Синтез и катализируемые соединениями Сu и Pd реакции бром- и иодсодсржащих полигалогенизотиазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

Для служебного пользования экземпляр N2 Ь На правах рукописи УДК 547.788:542.97

Кислицын Павел Геннадьевич

Синтез и катализируемые соединениями Си и Р(1 реакции бром- и иодсодержащих полигалогеннзотиазолов

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1998

Работа выполнена в лаборатории № 12 Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Научный руководитель: доктор химических наук

Злотин С.Г.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Беленький Л.И.

доктор химических наук, профессор Смушкевич Ю.И. Ведущая организация: Волгоградский государственный технический университет

Зашита состоится 1998 г. в "^*'" часов на заседании диссертационного

совета К002.62.02 по присуждению ученой степени кандидата химических наук е Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 117913, Москва, Ленинский проспект, д. 47, конференц-зал.

Автореферат разослан " М.1Я 1998 г. Ученый секретарь

диссертационного совета К.002.62.02,

доктор химических наук О^^Р^^^!—— Родиновская Л.А.

Многие производные изотиазола обладают высокой биологической активностью, ад из них находят практическое применение в качестве гербицидов и бактерицидов. !ысокой бактерицидной активности следует ожидать от производных изотиазола, стероцикл в которых связан с несколькими гетероатомами (д частности - атомами алогена, азота или фосфора), либо содержать одновременно атом галогена и (снасыщснный или гетероциклический фрагмент.

Общим подходом к синтезу таких соединений могут служить катализируемые осдинсииями Си и Рс1 реакции полигалогснизотиазолов с № и Р-содсржащими [уклеофилами, а также с непредельными соединениями или элсмситоорганическими |роизводными гетероциклов (в частности с борными кислотами). Такого типа реакции [аходят широкое применение в органическом синтезе для формирования новых связей ,-С и С- гстсроатом, однако практически не исследованы в ряду изотиазола.

Объясняется это, по-видимому, инертностью в указанных реакциях большинства [звестных хлоризотиазолов и малой доступностью галогепизотиазоло», содержащих олее рсакционноспособные атомы брома и иода. При этом, производные изотиазола, стероцикл в которых связан с атомом фосфора, не были известны до нашей работы. 1ервое сообщение о синтезе алкснил- и алкинилизотиазолов (осуществленное, однако, олее сложным путем) было опубликовано в ходе се выполнения.

Задачами работы явились: 1) разработка методов синтеза неизвестных ранее ром- и иодсодсржащих 3,4- 3,5- и 3,4,5- полигалогснизотиазолов; 2) исследование их введения в катализируемых соединениями Си и Рс1 реакциях с аминами, Р(ОМе)з, лкснами, терминальными ацетиленами и тиснил-3-борной кислотой и разработка па той основе методов синтеза 3-галогснизотиазолов с различными углерод-, фосфор- и зотсодержащими заместителями в гетероцикле.

В результате выполненного исследования разработан удобный общий метод интеза бром- и иодсодержащих ди- и пергалогенизотиазолов, состоящий во заимодсйствии легко доступных 3-хлор- и З-бромизотпазолов с галогенируюшнмн

агентами в сильно кислых средах. Впервые продемонстрированы возможности использования металлокомплексного катализа для синтеза функциональны* производных изотиазола. Разработаны методы формирования связей С-И й С-Р в производных изотиазола, включающие реакции бром- и иодсодержащих полигалогенизотиазолов с аминами в присутствии солей Си и с Р(ОМе)э в присутствии Рс1С12. Предложен способ прямого введения олефиновых и ацетиленовых заместителей в изотиазольный цикл на основе катализируемых солями и комплексами Р(1 реакцией полигалогенизотиазолов с олефинами и терминальными ацетиленами. Синтезированы неизвестные ранее 4- и 5-(тиенил-3')-галогенизотиазолы катализируемой солями Рс1 реакцией бром- и иодсодержащих полигалогенизотиазолов с тиенил-3-борной кислотой.

Практическая значимость.

Разработаны препаративные методы синтеза нескольких ранее недоступных типов галогенпроизводных изотиазолов - веществ с потенциальной биологической активностью. Выявлены закономерности катализируемых соединениями , Си и Рс1 реакций галогенизотиазолов с 14- и Р-содержащими нуклеофилами, непредельными и гетероциклическими соединениями, которые могут быть использованы для целевого синтеза новых биологически активных веществ в ряду изотиазола.

Публикаиии.

По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи.

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и содержит 4 таблиц. Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения собственных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего ^ наименования.

1. Синтез бром- и иодсодержаших полигалогенизотиазолов.

1.1. Синтез 3-галогенизотиазолов.

Исходные 3-хлор-, З-хлор-5-метил- и З-хлор-4-метилизотиазолы (1-3) :интезированы по схеме, включающей превращение нитрилов акриловой, кротоновой и ист акриловой кислот в динитрилы соответственно 3,3-дитиодипропионовой и изомерных 3,3-дитиомасляных кислот (1а - За) и циклизацию последних в изотиазолы ,1 - 3) под действием хлора.

