Синтез полигалогенбутадиенов и их функциональных производных на основе димера 1,2-дихлорэтилена (1,3,4,4-тетрахлор-1-бутена) тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УД»

1 3 ИОВ «

ИНСТИТУТ БМООРГАНИЧЕСКОЙ ХШСШ АКАДБ5Ш НАУК БЕЛАРУСИ

УДК 547.413 + 647.332

ЭАПОЛЬСКИЙ Виктор Анатольевич

СПИТЕЭ ПОЛНГАДОГЕНБУТАДНЕНОВ И ИХ ШЖЦЩШЫЫХ ПРОИЗВОДНЫХ НА ОСНОВЕ ДИЛЕРА 1,2-дкшрзшш (1.3 .*, 4-ТЕТРАХЛ0Р-1-БУТЕНА)

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Минск - 1995

Работа выполнена в лаборатории элементооргакических соединений Института фи8ико-органической химии Академии наук Беларуси

Научные руководители:

доктор химических наук КАБЕРДИН.Р.В. кандидат химических наук ПОТКИН В.И.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук ХРИБАЧ В.А. доктор химических наук ПШЕНИЧНЫЙ В.Н.

Оппонирующая организация: Белорусский государственный

• университет

Защита состоится "30" полоса 1695 г. в /<7 чваог на эаседании совета по защите диссертаций Д 006.22.01 1 Институте Биоорганической химии Академии наук Беларуси по адресу: 220141, г. Минск, ул. Жодинская, 6/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Институт; Биоорганической химии Академии наук Беларуси

Автореферат разослан <1Гч*^/Ч«11995 года.

Н.М.ЛИТВИНКО

Ученый секретарь совета по еащите диссертаций, кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность груа диссертации. Галэгенорганические соединения представляют собой обширный и важный класс органических веществ и находят сирокое применение в различных областях народного хозяйства. Они используются в качестве антипиренов, лекарственных средств, пестицидов, при производстве полимеров, лакокрасочных и кожевенных изделий, в металлообработке, а также как ценные полупродукты в основном органическом синтезе.

В ряду хлоруглеводородов важное место занимают производные бутадиена. Среди последних наименее исследованными являются три-и тетрахлорбутадиены. Недостаточно изучены методы получения и, особенно, реакционная способность смешанных полигалогенбутадие-нов, содержащих в молекуле наряду с хлором атомы других галогенов. Особое место среди галогеналифаткческих продуктов отводится нитрополигалогеибугадиенам, которые представляют собой сравнительно м&тсчисленную и труднодоступную группу органических соединений. Синтетические возможности нитрополигалогекбутадиенов выше, а диапазон практического применения паре и универсальнее, чем в отдельности галоген- или нитросоединений.

Постоянно растущая потребность в галоген- и нктрогалогенуг-лезодородах вызывает необг дкмость поиска новых способов их синтеза, совершенствования известных методов получения,*а также целенаправленного синтеза на их основе практически ценных функциональных производных.

Связь работы с крупными научными программами. Работа выполнялась в соответствии с современными приоритетными направлениями тонкого органического синтеза, а также в соответствии с планом НИР Института физико-органической химии АН Беларуси по теме: "Разработка новых, в том числе каталитических и электрохимических методов синтеза азот-, кислород- и пслихлорсодержащк органически)' и элементоорганических соединений с комплексом полезных свой, тз" научного направления "Синтетическая органическая химия".

['.'утлп рзботн лвл^тся синтез различных полигалогенбутадиеноЕ и их гетероатсмных производных на основе доступного димера 1,2-дихлорэтилйна (1,3,-4,4-тетрахлор-1-бутена), исследование химических прелУгл;ений полученных соединений и выявление у них биологической активности.

Изучкзя ногтакз. В результате выполненного исследования изучены реакции галогенирования и дегидрогалогенирования

1.3,4,4-тетрахлор-1-бутена, при этом синтезирован ряд новых соединений. Исследованы химические свойства продуктов, полученных на основе димера, с целью выхода к новым полигалоген- и нитрополига-логенбутадиенам. Получены неизвестные ранее 1-бром-1,4,4-трихлор-, 1.2-диСром-1,4,4-трихлор- и 1,3-дкбром-1,4,4-трихлор-1,3-бутадие-ны, 2-нитрозамещенные 3,4-диОром-1,1,4-трихлор- и 1,3-дибром-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиены, а также первый представитель динит-ротрихлорбутадиенов - 1,3-динитро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиен. '

Квантовохимическими методами рассчитана простр&чственная структура и электронное строение молекулы 1,3-динигро-1,4,4-трихлор- 1,3-бугадиена. Исследование взаимодействия этого диена о различными моно- и бифункциональными, жесткими и мягкими нуклео-фильными реагентами подтвердило результаты квантовохкмических расчетов. На основе 1,3-динйтро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадкена впервые синтезированы неизвестные ранее полкфункщоналъныд соединения, при этом установлены особенности химического поведения нит-рогалогенвинильных группировок различных типов в SnYin-процессах, в частности, склонность терминальной нитрогруппы в отличие от ин-. тернальной к нуклеоф;1льному замещению.

Практическая значимость работы. На основе доступного димера 1,2-дихлорэтилена - 1,3,4,4-тетрахлор-1-бутена - разработаны удобные препаративные .способы получения труднодоступных полигало-•геналифатических соединений раЯличных классов.

Показано, что 1,3-динитро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиен является новым эффективным реагентом для синтеза разнообразных полифункциональных соединений - динитродиендиаминов, гетероциклических продуктов с одной или двумя нитрогруппами в боковой цепи, моно- и динитровамещенных [алкил(ар;. ОтиоЗхлорбутадиенов и их ами-нопроизводных и т.д.

Полученные новые вещества перспективны как потенциальные хи-миотерапевтические препараты. На основании проведенных в Национальном институте рака (США) испытаний In vitro у ряда синтезированных соединений выявлена высокая противоопухолевая активность.

Положения, выносим не на защиту.

