Синтез и химические свойства спироциклических пиперидин-4,2-оксиранов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ê '¿¿¡и

ШЙШСТКРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РЩСПУБЛПКН ШШ=УСЬ

OítAEB Евгений Борисович

Ш 547.824'743.1.07':543.423.25

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ШРОДаШЧЕСКЙХ

ГСШ5ИЭДМ-4,2 ' -0КСКРДП03 02.00.03 - органическая хтш

'АВТОРЕФЕРАТ

¿щссартзцян на соискание ^чаноЯ степеиз кандидате химических наук

БЕЛОРУССКИЙ 1ЧМЭДАРСТШШЙ _

vmssposra

Ца празазс £7коонси

1,

Миаск 1994

РяОота выполнена на кафедре органической химии Белорусского государственного технологического университета.

Научюй* руководитель? доктор химических наук,

профессор ББОНОК Ы.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, ... . профессор

СТАНИШЕВСКИМ Д. С.

кандидат химических наук ГУСАК К. II.

Ведущая организация: Институт Оиоорганической хамяя

Академии наук РБ

, ; Защита Состоится " ?й" -t.Tiiq 1994 года в 1Q. часовне заседании специализированного совета Д 056.03.04 при Белорусской гсеударствешюм университета (220060, г. Шшск проспект ©. Скоринн, 4, ьолгосушшерситет. Главный корпус, аудитория 206). 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белгосуни-верситэта.

Автореферат разослан шя_ 1994 года

Учега.Л секретарь специадаэир ванного совета, доктор химических наук ClJIfip, 11 ■ Круль

f

>

Актуальность темы.. Спирошшличвсаиа ожсиравовый: Фрагмею •. является составной частью большого числа природных структура многие из которых игравг важную бтяогнчвсяуи роль. Так, согласно литературвш дашшм, ггродставитвлявтого класса соеда-нений, выделенные из растений и организмов юшонаиг, обладапт проуиволейкеническоа и противоопухолевой активностью. Синтв- ■ тические спирооксираны стероидного ряда обладают антиандро-геюшм и анаболическим действием, а текла способны шттбнро-вать некоторые ферленты, ответственные за химические трансформации стероидов. Имеются сведения о возможном применении спироциклических оксиранов, в том числе и сшгро {пилеридгж-4,2*-оксиранов], и их производных по зпоксициклу : в качества антидепрессантов, антиаритмических, гипотензивных, антивирусных препаратов. Кроме того, спироцикличэскив шшорйдин-4,2'-оксиракы способны служить исходными веществами для синтеза различных функционально замещенных пиперидинов,.. шогие из которых такжз проявляют антиариидическув, мэстноанестзифувдую, п-холшюблокирущую активность. Все сказанное, ншэ обуславлл- 1 вавт интерес к синтезу соединений данного класса;.,

Шуь_Е5бога заключается в синтезе ряда, неизвестных ранее . представителей спиро[шшеридин-4,2'-оксиранов] на основе 3-гидрокс$ншпериднн-4-онов, а тагаиз исследовании их химических свойств.

Научная новизна и практическая значимость работы. В настоящей работе впервые исследованы реакции эпнмэрных по С-3 3-гидрокс;а1Ш1орндиЬ-4-онов а их 3-0~производши с диазомота-ном и дафешлдиазометаном. Изучено-»взаимодействие спироцшшт-ческих З-гидроксиготеридин-4,2'-оксиранов с кислотами, спиртами, аминами, азидом натрия, Б- и Р- нуклеофилами, литийагао-могидридом, каталпорганичесними реагентами. Разработаны методы синтеза производных 3,4-дигидроксигошеридшш, содержащих В' положения 4 функционально замещенную легальную группу, Рецик-лизоцией спиро[3-гидроксигао1еридшз-4,2'-окс1фанов] в щелочной среде синтезированы производные 3,4-эпоксигашерилша и изучены некоторые их химические превращения.

Отдельные.представители впервые получении* соединени' проявили при биологических испытаниях антиаритмическую и мес-

гшанэетозирупцую шстшзюсть на уровне ••клешязски прежнгявггаг. ■ препаратов.

Публикации. По Материалам дцссертащгл опубликовано 4 работы, I находится в печати.

Апробация работы. Результаты работа докладывались та I® Всесоюзной конференции по химии азотсодерзапщг гетзроциклос (Черноголовка, 1992 г.), научно-технической • конференции втк ({¿щек, 1993 г.) и на XIV Международной конгрессе но xia.au: готероциклов/' (Антверпен, 1993).

Структура работы. Диссертационная рг'ота состоит из пво-. дония, трех глав, выводов, приложения и списка дкторатурк". Общий объем работы составляет 128 страниц кагакнописного текста, в то.\т число 15 таблиц. Список литоратурк вклшаот 114' наиыеноваь^Ш. В первой глава содержатся, обзор литературы по роаюг и даазоэлканов с карбонильными соод^ганияки. Во второе глава «шатаются результаты исследования по синтезу спироцкк-личвевш ттвридш-4,2'-оксиранов и их хемичосккк.прэврсаузкп». ям, а также результаты испытаний некоторых- полученных езщзстхг на биологическую активность. п третьей главе приведши кото-дики проведения вкспвряментов и метода выделения к енавлза. синтезированных ссодтаошй. Прил0201213 содерка» спвк'^авьшз ■ характеристики получоглшх веществ.

