Синтез и химические свойства циклических производных β-аминогидроксамовых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

1.ВВЕДЕНИ Е.

2. ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ.( литературный обзор).

2.1 Введение.

2.2 Реакция Манниха в ряду ациклических гидроксамовых кислот.

2.3 Циклические производные гидроксамовых кислот.ю

2.3.1 Моноциклические гидроксамовые кислоты не содержащие ароматического кольца.

2.3.2 Конденсированные циклические гидроксамовые кислоты.

2.3.2.1 Пяти- и шести-членные циклические гидроксамовые кислоты, не содержащие дополнительный гетероатом в цикле.

2.3.2.2 Циклические гидроксамовые кислоты содержащие атом кислорода или серы в цикле.

2.3.2.3 Циклические гидроксамовые кислоты содержащие два атома азота в цикле.

2.3.2.3.1 Насыщенные циклические гидроксамовые кислоты.

2.3.2.3.2 Ненасыщенные циклические гидроксамовые кислоты.

3. синтез и химические свойства циклических производных /мминогидроксамовых кислот (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).

3.1 Взаимодействие аминогидроксамовых кислот с карбонильными соединениями.

3.1.1 Взаимодействие о-аминобензгидроксамовой кислоты с альдегидами и кетонами.

3.1.2 Взаимодействие (3-аминопропиогидроксамовой кислоты с альдегидами и кетонами.

3.2 Взаимодействие циклических аминогидроксамовых кислот с электрофильными реагентами.

3.2.1 Реакции 1,2-дигидро-3-гидроксихиназолин-4-онов (ГДГХ) с альдегидами.

3.2.2 Реакции ГДГХ с хлорангидридами карбоновых и хлоругольных кислот.

3.2.3 Реакции З-гидрокситетрогидропиримидин-4-онов (ГН И) с хлорангидридами карбоновых кислот, сульфокислот и изоцианатами.

3.3. биологическая активность.

3.3.1 Глутаматантагонистические свойства производных 1,2-дигидро-З-гидроксихиназолин-4-онов.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 82 5 ВЫВОДЫ.

Гидроксамовые кислоты (JV-гидроксиамиды карбоновых кислот ) и их производные обладают различными видами биологической активности. Они достаточно часто встречаются в природных объектах, где выполняют роль факторов роста и факторов защиты растений от внешних воздействий. В качестве метаболитов микроорганизмов выделен ряд эффективных антибиотиков, содержащих фрагменты гидроксамовых кислот - циклосерин, аспергиловая кислота и ее аналоги, хадицин и др. Предполагается, что производные гидроксамовых кислот могут являться метаболитами и в жизненных процессах высших животных и человека Получено большое число синтетических гидроксамовых кислот с широким спектром фармакологической активности - антибактериальной, противовирусной, антигрибковой, антивоспалительной, жаропонижающей и др. Ряд из них являются производными а- и (5- аминокислот. Некоторые гидроксамовые кислоты находят использование в качестве средств защиты растений.

В отличие от N-гидроксиамидов линейных карбоновых кислот их циклические аналоги мало изучены . Удобным методом их синтеза могла бы служить реакция о-аминобензгидроксамовой кислоты с альдегидами, однако, в большинстве случаев продуктам конденсации приписывалось строение оснований Шиффа, а не циклических гидроксамовых кислот. Между тем, вхождение TV-оксиамидных фрагментов в состав цикла могло увеличить избирательность их взаимодействия с потенциальными рецепторами и привести к образованию биологически активных соединений. Целью диссертационной работы явилась разработка достаточно общих и простых методов синтеза производных З-гидрокситетрагидропиримидин-4-онов (ГТГП) и 3-гидрокси-1,2-дигидрохиназолин-4-онов (ГДГХ) и исследование их реакционной способности с электрофильными реагентами.

