Синтез и исследование физико-химических характеристик карбаматов ацетиленого и фенилацетиленового рядов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ГГЗ 0.1

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН ИНСТИТУТ ХИМИИ им. В. И. НИКИТИНА

На правах рукописи

ХАСАНОВА ДИЛЬБАРХОН КЕЛАМЕДИНОВНА

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК КАРБАМАТОВ АЦЕТИЛЕНОВОГО И ФЕНИЛАЦЕТИЛЕНОВОГО РЯДОВ

(органическая химия — 02. 00. 03)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ДУШАНБЕ — 1993

Работа выполнена в лаборатории органического синтеза Института химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан

Научные руководители: доктор химических наук, профессор, заслуженный деятель науки Республики Таджикистан, член-корр. АН Республики Таджикистан Глазунова Елена Михайловна,

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Исобаев Музафар Джумаевич

Официальные оппоненты: доктор химических паук, .профессор Сабиров Султан Сабирович,

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Аксёнов Вячеслав Сергеевич

Ведущая организация: Таджикский Государственный Университет

на заседании Специализированного Совета К 013 02 01 при Институте химии АН Республики Таджикистан по адресу: 734063 г. Душанбе, ул. Айни, 299/2, Институт химии.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан.

Защита состоится

Ученый секретарь Специализированного Совет;

кандидат химических >

Автореферат разослан

3.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теыы. Ацетиленовые соединения с разлтшычи ^нкциональныш группами относятся к биологически активным рабствам, некоторые их них нашли применение в медицинской пра::-шв. Тек, 1-зтинил-1-карбамоилоксициклогексан (валакин) рекомен-¡ендовая в качестве депрессанта центральной нервной системы.

Среди природных соединений найдена большая группа веществ, ¡одержащих тройную связь, и, хотя их роль в обмене веществ в ор-■анизые пока на определена, некоторые автора считгзт, что имен-!о через непредельные соединения, как наиболее реакционноспособ-ше, осуществляются са^яге бнегше стадии обмена веществ.

В силу сказанного надо полагать, что исследования по раэра-5отке способов синтеза ацетиленовых производных и поиск среди íkx биологически активных веществ является оправданной к перспективной задачей.

Использование машинного прогноза для направленного синтеза 5иологически активна« веществ казалось бы должно облегчать их зоиск, одна:со, до настоящего времени acero несколько препаратов гездано с его примененном, что говорит о несовершенстве данных закладываемых в машину.

Нам представляется, что некоторыми из критериев, которые недостаточно разработана для органических соединений, является стереохимия, стери'шсккэ факторы, тонкая структурная организация которая возни):ает в молекулах благодаря донорно-акцег.тэркэ-иу взаимодействию, з чаогпссти, через внугр::тке:<улярнне водородные связи.

Внутримолвкуяяриыз нодороднкз связи не обладая высоко!} энергией, теы не кекзо нсгут оказывать шгг.лиие на биологк'лску» активность, изменял характер мокколекуляряых взаимодействий исследуемого ввя;астза с рецептором, вследсткче изменения кон^ор-niaiotíí или исключения дочоркых или акцепторные: групп из межьо-лэкулярных бпгикодея^таяя при йх включении во внутримолекулярные »о.п.ородиыо спязи.

* 2 Институте химии иы.З.И.Никитина АН Республики Таджикистан ведутся систематические исследования по поиску биологически активных веществ среди производных ацетиленового ряда. В результате совместных работ лабораторий органического синтеза и фармакологии било найдено соединение ,3-метил-3-карбамоилокси-1-

<>л . ■ • . . - . • ■ ■ t

бутин {карбатин), которое проявило протизосудорожяую активность .. Проведение исследований, которые необходимы для внедрения препарата в практику и.дальнейшее их расширение определяет актуальность работы. ... '

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР Института химии им.В.И.Никитина АН Республики Таджикистан: "Синтез соединений со смешанными функциями на основе ацетилена, изучение их внутримолекулярного взаимодействия, комплексо-, образующих свойств и фармакологии с целью получения практически полезных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства" -per.№ 81022963 и "Синтез и фармакологическое изучение полифункциональных карбаматов,; аминов ацетиленового, фенил- и винил-ацетиленового .рядов и их комплексов с платиной для получения веществ, действующих на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему" - per.№ 01.860125531. .