1. Галогенирование и дегидрогалогенирование 1,3,4,4-тетрахлор-1-бутена и аналогичные превращения полученных продуктов - метод получения полигалогензамещенных бутанов, бутенов и бутадиенов.

2. Образование полигалогенсодержа^х нитробутадиенов и нитробу-тенов - основное направление нитрования полигалогенбутадиенов б0%-ноп азотной кислотой и ее смесями с концентрированной серной

(фосфорной) кислотой.

3. Возможность регулирования степени заиеаения атомов галогена при синтезе нитробутадиекаминов в реакции Е-2-нитро-3,4-диСром-1,1,4-трихдор-1,3-бутадиена с аминами различной основности.

4. Взаимодействие 1,3-дкнитро-1,4,4- трихлор-1,3-бутадиена о алифатическими, ароматическими и алкилароматическими аминами -способ синтеза хлординитродиендиаминоп.

5. Возможность селективного синтеза мононитро- и дшштроСал-кил(арил)тио]хлорбутадиенов и их аминопроиаводных реакцией динитротрихлорбутадиена с нуклеофилами различной жесткости.

6. Реакция 1,3-динитро-1,4,4-трихлор- и 2-нитропентахлор-1,3-бутадиенов с бензотриазолсм и индолом - способ получения полигетероциклических систем различного состава и строения.

7. Селективное взаимодействие динитротрихлорбутадиена с 0,№- и Н,М-бифун!сционадькьа.<и нуклеофилами - метод синтеза гетероциклических соединений с двумя нитрогруппами в боковой цепи.

Личный вклад соискателя. Автором выполнена вся экспериментальная работа и проведено теоретическое обсуждение полученных результатов, изложенных в диссертации. Некоторые данные (симуляция на ЭВМ спектров ПМР игомеров 1,1,4-трихлорбутадиена, кванто-вохимические расчеты молекулы 1,3-динктро-1,4,4-трихлор-1, 3-бута-диэна и интерпретация его У'{ спектров ) получены автором совместно с другими сотрудниками.

Результаты опубликованы в совместных работах.

Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации докладывались на Шестом всесоюзном совещании по химическим реактивам (Уфа-Баку, 1993), Международной конференции "Органический синтез: история развития и современные тенденции" (Санкт-Петербург, 1994) и 35-том конгрессе ИШАК (Стамбул, Турция, 1096).

Опубдзшоваш.'ость результатов. По теме диссертации опубликовано 8 статей и 3 тезисов Докладов.

Структура и объем гоюсартацки. Диссертационная работа состоит из введения, общей характеристики работы, трех глав основной части (обэор литератугч по химии смешанных полигалогенбутадиенов, обсуждение полученных результатов, экспериментальная часть), выводов, списка использованных источников и приложения.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 7 страниц приложения (результаты изучения противоопухолевой активности синтезированных соединений) и список использованных источников, включающий 184 наименования.

- 4 -

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Анализ литературных данных по методам получения и химическим реакциям галогенбугадиенов свидетельствует о том, что среди них наиболее изучены ди-, пента- и гексахлор-1.3-бутадиены. Что же касается три- и тетрахлорбутадиенов, а также смешанных полигало-генбутадиенов, содержащих, помимо хлора, атомы других галогенов, то способы их синтеза и, особенно, реакционная способность их и их функциональных производных практически не исследованы.

1. ДИНЕРИЗАЦИЯ 1.2-ДИХЛОРЭТИЛЕНА

1,3,4,4-Тетрахлор-1-бутен (1) - вещество доступное. Он образуется в результате димеризации смеси изомеров 1,2-дихлорэтилена под действием радикальных инициаторов (пероксиды бензоила и ацетила, ультрафиолетовый свет, г-излучение и т.д.).

В реакции димеризации мы использовали смесь 1- и Е-изомеров 1,2-дихлорэтилена в соотношении -45:55 соответственно. В качестве генератора свободных радикалов применялся пероксид бензоила (ПБ).

ПБ

2 СНС1-СНС1 -— СНС1»СНСНС1СНС12

1

Выход димера (1) в расчете на прореагировавший дихлорэтилен составляет 42%. В процессе реакции в незначительных количествах образуются также тример и более высокие олигомеры исходного оле-фина. Методами ГЖХ и ШР установлено, что продукт (1) представляет собой смесь Ъ- и Е-изомеров (65:35 соответственно), которая и использовалась в дальнейшей работ. . Выделение индивидуальных изомеров осуществляли методом препаративной ГЖХ. Строение изомеров 1,3,4,4-теграхлор^1-бутена (1), как и всех синтезированных в ходе настоящего исследования соединений, установлено на основании данных ИК, УФ, ЯМР ^Н и 13С) и масс-спектров.

2. СИНТЕЗ ПОЛИТ АЛОГЕНБУХАДИЕНОВ

Доступность димера 1,2-дихлорэтилена, наличие в нем трех различных хлорсодержащих группировок и двойной ОС-связи делают это соединение ценным полупродуктом для получения различных, в том числе малоизученных смешанных, полигалогенбутадиенов.

С целью разработки метода синтеза трихлорбутадиенов, уста-

новления их состава и строения нами исследовано дегидрохлорирова-ние бутена (1) водным раствором щелочи в присутствии триэтилбен-виламмонийхлорида (ТЭБАХ) в качестве катализатора межфазного по-реноса [1]. Установлено, что в оптимальных условиях реакции с оП-цим выходом 83% образуется смесь изомерных трихлорбутадиенои, состоящая ив Е- и 2-1,1,4-трихлор-1,3-0утадиенов (2а) и (26) и одного из изомеров 1,2,4-тр:£хлор-1,3-бугздкена (3). Трихдорбута-диены (2,3) были выделены препаративной ГКХ в чистом виде и охарактеризованы спектроскопически. Спектры ПМР трихлорбутадиенсв (2а,б) имеют сложный характер. С целью интерпретации полученных спектров была выполнена их симуляция на ЭВМ. Результаты расчетов показали, что хороиее соответствие с экспериментальными спектрами наблюдается при следующих принятых параметрах :

С1\ /И"

с-с( /

н4/ ОС Ц2' \

С1

Е-изомер (2я)

5Н2 6.57 бнЭ в.28 5Н4 6.96 м.д.