Имелись основания предполагать, что простейшими способами получения З-гидрокситетрагидропиримидин-4-онов и З-гидрокси-1,2-дигидрохиназолин-4-онов могли стать реакции /?-аминогидроксамовых кислот алифатического и ароматического рядов - соответственно /3-аминопропиогидроксамовой кислоты и о-аминобензгидроксамовой кислоты с карбонильными соединениями. Более того, в литературе имеется ряд работ по взаимодействию о-аминобензгидроксамовой кислоты с альдегидами, но в большинстве из них продуктам конденсации приписывалось строение оснований Шиффа и лишь в нескольких - соответствующих циклических гидроксамовых кислот. Нами исследовано взаимодействие о-аминобензгидроксамовой кислоты с различными альдегидами и алифатическими кетонами и установлено, что реакция носит общий характер и приводит к образованию производных 3-гидрокси-1,2-дигидрохиназолин-4-онов, а не оснований Шиффа, как это считалось в большинстве случаев раннее. Показано, что образующиеся таким образом 3-гидрокси-1,2-дигидрохиназолин-4-оны способны к дальнейшим реакциям с альдегидами. Направление этих реакций зависит от природы и молекулярного объема альдегидной компоненты и характера заместителя во 20М положении ГДГХ. При этом может иметь место 2-переалкилиденирование, дегидратация, а также гидроксиалкилирование с последующей дегидратацией ГДГХ.

Найдено, что взаимодействие /?-аминопропиогидроксамовой кислоты с алифатическими альдегидами и кетонами приводит к образованию 3-гидрокситетрагидропиримидин-4-онов, а с ароматическими альдегидами 3-гидрокситетрагидропиримидин-4-онов и/или их изомеров - соответствующих оснований Шиффа. Обнаружено, что З-гидрокситетрагидропиримидин-4-оны и изомерные им основания Шиффа в растворах могут находиться в таутомерном равновесии. Соотношение таутомеров зависит от электронных и стерических эфектов заместителей, а также характера используемого растворителя.

С целью расширения области доступных циклических /3-аминогидроксамовых кислот на базе разработанных ГДГХ и ГТГП изучены закономерности взаимодействия последних с хлорангидридами различных кислот и арилизоцианатами. Показано, что основными продуктами в случае ГДГХ являются 3-ацилокси-1,2-дигидрохиназолин-4-оны, 2-замещенные хиназолин-4-оны и 3-гидрокси производные 2-замещенных хиназолин-4-онов, а в случае ГТГП - N, (3-диацилированные (дикарбамоилированные) производные З-гидрокситетрагидропиримидин-4-онов или /?-аминопропиогидрокса-мовой кислоты.

Показано, что некоторые ГДГХ, по-видимому, являются новым структурным типом антагонистов глутамата.

5. Выводы

1 Взаимодействие о-аминобензгидроксамовой кислоты с разнообразными альдегидами и алифатическими кетонами носит общий характер и приводит к образованию производных 1,2-дигидро-3-гидроксихиназолин-4-онов.

2 1,2-Дигидро-3-гидроксихиназолин-4-оны способны к дальнейшим реакциям с альдегидами. При этом может иметь место 2-переалкилирование, дегидратация исходных или продуктов переалкилиденирования, а также гидроксиалкилирование с последующей дегидратацией дигидрогидроксихиназолинонов.

3 Взаимодействие /?-аминопропиогидроксамовой кислоты с алифатическими альдегидами и кетонами приводит к образованию 3-гидрокситетрагидропиримидин-4-онов, а с ароматическими альдегидами - 3-гидрокситетрагидропиримидин-4-онов и/или их изомеров - соответствующих оснований Шиффа.

4 З-Гидрокситетрагидропиримидин-4-оны и изомерные им основания Шиффа в растворах могут находиться в таутомерном равновесии. Соотношение таутомеров зависит от электронных и стерических эффектов заместителей, а также характера используемого растворителя.