СОДЕРЖАНИЕ РАЕОШ ■

I >

Взшзэддсйотага Зчяедрошшшерц, п-4-сков с гл., . З-О-пржззэднпх'с

В хода экспорикзнтальшх исследований:. било ■ устаногшопо» что I - 9

взаимодействую? с диазшатапом. в офкрном растворе о образованием ехшре ..лклическвх ,2' -окскравоз Ш - 1>.

¿о . аг1>'.'з

г/^М —

«ль»

■ I - .4

ко

5-9

I, 2, 5, б, 10, II, 14, 15.ЛГ гг Ра» 3, 7, 3, 12, 16, 17 1т = ¿С^ОС-К, .

4, 13 Аг * РШЬСН, ?, 13 Аг я З-КС^ССдН 1, I. 3 - 5, 7, 10, - 14, 16 й = г, 6, 3, Э, II, 15, 17, ¡р = рьси.

Строэга:е сштезировшшых оксираноз 10 -.18 годтвзрчдеас» рпектрапышмц дощают. Тшс, ПК-спектра соэдзпзкаЗ; 10 - 18 .пз содаркзт характэршх для карбонильной. груша полос поглсцэнзя в области 17С0 - 1740 см-1. В !К-спе!страх сшгроГЕэ-пг.трс-^с;?-тшоридин-4,2 • -оксирвнов) 10 - 13 полоса поглазэгая пщх>::с:> льной группа проявляется пра ЗБ50 кГг (внутргашэкулярпзл водородавя связь) и ЗБОО см-1 • {иэ^лаявкулярная водородная 'связь), в то время кач спиро [За-П!дрокс;ш1яхер:у5щ-4,2,-с:ссз-раньг] 14 - 18 дав? в ШС-спзктрах только одну полосу, отввчао-цув КОВЗбаННЯМ ПЗДрОНСИЛКГОЯ ГруППЫ, Пр'1 3480 - 3500 аГ1.

В споктрах ГГ.1Р впоксидов, Ш л 18 наблюдается снп?а,~г протонов ароматических ядар, протонов Фатальней гругаш пра. 0-3 (в-бидэ синглота), заместителя при атс:э азота, гадроксо-гругти, а тагам пчпоридшювого и эпоксидного щжлов. Резонанс протонов при ато^э С-2 гошерадшовога цикла проявляется в вида АВ-сппновой систомч с константой спш-спкноеого взаимодействия (КССЗ) = 10.8 - 12.8 Гц, а протонов пра С-5 и С-5 - в виде АМХ-стгарвой,спстетли с КССВ ■ = 2.9 - 4.2 ГЦ, Л(К|н|) = 11.2 - 12.3 Гц, ЛН|Н|) =• 13.3 Гц. СНГ-налы протонов эпоксидного цикла образуют .АВ-спкь систог■•

к

•з

10 - 13

14 - 10

с КССВ J(AB) = 4.0 - 4.8 Гц, что хорошо коррелирует,с лихора-. турными данными для гемииалышх протонов эпоксидного цикла. Близость величин КССВ для соединений 10 - 18 свидетельствует о незначительных различиях конфорлаццошшх параметров втек

е9ц9ств.

Отнесение конфигурации при атоме С-4 пшеридшювого цикла было первоначально сделано на основании тога факта, что резонансный сигнал протона Н| в спектрах эпоксидов претерпевает сдвиг в сильное поле (0.8 м.д. и более) по сравнение со спектрами исходных 3-гидроксшшперидин--*-онов. Аналогичный эффект, но более слабый, наблюдается и для сигнала протонов Зе-мотильной группы (сдвиг в сильное поле до 0.22 м.д). Это явление, : ^-видимому, связано с зкранмросакшгз протона ii| к,1 в меньшей степени, метальной группы, шподо¡¡энными олактрон-ными ьарами атома кислорода оксиранового цикла.

В ходе дальнейших исследований правильность отнесения конфигурации была дополнительно подтверждена при помощи гад-ридного восстаноапения спирооксиранов 10, И, 15 - 17 в соответствующие Зе,4а- и За,4а-пиызридшздкш1. . '

С. jpocTb реакции З-гидроксишперидин-4-онов с диазоштаг ном и выход апоксидов зависят от конфигурации атома С-3 и .от природы заместителя при атоме азота. За-Гидроксшпшоридоыц í¡ отсутствие протонного катализа реагируют значительно быстрое, чем их изомеры с экваториальной ориентацией гидроксильной группы. Так, взаимодействие За-гидроксилиперидин-4-онов 5-9 с диазометаном в эфирном растворе завершается полностью за 8 - 18 часов при комнатной температуре, при этом выхода оксиро-нов составляют 80 - 93%. 1-Бензил-Зе-гидракси-З-мотил-б-фо-тшшлеридин-4-он 2 при взаимодействии с даазоке таном также гладко образует соответствующий эпоксид II с выходом 78%, хотя реакция протекает медленнее и требует добавлешш метанола в качестве катализатора, В то ке время метиленирование диазометаном I-метил-Зе-гидроксшкперидин-4-онов I, 3, 4 в апро-тонном растворителе завершается за несколько суток, и выход целевых продуктов колеблется в прадедах 10 - 35%. Добавление каталитических количеств (Б - .10%) метанола позволяет увеличить скорость реакции, но не выход эпоксидов. Стереохимичес-