•1н3н4 18.0

JH2H4 "0.9

.1н2н3 12.0 гц

5Н3 6.25 5Н4 6.55 м.д. •*Н2Н4 -1.2 :н2н3 12.0 Гц

Изучение хлорирования 1,3,4,4-тетрахлор-1-бутена (1) показало, что основным продуктом реакции является смесь мезо- и рацемической форм 1,1,2,3,4,4-гексахлорбутала (4) (94%) С2]. При обработке бутана (4) водной щелочью в присутствии ТЭБАХ синтезировал 1,1,-1,4-тетраллор-1,3-бутадязи (5). Установлено, что скорость де-гидрохлорирования мег- формы бутана (4а) значительно ниже, чей скорость дегидрохлорирования рацемата (46), однако выход основного продукта - диена (5) - в первом случае был существенно вьет (68%),. чем Ьи втором (45%). Эти результаты получены при раздельном дегидрохлорировании изомеров бутана (4) в одинаковых условиях. Показано, что побочным продуктом дегидрохлорирования бутанои (4а,б) является Е,Е-1,2,3,4-тетрахлор-1,3-бутадиен (0).

Н\ /Н3

)с-0ч ,С1 бн2 6.41 СУ

н2 ХС1 ,)н3н4 12.0 г-изомер (26)

кон

СНС1-СНСНС1СНС12

СНС1-СНСН-СС12 2а,б

+ СНС1-СНСС1-СНС1 3

1

ТЭБАХ

КОН

СНС12СНС1СНС1СНС12 4а,б

ТЭБАХ

СС12-СНСН-СС12 5

+ СНС1-СС1СС1-СНС1 6

Нами раеработали два удобных . препаративных метода синтеза неизвестного ранее 1-бром-1,4,4-хрихлор-1,3-бутадиена - на основе димера (1) [23 и 1,1,4-трихлор-1,3-бутадиена (2) С13.

I способ. При изучении бромирования дкмер'а (1) оказалось, что основным продуктом данной реакции является 1,2-дибром-1,3,4,4-тетрахлорбутан (7), который образуется в виде смеси твердых и жидких составляющих (92%) С2). Дегидрогалогенирование Сутана (7) двукратным мольным количеством КОН в присутствии ТЭБАХ приводит к образованию 1-бром-1,4,4-тркхлор-1.3-бутадиена (О). Раздельное дегидрогалогенирование твердой и жидкой составляющих бутана (7) в одинаковых условиях показало, что время полной конверсии исходного вещества одинаково в обеих случаях, а выходы основного продукта реакции - диена (8) - составляют соответственно 71 и 52%. Подученный диен (8) представляет собой смесь г- и Е-изомеров (8:2), которые были разделены методом колоночной хроматографии. Структурные отнесения в продукте (8) произведены на основании Ш и ПМР спектров.

II способ. Бромирование смеси 1- и Е-изомеров 1,1,4-трихлор-1,3-бутадиена (2) показало, что оба изомера присоединяют молекулу брома, давая 3,4-дибром-1,1,4-трихлор-1-бутен (9) (95%) [1]. Нами изучено дегидрогалогенирование бутена (9) водным раствором КОН в условиях межфагного катализа. В результате с 91%-ным выходом получен продукт отщепления молекулы бромистого водорода - 1-бром-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиен (8), представляющий смесь двух изомеров (г:Е ~ 8:2), которая и использовалась в дальнейшей работе.

1-Бром-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиен (8) является ценным полупродуктом в синтезе полигалогеналифатических соединений, поскольку содержит две различные реакционноспособные £,3-дигалогенви-нильные группировки. Нами изучено *оомирование диена (8) и химические превращения полученных продуктов. Обработка диена (8) бромом дает смесь 1,2- и 3,4-аддуктов - 3,4,4-трибром-1,1,4-трихлор-1-бутен (10) и 1,3,4-трибром-1,4,4-трихлор-1-бутен (И) - с общим

выходом 76%, которые разделяли ректификацией в вакууме. На основе гексагалогенбутенов (10, 11) синтезирован ряд труднодоступных смешанных пентагалогенбутадиенов. Обработка 3,4,4-трибром-1,1,1-трихлор-1-бутена (10) водным раствором ^Н в присутствии ТЭБАХ приводит к 1,2-дибром-1,4,4-грихлор-1,3-бутадиену (12) (55%). В аналогичных условиях из бутена (11) синтезирован 1,3-дибром-1,4,4-тркхлор-1,3-бутадиен (13) (49%).

СНС1-СНСНС1СНС12 СНС1-СНСН-СС1:>

1 2

ВГ2 Вгг

кон кон

СНВгС1СНВгСНС1СНС12 -- СВгС1-СНСН-СС12 —- СНВгС1СНВгСН-СС12

ТЭБАХ О

Вгг

7 ТЭБАХ 8

NaOH

NaOH

CBr2ClCHBrCH-CCl2 + СВгС1-СНСНВгСВгС1г —

J ТЭБАХ 10 11 ТЭБАХ ]

СВгС1-СВгСН-СС12 СВгС1-СНСВг-СС12

12 (E:Z=7:3) 13 (E:Z-6:4)

Полученные диены (12; и (13) представляют собой смесь Е- и Z-изомеров каждый, которые были разделены методом колоночной хроматографии. Структурные отнесения в продуктах (12) и (13) произведены на основании спектральных данных.

В результате выполненных исследований усовершенствован способ получения 1,1,4-трихлорбутадиена и синтезированы неизвестные ранее 1-бром-1,4,4-трихлор-, 1,2-дибром-1,4,4-трихлор- и 1,3-ди-бром-1,4,4- трих лор-1,3- бу тадиекь:.

3. ШУЧЕКЕ FEAKJJS! ЮТГОВАНИЯ ПОГ.ТАЛОГИШУТАДГШПОВ

О целью сравнения поведения полученных диенов в процесса* нитрования и синтеза jbux нитропроизводных ряда С4 наш исследована решсция полкгалогенбутадиенов с нитрувдими смесями.