1а-За 1-3

(1),(1а) = Я2 = Н; (2),(2а) = Н, 1*2 = Ме; (3),(3а) Я] = Ме, Я2 = Н;

В отличие от патентной методики на первой стадии процесса вместо полисульфида аммония нами была использована более удобная в лабораторных условиях смесь полисульфида натрия и МШС1. Хлорирование образующихся цинитрилов (1а - За) осуществлялось без дополнительной очистки последних. В случае цинитрила (За) циклизация протекает лишь в присутствии каталитических добавок йМЗО. Выходы хлоризотиазолов (1 - 3) в расчете на исходные непредельные нитрилы составили 47 - 81 %.

З-Бромизотиазол (4), экспериментальная методика синтеза которого до нашей работы не была опубликована, был получен с выходом 81 % реакцией доступного 3-гидроксиизотиазола с РОВгз.

ОН Вг

1.2 Синтез бромсодержаших полигалогенизотиазолов.

В литературе отсутствуют сведения о взаимодействии 3-галогенизотиазолов галогенируюшими реагентами. Нами показано, что 3-галогенизотиазолы н взаимодействуют с бромом в АсОН (в том числе в присутствии AcONa), что, вероятие обусловлено дезактивацией изотиазола атомом галогена в положении 3.

Нами найдено, что реакция 3-хлоризотиазола (1) с бромом легко протекает среде 50 % олеума при 20°С, давая З-хлор-4-бромизотиазол (б) с выходом 83 %. Пр1 замене олеума на серную или трифторуксуснуто кислоты изотиазол (б) получалс: только в следовых количествах. Провести реакцию галогенирования изотиазолов (1) i (4) в среде конц. H2SO4 оказалось возможным при использовании в качеств! бромирующих агентов М.Ы'-дибромизоцианурата (DBI) и N-бромсукцинимида (NBS) Таким путем были получены дигапогенизотиазолы (5) и (б) с выходами 70 - 84 % Следует отметить, что изотиазол (5) может быть получен также в одну стадик обработкой 3-гидроксиизотиазола PBrs (выход бб %).

Hal

ч

S

1На1 = С1 4 Hal = Вг

Hal DBI/H2SO4/200C Вг NBS/H2S04/50°C Вг2/50% oleum/20°C

РВг5

R Hal

Ху

Br S

7 R = Br, Hal = С1

8 R = Hal = Вг

9 R = Me, Hal = CI

R

"s

5 Hal = Br

6 Hal = CI

Hal

66% Hal = Br

OH

N

Br.

Br,

50% oleum 80OC

Bt2/50% oleum

N

80OC

S' R = I

3 R = Me, Hal = CI

5 R = Hal = Br

6 R = Br, Hal = CI 10 R = I, Hal = CI

Br

a

N

Ввести атом брома в положение 5 гетероцикла, обычно инертное по отношению к электрофильным реагентам, удалось путем проведения реакции бромирования в среде высокопроцентного олеума при повышеной температуре. Так, 3,4-дибром-, З-хлор-4-бром- и З-хлор-4-метилизотиазолы (5), (б) и (3) взаимодействуют с бромом в 50 %

леумс при 80°С, давая соответственно 3,4,5-трибром-, 3-хлор-4,5-днбром- и З-хлор-4-[стил-5-бромизотиазолы (8), (7) и (9) с выходами 77 - 85 %.

Взаимодействие З-хлор-4-иодизотиазола (11) с бромом в аналогичных условиях опровождастся тсо-замещением атома иода и приводит к образованию изотиазола (7).

1.3. Сиитез иодсодержащих полигалогенизотиазолов.

До нашей работы большинство иодизотиазолов синтезировали реакцией 1мсщсния диазогруппы. Нами показано, что прямым методом введения атома иода в зотиазольпый цикл может служить реакция изотиазолов с иодом в присутствии кислителей, таких как НЮд, НИОз или 50% олеум. Глубина протекания процесса одирования зависит от типа окислителя и температуры реакции. Так соединения (1), 2) и (4) гладко взаимодействуют с системой 1г - НЮд в копц. НгйОд уже при омнатной температуре с образованием 4-иодизотиазолов (10), (11) и (12) с выходами 8, 36 и 70 % соответственно. Реакции соединений (1) с иодом в олеуме и (2) с истсмой ¡2 - НИОз протекают лишь при температуре 50 - 60°С, давая соответственно -хлор-4-нод- и 3-хлор-4-иод-5-мстилизотиазолы (10) и (11) е выходами 71 и 61 %.

Иодирование З-хлор-5-мстилизотиазола (2) под действием системы 1г - 50% пеум привело к образованию наряду с ожидаемым продуктом (11) 3-хлор-4-иод-5-мроксиметилизотиазола (13). Соединение (13) образуется в результате окисления стильной группы в первичном продукте иодирования (11), что подтверждено синтезом 13) из (11) в условиях реакции.