Цель ргботы. Провести оптимизацию синтеза противоэпилеп-тичзского препарата карбатин и его стандартизацию. Отработать условия синтеза производных З-метил-З-карбамоилокси-1-бутина .' путем введения алифатических.и гетероциклических радикалов к ' углероду, содержащему карбамоильную группу и замены терминального водорода на винильнуга или фенильную группы. '•:•..

Провести корреляцию между биологической активностью и структурой (на примере спиртов и их карбаматов).

парная новизна. Методом математического плакирования эксперимента определены оптимальные условия синтеза противоэ-пилептичзского препарата карбатин. Отработаны условия синтеза карбаматов фекилацетпленового ряда и выявлена тонкая структурная организация молекул через внутримолекулярные водородные

СВЯЗИ. • . ' ; ■

Практическая значимость. Написаны лабораторный регламент . синтеза противозпилептического препарата карбатин, временные -фармакопейные статьи на субстанцию карбатина и его лекформи (капсулы, таблетки), которые утверждены Фармкомитетом МЗ Республики Таджикистан,vпрепарат разрешен дтгя применения и производства. Идет систематическая наработка препарата е лабораторных условиях и реализация его через РПО ' Тадшкфбрмяция".

..пробапия Работы. Основные результаты работы доложены на II Республиканском съезде фармацевтов Таджикистана (Душанбе.. 198с? г.), на III Региональном совещании республик Средней Азии

j

5. :

и Казахстана по химическим реактивам (Ташкент, 1990 г.), на Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991 г.) .

' Публикации. По материалам диссертации-опубликовано 5 стаге Гг, 4 тезиса докладов, получено авторское свидетельство.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, г.\оех глэ/jf гкводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 115 стр. машинописного текста, включая 13 таблиц, 4 c.xóim и 14 рисунков. Сп;:еох цитированной литературы состоит из 109 иримзновагмЯ»

• ' -содарниия РАБОТЫ

0птиииз&:дел синтеза З-квткл-З-карбакоилокси-Т-бутан? чкарбатин) методом, математического . планирования эксперимента

Рецешзм Зармхзмитези КЗ СССР, позднее Фармкотлтета МЗ Республики Таджикистан тсарбатик был разрешен для производства и ярл»<л':<хгпя г. качестве теотивосудорсхксго средства и средства длл лзчсния брут'сизна. В силу этого возникла необходимость в ст-рвбстке технологиноского регламента его получения с ипределеии-сч оптимально пйралетрэг синтеза.

I!u первых зтапах синтеза препарата карбатин в качестве раст-«оритадя использовался бензол,.'который из-зе высокой токсичности (ДЦК 5 i.t/m^) и специфического действия в настоящее зремя практически замен-зч на всех производствах, где сн использовался

в реакционной среде. ' . .

Поэтому кают била предпринята попытка "синтеза карбатина в

хлороуглеооддродах (хлороформе, хлористом метилене) ПДК которых 23_и 30 кг/и" соответственно. - с

Учи?.,;б-лд. что растворимость карбатина в хлорофорне в 10 раз вяяе, чем б блнзолз, 4TJ инсскт СГ)ЛЙ вклад п хищническое равновесно и скорость реа::..?!Н х<>рбагакирован;?я, целесообразно было определить оптимально параметры синтеза-препарата г, кем.

.Для определения оптимальных условий синтеза карбатина в хлороформе бил использован метод математического планирования эксперимента.- ..'. -'.-'-•' ■. : '

- В реакции1 принимая* участие З-метил-З-гидрокси-1-бутин '.(ДМЭЮ,- натрий Ь^овокислыЯ -и трифторуксуоная кислота! .