кий русультат роакща с даазомэтаном остается прэнним' и а слузнэ отг;-:ор:шх по птому G-3 омаров гсЖорэд?яь-4-онов. Те«, 1фс>таоод:?по юпюрядоня 5 - З-О-ецетод' 10 а '3-0-тримвталсияи-viorurt 0!|'лр ЯП двет только етюксвда 31, 23 с той so, что в со-¡ътшогегех 10 - 1§, конфигурацией птогла 0-4. З-О^Гршвтшняш-жгап c-1'ip ЯП, получашшй из гаи^ридсиа I, в вивс условиях лао? тот sa продаст, что и сем пшшрлдон I.

■ '3. m

Ciyi2

SîgO/CHgCII ?h

СЩ11-,

,0

21. 22

St20/CitjCif

;>3 IQ

12, a1 - qî3oo, go, 22 a1 a ícií3)3sí. 0 i:)'<.',) ооз.киюппд ¿1, подтбзрзд0ео: споктралышмп дзшйг-г'ч, -i и tw/nm «ш/яокого -'ффа 33 - и встречпш сянтозом по »{¡окслдо IG î; тр;1"отилхлорсшш!ю:л;

{С:!д)331С1

"г

4

"о 4 " с31(с2ц),

.ш • 23

Cuvx-tça эпсксддсз Я1, 22 содаргат сигазда протспоз

¡r. "pclux ядор, ^''лчрлдплоэогс и шхйссвдного циклов, 88-

•длуля уря aïv"îo азота, аэ-штальвсй группа. По.*;зпйо ппх, " I• î .ж'щяшякя "ÎÏ каблядпзтся сигнал протонов адатокси-r:ï .a-'î ЗЛЯ м.д., я а споктра соодшюшш 22 - ' протокоз .'•: ••мздч-дг.'ЛяыкЛ rpy.rrrü при 0.05 м.д.

одойсгш'.о 'Зз-гилрснс11плпэрядя1-4-спз г с даматаз-I';' //сдоваях ■ гагфасиого каталпвя такав пра-

jxve <ч-:гроскснрпиу TS, готя гаход ггоследаш.. составляс

лишь 17% из—зз неустойчивости 3-падрокси1шпар1щш-4-онов в щелочной среде.

При взаимодействии как Зо-гадрокси-, так и За-гидрокси-пиперидин-4-онов с дифэннлдиазомвтаноы была получены лишь 3-О-ди^вшжетиловыв ефирн 24, 25.

уО ИЗлСНл -----------•

T '

cú ¥Ъ,,СЯп íX)

6 ОН 2Г. ¿CHfhg

Строение Сэнзпщкзловшс a&ipos 24, 25 подтв&ргдено спектральными данными. Так, в ИК-спектрах соединений 24, 25 отсутствует полоса в области 3200 - ЗвОО см-1, что указывает на отсутствие гадроксилъноА групгч. Полоса поглощения-карбонильной группы находится при 1720 - 1725 см-1. С:1актр-и ПНР соеди- ■ неппй Ы, 25 содержат сигналы протонов ароматических и гошэ-ряданового циклов, заместителя при атомо азота, 3-ьютильной группа, а также протока ©:$eшшмтоксигруппи, связанной с кислородом у С-3. Последний проявляется в виде синглота ir¿..i 5.89 м.д. | соединенно £/) или при 5.61 s•.д. (соединенно 2§).

Ддафетш-ютальная группа соединений 24, 25 устойчива к действию оснований. Так, она не удалязтся при действии ■ IOS аэтанольного раствора НоОН как при комнатной тешературо, так и при кипячении. В то время при выдеркнвании в течение суток в IOS растворе соляной кислом соединения 24, 25 подвергаются полному гидролизу с образованием З-гидроксипиперидонов I, 6. К тс j ке результату приводит и каталитический гидроге-нолиз (IOS гидроклд палладия на угле, атмосферное давление IL). Следует отметить, что в литературе но описано применение дифонилдиазометана в качестве реагента для защиты спиртовых гидроксильных групп, и данный метод моаэт найти применение в органическом синтезе, как "нейтральный", не требующий кислотно-основного катализа.

З-О-Дифенилметловые эфирц 24, 25 Шли далее введзш в реакцию с дназомотшюм с цель» получения соответствующих сшг-рооксиранов. Однако, если соединение 25 дает спяроциклическкЯ оксирап 25 с выходом 312, то готоридон 24 не реагирует с диа-зомвтаном дайе в присутствии 15% метилового спирта.