До нашей работы отсутствовали методы прямого введения атома иода в оложение 5 гетероцикла. Нами впервые показано, что использование иодирующих 1стсм I; - НЮд или Ь - олеум открывает простой путь к синтезу такого типа зсдиисний. Как и следовало ожидать, реакции требуют более жестких условий, по эависиию с условиями синтеза 4-иод производных. Взаимодействием З-хлор-4-бром-, ,4-дибром-, З-хлор-4-иод- и З-бром-4-иодизотиазолов (5), (6), (10) и (12) системой Ь -Ю4 в Н^О.» при 70°С были получены соответствующие 5-иодизотиазолы (16), (17), .4) и (15) с выходами 23-61 %. Реакцией З-хпор-4-иодизотиазола (10) с иодом в 50% теумс при 120 - 140°С синтезирован продукт (14) с выходом 38 %

На1

12/Ш04/Н2Б04/200С

N

1На1 = С1 4 На1 = Вг

На!

1

12/ШО4/Н25О4/70°С Ъ-П

12/50% о1еит/60°С N 12«0%о1еит/120°С

1 5

10 На1 = С1 14 На1= С1

12 На1 = Вг 15 На1 = Вг

V/'

12/50% о!еит I) ^

На!

11

12 / 50% о!еит / 10СРС

Вг.

На! Вг,

12/Н104/Н2504/70°С

N

5 На1 = Вг

6 На1 = С1

На!

16 На1 = С1

17 На1 = Вг

С!

1000С носн^Ч'14

13

Таким образом, нами впервые разработан метод синтеза бром- и иo^ содержащих 3,4-, 3,5- и 3,4,5- полигалогенизотиазолов, основанный па взаимодействи 3-моногалоген- и 3,4-дигалогенизотиазолов с галогенирующими агентами в сильн кислых средах. Предложены галогенирующие системы и условия проведения реакцш позволяющие селективно направлять процесс в сторону образования 3,4- или 3,4,^ полигалогенизотиазолов.

2. Реакции бром- и иодсодержащих полигалогеиизотиазолов.

2.1. Реакции полигалогенизотиазолов с нуклеофилами в отсутствие

катализаторов.

Атомы галогена в полученных соединениях обладают низкой реакционно; способностью по отношению к большинству нуклеофипьных реагентов, что, ка правило, не позволяет использовать реакции нуклеофилыюго замещения для синтез функциональных производных изотиазола. Синтезировать продукты замещения атомо

"алогена в положении 5 изотиазольного цикла удалось лишь при использовании в сачествс нуклеофильных реагентов алкоксидов. В результате реакций изотиазола (7) с лет платом и бутилатом натрия нами были выделены соответственно 3-хлор-4-бром-5-летокси- и 3-хлор-4-бром-5-бутоксиизотиазолы (18) и (19) с выходами 48 и 30 %. \томы галогена в положениях 3 и 4 изотиазольного цикла не взаимодействуют с шкоголятами в изученых условиях.

Br XS RO XS

7 18 R = Me

19 R = Bu

2.2. Реакции полигалогенизотиазолов с нуклеофилами, катализируемые соединениями меди и палладия.

Можно было предположить, что вовлечь синтезированные галогенизотиазолы в реакции со слабыми нуклеофилами позволит их проведение в присутствии соединений переходных металлов, в том числе Си и Pd. Такого типа реакции находят широкое применение в органическом синтезе для формирования новых связей С-С и С-гстсроатом, однако практически не исследованы в ряду изотиазола.

2.2.1. Катализируемые солями меди реакции полигалогенизотиазолов с аминами.

Нами показано, что 3-хлор-4,5-дибром-, 3-хлор-4-метил-5-бром-, 3,4,5-трибром-и 3-хлор-4,5-дииодизотиазолы (7), (9), (8) и (14), не взаимодействущие с NH3, MeNHî и морфолином в органических растворителях при температурах до 150°С, вступают в реакцию с указанными аминами в DMSO в присутствии солей меди (CufOAc);, CuBr, Cul) при 70 - 100°С. Основными продуктами реакции являлись соответствующие 5-аминоизотиазолы (20) - (25), выходы которых составили 60 - 91%. Наряду с аминоизотиазолами (20) - (25) в результате реакции с небольшими выходами (до 10%) были выделены соединения (3), (5) и (б) - продукты восстановления атома галогена в положении 5 гетероцикла. В случае 3-хлор-4,5-дииодизотиазола (14) процесс восстановления становится доминирующим: основным продуктом реакции (14) с NH3

является З-хлор-4-иодизотиазол (10) (выход 78%), а 3-хлор-4-иод-5-аминоизотиазол, п< данным ТСХ, образуется лишь в следовых количествах. Ни в одном из опытов нами н< было зафиксировано образование продуктов замещения галогена в положениях 3 или гетероцикла. Аминирование изотиазола (7) МНз в БМИ привело к образованию вместе ожидаемого 5-аминоизоти'азола (20) - 5-диметиламиноизотиазола (26) с выходом 80 %.