Основньг продуктов нитрования сна (5) COZ-v.oñ азотной кислотой был 1,4-дшштро-1,1,4,4-тетр£.-хлор-2-бутен (14), выход которого составляет 00% [23. Методом ПЫг установлено, что динитротетрахлор-2-бутен (14) представляет собоЯ смесь Z- и Е-изомеров в равном соотношении.

- а -

Нами показано [23, что в качестве основных продуктов нитрования 1-броа-1,4,4-трки;ор-1,3-бутздяена (8) образуются 1,3-ди-нитро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиен (15) и 3-нитро-4-бром-1,1,4-три-хлор-1-Сутен (16), которые разделялись, соответственно, дробной кристаллизацией и ректификацией в вакууме. С целью увеличения выхода диена (15) исследовано взаимодействие диена (8) с различными нитрующими смесями. Наибольший выход динитротрихлорбутадиена (15) - 18Х - достигается при обработке диена (8) при 90-95°С смесью 60%-ной НШэ и концентрированной Н3РО4 (10:1).

Результаты изучения химического поведения дипнтродкека (15) и некоторые данные по практическому применению продуктов, полученных на его основе, приведены в разделах 4 и 5.

Взаимодействие Е-юокеров 1,2-»;брсш-1,4,,3-0уха-дооиа (12) и 1,3-дабро^-1,^,4-трзплор-1,3-бутздаэз;а (13) как с 60%-ной, так и со 1007.-ной азотной кислотой приводит к продуктам заместительного нитрования - Е-2-нитро-3,4-дибром-1,1,4-трихлор-1,3-бутадиэну (17) и одному'из иэоыеров 2-нитро-1,3-ди5ром-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиена (18) соответственно - с выхода;.:« 35-45%.

Таким образом, взаимодействие полигалогенбутадиепов о азотной кислотой в изученных условиях протекает по-разному. Пентага-логендиены (12) и (13) нитруются с замещением на нитрогруппу атома водорода, а нитрование тетрагалогендиеноп (5) и (8) проходит необычно и приводит к полигалогензамещенным 1,4-динитро-2-бутену (14) в первом случае и 1,3-динитро-1,3-бутадиену (15) и 3-нит-ро-1-бутену (18) во втором случае.

Х-С1

СХС1-СНСН-СС12 Б Х-С1 8 Х-Вг

HN03

Х-Вг

CCI2(NO2)СН-СНС(NO2)С1г 50% 14

СС1-СНС-СС12 + СНВгС1СНСН-СС12

N02 N02 15 18%

N02 16 40%

Х-Вг, Y-H

CBrCl-CXCY-CCl2

12 X-Вг, Y-H

13 Х-Н, У-Вг

HN03

Х-Н, Y-Br

CBrCl-СВгС(NOo)"CCI2 40-45%

17

CBrCl-C(N02)CBr-CCl2 35-43%

18

Известно, что нитрогалогенбутадиены активно вступают в реакции нуклеофильного винильного замещения (Sn Vin) атомов галогена

в нитродигалогенвинильном фрагменте молекулы. Трихдорвинильная группировка, как правило, в этих процессах инертна. С целью изучения поведения в 5ыУ1п реакциях нитрогалогендиенов, содержащих в тригалогенвинильной группе атомы брома и хлора, нами исследовало взаимодействие Е-2- нитро-3,4-дибром-1,1,4-трихлор-1", 3-бутадиена (17) с различными аминами. Продуктами реакции при соотношении реагентов диен-амин 1:4 были соответствующие Е-1,1-диамино-2-нит-ро-3,4-дибром-4-хлор-1.3-бутадиены (19-21). При взаимодействии нитродиена (17) с избытком (диен-амин 1:8) менее основного нукле-офила - м-толуидина - удалось выделить продукт тетразамещения -1,1,3,4-тетра(м-толуидино)-2-нитро-4-хлор-1,3-бутадиен (22). Образование соединения (22) можно объяснить наличием в исходном диене (17) как жесткого (атом С1), так и мягкого (тригалогенвиниль-ная группа) электрофильных центров.

Наличие в продуктах (19-22) сопряженных нитро- и аминогрупп способствует перераспределению электронной плотности в диеновой системе с образованием полярных структур (см. схему на стр. 11), наличие которых подтверждено УФ-спектрами.

N02 КИК1 М02 N02 ИИ?1

Вг с-с' 4 ¡ЖХКН Вг ЧС-СС12 вг Иг^Н И?гЫ "с-с'

^С-С NRR1 -»-: _;С-Сч -<~ ^С-С^ ИИ?1

С1 Вг С1 Вг С1 Ш?1

19-21 17 22

35-50% 22% Р-Н,Р1-М-СНэСбН4(19,22); К-Н.К1-СН2СбН5(20); НР1-(СН2)20(СН2)г(21)

•4. ХШ.ЯЧБСКИБ СВОЙСТВА 1,3-ДКНИТРО-1,4,4-ТРКХЛОР-1,3-БУТАДИЕНА

Химические свойства нитрополигалогенбутадиенов интенсивно исследуются в последнее время. Это связано с обнаруженной у них высокой реакционной способности по отношению к нуклеофилам.

С целью определения молекулярной ' геометрии и электронного строения синтезирован!* - го 1,3-динитро-1,4,4- трих лор-1,3-бутадиена (10) нами выполнены квантовохимические расчеты его молекулы. Хотя диен (15) получен в виде одного изомера (анализ ИК спектров ука-еывает . на реализации г-конфигурации в синтезированном продукте), квантовохимические расчеты проводились для 1- и Е-ивомеров (10) методом ШГОО в эр-базисе. Для обоих изомеров диена (15) наблюдался минимум на поверхности потенциальной энергии, соответствующий

неплоской трансовдной конформации молекулы с двугранным углом <р между винидьными группами 106.2° (Е-изомер) и 102.8° (г-изомер). Показано, что вишшные фрагменты молекул практически плоские, отклонения атомов хлора, водорода и азота от плоскостей винильных групп не превышают 0.05-0.09 А. Китрогруппы в динитродиене (15) расположены практически перпендикулярно к плоскостям хлорвиниль-ных фрагментов, а кратности связей С-М близки к 1. Расчет электронной плотности показал, что максимальный положительный заряд в бутадиеновой цепи имеет атом С4 (см. табл.). Низшая вакантная молекулярная орбиталь (НВМО) на 66.7% (1-изомер) и 69,9£ (Е-ивомер) локализована на нитродихлорвинильной группировке молекул.