& Р

^ рьсн^—

С '25 ¿С!{И1^\^гП2 0 15 Ш

2§ ¿сш^ ,

Строение и стереохимия соединения 26 подтверждаются как спектральными данные (ИК-спектр: отсутствие полосы валентных колебаний карбонильной группы, спектр ГОР - сигналы протонов эпоксидного цикла при 2.55 м.д. и 2.97 м.д., J = 4.4 Гц), так и встречным синтезом по реакции эпоксида 13 с дифэнилдиазомэ-

таном. ,

» • *

Химические свойства сшфо £ I - елки л-5-арлл-З-хщдрокси-З-1!етнлш!11еркд?ш-4,2 •-ог.схфаков ].

Эпоксидный цикл соединений 10 - |в склонен к легкому -раскрытию под действием как электрофильных, так и нуклеофиль-ннх реагентов.'Получающиеся при этом продукты представляют самостоятельный интерео, а также могут Сыть использЬвшш в качестве исходных веществ в дальнейших синтетических трансформациях.

Так, взаимодействие соединений 15-10 с галогеноводо-родными кислотам!' приводит к соответствувдим галогенгидрином 27-32. Тот ке результат наблюдается и при обработке впокси-дов 15 - 18 соля," я металлов, обладащшш свойствами кислот Льюиса (2пС12, Н&12> !%Вгг). Гидратация в кислой среде дает триолы 33, 34, а реакция с кислотами (п-толуолс: 'фэкислотой, уксусной кислотой) дает 4-тсзилокси(ацетокси)мэт"лгоп1Рридит 34 - 37.

/О

он

НКИеЗ^

нА • Нб

15-18 §7-38

27, 30, 32, 33, 35, 37, 39, 41, 42 Аг = РЬ, 28, 34, 36, 40, 43 Аг = 4-СНдОС6И4, 29, 38 Аг = г-РШ^ОС^, 27 - 33 , 35 - 43 И = РИСЕ,, 34 Р, = СИд, 27 - 29 X = 01, 30, 31 X «= Ег, 32 X = I, 33, 34 X = ОН, 35, 3§ X в ОАс, 37, 38 X * ОТв.

Из литературных данных известно, что раскрытие эпрксид кого цикла в кислой среде происходит праивдоствзнно против правила Красуского, то есть с более замещенной стороны. В случае спиро Спиперидин-4,2' -оксиранов) даае при дэйсткш кислотных реагентов региохимический результат реакции однозначен - атака эпоксидного цикла происходит со стороны первичного атома углерода.

Катализируемое сорной кислотой раскрытие эпоксидного цикла соединения 15 спиртами дает, наряду с ожидаемыми 4-алкоксидатиллшеридинами 39 - 43, такие некоторое количество (до 30%) триола 33. Вероятно, этот продукт образуется за счет первоначального взаимодействия эпоксида 15 с алкилсульфаТкл к гидролиза получающегося при этом сложного эфира А (не выделен) иа стадии обработки реакщюнноа смзси. В то ею вромя реакция эпоксидов 15, 17 со спиртам! в условиях катализа соответствующими алкоголя^аш однозначно приводит к 4-&икоксиме-'тилпиперидинан 39 - 43.

33, 10 Г»! « СН3! 41 К1 = С2Н5, 42, 43 П1 = 1-С35Ь

Строение сштозирспшпшх соедаюкпй 27 - 43 годтвервдоио опоктрэлшшп доннами. В спектрах ПМР производных пнпервдша - наблюдаются сигналы протонов группы И1 (или X), л тают 4о-мотилаио1;оЯ: группы (в виде АВ-сгашовой систем!). Хи-«и'етоккй сдвиг послодша п величина геминольной константы слкп-стаювого взаимодействия зависят от природа) зоместитолл 511 (л,), УК-споктри ведаств <22 ~ аЭ содерват полосы валентных ¡аддебитШ гидроксильш'Х групп при 3350 - 3440 сз,Г1. В Г!' -спектрах ацетатов 35, 06 карбонильное поглощение вцотилыгсй -группа «ротшются ири 1735 см""1.

бзлгшдзасигкеа сшрооксиранов 15 -.17 с ачянами полую-на -I -пяиномотлл-3,4-дйгадрок<зипроизводаие пиперидина 44-53. 3(ак пооснчпиу, так и вторичные в«шш гладко реагируют со спи-ропиклотосшчта эпоксидпул, при этом раскрытие эпоксидного ци-уая токао протекает со сторона менее замещенного атома углв-

44, 4G, 4В, 50, 52 ¿г = Ph,

45, 47, 49, 51, 53 АГ

U R1

2

R

nilg, 45

4-СН30С6Н4,

R « PhCH2, IV

И.

43, 49 К2, R3 = (CHgCHgJgO,

50, 51 Rc = H~cig%<

R3

H, 52, 53 ТГ = --- C2HS

В спектрах ПМР ачшюмотилпиперидинов 44 - 63 содержатся сигналы протонов групп R2 и R3, положение и вид которых определяются строением R2 и R-3. Регионаправленность раскрытия впоксидного цикла была установлена на основании того факта, что химичаскио сдвиги протонов метиленовой групгш, связанной с С-4, лежат в области 2.22 - 2.94 м.д., что характерно для, протонов ' ри атоме углерода, связанном с азотом, но не с кислородом.