К Па1

Вг^

7 На1 = С1, Я = Вг

8 На1 = Я = Вг

9 На1 = С1, Я = Ме

Л^Ш^Си] ОМБО

К вы

К I

УЧ

Па!

11 ^

20 На1 = О, Я = Вг, = Яг = Н 21На1 = С1,Я = Вг,Я1=Ме,Я2 = Н 22На1 = Я = Вг, Я1=Я2 = Н

23 На1 = Я = Вг, - Я2 = -СН2СН2ОСН2СН2-

24 На1 = С1, Я = Ме, Я1 = Я2 = Н

25 На1 = С1, В. = Ме, 1*4 = Ме, В-2 = Н

V

3 На1 = С1, Я = Ме 5На1 = Я = Вг 6 На1 = С1, Я = Вг

а

г

N

Шз/[Си]

в' 14

Я 10

С1

Ме21Ч

26

Таким образом, нами разработан эффективный метод синтеза труднодоступных 5-аминоизотиазолов, не содержащих сильных электроноакцепторных заместителей (таких как СЫ и N02 группы) в положении 4 гетероцикла, состоящий во взаимодействии 5-бромизотиазсшов с аммиаком и апкиламинами в БМБО в присутствии солен Си.

22.2. Катализируемая соединениями палладия реакция

полигалогенизотиазолов с триметилфосфитом.

Известно, что арилбромиды и арилиодиды вступают в реакцию с триалхилфосфитами в присутствии солей или комплексов Р(1, давая эфиры арилфосфоновьгх кислот. В ряду изотиазола реакция фосфорилирования ранее не изучалась. Производные изотиазолфосфоновых кислот не были известны.

Нами впервые показано, что изотиазолы (7) и (10), не взаимодействующие с '(ОМе)з в отсутствие катализатора, вступают в реакцию фосфорилирования в 1рисутствии 1 мол. % Р(1С12. Реакция протекает в толуоле при 150°С, давая :оответствующие фосфонатоизотиазолы (27) и (28) с выходами соответственно 54 и 11%. В случае изотиазола (7) в реакционной смеси, по данным ТСХ, наряду с }юсфонатом (27) присутствовал З-хлор-4-бромизотиазол (6) - продукт восстановления ггома галогена в положении 5 гетероцикла.

10 28 б

З-Хлор-4-бромизотиазол (6) не вступает в реакцию с Р(ОМе)з в течение 48 часов три 150°С. Полученные данные свидетельствуют о том, что 5-галогенизотиазолы обладают большей реакционной способностью, чем 4-галогекизотиазолы в реакции с э(ОМе)з. Иодизотиазолы более активны в указанной реакции, чем бромизотиазолы.

Таким образом, нами впервые предложен подход к получению неизвестных занее эфиров изотиазолфосфоновых кислот - возможных биологически активных 1еществ - основанный на взаимодействии бром- и иодсодержащих изотиазолов с гриметилфосфитом в присутствии Рс1СЬ.

2.23. Катализируемые соединениями палладия реакции

кросс-сочстания полигалогснизотиазолов с непредельными соединениями и тиснил-3-борной кислотой.

2.2.3.1. Реакции полигалогснизотиазолов с терминальными алкинами.

В качестве ацетиленовой компоненты в реакциях кросс-сочстания галогенизотиазолами были использованы: ацетилен, фенилацетилен, 1-октш пропаргиловый спирт и его метиловый эфир. В реакцию водилась предваритслыи полученная медная соль фенилацетилена, либо конденсация проводилась каталитической системе Р(1С12(РРЬз)2 - Си1 - МЕ1з.

Оказалось, что трибромизотиазол не взаимодействует с медной сольи фенилацетилена при кипячении в пиридине в течение нескольких часов. Однако, 01 легко реагирует с терминальными ацетиленами уже при 20°С в каталитической систем! Рс1С1г(РРЬз)2 - Си1 - ЫЕ1з, давая продукты кросс-сочстания (29) - (32) (табл.1) Препаративные выходы 3,4-дибром-5-алкиншшзотиазолов (29)-(32) 20-56% достигают» при использовании 4 мол.% Рс1СЬ(РРЬз)2, а при использовании 2 мол.% катализатор; резко падают. В реакции трибромизотиазола с фспилацстилсном наряду с (29) быт выделен 1,4-дифсш1лбутадиик-1,3 (33).

Как и в случае реакций полигалогснизотиазолов с иуклеофильными реагентами, атомы брома в положениях 3 и 4 изотиазольного цикла не вступают в катализируемую палладием реакцию пербромизотиазола с терминальными ацетиленами. Попытки ввести вторую фспилацстилсновую группу в соединение (28) не увенчались успехом даже при проведении реакции при в присутствии 5% Рс1 катализатора. 3,4-Дибромизотиазол

8

29 Я = РЬ

33 Я = РЬ

30Я = п-СбН13

31 Я = СН2ОН

32 Я = СН2ОСН3

и

(5) также не вступает в реакцию кросс-сочетания с фенилацетиленом в указанных условиях.