Тайтаца

Вычисленные еаряды на атомах в молекуле дкнитродиена (15)

Атом С1 С2 С3 С4 N С1

Z-изомер (15) +0.028 +0.017 -0.052 +0.119 +0.45S + +0.477 -0.012 +0.009

Е-иеомер (15) +0.026 +0.025 • -0.070 +0.138

Ив результатов расчета следует, что наиболее предпочтительным для атаки нуклеофилов является атом С4 диена (16). Однако после первичного замещения у С4, учитывая высокий положительный парад азота, нктрогрупп, a теток» второй по величине положительный варяд на атоме С1 в диеновой цепи и изначально существенную долю (30.1+33.3%) НВМО на группе -CH=CC1)N02, мсшю ожидать изменения распределения НВМО в молекуле с локализацией на монохдорнитрови-нильной группе.Это дсшшо способствовать протеканию процессов ви-нильного замещения (SuVln) о участием мягких нуклеофилов по положении 1 (мягкий алектрофильный центр) с непосредственным вовлечением- в замещение не только атомов хлора,но и концевой группы N02.

Известно, что направление нуклеофильного замещения в гало-геннитродиенах определяется положением,нитрогруппы в диеновой цепи. В молекуле 1,3-динитро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиена (15) имеются хлорнитровинильные группировки двух типов, что не позволяет однозначно предсказать его поведе ие в реакциях с нуклеофилами. Мы изучили взаимодействие нитродиена (15) с рядом moho- (N- и S-) и бифункциональных (N,N- и N.0-) нуклеофильных реагентов.

Установлено [3], что динитродиен (15) энергично вэаимодейс-

твует с первичными и вторичными аминами при -20*-25°С о замещением обоих атомов хлора в нитродихдорвинильной группе на аминные остатки и образованием соответствующих 1,3-динитро-1-хлор-4,4-ди-амино-1,3-бутадиенов (23-30) с выходами 55-75%.

4 И^ИН

сс1-снс-сс12 -«- ссьснс-сскта1)^

Ш2 N02 "2 Й^МН-НС! N02 «02

15 23-30

к-с(СНэ)э. ^-н (23);- К-СвН5. (24); Р«СН2СбН5, /?г-Н (25);

К-м-СН3С6Н4. ^-Н (28); й-2,4- (СНзЭгСбНз. ^-НСг?);

КК1-СН2(СН2)эСН2 (28); ННг-(СН2)20(СН2)2 (23); ^Н^СНгСбНэ (50)

Наличие в динитродиендиаминач (23-27) сопряженных нитро- и аминогрупп способствует перераспределению электронной плотности в молекулах с образованием шестичленного цикла по типу внутримолекулярной водородной свяеи, характерного для енаминов. Соединения (ГЭ-50), синтезированные из диена (15) и в-, зричных аминов и имеющие эффективное сопряжение неподеленных пар электронов аминогрупп с я-злектронами нитрогруппы, стабилизируются посредством образования внутренних солей (см. схему). Это подтверждается характер!1ым иаксимумом в УФ спектрах продуктов (23-50) в области 320-360 нм.

Механизм реакции 1,3-динитро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиена (15) с аминами состоит, по-видимому, из двух последовательно протекающих стадий присоединения-отщепления. Выделяющийся в ходе ре-акци! хлористый водород связывается избытком исходного амина.

Схсиа

^Ш? Л)^ • ИГ?!?1

Х'Х / х-х

о- 5--0.....Нх о- б""О

(19, 20, 22. 23-27, 41-44) (21, 28-30)

Представляло интерес сравнение химического поведения 1,3-ди-аитро-1,4,4-трихлор-1,3-Сутадиена (15) по отношению к высокоос-тевным аминам и амфотерным аеолам. В отличие от аминов, которые энергично реагировали с диеном (15) на холоду, взаимодействие дит

нитродиена (15) с бензотриазолом протекало лишь при длительном кипячении реагентов в эфире [4].. При соотношении диен (15)-бен-еотриазол 1:4 реакция протекала с участием обеих нитровинильных групп и образованием 1,4-ди(1-бензотриазолил)-2-нитро-1,4-дихлор-1,3-бутадкека (31), При соотношении диен (15)-бенаотриазол 1:8 происходило замещение всех оставшихся атомов хлора в исходной молекуле, приводящее к 1,1,4.4-тесра(1-бензотриазолил)-2-нитро-1,3-бутадиену (32). Необычное протекание реакции динитродиена (15) с бензотриазолом в рамках концепции ЖМКО можно объяснить наличием в молекуле диена (15) двух н..;ровинильных групп, сс .оржащи концевые электрофильные центры различной жесткости. Амфотерный бензот-риазол содержит мягкий И-нуклеофильный центр,что благоприятствует протеканию реакции не только по жесткой дихлорнитровинильной группе. но и по мягкому монохлорнитровинильному фрагменту диена (15).