ОН ОСОЯН9

СН~ I СРоСООН СЯ-ч I 2

ОС-СЛН + ХаОСЯ -й--* 3 ,С-СзСЙ + СР-СОШа

\Jlil3

хлороформ СКд"^ °

иптимкзашя синтс-за проводилась мэгодом крутого восхожде-1:5:-г по поверхности отклика. Функцией отклика от независимых перегонных принят выход карбатика в расчете на димзтихзтинихкарби кол (ДЛЭК).

Х-г- концентрация ДОЭК (коль/л),

Х^- соотнолекиа концентрами трифторуксускоИ кислоты к концентра;"', и ДОЭХ,

X,,- соотношение концентрации цианата натрии к концентрации Д--ЭК,

X,.- температура реакционной смеси (°С),

Хс- в семя реакции (час).

о * г

Услоьия эксперимента, ггредставлзнныз в таблиц« I, выбраны с у;ото:.: ¡:.;тодик;1, разработанной в лаборатории органического си таза .!псти.тутв хиш:и ии.В.П.Никитина Республики Таджикистан.

Для определения коэффициентов лкнзйаого уравнения ре.гресси

У => Вф + у * в3^3 + в4^4 +

рз-члизована 1/4 резгнки от полного факторного эксперимента (ГЖЗ с геиерируздимя соотношения!.»!

Х2»Х1-Х4-Х5 Х3-Х1'Х4

5 тгблипе 2 приведены матрица планирования и результаты экспе-

По результат«.« 6 опытов позучгно уравнение регрескн:

У = 60,75 + 1,93 Хт + 3,33 Х^ - 1,48 Х4 -■ 1,80 Х^

которое адекрг.тно ог.исивпет г.кспе? икент и используется дяк крутого госхсгдения по яоьерхнэсти отклика для укеяктош'ч здлсо.ла к-.г/'.гл ;;нг. (.Тг.олигп 3, таблица 4).

М&ксиь'&льныЗ снхэл карбатика нгЛяяде'.ггся в Ю .опыте, Тахчи э'газЭ1.-., оптимальном! условиями синге.'-а * рбатина в Хлоро-{ с..--*ду-:т рассматривать температуру 27°С, врем?: реакции О,.1"'- часов сг^нозен/е компонентов ДМЭЧ : СР3СООН : КаОСХ =-11«: 1,7 1а : : 1,6 .'.!.

Оа*иьлльмне условия синтеза' кврбвт$?пв в улоро^*;«; отличаются от' условна синтезе карблткка р -бонюлс: "^гьз/м

Таблица I

Матрица планирования синтеза карбатина в хлороформе

: Х1 : Ч : хз : Х4 : Х5

Основной уровень 1.0 1,7 1.6 30 10

Интервал варьирования 0,2 0,2 0,2 5 2

+ I 1.2 1.9 1.8 35 12

- I . 0,8 1.5 1.4- 25 8

Таблица 2

Результата ?.ксперимз::та при использовании метода мате:!а'Х"кческога глштровлния сютгеза карбатина б 'хлороформе

•л

хг: х2: хз: Х4| Х5 •Л;'ЭК, :СР3С00Н:Яа0СК: Время:Вы-: У

: : : Гмоль ; моль :моль ; • • • час ;ход;

г + •г- + + + 1,2 1,9 ■ .1.8 35 12 66,5 63,35

2. - ■ь _ ■ 4' 0,8 1.9 1.8 25 12 70,2 57,45

. - „ + 0,3 1.5 1.4 35 12 56,6 58,43

4.. + - - - + 1,2 1.5 1.4 25 I* 66,2 65.25

5. - + - 1.2 1.5 1,8 35 8 68,8 56,05

б. - _ - 0.0 1.5 1,8 25 8 63,3 65,15

7. - + - А ' - 0,8 1.9 1,4 35 3 69,2 68,25

6. + - „ - т 1,9 1.4 25 8 73,2 '75,07

исгпчьэуэыс^ в гзакции 'трифторуксусной кислоты - 1,7 М вместо 2,('11, меадаш коянчестг-ом растворителя (хлороформа) - 0,0 л

I Л Д'Ш вмзс-ге 1,6 .ч бстгяола, ревкцию проводили при температура 27'"П, которую подчеркивали скоростью прикапывания три-фтор^.чсусной КИСЯЭТЫ. ЗсО ЭТО П1383ЛИЛО удешевить производство препарата.