Таблица 1. Условия проведения и выходы продуктов реакции бром- и нодсодержащих изотиазолов с терминальными ацетиленами.

Вг Вг

N + и2О^СН Па1 Б

раа/ррьз^/ Ш/ЫНз __

МеСЫ

и

К2С=

N

я' На] Я2 Рс] кат., Т, °С Время, Продукты

мол.% ч. (выход,%)*

4-Вг 5-Вг РЬ'*> 0 117 10 —

4-Вг 5-Вг Р11 4 18 10 29(56), 33(34)

4-Вг 5-Вг п-СбНп 4 18 10 30(20)"*>

4-Вг 5-Вг СН2ОН 4 18 10 31(56)

4-Вг 5-Вг СН2ОСНз 4 18 10 32(41)

4-Вг 5-1 РК 2 18 10 29(59), 33(35)

4-1 5-1 РИ 2 18 10 34(45), 33(42),

12(45)

4-1 5-1 СН2ОСН3 2 18 10 35(58), 12(35)

5-Н 4-1 РЬ 4 ■ 50 8 36(49), 12(29)

5- 4-1 СН2ОСН3 4 50 8 37(42)

РЬОС

*) Выход (33) рассчитывался на фенилацетилен, остальных соединений - на введенный в реакцию галогенизотиазол.

* ' В реакцию вводился предварительно полученный фенилацетиленид меди.

** ' Выход на вступивший в реакцию галогенизотиазол.

Большей активностью в реакции кросс-сочетания с терминальными ацетиленами

обладают галогепнзотиазолы, содержащие реакционноспособныс атомы иода.

Действительно, реакции 3,4-дибром-5-иод- и 3-бром-4,5-дииодизотиазолов (17) и (15) с

фенил- и метоксиметилацетиленами в системе Рс1С1;(РРЬз)2 - Си1 - КЕ1з протекают уже

при использовании 2 мол.% Рс1-катализатора, приводя к образованию с выходами 45-

58% соответствующих 3,4-дибром- и 3-бром-4-иод-5-алкинилизотиазолов (29), (34) (35) (табл.1). Побочными продуктами реакций 3,4-дибром-5-иод- и З-бром-4, дииодизотиазолов (17) и (15) с указанными ацетиленами являются соответственно 3, дибромизотиазол (5) и З-бром-4-иодизотиазсш (12).

Вг

N

29 X = Вг, Я = РЬ

34 X = I ,К = РЬ

35 X = I ,1*.= СН2ОСН3

33 К. = РЬ

8

5 X = Вг 12 X = I

В отличие от 4-бромизотиазолов, 4-иодизотиазолы способны обменивать атс галогена в положении 4 изотиазольного цикла на ацетиленовую группу п] взаимодействии с терминальными ацетиленами в условиях металлокомплекспо катализа. Так, З-бром-4-иодизотиазол (12) взаимодействует с фенилацетиленом каталитической системе Рс1С12(РРЬз)2(4 мол.%) - Си1(50 мол.%) - КЕ(з,(2.5 мол. эк| при 50°С, давая с выходом 49% 3-бром-4-(фенилэтинил)изотиазол (36). Реакцией бром-4-иод-5-(фенилэтинил) изотиазола (34) с метоксиметилацетиленом в анапогичнь условиях с выходом 42% получен 3-бром-4-(3'-метоксипропинил-Г)-(фенилэтинил)изотиазол (37) - первый представитель изотиазолов с дву» ацетиленовыми группами.

Вг ИС^Сч Вг

МСуРРЬзЪ/ --\ ✓

Гп1/МЕ1,

N + 1*0=01

IV

МеСЫ, 50°С

Л

34 Я'= С=СРЬ 12Я'=Н

Я'"

36 Я= РЬ, Я'= н

37 я= СН2ОСН3, К= РЬС=С

3,4-Дибром-5-этинилизотиазол (38) (полученный дезоксиметилированж соединения (31) под действием МпО? и КОН) в отличие от фенилацетилена I

+

образует продукта кросс-сочетания с З-бром-4-иодизотиазолом (12) при 50°С в присутствии 4 мол.% Pd катализатора.

Br Br Вг Br PdO¡(FPhj)2(4 mol %)

УЧ шсч jri

НОСП^сА^ ^Л" MeClí 50°С |

Br Вгч Br

31 38 N=/

w

N

2.2.3.2 Реакции полигалогенизотиазолов с алкенаии.

С целью выяснения принципиальной возможности прямой функционализании галогенизотиазолов олефинами нами исследована реакция бром- и иодсодержащих полигалогенизотиазолов с терминальными олефинами в системе Рс1(ОАс);-КЕ1з.

В реакцию были вовлечены: 3,4,5-трибром-, З-бром-4-иод- и 3,4-дибром-5-иодизотиазолы (8), (12) и (17). В качестве олефиновой компоненты использовались: стирол, метилакрилат, акрилонитрил и аллиловый спирт.