4 ВгЬгН 8 ВгЬгН ВгЬг Вг1г

СС1-СНС-СС1-ВгЬг - СС1-СНС-СС1г-»- ^С-СНС-С

Вг1г N02 Ш2 М02 ВгЬг М02 ВгЬг

31 55% 15 32 45%

Вг1г - 1-бензотриазолил

С целью сравнения химического поведения диена (15) и 2-нит-ропенгахдор-1,3-бутадиена по отношению к азотсодержащим гетероциклическим соединениям нами исследовано взаимодействие 2-нитро-пентахлор-1,з-бутадиена о бензотриазолом и индолом [4]. Установлено, что в этом случае образуются продукты замещения двух атомов хлора нитродихлорвинильной группы на гетероциклические фрагменты 1,1-ди(1-бен80триааолил)-2-нитротрихлор-1,3-бугадиен (33) и 1,1-ди(3-индолил)-2-нитротрихлор-1.3-бутадиен (34) соответственно. Методами ИК и ПМР установлено наличие в молекуле соединения (34) групп МН, что указывает на протекания реакции с индолом по положению 3 индольного цикла и является характерным для индола.

4 1пс1Н 4 Вг^Н

СС12-СС1С-С(1пс1)2 -«-СС12-СС1С-СС12 -^СС12»СС1С-С(В21г)2

N02 М02 Ш2

34 60% 33 63%

1псЗ - З-индолил b2.tr - 1-бенвотриааолил

Исследование взаимодействия 1,3-динитро-1,4,4-трихлор-1,3-бу-

;з -

тадиена (15) с мягкими Б-нуклеофильными реагентами показано, что о бутил-, фенил- и бензилтиолзми динитродиен (15) реагирует легко и без катализатора, причем в зависимости от соотношения диен-тиол образуются вецества различного состава [5]. При эквимолярном соотношении реагентов получены продукты замещения одного атома хлора в нитродихлорвиннльном фрагменте молекулы диена (15) на тиоль-ный остаток - соответствуюпще 1,3-динитро-4-алкил(арил)тио-1,4-дихлор-1,3-бутадиены (35-37). Использование двукратного избытка тиола приводит к замещению одного из атомов хлора нитродихлорви-нильной группы и терминальной нитрогруппы в нитродиене (15) на ткольные остатки, давая диэамеценние продукты (30-39). С целью выяснения подвижности оставшегося атома хлора в а-нитрозикильной группировке синтезированных продуктов было изучено взаимодействие тиопроизводного (39) с жестким нуклео*шюм - морфолином. Оралось, что данная реакция проходит в мягких условиях и приводит к ожидаемому продукту замещения - 1-морфолино-2- нитро-1,4-ди(бен-зилтио)-4-хлор-1,3-0утадиену (¿0).

КН

2 -ЗН

СС1-СНС-СС1-ЗЙ К02 Ш2 35-37 61-71%

Я-С4Н9 (35.38): 1?-СН2СвН5 (35.39.40); 1?-СбН5 (37)

СС1-СНС-СС12 N02

15

СС1-СНС-С(БЮ-^ .0 Ж К02 40 73%

ССЬСНС-ССЬБЙ ¿И N02 38. 39 46%, 66%

2 НИ О

V_I

До этого обсуждались результаты взаимодействия 1,3-динит-ро-1.4,4-трихлор-1,3-бутадиена (15) с монофункциональными нуклео-филами. Представляло интерес исследовать поведение динитродиена (15) по отношению к И.И- и М.О-нуклеофидьным реагентам [6]. Продуктами реакции диена (15) с этилендиамином и о-фениг ндиамином были, соответственно. 2-(1.3-динитро-3-хлор-2-пропенилиден)- ими-дазолидин (41) и 2-(1.3-динитро-3-хлор-2-пропенш1иден)бензимида-золин (42). Реакция о моноэтаноламином и о-аминофенолом приводила к производным оксазолидина (43) и бензоксаволина (44) соответственно. Реакция с алифатическими аминами протекала при охлаждении смеси до -30*-40°С, а взаимодействие с о-фенилендиамином и о-ачи-нофенолом проходило при комнатной температуре. Методами ИК и УФ

спектрометрии выявлено внутримолекулярное взаимодействие аминогруппы о группой К025". находящейся в положении 1 пропенилвдено-вого фрагмента молекулы (см. схему на стр.11).

58%, 65% X-Y-NH (41,.2); Х-0, Y-NH (43,44) 87%, 73%

Ив рассмотренного материала следует, что 1,3,4,4-тетрахлор-1-бутен (1) является ценным полупродуктом для получения труднодоступных полигалогеналкфатических соединений различных классов [7-93, а синтезированной на его основе 1,3-дикитро-1,4,4-три-хлор-1,3-бутадиен (15) представляет собой новый перспективный реагент в тонком органическом синтезе [10,11].

Б, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

11 соединений, синтезированных в ходе работы, были представлены нами для тестирования в Национальный институт рака (США, г. Бегесда). Исследования биологической активности соединений выполнялись 1л vitro на различных культурах клеток по 9 видам опухолей. Установлено, что больпинсгво из изученных веществ обладает противоопухолевым действием. Наибольшая активность выявлена у 1,3-динитро-1-хлор-4,4-ди(фениламино)-1,3-бутадиена (24), 1,3-дит нитро-1-хлор-4,4-бис(2,4-диметш!фениламшо)-1,3-бутадиена (£7) и 1,1-ди(1-бен80триазолил)-2-нитротрихлор-1,3-бутадиена (33). Соединения (24) и (27) обладают высоким противоопухолевым действием в отношении лейкемии, мелкоклеточного рака легкого, рака толстой киши, меданош, рака почки и paita молочник железы уке в концентрациях (1+6)'Ю-6 моль/л. Продукт (33) активен против рака предстательной келезы ( полное подавление роста раковой опухоли наблюдается при концентрации с»(3+15)-Ю-7 ыоль/л). У соединений (15), (23), (23) и (44) выявлено выраженное действие по' отношению к лейкемии, меланоме и раку молочной .келезы. У продуктов (31), (32) и (42) противоопухолевое действие выражено слабо.

Соединения (24), (27) и (33) направлены на углубленные исследования противоопухолевой активности.

41, 43

42, 44

ВЫВОДЫ

1. Изучены химические свойства димера 1,2-дихлорэгилена -1,3,4,4-тетрахлор-1-бутена. Показано, что это вещество является ценным полупродуктом для синтеза различных пол^функциональных соединений. На основе 1,3,4,4-тетрахлор-1-бутена предложены методы получения трихлор- и тетрахлорбутадиенов, смешанных пентагалоген-и 2-нитропергалоген-1,3-бутадиенов, а также два удобных препаративных спосс'^ синтеза 1-бром-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиена.