На основании полученных результатов написан лабораторный регламент синтеза З-метил-З-карбамоклокси-1-бутина (карбатин).

в;

Таблица 3

Расчет шага в направлении г; даонта при кругом восхождении по поверхности отклика для увеличения выхода карбатина ' '" ■ *'

: у* ^ : А1 : *2 ! . х4 ; : 5

Основной уровень 1,0 1.7 30 10

Интервал варьирования 0,2 0,2 5 : . . 2

1,93 3,03 - 1,43 '-"1,84

в^ 0,40 0,61 - 7,40 - 3,7С

Коэый шаг •= 0,2 0,08 0,12 - 1,48 0,7£

- Таблкиа 4

Результата эксперимента при крутой восхождении по поверхности отклика для увеличения выхода карбаткна

№ : Х1 1 Ч : Х4 : х5 : Выход г $

9 Г, 03 •1,82 28,5 9,25 66,3

10 1,16 1,94 27,0 3,50' • 80,0

II 1,24 2,Си 25,5 7,75 ■71,2

12 1,32 2,18 24,0 7,00 68,2

которьй бия примет п марте 1969 г. Киевским химфармзьводом и;.

'«'..В.Ломоносова.

Проведена стандартизация препарата карбатин (субстанции,

капсул, таблеток) соглясиэ требоЕлккг:.« Государственной ^арлас

пей СССР, капксаны КС 42- , которые. утверждены Зармлдмитет.г

МЗ Республики Таджикистан.

Корреляция фармакологической актиъносгк ацетиленовых карбаматов с их спектральными, характеристиками'

Ранее проведенные фярмлкзяог/л^схие исслч^ойчнкя 'клрбт тов с терминальной' «щвткл'гновоЯ связью й7»-"-т>лй,-:«п;л. их прлту

.... 9. осудорзжкая актиьность падает с увеличением длины алкилъного едикала. Наибольшую активность проявил З-метил-З-карбамоилоггси-■1-бу?ин (карбатин) и 3-мет;1Я-3-карбамоилокси-1-пентин, кпторнй аслужиЕает-дальнейшего изучения на предмет введения его в ле-¡ебнуя практику.

Для исследования зависимости между фармакологической актив-гостью и их физико-химическими характеристиками нами был воспро-1зввден синтез карбамагов (1-5).

Карбаминирование спиртов проводили в условиях, описанных 1оввым. и Корменди по схеме:

Н1 О" . К1

о^С-СзСН ■ Яа0Ш ■ »■ о'^С-СгСН НГ СР3С00Н К2^ ,

1. К1» й?» сн3

2. К1» Н

3. Я1» сн3; Р?- С^

- 4. Я1«

5. К1- СН3; Сз^

'¿■стогу полученных соединений проверяли тонкослойной хроматографией нл стандарты* Ш!?.стклках марки э системах хлороформ, наеетеннъй! аммиаком и бензол:этилагетат 80:20, проявителями сяутли иод кристаллический я 3 % сп.^тотлТ раствор заннлина.

В 1И спектрах соединений (1-5) присутству-от полосы поглощения, подтветащсхэдие их строение: У2125-2130 си"** (СзС); 1700-1720 см"1 (-<%0){ 4/1600, 3200,. 3300, 3340 , 3460 см"1 {-ЯН2> Г ^ 3280-3295 см"1 (зС~Н). .

Сущвстзсишх различий в ИК спектральных характеристиках фу^чциснальнж групп соединений (1-5) не наблюдается.

3 мас'с-спаитрах третичных ацетиленовых карбамлтоз с терминальной тройкой еаязйкз (1«5) пики молекулярных ионов не интон-сывнн, иногда отеут-т-уют. Распад молекулярных ионов этих хар-бгчатос првдстаагег? на схема 1. Распад идет по двум направленс~ № с отщегдег-тезм ^лдлг'глоз к образованием двух тииоэ оксониевых фрагментов а и б, и отщеплением карбаминовой Группы и далее с отщеплением НОООГМ^ или НОСОМ^- Н с образованием углеводород-

10.