Оказалось, что в отличие от реакции с терминальными ацетиленами трибромизотиазол и 3,4-дибром-5-иодизотиазол (8) и (17) не образуют продуктов сочетания с метилакрилатом в каталитической системе Рс1(ОАс)2 - ИЕ^ при 20°С. Повышение температуры реакции до 100°С приводит к образованию продукта дегалогенирования - 3,4-дибромизотиазола (5). Метилакрилат не принимает участия п реакции, что доказано синтезом (5) из трибромизотиазола (8) и Рс1(ОАс); - ИЕ1з в отсутствие олефина.

Вгч Вг г 0 Вг

+

Br XS

ОМе

Yi.

Pd(OAc)2 / NH3

s

-'i N

MeCN, 1000C

8 5

Синтезировать продукты сочетания с олефинами удалось в случае З-бром-4-иодизотиазола (12). Реакции последнего с метилакрилатом, стиролом и акрилонитрилом при 100°С дают с выходом 29-60% соответствующие 4-алкеннл-З-бромизотиазолы (39) - (41). Полученные данные приведены в таблице 2.

Таблица 2. Условия проведения и выходы продуктов реакции З-бром-4-нодизотиазола с олефинами.

Я Олефин, Рс1(ОАс)2, Время, Продукты реакции.

мсш. экв. мол % ч (выход, %)

С02Ме 1.2 5 10 39(29),42(9)

РЬ 2 5 10 40(б0),42(9)

СК 2 5 20 41(13),42(13)

CN 8 5 20 41(33),42(13)

СН2ОН 2 3 5 43(6),42(13)

СН2ОН 8 3 1 43(13)

Для достижения препаративного выхода соединения (41) необходим 8-кратш избыток акрилонитрила. Побочным продуктом является бис-(3-бромизотиазол-4-и (42), образующийся в указанных условиях и в отсутствие олефина.

■ ¥'• V 12

МеСИ, ЮООС

Реакция З-бром-4-иодизотиазола (12) с аллиловым спиртом приводит образованию сложной смеси продуктов, из которой нам удалось выделить соединен (42) и 3-бром-4-(Г-оксопропил-2')изотиазол (43). Образование бисизотиазола (4 подавляется при использовании 8-кратного избытка аллилового спирта.

РасОАсЬ/Шз МеСЫ, ЮОос

Рс^ОАс^/Ш,

39Я=С02Ме

40 К = РЬ

41 Я = СИ

42

спо

I

'в'

Вг

+

I

'СП2ОН МеСЫ, 100ОС

ЩОАс)г N01

42

+

О

43

Вг

12

Синтезированные алкенилизотиазолы (39) - (41) являются £-изомерами. Е-конфигурация заместителей в'продуктах (39) и (41) доказана величиной КССВ между олефиновыми протонами (15-16 Гц) в спектрах ПМР. Образование X изомеров в реакции З-бром-4-иодизотиазола с олефинами не было зафиксировенно.

Таким образом, нами продемонстрирована возможность прямого введения непредельной функции в положение 4 изотиазольного цикла на основе реакции 3-бром-4-иодизотиазола с олефинами в каталитической системе Рс1(ОАс)2 - ИЕ1з. 2.2.33 Реакции полигалогенизотиазолов с тиеиил-3-борной кислотой.

Удобным мягким методом формирования связей С-С в органическом синтезе является реакция арил-, и гетероарилгалогенидов с арил- или гетерилбориыми кислотами, протекающая в присутствии солей и комплексов Рс1 (реакция Судзуки). В ряду галогеиизотиазолов указанная реакция до нашей работы не изучалась.

В качестве объекта исследования была выбрана тиенил-3-борная кислота, взаимодействие с которой могло открыть, на наш взгляд, путь к одностадийному синтезу тиепилизотиазолов, представители которых ингибируют ксантиноксидазу. Ранее, указанные соединения получались многостадийным синтезом, включающим формирование изотиазольного цикла из производных тиофена, содержащих соответствующие заместители.

Нами исследованы реакции тиеиил-3-борной кислоты с З-хлор-4,5-дибромизотиазолом (7), 3-хлор-4-бром-5-(этоксикарбо1шламино)изотиазолом (44), а также З-хлор-4-иодизотиазолами, содержащими метальную (11), гидроксиметилшую (13), карбоксильную (45), метокенкарбонильнуга (46) и этоксикарбониламинную (47) группы в положении 5 изотиазольного цикла. Выбор объектов исследования позволял оценить влияние природы и положения атома галогена в цикле, а также влияние

электронного и пространственного строения других присутствующих в молску функциональных групп на протекание реакции.

Не описанные ранее функционализованные галогенизотиазолы (44) - (4 получали по следующим схемам:

Следует отмстить превращение 3-хлор-4-иод-5-(амииокарбонил)изотиазола (48; урстан (47), осуществленное под действием фенилиодозодиацетата в нейтральш условиях. Попытки синтезировать соединение (47) перегруппировкой (48) стандартных условиях реакции Гофмана (под действием КОВг) или по известно! методу, включающему взаимодействие амидов с РЬ1(ОАс): в присутствии осиоваир привели к образованию сложной смеси продуктов. Насколько нам известь: осуществленная реакция является первым примером перегруппировки Гофмана нейтральных средах.