2. Проведено детальное изучение реакции нитрования 1-бром-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиена, в результате чего разработан метод синтеза 1,3-динитро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиена - нового перспективного реагента в органической химии.

3. Квантовохимическими методами рассчитана пространственная структура и электронное строение молекулы 1,3-динитро-1,4,4-три-хлор-1,3-бутадкена. Показано, что наиболее предпочтительным для первичной атаки нуклеофилов является атом С4 этого соединения.

4. Исследовано взаимодействие 1,3-динитро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиена с moho- (N- и S-) и бифункциональными (N,N- и N.0-) нуклеофильными реагентами. Установлено, что в реакции с жесткими нуклеофилами происходит замещение двух геминальных атомов хлора в нитродихлорвинильном фрагменте диена. S« Vin-процессы с участием мягких нуклеофилов протекают по обеим китровинильным группировкам. Это согласуется с выводами, сделанными на основании кванто-вохимических расчетов.

5. Разработан удобный препаративный способ получения хлорди-нитродиендиаминов и нитродиенполиаминов путем действия алифатических, ароматических и алкиларомагических аминов, соответственно, на 1,3-динитро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиен и Е-2-нитро-3,4-ди-бром-1,1,4-трихлор-1,3-бутадиен.

6. Предложен удобный препаративный метод синтева моно- и ди-нитрозамещенных [алкил(арил)тио]хлор-1,3-бутадиенов, состоящий в обработке 1,3-динитро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиена алифатическими, ароматическими и алкилароматическими тиолами. Показано, что полученные сульфиды под действием жестких нуклеофилов дают соответствующие аминотиопроизводные.

7. Разработан удобный препаративный метсд получения различных замещенных гетероциклических продуктов с одной или двумя нит-рогруппами в боковой цепи, заключающийся во взаимодействиии 1,3-динитро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиена соответственно с бензо-

триазолом или бифункциональными нуклеофильными реагентами.

8. Синтезировано 37 новых функционально замещенных соединений различных классов, строение которых установлено элементным анализом, ИК, УФ, ЯМР (1Н и 13С) и масс-спектрами. Среди синтезированных продуктов выявлены вещества,' обладающие высокой противоопухолевой активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

[1) Запольский В.А., Поп л В.М., Тычинская Л.Ю Кабердин Р.В. Синтез некоторых полиггаоген-1,3-0утадиенов на основе 1,3,4,4-тетрахлор-1-бутена (димера 1,2-дихлорэтилена). // ВД)Х. - 1993. - Т. £9. - Вып. 2. - С. 254-258.

[2] Запольский В.А., Поткин В.И., Кабердин Р.В. Галогенированные продукты димера 1,2-михлорэтилена и их превращения. // Весц1 АН Беларус1. Сер. х1м. навук.' - 1993. - N 3. - С. 76-80.

133 Запольский В.А., Поткин В.И., Кабердин Р.В. Синтез динитроза-мещенных диендиаминов на основе 1,3-динитро-1,4,4-трихлор-1,3 -бутадиена. // Весц! АН Беларус!. Сер. х1м. навук. - 1994. - N 3. - С. 82-84. [43 Запольский В.А., Поткин В.И., Нечай Н.И., Кабердин Р.В. // Взаимодействие галогенозамещенных нитро-1,3-бутадиенов с бен-зотриазолом и индолом. // ЖОрХ. - 1993. - Т. 29. - Вып. 5. -С. 885-888.

[53 Запольский В.А., Боткин В.И., Кабердин Р.В. Взаимодействие 1,3-ди1Штро~1,4,4-трихлор-1,3-бугадиена с нуклеофильными реагентами. // ЖОрХ. - 1994. - Т. 30. - Вып. 2. - С. 193-196. [63 Поткин В.И., Запольский В.А., Кабердин Р.В. Синтез гетероциклических соединений на основе 1,3-динитро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиена. // ЖОрХ. - 1993. - Т. 29. - Вып. 5. - С. 881-884. [73 Запольский В.А., Поткин В.И., Кабердин Р.В. Синтез полигало-генбутадиенов и их функциональных производных на основе димера 1,2-дихлорэтилена. // ЖОрХ. - 1994. - Т. 30. - Вып. 9. -С. 1368-1378.

[83 Запольский В.А., Поткин В.И., Кабердин Р.В. Бромирование 1-бром-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиена и некоторые превращения полученных продуктов. // КОрХ. - 1994. - Т. 30. - Вып. 10. -С. 1452-1457.

[9] Запольский В.А., Поткин В.И., Кабердин Р.В. Синтез полигало-генбутадиенов и их функциональных производных на основе диме-

pa 1,2-дихлорэтилена. // Органический синтез: история развития и современные тенденции. Tea. докл. конф. - Санкт-Петер-• " бург. - 1994. - С. 67-68.

[103 Запольсккй В.А., Поткин В.И., Кабердин Р.В. 1,3-динит-ро-1,4,4-трихлор-1,3-бутадиен - новый реагент в органическом синтезе. // Шестое всесоюзное совещание по химическим реактивам. Тез. докл. и сообщ. - Уфа-Баку. - 1993. - С. 131. [Ц] Potkln V.l., Kaberdln R.V.. Zapolskíi V.A.. Netchai N. I. Reactivity of halogen substituted nltrobutadienes. // Abstraes of 35th 'UPAC Congress. - Istanbul (Turkey), 1995. - P.585.

РЕЗИНЕ

Запольский Виктор Анатольевич. " Синтез полигалогенбутадие-нов и их функциональных производных на основе димера 1,2-дихлорэтилена (1,3,4,4-тетрахлор-1-бутена)". Ключевые слова: подигалогенбутадиены, галогенирование, мех-фазный катализ, нитрование, квантовохимический расчет, нуклео-фильное замещение, жесткие и мягкие основания, противоопухолевая активность.