ного ацетиленсодержащего фрагмента. •

Схема I

Схема распада карбаматов с терминальной тройной связью под электронным ударом

О ti

RA \

HpR -C-O-C-CsCH ' R2

-R2'

H-K7H R1 кЧ i

0-G-0=C-CsCH M - R2 (A) (2-8 З.при 30 эВ)

M'

- OCONHg

Я-

R2' ^ (I

С eCH 5-60 %)

H-NTH Й2

-iwn

I

- R

I.

4

RA

- ня»с=о

H-O-C-CsCH

(100 lo при 30 эВ)

- нн»с«о

R1 i

H-O-C-CsCH . ¿

M-43 (96 %)

0=»CÍÓ-C-CeCH

M - Rr (6) (6-20 %. при 30 эВ)

R2

Н-0=С-Сг£Н

aoo'% при зо gb)

Сравнение интенсивности углеводородных фрагментов (табл.5), образованных пуи распаде при 30 оВ показало, что соедингнкя (I, 3), кмеоздее большую интенсивность таких фрагментов имеют и наибольшую противооудорсжнуга активность.

Структурная организация соединений через внутримолйкулчр-ное взаимодействие вносит свой вклад в биологические свойства преператов. В кербакатах, v частности, в З-кетил-З-карбамоилок-г си-1-бутине (I) возможны 2 типа внутримолекулярных взаииодейст-' ¿мй ¿.'..и''ногз протона с карбонильной группой и с ЭТ*-олектроками ацетиленовой связи. .

В '.'.X спектре кярбяткнл. при 'уменьшении концентрации до С«0,С01 к/л и ¿"ó'см (чонпентрапия, при которой долуны отсутст-.

Таблица 5

Характеристичные углеводородные фрагменты . /ацетиленовых карЗаматов,при 30 эВ':

:

Соединения ■ Относительная интенсивность,^

СН3х >-0С0Ш^'

СН.

г/ V

СзСН

ЧС^СН '

1,2 60

0,3 0 28.

36 22

26 . 23

3

4' ,

СрН^ с^он

I?

15

16

20

ЪОЗЛТ5з Л1Г11Ю

ь'гЕУ.ологгумрь^э ассэгггацм:} з спектре наблюдаются икток-I;?госц. поглоц5!«1я гри; V « 3310, 3440, 2555 см""'" (на низ-котаастотаси ' лйшой полосы набладаэ-;ся погяощо'.ше при: У«3535 л 3510. см )„ Очевидно, пго поглощение при ^ «3310 см"'1 аплэпно с •.:ол2:бак;И'Л1,' ао^оси паглофиия при \L3440 ¡1 3555 си"*''" с 'ушимгзниеи :г&>:ценурацки "слегка увасичияи своя интенсивность, что т;сзг'0Д!Ш> отнести кх п свободным КН^ колебания»» .• Та-кмк обравом,' только пог^ов;гнйв при 3535 см"* позволяет цру.поло-.•зл?г> паддою кфцяггкхгяугярацх Н-свяэеЗ э следуемой соедине-да," Число протопоп »эиае^еннкк з оту сгяяь г.зэначйтояьно.

'Срапчойин 12С ч П?{Р кербатина :л *го Ийлыщекного

зьадога г«пс?талп в усяж-гсс, исюгю^&голпс подо-'

сляг-* гг^чч-угге1?, -•гго я!у>'рлмэпеку?яр*49 г."?&т<одействке в обсмх слг'Т.;;!?: пз'^ило, нг. оеновпниа чего '¿и. дует, «то рну-•?рят-!вку;ир!гоо •яш'иодойсгзкя кэтду Н-й-Л и отсутствуйг и'осущестзан«?.;* 'гзлько взаимодействие ^.О'-'Н л из трзх

0

возможных конфсрмаций в данном случае-'реализуется конформацад 13

О

VJ -к

\

А/

С

Ort о (.«''^

н

H

II

Cï!.-

к

С ¡"Y ** ' — л»

¡¡ , н

0

H " f. Ill

; XÏI - fi /

H

CH-

04,

>.П

Ka:. 'jvnzKi: фсикг ац-'.-япепавого ряда

71 i.