Реакции соединений (7), (11), (13), (44) - (47) с тиснил-3-борной кислот> проводились в двух каталитических системах, применявшихся ранее в рсакш Судзуки. Первая методика включала использование в качестве растворителя ОМИ, а качестве катализатора системы Рс1(ОАс)г -РРЬз - ИЕСз (метод А). Вторая - проведен

20

Н 44

О 48

О 46

Н 47

реакции в 2х - фазной системе вода - толуол под действием Рс^РРИз),» - ИагСОз (метод Б). Условия проведения реакций и полученные результаты приведены в таблице 3. Таблица 3. Условия проведения и выходы продуктов реакции бром- и иод-содержаших полигалогенизотиазолов с тиенил-3-борной кислотой.

и0н>2

Пак И

а

7, 11, 13, 44 - 47 49 Я] = 4-Вг 20 Яг = 4-Вг, Яз = 5-ГШ2

50 Я1 = З-ЫНСОгЕг 53 Я2 = 4-Н, Яз = 5-СНгОН

51 Я1 = 5-Ме 12 Яг = 4-1, Яз = 5-Н

52 Я1 = 5-Н

Исх. На1 Я Метод Колич. Темп, Время Продукт Другие

соед. Р<1 кат. мол. % °С ч. сочетания, выход (%) продукты, выход (%)

7 5-Вг 4-Вг А(**' 1 100 4 49 (79) -

44 4-Вг 5- ШСО:Е1 А 10 150 б - 20 (20)

11 4-1 5-Ме А 1 120 12 51 (60,99*) -

11 4-1 5-Ме Б('**> 1 100 24 51 (24,80*) -

13 4-1 5-СНгОН А 1 140 12 - 53 (24)

45 4-1 5-СОгН А 1 80 4 - 12 (74)

46 4-1 5-СОгМе А 1 120 12 52 (58) -

47 4-1 5- NHC02Et А 1 130 7 50 (38) -

47 4-1 5- NHC02Et А 5 95 7 50 (77) -

47 4-1 5- №1ССЬЕ1 Б 3 80 б 50 (56) -

*Выход продукта на вступивший, остальные - на введенный в реакцию галогенизотиазол.

** Реакцию проводили в системе Рс1(ОАс)2 - РРЬз - N£13 - ОМИ.

*** Реакцию проводили в системе Рс1(РРЬз)4 - ИагСОз - толуол - вода.

Как видно из таблицы, галогенизотиазолы взаимодействуют с тиенил-3-борной

кислотой в исследованных условиях с образованием искомых тиенил-3-изотиазолов.

Как и в реакции с терминальными ацетиленами, полибромизотиазолы образуют

продукты кросс-сочетания лишь по положению 5 изотиазольного цикла. Так, 3-хлор-4,5-дибромизотиазол (7) дает 3-хлор-4-бром-5-(тиенил-3')-изотиазол (49) с выходом 79% в каталитической системе А при 100°С. Увеличение времени реакции до 8 часов и температуры - до 150°С не приводит к образованию соединения, содержащего два тиофеновых цикла. Попытки заместить атом брома в 3-хлор-4-бром-5-(этоксикарбониламино)изотиазоле (44) на тиофеновую группу путем проведения реакции при 150°С в присутствии 10 мол. % Рс1(ОАс)2 привела к образованию 3-хлор-4-бром-5-аминоизотиазола (20) с выходом 20 %.

Как и следовало ожидать, иодизотиазолы характеризуются большей реакционной способностью в катализируемой Рс1 реакции с тиенил-3-борной кислотой, чем бромизотиазолы. Так, в отличие от (44), соответствующее иодпроизводное (47) вступает в реакцию в условиях методов А и Б, давая 3-хлор-4-(тиенил-3')-5-(этоксикарбониламино)изотиазол (50) с выходами соответственно 77 и 56 %.

Существенное влияние на протекание реакции оказывает природа заместителя с положении 5 гетероцикла. Так, если 3-хлор-4-иод-5-метилизотиазол (11) тиофенируется по методу А в присутствии 1 мол. % Рс1 катализатора, давая З-хлор-4-(тиенил-3')-5-метилизотиазол (51) с выходом 98 %, то 3-хлор-4-иод-5-гидроксиметилизотиазол (13) в этих же условиях восстанавливается до З-хлор-5-гидроксиметилизотиазола (53). Реакция 3-хлор-4-иод-5-(метоксикарбонил)изотиазола (46) с тиенил-3-борной кислотой сопровождается процессами гидролиз: сложноэфирной группы, декарбоксилирования и приводит к образованию З-хлор-4-(тиенил-З')изотиазола (52) с выходом 58 %. 3-Хлор-4-иод-5-изотиазолкарбоноваз кислота (45) дает лишь продукт декарбоксилированния - З-хлор-4-иодизотиазол (12) [ условиях метода А.