Работа посвящена изучению химического поведения доступного димера 1,2-дихлорэтилена и продуктов, полученных на его основе. Делью работы является синтез различных, в том числе малоизученных смешанных, полигалоген- и нитрополигалогенбутадиенов, исследование их реакционной способности и выявление биологической активности у полученных соединений.

Усовершенствован способ получения 1,1,4-трихлорбутадиена, синтезирован ряд неизвестных ранее смешанных тетра- и пентагало-генбутадиенов, получены их нитропроизводные, в том числе первый представитель динитротрихлорбутадиенов - 1,3-динитро-1,4,4-три-хлор-1,3-бутадиен. Проведены квантовохимические расчеты пространственной структуры и электронного строения молекулы динитро-трихлордиена. Взаимодействием 1.3-динитро-1,4.4-трихлор-1.3-бута-диена с моно- и бифункциональными, жесткими и мягкими нуклеофиль-ными-реагентами синтезированы неизвестные ранее полкфункциональ-ные соединения разных классов. При этом установлены особенности химического поведения нитрогалогенвинильных группировок различных типов в SNVln-процессах, в частности, склонность терминальной нитрогруппы в отличие от интервальной к нуклеофильному замещению.

Полученные новые вещества перспективны как потенциальные хи-миотерапевтические препараты. На основании проведенных в Национальном институте рака (США) испытаний 1 л vitro у ряда синтезированных соединений выявлена высокая противоопухолевая активность.

р а 8 ю ы э

Запольск1 В1ктар Анатолев1ч. " С1нтзз пол!галагенбутадыенау i 1х функцыяналышх вытворных на аснове дымеру 1,2-дыхлор-этылена (1,3,4,4-тэтрахлор-1-бутэна)".

Юючавыя словы: яол1галагенбутадыены, галаген1раванне, и1»-фазны катал1з, н1траванне, квантавах1м1чны разл1к, нуклеа-ф1льнае э&мяшчэнне, жорстк1я 1 мякк1я асновы, супрацьвопуха-левая акш?насць.

Работа прысвечана вывучзнню х1м!чных паводв1н даступнага ды-меру 1,2-дыхлорэтылена 1 прадуктау, як1я атрыманы на яго аснове. Мэтай работы а'яуляецца с1нтзэ розных, у тым л1ку малавывучаных вмешаных, пол1галагек- 1 н!трапол1галагенбутадыенау, даследаванне 1х рзакцыйнай 8дольнасц1 1 выяуленне б1ялаг1чнай актиунасц1 у ат-рыманых влучэнняу.

Удасканалены спосаб атрымання 1,1,4-трыхлорбутадыена, с1нгэ-ваваны рад невядомьи раней амешаных тэтра- 1 пентагалагенбутадые-нау, атрыманы 1х н1травытворныя, у тым л1ку перш прадстаун1к ды-ШтратрыхлорбутадыенаУ - 1,3-дьга1тра-1,4,4-трыхлор-1,3-бутадыен. Праведзены квантавах1м1чныя разл1к1 прасторавай структуры 1 электроннай будовы малекулы дын1тратрыхлордыена. Узаемадзеяннеы 1.3-дьга1тра-1,4,4-трыхлор-1,3-5утадыена в ыона- 1 б1функцыянад>-ныы1. жорстк1ы1 1 мякк1м1 нуклеаф1дьным1 рэагентам1 с1нтээаваны невядошя раней пал1функцыянальныя вдучэнн1 розных класау. Бры гэтш установлены асабл1васц1 х1м1чных паводз1н н1трагалагенв1-н1льных груповак ровных тылау у SnVln-працэсах, у прыватнасц1, иах1льнасць тэрм1нальнай н1трагрухш у адровненне ад 1нтэрнальнай да нуклеаф1льнага вамяшчэння. .

Атрыманыя новыя рэчывы перспективны як патэнцыяльныя х1ы1я-тзрапеутычшя прэпараты. На падотаве правг -аеных у Нацыянальныы ¡нстытуце раку (SBIA) выпрабаваиняу in vitro у рада с1нтзваваных влучэнняу выяулена высокая супрацьвопухадевая актыунасць.

SUMMARY

Zapol'skij Victor Anatol'evlch. " Synthesis of polyhalogen-butadlenes and their functional derivatives on the base of 1,2-dichloroethylene dirtier (li3,4,4-tetrachloro-l-butene)".

Key words: polyhalogenbutadienes, halogenatlon, phase transfer catalysis, nitration, quantum chemical calculation, nucleop-hylic substitution, soft-hard-bases, anticancer activity.

The wor'- Is dealt with the investigation of chemical behavi- • our of acceslble 1,2-dichloroethylene ditner and products obtained on its base. The objective of the work is to synthesize different mixed polyhalogen- and nitropolyhalogenbutadienes including these investigated la a less extent, to study their reactivities and to elucidate their biological activities.

The method of 1,1,4-trichlorobutadiene synthesis' has been improved, the number of previously unknown mixed tetra- and pen-tahalogenbutadlenes has been obtained, their nitroderivatives have been prepared, Including l,3-dinitro-l,4,4-trichloro-i,3-buta-diene, which is the first example of dim.rotrichlorobutadienes. Quantum chemical calculations of the' molecular geometry and electronic structure of dinitrodiene molecule have been carried out. Previously unknown polyfunctlonal compounds different classes have been synthesized by the interaction of 1,3-dinit-ro-i,4,4-trlchloro-i,3-butadiene with mono- and Afunctional, soft and hard nucleofilic reagents. As a results, the peculiarity of the chemical behaviour of nltrohaloden vinyl groups of different types in Sn Vin processes have been revealed in particular the ability of terminal nitrogroup to be nucleophyllcally substituted in contrast to Internal one.

The new compounds obtained are perspective ones 'as potential chemical therapeutical drugs. High anticancer activity of number of compounds synthesized have been revealed as it has been confirmed by in vitro testing at the National Cancer Instifute (USA).

//

COHCKAT6JHi hi'. RammcKiift 8,A,