ьыли изучены также реакции спирооксиранов с Р- и 8-нуклэоф1ЛЕМй. Взаимодействие элоксидов 15, 17 с трифенил-фоофшоы в кипящем о-ксилоле_ в присутствии каталитических количеств гидрохинона (являщегося одновременно и антиоксидан-. 'ом ) приводит к дозсксигвнкроьашш эпоксидного никла и обра- ■ аовани. 4-метилешмперидшюв 54, 55.

ДгГ—Ph3P з—<

но

15, 17.

«

^яа-

-PhgPO mi--""^

С1Ц

§й> 55

И = РЬСН^! §4 Аг = РЬ, 55 Аг = Д-СИдОС^

Строение соединений 54, 55 подтверждено даншми спектроскопии. Спектр! ПМР этих соединений содержат сигналы протонов двойне-;-! связи при 4.74, 4.87 м.д. и 4.76, 4.90 м.д., в виде слегка ушире .них сшзглэтов. В ПК-спектрах алкенов §4 55 имеются полосы поглощения глдроксильной группы при 3525 см"1, 8 также экзоциклической двойной связи при 16Ь0 см-1.

Взаимодействие спирооксиранов 15, 17 с тиомочевиной в изо-пропиловом спирте приводит к спироник ическим тииранам

56 , 57. Строешю и стереохимия соодшений 56 , 57 подтверада-ются спектральными данннми. В спектрах ПМР пшранов 5в, 57 содеркатся тэ :::е грушш сигналов, что и в спектрах мтоксйдов 15, 17, однако их химические сдвиги изменяются. При замене эпоксидного кислорода на сору диамагнитное смещение претерпевают сигналы гфотонов, находящихся в а-положении к гетероато-глу малого цикла, вероятно, за счет более 1шзкой влектроотри-цптелъности сора по сравнению с кислородом. Кроне них, в сильное поле смешаются сигналы протонов, занимающих 1,3-дипксиальное положение по отношению к гетероатому, то есть и н|. Сигналы всех остальных протонов проявляются в "более слабом поле по сравнению с химическими сдвигами сигналов протонов эпокслдо 15, причем этот эффект более выражен (0.28 -0.31 м.д.) для Н| и Н|, и менее выражен (0.05 - 0.07 м.д.) для Н| и группы СН^.

-(¡тн^ссГ рьшуи^-^-^з

РЬСИ,

1.7 §§, 57

56 Аг = РЬ, 57 Аг = 4-СН30С6Нд

Восстановление оксиранов литийалюмогидридом является одним из методов стереоспецифачного получения спиртов. Применение этой реакции к спироциюшческим пттеридин-4,2'-оксиранам позволяет получить стереохимически чистые Зе,4а- и За,4а-тшеридиндиолы.

,0

ОН

ЫА1Н. I

НО ' Ю

15 - 17 58 - 60

¿4 LIAIIIj

i;

¿Щ'

ttt^tW 3

<л!3 к^

L0, и Ш, Ш ■

т, ii2 ¡w » i'ib 59j €0 дг » 4-сн3ой5554,

Ш. 15 « so, li к о;!..

Представители этого класса еоодшолШ бшгд оинтеоиропали ракэо взаимодойотшеи соотвотствущях O~rsu;poicс^нтшютлиапi-4-слов с Кйптйоргапичоишнп реагентами. Соодяношш 53 /л ftg цдэмтичян иолучошш раиое пялоридмущолам, отроение и сто-:, роохтгля 1 горнх установлены на основании сравнения спектра льда* и хроматогра&носких характеристик "терооизомэров.

При изучении реакции сшроцжишчсских окенршов IS, ¿7 о азадш яотряя а ¡¡одно» ацетоне или ацотоштршю било установлено, что, наряду с •Зе-йзндомешл-За,4а-дагидроксшшшрндина~ т §3, 64, я оуоЛ рзакции образуются продукты, которым но совокупности споктрллышх н флгшко-химичэских глрактористик бита присеяна структура б0-арал-1-бонзил-4а-гндрокс1И9тил-Зе~' ли тнл • За, 4о -шоксигошеридаяов 65, €8. •

ы оя2оо

•26» 23. £<Ъ §Л ' Mj S& °

Ш AT « Fh, 64 4 65 itr - .VCil00iyiA

Отличительной особенность» спектров IC.U'J 3,4-оиокшаш!0-рвдшоп СБ, §6 является то, что синоды протонов шшоридяно-вого цккла, связанных с С-5 и С-6, проявляются п к;дэ дублета и триплета при 2.i,J, 3.21 ы.д. и 2.22, 3.25 «.д. соответственно, с КССВ 7.9 - 8.1 Гц. Внроздотю .'ишЛ я отой части спектра обусловлено, очевидно, коыфоржаиошшьт причинм.ш. Так, расчет геометрии молекули С5 с попользованном программа РО MODEL покязывает. что наиболее иигодной анергетичпекой точки зрения является конформтцш искаженно? ьатшн, нри кото--

рой двугранный угол Н^ ~ С-5 - С-б.- I4g б.тазох к 90°, а* соответствующая КССВ J(H{?Hg) - к нулю.