" V,.

карб;:. HO noL t'í. _ >.■

¡СТО; '..liCO

Q ■>.- H' :: " o -»'o.

8. Ti Cn,,

9. oï 1 «3 <v it- - -

id. ■л1« r, c3H7 Cfí3; À

II. pjr-

Rl i'

№ O is

ГГ> . f pu

С « Ь г Л -

*>• #-> r-> L , Г"уЗ ( гч : \ '<

J.O« Г Ii « ^unp^g

14- R^"C43; F?« C6H:-€H¿

15. К1*, СE?« CH.v-C-H;:

£ чу . . . u

H\ CH,..

16. .> С к чл. n'-'- / \

-1 v~' £\

17. cC - CH0-N-

CH,

3 •.

IÜ.

о С Cii^^^'V^-r^V' ( Ь-изомер)

: ciij^ . . У.' ' K-v:.':'

. •■ 20. RI= СбН5; R2^ CgH4-0CH3 ; 21. H1* CH3; R2= fCH3)2C-0H

'Чистоту псдучекнет.. сосД;гаени"~ проверяли тонкослойной хоо-«.4!с-ографлой «а стандартных вл&сттекак марки " Si l'u jo?'' з с«стеке с.'осйфо^ч, i-^ci.i^s-ii'i.M м:чк?*очг проявителем ci.у>лю пар-г иода чрк^таютчесрсх'о. •,-..'■

В ЩС с]','лги:ра> сосдкн^нкй (8-21)' наблядуптся itoxscu погло-генил, 0"?pa*cai7Vt9 етр^сур^- эгих соединений: \^3370-л-»г0; 3IP0-'■WO с-Г1 'СЯ? V'!2Ci-2240 с-"1 (-ЗнС-); \> о93, 760, 1575, J 600, 3035. SAo3, ?CS-'? erf1 (■:-);.ода" "-ус^пе бглоол .нов кедььо).

М.^^с-гпс.'сгр : ^¡'.ч-л'д^т^тено'г^с кгшбкч'.ао}» (8-Р.7) :c.s.pc.x:-<sp;c— ;-уптся ycToii.'jmtwi к злгчсгуод-юлу у,-:-ру ^декудйрдак:! аои-ыя ', 1 ") ic2), домтга/'.у.г.унм npoueceo:'. р.;сшда кпгоры? .'>ри i'кшф.т^ет-.«-; 30 п 1?. вВ к-мя^тся Л-р-'¿yzz

плк;тлы-гг; п образе сапке макеижльио —

уз п*:»а c-KCOKitvaovo фр'чгсчттг».

лй>* &--»г!лщс«1Г.сг?1г>гс г,гда.гогя.->»ло, nri 'гз.тько и создгя'екли Ц5), роде'кл?.' у углмэдй с гкдрохсильноГ;

донор;-'о-л::'^птор:$об пг<у.тсд«:стйкз четщу груп— 04 л •./'еизо.'апого х>гхыг., пог.т-'врдегшв

! чяучеио в'д-улгке Пч спеотрсз (15' г ССХд при концен-

-граск! I ь\>л«/л. В сисксуе npzcypci тру. инге.чеиггке полосы П'^глоЕ.?.!,;«« с ::зхси»фмом при 3455,^-"бЗ, • 2603 ci-f , последующее .чзт'атчение до ¿огъяп-ргпм б-М-"5 ьолъ/л приводит г. полному х«г!чсэкогтлгя исгло^чк? пря 3455 зм~А, которое '"мокно отг.есг/

калебен'.тям гоуп-з ОН, участауг'рртх в образов .тки «гекулпрьтх ^эдоуоди'.х связям.'' Ост."rme зя в спеклрс полосы поглощения. с максимумами 35в34 3603 см"'*', по-п^дк-^ьг/, о5усло,>-теки: юркая' - нолч'.:-.?а г гарримэлекуяяргяя: пэаю/.0Д2^стгиХ груп-та ОРГ с ЭГ-элпктрошч'А'.^с^ла.то:,: ароматического кольца, а вторая -сарактзризует' свободнее .группы ОН.- Из сравнения этих полос по-'лоценил определено, что внутримолекулярная водородная свя?ь ше'бг'кбс:то;".у 65'it молекул, карбяпола i 15).