5 Взаимодействие исследованных циклических гидроксамовых кислот с хлорангидридами кислот характеризуется разнообразием типов образующихся продуктов. К числу основных в случае 1,2-дигидро-3-гидроксихиназолин-4-онов относятся 1,2-дигидро-3-ацилоксихиназолин-4-оны, 2-замещенные хиназолин-4-оны и 3-гидроксипроизводные 2-замещенных хиназолин-4-онов, а в случае З-гидрокситетрагидропиримидин-4-онов N, О-диацилированные (дикарбамоилированные) производные З-гидрокситетрагидро-пиримидин-4-онов или у0-аминопропиогидроксамовой кислоты.

6 Обработка оснований Шиффа на основе уЗ-аминоиропиогидроксамовой кислоты хлорангидридами кислот приводит к образованию N,0-диацилированных производных З-гидрокситетрагидропиримидин-4-онов.

7 Предложен простой метод синтеза jV-моноацилированных производных З-гидрокситетрагидропиримидин-4-онов обработкой аммиаком легко доступных N, О-диацилированных производных.

8 На примере производных ГДГХ, которые предположительно являются новым структурным типом антагонистов глутамата, подтверждена целесообразность поиска биологически активных веществ среди шестичленных циклических производных уЗ-аминогидроксамовых кислот.

1. Gonzales Parra Juan, Los Asidos Hidroxamicos, Barcelona Spain, 1983.

2. E. B. Paniago, S. Carvalho, Cience. Cult. (San Paulo), 1988, 40(1), 629.

3. Chem. Acid Deriv., 1992, 2(Pt 1), 849, ed. Patai Saul, Willey. Hydr. Acid, Munson, Jannes W.

4. Г. И. Жунгиету, А. И. Артеменко, Гидроксамовые кислоты (N-гидрокси оксиды) и их производные.

5. Von L. Bauer, О. Exner, Ang. Chem., 1974, 86(12), 419.

6. H. Hellman, К. Teichmann, Chem. Ber., 1956, 89(5), 1134.

7. M. Espinasse, J. Couquelet, J. Paris, M. H. Normant, C. R. Acad. (Paris) ser C, 1973, 276(6), 527.8. Пат. Fr. Pat., 2.190.430.

8. S. M. A. D. Zayed, A. M. Fahmy, Arch. Farm., 1970, 303(11),

9. S. M. A. D. Zayed, M. Farghaly, Ann., Chem., 1973, 195.

10. Пат. Ger. Off DE 2.263.519.

11. Пат. Brit. Pat. 1.081.993.

12. Пат. JP 90 229.175; 89 921.371; 89 213.272; G. W. Kirby, J. G. Sweeny, Chem. Comm., 1973, 704; И. А. Маторина, E. П. Ручкина, 3. Г. Насаль, Л. Д. Ашкинадзе, Вестник МГУ Сер 2, 1994, 35(1), 7682.

13. R. Jacquier, С. Retrus, F. Retrus, J. Verducci, Bull. Soc. Chim. Fr., 1970, 5, 1978; O. Wichterle, J. Novak, Coll. Czech. Chem. Comm., 1950,15, 509; H.-D. Stachel, Chem. Ber., 1963, 96, 1088; Пат U.S. Pat. 2.929.836.

14. P. G. Mattingly, J.F. Kerwin, M. J. Miller, J. Am. Chem. Soc., 1979,101, 3983.

15. M. L. Pennings, D. N. Reinhoadt, Tetrahydr. Lett., 1982, 23, 1003.

16. J. E. Balddwin и др.,Tetrahydr., 1990, 4723.18. Пат. JP 54 59.286.

17. Y. Charbonnel, J. Barrans, C. R Acad. (Paris) serC, 1966, 263, 824.

18. R. E. Harmon, V. L. Rizzo, S. K. Gupta, J. Heter. Chem., 1970, 439.

19. В. Kopecka, V. Springer, J. Majer, Chem. Zvesti, 1981, 35, 641.

20. Г. И. Щукин, Л. Б. Володарский, Изв. АН, Сер. хим., 1979, 7, 228.

21. М. В. Евстафьев, Л. Б. Володарский и др., Изв. АН, Сер. хим., 1985,1, 64.