Следует ответить, что при записи спектра ПМР соедккоккя 65 в дейтерометаиоле протопи H|?t Н? и Hg даит сигналы в пвдб АМХ-спнновой систем! с константами спш-спгаюпого взаимодействия .Т(Н|Н|) = 15.4 Гц, J(Iî|Hg) = Б.5 Гц, J(I^Hg) = 10.3 Гц, что, очевидно, связано с изменением копфэршцаи- молакулы m счет образования водородных связей с растсоритолем.' 1'К-спектрц соединений 65, 66 содеркат полосы поглощения гидрок-еильной группы при 3430 - 3440 см"1.

В ШС-спектрах авидоштилттервдинов §3, 04 содоркится характерная полоса гг.глощення азидогруппы при 2086 см-1. Поглощение гидроксильных групп проявляемся при 3446 - 3450 см"1. Спектры ПМР азидов §3, 64 содержат те :.:о группы сигналов, что и спектры других продуктов раскрытия, эпоксидного цикла спирооксиранов, при этом сигналы протоков метиленовой гругшы при С-4 (т.е., связашюй с азидогрушой) проявляются в виде АВ-стпювой системы с КССВ JAQ = 11.5 - II.9 Гц прп ¡3.49, 3.65 м.д. и 3.58, 3.76 м.д. соответственно.

При действии лмтийалшогвдрида азиды 63, §4 восстанавливаются в 4е-аминометил-За,4а-дигадроксшшер:эдпш S7, 60, строение которых подтверждено спектральными дашшки.

ОН СИ

I пч ылШд ^ t

1-6 • ' " né

63, в* • „ Q1, §3

57 Аг = PIî, GQ Лг = 4-01îgOO&I£4

Тан, в-спектрах ШР соединений G7, §3 рззонанс протонов 4а-мотнленовой rpyir ч, связанной а пггшогрутгай, наблюдается п области 2.50 - 2.70 м.д. к маскируется широким сигналом от протонов Ж, -группы. В ШС-спектрах соединений 67, 63 наблюдаются полосы поглощения первичной оминогруппк в области 3200 -3400 см"1, и гидроксилышй групп при 3425 - 343' см-1 и 3480 - 3500 см"1.

Поскольку наблюдаемая рецшслизация спирооксиранов 15, Ь

в соединения §5, 6§ протекает, по-видимому, под действием щелочи, образующейся при раскрытии апоксицикла азидом натрия, мсшо предположить, что в щелочной среде эта реакция пойдет , и в отсутствие ЫаЧ^. Действительно, при кипячении растворов соединений 15, 17 в смеси водный ЫаОН - тетрагадрофуран они также частично изомеризуются в 65 и 66 соответственно.

69, 71 Аг = РЬ, 70, 72 Аг = Д-СНдОС^Нд

Обработка соединений 65, 66 соляной кислотой дает в качестве единственных продуктов хлоргидрины 69, 70. Наблюдаемая региоселективность реакции согласуется с принятой в литературе точкой зрения, согласно которой раскрытие эпоксидного цикла, конденсированного с шестичленным, происходит, как правило, из аксиальной области. Следует отметить, что соединения 69, 70 региоизомерны хлоргидринам 27, 28, получаемым по реакции спирооксиранов 15, 17 с соляной кислотой.

Взаимодействие как эпоксидов 65, 6§, так и "* хлоргидринов 69, 70 с ацетилхлоридом в уксусной кислоте при комнатной температура ведет к 4а-хлор-4е-ацэтоксимотилтторидинам 71, 72.

Строение соединений 69 - 72 подтверждено спектральными 'денными. ИК-спектры хлоргидринов 69, 70 содоркат пс осы поглощения гидроксилышх групп при 3395, 3310 и 3245 см-1, а ацетатов 71, 72 - полосу поглощения гидроксильной группы при .3430 - 3435 см"1 и карбонильной группы при 1736 см-1. В спектрах ШР названных веществ сигналы протонов 4е-метиленовой группы проявляются в случав соединений §9, 70 в виде АВ-

спиновой система с КССВ = 11.3 - 12.2 Гц при 3.69, 4.06 и 3.70, 4.10 м.д., о в случае соединений 71, 72 - в виде синг-„:ета при 4.47, 4.48 м.д., что подтверждает полокешю оцеток-сигруппы при ме титановом звано, связанном с С-4.

Рэпкшш спирооксираиоз с С-нуклссфиюьа представляют оссбнй интерес, так как в додэ их создается новая углерод-углеродная связь, что открывает возможность построения Солее сложных структур. С этой цэльи было изучено взаимодействие спиро [ З-гидроксяптаридин-4,2' -оксираиов ] с мпппйорг аничес-:сягл р<з агентом». При этой окадаяось образование 3,4-дигидрок-сигсшортднков, однако единственными продукта!.® реакции спиро [бе-арил-1-бензил-Эа- гидрокси-Зе~г,етилгс5Пзр«дип-4,2'-оксираиов 3 с гготилмагнийиодидом неожиданно оказались ,Б-арил-1-бен-оил-З-гидрокстиетал-З- (2-гидрокси-2-про1ШЛ )пирролидинн 74, 75. Предполагаема нами механизм их образоватпм включает де-протошфовандо гидроксилыюй группы соединений 15, 17, миграции «-связи С-2 - С-3 к С-4, приводящую к сужению цгасла, и прясоодккетпю второй молекулы метилмагнийиодида к промежуточному пщюксиштилацетплпирролидину. Данный механизм подтверждается выделением небольиих количеств (выход 13%) кетона 73 ля ■(.■-¡агащепной смеси, образующейся при действии на спироокси-ран 15 дтгеопропиламшюмагнийиодида. При обработке соединения 73 нвтилмагнкйиодидом получается также соединение 74.

