному ато-wy с образованием продуктов дизамещения вшцшалыгого строения; разработаны методы синтеза апплидов М-фенпл- и йеизиламидов .V--бензпл-и-трпгалогеыыстилглпыцна, дцшлгсгдаздов с^-дпапкнламц-ю-еС -трйгслогсшмсхияуксусшос кислот п дцалюяозмх офиров X- кар бо ксим с тилди и с im i до в.
5. Установлено, что ПГПО под действием третичных аминов подвергаются изомеризации с образованием галогс!юнги.цридоз с^-га-югешеарбоиошх кислот".
G. Установлено, что I11L0 с 1,3- и 1,4-опнуклео11ила\:и проте-сает первоначальной атакой анионного центра бинуклеефила на Ы. -углеродный атом эпокенда и дальнейшей внутримолекулярной utifuiaiuuieli по -углеродному атому образуются гетерошкличео-ше соединения; разработаны кетоды синтеза ¿-импно- и ¿-метил-•о-трпгалогс1щстнлтпазолпдннонов-4, а такме- 2-тригалогспмст;гл-
- 18 -
-З-оксо-3,4-дпгпдро-2Н-1, 4гбензоксазинов.
7. Установлено, что применение полярных протонных растворителей, в частности метанола, в реакциях НИЮ с бипуклеофилами существенно не препятствует образованию гетероциклических соединении .
8. Показано, что в реакциях НГПО с нуклеофнлами характер галогена у ß -углеродного атома и в трпгалогенметильной группе влияет на выходы целевых проектов. Установлено, что ввод ато-' г.;а брома в молекулу эпокепда в обоих случаях в основном приводит к повышению выходов целевых продуктов.
9. Найдено, что в ряду синтезированных соединений анилщщ .Х-фенпл- и бензилаииды ^-беизил-и-трпгшюгешетшиляицина обладают слабо выраженной антибактериальной активностью.
Основные результаты диссертационной работы изложены в следующих публикациях
1. Гукасян А.О., Гукасян Н.Т., Галстян JI.X., Аветисян A.A. Синтез смешанных (хлор,бром) гексагалогеиизопропанолов и их деги.:цюгалогенпрованпе. Арм.хим.ж., 1992, т.45, $1-2,
с. 79-82.
2. Гачстян Л.1., Гукасян Н.Т., Аветисян A.A. О взаимодействии -смешанных (хлор,бром) пентагапогенпропиленоксидов с шлицами. Лрм.хим.ж., 1994, т.47, JS 1-3, с.146-151.
3. Гачстян Л.Х., Гукасян №.1., Аветисян A.A. Изучение реакции пентагачогенпропплепоксидов с бинуклеофиламп. Арм.хим.ж. (,з печати). . .
4. Гачстян Л.Х., Гукасян Н.Т., Аветисян A.A. Пентагалогенпро-шшеноксиды - синтоны для синтеза полифункцпональних дщ-пептидов. Арм.хим.к. (в печати).
îaunc /4?шг,ргтг/ '■■цз-изиг.ищчъ'ичгттсъогик!-■иЬГИ Uh^íJUaC U. PiiU'hUiill'u UlS4niií>3nWuLTC
hрtjшЪUJg([iuh !; íj^tu j n[ijiutiQ /n[_np , p nnii/ qii'liiniu nqbVjpri"¡jib"U— onujiqlibpp и pV1 bqp S I ! п и tu S t!j nqb'ljpqiiqptvp.'i'UnL'linpp qhî pqp n ^u[_nqb uug-iTutip к nLunLiTüiiiuppilmi) li'li lipiu'ug пЫм^дриГпЬрп ifn'lin- к pp'liriLqL bn vp[_-'lihpji 'S Inn.
-S Li -j и 1:14 rj L nqb'lipqnypnrpu'iin |_"übp[i u[>tr"lbqp !i[_!u'lijnL[)bp[i4 ifnlin- к tj[ippiinpL npubTn'li'lihpp к iippp гнГш[д1 к рр тГ;1|_ пр::ц р и-шд'.Ги'й Sixrjp п[_1}рп>1>пр1Г[1д к iipiiqqjniighi.iiuinpg прщЬи ppmíp [Гими^ирпр qwpnq li'U Ь 1:1 та J Ii 'ijtipi¡'ni|_ к р |M-'[¡:mnL jgl' u|_li[iL¡>iiiiiípqrulip[i, "р11"1'!] 'Н'НН'Ч^'ЧЧ!