Анализируя полученные данные, можно отметить, что оба изученные экспериментальных варианта проведения реакции Судзуки с участиел гапогенизотиазолов и тиенилброной кислоты (методы А и Б) пригодны для полученш тиенилизотиазолов. Преимушествами метода А являются более высокие выходь продуктов кросс-сочетания и возможность работы в широком интервале температур.

Таким образом, нами впервые разработан метод синтеза 4- и 5-(тиенил-3')-потиазолов - возможных биологически активных веществ - состоящий во иаимодействии бром- и иодсодержащих полигалогенизотиазолов с тиенил-3-борной сислотой в присутствии соединений Рс1.

3. Установление строения функционализованных 3-галогенизотназолов.

Строение синтезированных производных изотиазола установлено на основании 1К-спектров, спектров ЯМР на ядрах 'Н, 13С, 3|Р, масс-спектров и подтверждено зезультатами элементного анализа. Регионаправленность реакций толигалогенизотиазолов с нуклеофильными реагентами и в реакциях сочетания )пределялась анализом спектров ЯМР 13С продуктов реакций.

Строение большинства синтезированных соединений как 5-замещенных •алогенизотиазолов подтверждено значительным сдвигом сигналов С-5 в продуктах >еакций в область слабых полей по сравнению с соответствующими сигналами ¡сходных 5-галогенизотиазолов (10 - 40 м.д. в зависимости от природы заместителя). Сигналы С-3 при этом остаются практически без изменения, а сигналы С-4 юпытывают незначительный сильнопольный сдвиг. Химические сдвиги сигналов атома 2-4 в 4-апкенил-, 4-алкинил- и 4-тиенилизотиазолах располагаются в более слабых юлях (34 - 58 м.д.) по сравнению с исходными 4-иодизотиазолами.

Выводы.

1. Разработан удобный общий метод синтеза бром- и иодсодержащих 3,4- 3,5- и ¡,4,5-полигалогенизотиазолов, состоящий во взаимодействии 3-хлор- и 3-бром-[зотиазолов с галогенирующими агентами в среде конц. Нг304 или 40% олеума. 1оказано, что в качестве галогенирующих агентов могут использоваться бром, М-¡ромсукцинимид, дибромизоцианурат и система Ь - НЮ*. Найдены условия, юзволяющие останавливать реакции на стадии образования 3,4-дигалогенизотиазолов, ибо осуществлять исчерпывающее галогенирование изотиазольного цикла.

2. Разработан метод синтеза 5-амнно-З-галогенизотназолов, не содержащих ктивирующих электроноакцепторных заместителей в положении 4 изотиазольного икла, основанный на взаимодействии соответствующих 5-бромизотиазолов с Ь1Нз и лкштаминами в присутствии солей Си.

3. Реакцией бром- и иодсодсржащих полигалогсиизотиазолов с Р(ОМс)э присутствии PdCb получены 4- и 5-диметоксифосфорилгалогенизотиазалы - первы представители производных фосфоповых кислот в ряду изотиазола.

4. Показано, что реакция кросс-сочетания бром- и иодсодсржащи полигалогенизотиазолов с терминальными ацетиленами в каталитической систем PdCh(PPh3)2 - Cul - NEt-з является прямым методом синтеза неизвестных ранее 4- и t апкинилгалогепизотиазолов, в том числе производных изотиазола с двум ацетиленовыми группами. Найдено, что в реакцию сочетания вступают атомы брома положении 5 и атомы иода в положениях 4 и 5 гстсроцикла.

5. Разработан метод синтеза 4-алкенил-З-галогснизотиазолов на основе рсакцт З-бром-4-иодизотиазола с алкснами в каталитической системе Pd(OAch - NEt; Методом спектроскопии показано, что вьшеленые продукты кросс-сочетания имеют Е конфигурацию заместителей относительно С=С связи.

6. На основе реакций бром- и иодсодсржащих полигалогенизотиазолов с тиснил 3-борной кислотой в каталитических системах: Рё(ОАс)г - РРЬз - NEts или Pd(PPh3)4 Na2CÛ4 впервые разработан метод синтеза неизвестных ранее 4- и 5-(тиенил-3') галогенизотиазолои.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. С. Г. Злотип, П. Г. Кислицын, О. А. Лукьянов. Синтез бром- и иодсодсржащи; полигалогенизотиазолов. // Изв. АН. Сер. хим. 1997. №10. с 1887.

2. С. Г. Злотин, П. Г. Кислицын, О. А. Лукьянов. Алкинипизотиазолы. // Изв. АН. Сер хим. 1998. №3. с 8.

3. С. Г. Злотин, П. Г. Кислицын, О. А. Лукьянов. Катализируемая палладием рсакцш бром- и иодсодсржащих изотиазолов с олефинами.// Изв. АН. Сер. хим. 1998. N°3.c 11.