22. К. Tanaka, К. Matsuo, Ai Nakanishi и др., Chem. Pharm. Bull, 1988, 36(1), 2323.

23. Rakhinda Mohd, Ali and Naseem H. Khan, Synnth. Comm., 1978, 8, 497.

24. S. R. Safir, J. H. Williams J. Org. Chem., 1952,17, 1298.

25. K. Tanaka, K. Mutsuo, Ai Nakanishi, Y. Kataoka, K. Takase, S. Otsuki, Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 2323.

26. J. P. M. Herscheid, R. J. F. Nivard, M. W. Tijhuis, H. P. H. Scholten, H. C. J. Ottenheijm, J. Org. Chem., 1980, 45(10), 1880.

27. A. H. Cook, C. A. Slater, J. Chem. Soc., 1956, 4130.

28. Chung-gi Shin, M. Haykawa, T. Suzuki, A. Ohtsuka, Bull. Chem. Soc. Jp., 1978, 51(2), 550.

29. Л. Б. Володарский, А. Я. Тихонов, РЖХ, 1983, 8, HI 74 П.

30. W. Stieger, A. Argyrides, Org. Prep. Proceed., 1972,4(16), 253.

31. R. T. Coutts. D. G. Wibberly, J. Org. Chem., 1963, 4610.

32. R. T. Coutts, D. Noble, D. G. Wibberley, J. Pharm. Pharmacol., 1964,16, 773.

33. J. D. London, I. Wellihgs, J. Chem. Soc., 1960, 3462.

34. K. G. Gunningam, G. T. Newbold, F. S. Spring, J. Stark,J. Chem. Soc., 1949, 2091.

35. R. T. Coutts. D. G. Wibberly J. Org. Chem., 1962, 4579.

36. Г. И. Мигачев, A. M. Андреевский, H. С. Докукин, ЖОХ, 1978, 45(10), 2332.

37. M. Colonna, С. Runti, Gazz. Chim. Ital, 1952, 82, 513.

38. A. R. Forrester, Haiima Irikawa, R. H. Thomson, Soo On Woo, Chem.Soc., Perkin Irons I, 1981, 1712.

39. VonH. Kohl, E. Wolf Ann. Chem., 1979, 7, 927.

40. Пат. Ger. Offer. DE 2.375.429.

41. Пат. Ger. Offer. DE 2.300.638.44. Пат. US Pat. 2.776.281.45. Пат. Л3 69 12.420.

42. D. В. Reisner, В. J. Ludwing, J. Heter. Chem., 1969, 6, 953.

43. С. B. Schapira, S Lamdan Arzenien-Forsh., 1977, 27(4), 760.

44. A.W.Scott, B.L.Wood, J.Org.Chem., 1942, 7, 508.

45. R. Miller, Eur. J. Med. Chem- Chem. Ther., 1974, 9(3), 301, C.A., 1975, 82, 43371.

46. D. B. Reisner, B. J. Ludwing Tetrahydr. Lett., 1972, 26, 2325.

47. H. Bohme, H. Boing^rch. Pharm., 1960, 293, 1011.

48. G.Bonola, E.Sianesi, J Med. Chem., 1970,13(2), 329.53. Пат. Neth. Pat. 6.609924.

49. G.Bonola, E.Sianesi, Chem. Ber., 1969,102, 3735.

50. B.Kopecka, V.Springer and J.Majer, Chem.Zvesti, 1984,55, 771.

51. F.Salinas, M.Jimener-Arrabal and I.D.Meras, Bull. Soc.Chim. Belg., 1985, 94, 101.

52. F.Salinas, M.C.Mahedero and M.J.P.Garcia, Quim.Anal. (Barcelona), 1986, 5, 447, Chem.Abstrs., 1987,107, 69745s.

53. F. Salinas, M.C.Mahedero and J.P.Garcia-Martin and M.F.Fernandez, Anal.Lett, 1986,19, 1359.

54. V.Springer and B.Kopecka, Acta.Fac. Pharm.,Univ. Comenianae, 1985, (Publ. 1987), 39, 141, Chem.Abstrs., 1988,109, 61497.