1[|:нГ rj'.ub pr.i j li и ifpiiignLp jni'liulip ti"li tpu'.r qji'li^iiLiI It'll qiuq vu^niif
-1 Íí o ci ci 1í:i|_ iii[!r!i(iqfi!'[pnrp:.,'lHt[ W(p[i ¡..'[i'üpirqp otf[ ¡-t ; Г í:í qia jiTi.i'U'lilipp , npn"lp) ímjtiLlT Ii'U "¡грчикцшj[i1i !i|pnqnL'[in'ulip[i pupûp b|_nbp, q::i '-ipp-S "q nqu'Unglnnnqqh [îq'h'ipp ![ii'liqU'liii;!in[iii¡'li I; [iiump Si!i|_ n'inpiTlipp îbtn m n 1111! g . L11L ï) p ¿ p
¿"P KOH-l' 'UlipqiiijliLia jimlp
-¡цитр /p [_ np , |i p 111Г/ r|îi'li;:uli St:i[_ nqli'U' ip n'-4L1 L Ь\|0 nu pq"libp[i qlAibnu 'i linui'j <ii:iLnqh"Upqn''¡p nrpj'liii ['ülip [1 qli 1 [îqp 11 í ui|_nqb1ir.ir|ifiiiif p i( lip fp'lipii i!"n [_ b-!(tit.|_nuir 'lin [ЬпЗ'п Lq p[_np[i ¡¡in[ui'jp [АпГинГр рр|нГт[ цит^тиГ I; ni[li|_[i'
—rj litii-is-j 1 m ^ nqli'ü"[pii'/|[i b*U о о и ¡_i rjtt h p ¡_i nhiiiqgjuu'li «ГпЧтХтиЦ 1тЗ-[ц_\|Ьрр Çbin pli'liu'liilLir I; 'IiiilIi [_ bil'l'[)|_ [1 umniC"Ui:ij[i,!i гшрИи'[|.Гп:Гр t;i;[0 -1 ; 1 J ¿I'll oqiii'l[i —nth [ji'i[1 i[pi'j к пр'щ 11 pqui j [i'li 'шр.'кгрГинГр ß -шй ;.::i.'b'lip l[p:.; /ипшршЪпиГ lib i{¿«д¿I'lfiii-'[«mill. jgp q¡i.'.ili.>[!!).'p:i[_(f.,:i'!i ripnq/iLqui'iihp
-bppnpqni j ¡i'li ui'.r[i'li'ülip¿i lilü:i rjlAimu Skil nqliW[p rv.'il» I lrtto till ^ЦМЦЦ! li\i — Пшр!р[пиГ b\i [iqnirbpifiu'li ccT — 1 ci[_ iiqliViuipiintapßiiL'ubpp iuq nqti'liii'Ui pq-ptiq'ulipii
-щЬЪиии S::i[_ nqb'li"|pil"|p [_ lAionu [lq'lilip[i ubiiil[t][ir.i";i 1,0- к I, l-pp'linu'l-[_ !iti'!'[i [_'li(ip(i "ibm pVlni'lin 11Г I; 'UniJ[ ¡_ tin 1'[> [_ p иГирп^н:! j pli !|1Л|трм'ир miuf-'lii'jj[r(i ' S ill p <5 (u! ^iTitn Г[1 l;r|Qi)iiliqi'.ij[i^i oqiu'[[i сч-ш^'.пиМф i[p:u II S bi.U'iqu 'libp-iГ111_ li'[iiL |_iu j[i'li gl''| L lullll!ji"u Jml —шЬ¡iinib'inj J[i4i '[b'lii'ipn'Uiul umiu >'и1тиГ tili 1 luillip И ;]['![(_ ! Г [11:1 с j ri Lp J lltlAllql
— ilL u il LiF liHiu p pî[i;ii) I; i'|li'liim;! "i и [_ nqlAijiip мц1| [_ lAio mipq'Utip инГ nqlAqi p 'U111. J [f [1 wqqllfjtlLp JUL "lip *1|"[1Л:шГ[;'1 J p'n r|pnqil L ([irHilip p Il[_;i!lp[l l[pi:l
— tl [i'üp !iqt [fllij 'UJIIL¡)lip[i ¡шропиГ N — t f^l t.' L — k N-(1 !l"li L -С- Ч11' ""! 'L qli'liiriip[i|_q[_Li(][i'l