Pfcidi»^, с

,С1!з

-сн,

1г/"—<7

15, 17

4

Е'яО

Ar

PhCHgl

I сосн.

iHgocH,

1. <i-pr)gl!ügl

2.H20

2

1.CHgMgl

2.H20

i-hCTW:

73

i CCCHn

.H20

Ar

PhCHgi!'

KOCH,

74,

Г

HOCH,

-C(CH3)2

OH

74 Ar = Ph, 75 Ar = 4-

сн3ос6н4

D спектрах П?.!Р произведшие шрродадяяа V3 - 7« обнаруживается сигнала прозтда гыдроксазлоткяъной групп» np;s 0.72 м.Д> Ш> ïè) « 3.80 f.î-д, (?3) в виде «глгяата, Сигнал протонов 8Ц0И!йЫЮй гр.ухлш в соэджешш 7П иаблэдаотси щи 2.16 м.д., a ziaonpor¿tni.3ío:i rpyir..<i в соэдглиопшк VS - ири IЛ9, 1,21 .и,д. Сигналы протоаоз шрро/тденоасго usuro обрила* A¡". DC - с í i« ao а у ;o сцскшу с хонстигама сшш-спшосого изаг»-кодойстачя л Í3.2 - 13,6 Гц, %¡n « a .S - 9.4 Гц, -

'7,4 - 7,8 Гц, чт хоро::о теорролируоу с д;гаиратур;п&"1 дадшнпи дня ооор;/ли)и',ы tí,-.такой «уругсгура,

оаслу.-.'шя? vzatexmi îot что доодходакчп услэпкоп кроччжзаия ínparpyiajífpowaí «шштсл щжутагты ¡¿оноп мапшн, fy;;, up« л-iiiûtfi,;:! влияамию ни оггеярои ïf» осложним иуюдуктса puâKûwi ойдзйкс;!. д:;ол ейрлвуи&'лся on счот "пораадысн'о" раокрглая v:tv:<c:v.i,:u:j.u к-чр^акмоису. Kjxïîio ¡лго, из р-нючкосшп с,v."jr;íí i'i/s-jjíono 1ых>мряв каашесмо йо/кэдр^аа £?> îîoïopici;, очошдею, оояучдогся .о результате аяски ошждодахо ШШ, 0tî|«3Ci>**-tjUVili>.í rOíi3piípOíi,j;i:ní ¡MtZÍUMtiiH ил йода<»-о»г. íIOVSJU!.

o

íípít здодош s тюг.яц:;:-) с {.»'¿'••УматШюгртдс.л спирошкон-/,Ои iß, (1 i) sinjaiojj'.ias&j'oii 3-гддроксогрушои ;> кач.кяш ожнсъаэш-ил яро;; у ¡evo;; яогуадятся Лэлгслраш У/, V.}, строи««» ;;.>tí5-;;uí tj'¡;;o no/wintry .опэ спз'<;-л;л.шго, r.¡k m кстг.о'си;:! екня/оск no p3.-i.W3i оюяяр&аоо JO, l'X о .ЪА'мщъдиаЦ улсм-..wL Ланнзй ç-'ioy^wurt,* юдот», свуожкдои «Ли^ойгкке,.! un пурин! criiji.iii ;'.i?,Kmíoro Kc;w:Ofica -4 «г юхъы.чу^-ий va«o:l -птяропшвюго хелауообрлзспмсюм citoKCíy:.no<'o иаи-ча •••ун.'Д-•.!wae¡, что щающй1 а шхогожку .0, которш; пра уг Годгадоин. '

П ' ом

77 R * CIf3, 73 R v. FhClL,

Биологическая активность сшггезяропашшх соедииопнй

, Кспцташщ биологической активности соединений проводились. тз лаборатории физиологии и экспериментальной патологии Ишского государственного медицинского института. Вок;эстпа в виде гидрохлоридов кспнтшзались на острую токсичность, кест-шшестезирувдую, антиарик4яческуи и н-холшюб.токиругсгдо активность.

Исследовашшз соэдднения по принятой классификации относятся к средне- и иалотоксичннм. Воцесгаа 20, 34, 4G, 47 проявляют мвстноанестазиругздую активность, превосходящую тэкопуи у новокаина, о соединенно 54 - на уровне новокаина. К-холшоблокирумщая активность выявлена у соединений 20, 33 и 34, причем два последних обеспечивают выживаемость нп уроине 50% и более при впедешш в дозе , составляющей 20% от IA^. Антиоритмическую активность, близкую к лвдокшшу, показали соединения 54, 55. .