55. F.Salinas, M.Jimener-Arrabal and I.D.Meras, Proc.Indian.Acad. Scl, Chem.Sci.,1986, 97, 159.

56. F.Salinas, M.C.Mahedero, M.J.P.Garcia and F.J.Rodriguez, An.Quim, Ser.B.,1987, 83, 293.

57. M.Tanaka and T.Kobayashi, Synthesis, 1985, 967.

58. R.M.Christil and S.Moss, Chem.Soc., Perkin Irons I, 1985, 2779.

59. F.Salinas, A. Espinasa-Mansilla, P. L. Lopes de Alba, Annal. Lett., 1995, 25(1), 193.65. Пат. WO 89 03818.

60. M. Ghelardoni, V. Pestellini, Ann. Chim. (Roma), 1974, 64, 445.

61. Z. A. Hozien, Coll. Czech. Chem. Comm., 1993, 58(8), 1653.

62. Z. A. Hozien, Ali A. Abdel-Hafez, I. M. Award, Coll. Czech. Chem. Comm., 1993, 58(7), 1699.

63. R. Anshiitz, O. Schmidt, A. Greiffenberg, Chem. Ber.,, 1902, 35, 3480.

64. Von H. Kohl, E. Wolf, Ann. Chem., 1972, 766, 106.

65. P. Mamlis, M. J. Rix, A. A. Sarsfield J. Chem. Soc., 1965,11, 6278.

66. С. B. Schapira, S Lamdan, J. Heter. Chem., 1972, 9(3), 569.

67. Пат. Ger.Offer. DE 3.130.344; DE 3.228.871.

68. L. Hoeefle, A. Holmes, J. Med Chem., 1968,11(5), 97A.

69. D. Harrison, А. С. B. Smith,/. Chem. Soc., 1960, 2157.

70. T. P. Ahern, T. Navratil, K. Vauehan, Can. J. Chem., 1977, 55(4), 630.

71. Ming-Chien Chiang, Chun Li, Hua Hsueh-Hsueh Poa, 1957, 23, 391, C.A. 1958, 52, 15539.

72. T. P. Ahern, T. Navratil, Heterocycles., 1979,12(3), 323.

73. V. Bhasker Rao, С. V. Ratham, lnd. J. Chem., 1978,18B, 409.

74. G. A. Olah, D. J. Donovan, J. Org. Chem., 1978, 43, 860.

75. F. P. Cortolano, S. D. Pastor, R. Pavachaindrun, D. Steinberg, Tetr. Lett., 1988, 29, 5875

76. MLWitanowski, L.Stefaniak and G. A. Webb, in Annual reports on NMR Spectroscopy, vol. 11B. Academic Press., 1981, P.374.

77. J. C. Watkins, R. H. Evans., Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol, 1981, 21(2), 165,. J. T. Wroblewski, W. Danysz,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol, 1989, 29(3), 441, C. A. Дамбинова, Нейрорецепторы глутамата, 1989, Ленинград, 1989,1-144.

78. P. D. Leeson, In: Drug Design for Neuroscience, A. P. Korikowski Ed, N. Y.: Raven Press, 1993, 339.

79. W. Danysz, C. G. Parsons, I. Bresink, G. Quack, DN&P, 1995, 8(5), 261

80. В. И. Фетисов, В. И. Колесов, А. В. Котов и др., ДАН, 1998,358(2), 210.

81. М. A. Stolberg, W. A. Mosher, Т. Wagner-Jauregg, J. Am. Chem. Soc., 1915, 79, 2617.

82. Р.ДГорак, ФармЖурн. (Киев), 1988,5, 39.

83. E.P.Kyba, Org. Prep.Proceed,1970,2,149.

84. E.Korner, JPrakt. Chem.2., 1887,36,156.

85. G. Schroeter, Chem. Ber., 1919, 52, 2224

86. ABischler, M.Lang, Chem. Ber., 1895,28, 282.