вывода

I. Впервые изучено взакмодзйствие 1-аякил-б-арая-З-гкд-рокси-3-мотилпш1вридин-4-онов с диазомотанок. Установлено, что. при этом образуются с1г,,то[1-алкил-6-ар:1в-3-гидроксц-3-мв-тяшшвридин-4,2'-оксираны]е выход которых олродоляе~ся конфигурацией атома С-3 пипвриданового цикла и природой заместителя у атома азота гетероцикла. Показано, что во всех случаях образующийся апоксид имеет аксиальную ориентацию атоиа кислорода зпоксицикла. Использование в данной реакции 3-ацэтил-или З-триметклсилилпроизводных 3-гидрокс1типеридйн-4-онов но влияет на стореои&ош про.дуктов.

. 2. Установлено, что в реакции 1-алкнл-6-арш1-3-гидроксц-3-нетш1шш8ридаш-4-онов с дафэнилдаазометаном образуются I-алкил-6-арил-3-дифенилмвтокси-Зчлет1шш1ерид1ш-4-онц. Зта рз-акция шкет служить методом заняты гидроксильной группы в нейтральных условиях.

. 3. Проведено исследование свойств спироциклических пша-ридин-4,2'-оксиранов в реакциях с электрофллышый и -нуклоо-фильныш реагентами: кислотами, водой, сшгрт&чи, ттиами, тркфенилфосфином, тиомочевиной, литийагологидридом. Установлено, что, независимо от природа реагента, раскрытие эпоксидного цикла спирооксиранов происходит всегда с незамещенной стороны с образованием производных За,4а- рли Зе,4а-дигидро-ксшщперидина.

4. Показано, что под действием водной щелочи спиро[6е-арил-1-бонзил-За-гидрокси-Зе-мотшшЕперид1ш-4,2' -оксиракы 1 обратимо изомеризуются в 6е-арил-1-бензил-4а-гидроксиметил-Зе-ме'. .л-За,4е-эпоксшвтервдины, строение которых подтвзрзде-но спектрально и химическими превращениями.

5. Установлено, что спиро£6е-арнл-1-бензил-За-гидрокси-•^Зе-мэтилттериди1-4,2,-ог{сираш1 при взаимодействии с алкил-магаийиодидамн подвергаются перегруппировка с сужением нита-ридинового цикла и образованием производных 5-аркл-1-бакзкл-3-гидрсксимакынирролидилэ. Зпиморные по С-3 .. слирооксиранн образуют в этих жэ условиях лишь продукта раскрытия эпокси-цнкла йодвд-иолом.

Q. В результате проведенного исследования cmmsirpoBsno а охарактеризовано более 60 не описанных ранее в литература соодгаешй шшерндшювого ряда, отдельные представители которая обладают вцрагчпной кэстшакостезирущей, пнтаеритичэс-кой, н-холиноблокируюцой активностью.

Основные положения диссертации опубликованы в следуквди'. работах:

1. Звонок A. Í.I., Окаев Е. Б. Синтез и некоторые хшгичвсюга свойства гаят0рид;ш-4-сгафо-Я'-окскранов. ХГС, 1992, N

с. 1631 - 1635.

2. Звонок А. М., Окаев Е. Б. Синтез и стереохимия снироникл;:-ческкх готеридин-4,2'-оксиршюв и пигоридан-Д.Й'-тшраноз. Труди БТИ, 1993, вып. I, сер. 4 (Химия и технология органических: воцоств), с. 9 - 14.

.3. Зэхаревский А. С., Звонок А. М., Окаев Е. В., Трусакопа О. В., Шкевич Е. В. Синтез и фармакологические свойства некоторых 3-гидрокск- и з,4-дагидроксшп1перидинов./ Шшздрзв РВ. Минск. гос. кед. ин-т.- Ул., , 1994,- II с.-Елбляогр. 16 назв.- Дел. а БелНИТИ 28.01.94., N Д I9S4I. 4. Збонов А. Н., Окаев Е. Б. Взаимодействие пгаторидш1-4-с1и-рз-2'-окс1'.ра1Юв с нуклеофалышми реагента",ai. ХГС, I994s п печати.

5» ZTonok A. Li., Okaev Е. В. Syntheses of 3,4-dihydroxypipe-rldines. Bane-catalysed rearrangement of «-hydroxy epoxides. Abstracts of XIV International Congress of Heterocyclic Cliemiotry, Abatr. PO 3-245. Antwerp, Belgium» Auguot 1993.

Окаев Евгений Борисович

: СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СПИРОЦШИЧЕККИХ ПИПЕРВДШ-4,2'-СКСИРАН0В

Подписано в печать 20.05.94. Формат 60x64^/16, Печать офсетная. Усл. печ, л, 1,3. Уел', кр.-отг. 1,3. Учгизд, л.' 1,1. Тираж ТОО экз. Заказ 159.

Белорусский государственный технологический университет. 220630. Минск, Свердлова, 13а.

Отпечатано на ротапринте Белорусского государственного технологического университета.

220630. Микск, Свердлова, 13.