;.'-.".. Исходя-'из/'счемн:-Отиоск'тздьиогб пространственного располопсе-11я.группV. соединении (15)," выполненной с учетом'межъздерных

; 14. . .'-„. , .

Схеме 2

Схема распада спиртов .фенидацзтиленового ряда под электронным ударом '.•;•".

)- с 5 с - С - О - И—-—

- R2'.

R

I '+ . -СзС-С-ОН

(М - R2)h

_ С а с - С = ОН

• в? ■; . . (М-Н1)4-

"■ Схема 3

Схема относительного пространственного пространственного расположения групп в соединении (15), выполненная с учетом межьядерных расстояний:

расстояний, откуда следует, что протон группы ОН отстоит.от центра бензольного кольца на расстоянии 2 А, достаточном для.' >образования ВВС.

В гликоле фенклацзтиленового ряд?: (И1) обнаружено наличи« внутр: уолекулкрчой водородной аыш м?л.цу ооседачми ОН группами. Из данных Щ спектров следует, что при концчктрьцли ОД ' моль/л имеется полосы пстлзщения с ^акеикуулмп при У 3455, 35' 3512, см""'', а при 5 • Ю-"^ моль/л остается только полоса поглоще-ни« с максимумом при У 3570 см" , характеризующая внутркмэлек; лкрные взаимодействия соседних гпдроксильных групп, и полоса i

глоще.чия с максимумом при 3612 см""*,' соответствующая свободным группам ОН., Из сравнения интегральных полос поглощения вычислено, чт;?. внутримолекулярная водородная связь реализуется у 70 % молекул.

Карбаматы фенилацетиленового ряда

Зенилатдетиленозке карбинолы (8-21) исследовались в услови-« реакции карбаминировяния. Практическое осуществление синтеза эфироз карбаминовой кислоты связано с определенными трудностями, йо обусловлено спецификой химического строения спиртов. •

Об-'цуо. схему синтеза карбаглатов фениляцетиленового ряда ложно представить следующим образом: ^ ОСОКИ«

■ Ну!

к\| СР-СООН, ЯаОСН / РУ 00

о,с _ С з с - сбн5 -3----/ ,

Т& 0 0 бензол, СНС1, \ ^

22. Н1-.; К2« сн3 .

23. ЯГ= СН3: С^Нд

Виярлено, ч-1'О только фэкилаиесиленоше *арбинэлн с дкме-ильными, г/етилгтильным', цу. к л оу е к с:: л ь нул и дехагидронафткль-ыми радикалами клрбаминируются с образованием целевого продук-а -"карбамата (22-25) с выходом-70-79 л, побочным продуктом еакпии является углеводород.

Остальные кррбинолы с толидьнкм, бекзильгод, пипериднльным, япроиг'льчыми и метитгехсилышмн радикалами з условиях рег-вди» ».рбаминировакия, 1Г— Ёкдимзчу, в силу стерич^сяях факторов пре-уупзстренно подвергаются- дегидратации с образованием вкнилфз-иляцетиленогьгх углеводородов и практически не карбаминиругзтея.

Строзние. синтезированных карбаматон (22-25) доказывали фц-ик>-хи;..ичесчики методами анализа. В ИХ спектрах кярбаматов на-» я.л-уштсч полосы поглощения, подтверждающие их строение:9=2220-КЙ смГ1 (-С:-0~); 9-1700 см~* (-С=0); 9=1605, 3185,3265, 3330,

3470 см"1 (NHg); \}*692, 760,'l020, 1070, ИЗО, 1495, 1580, 1605, 3030, 2080 см"1 (монозамещешое бензольное кольцо).

Молекулярные ионы карбаматов фенилацетиленового ряда устойчивы и распадаются под электронным ударом одновременно по нескольким направлениям. Наиболее характерные пути их распада 'показаны на схеме 4.

Схема 4

Схема распада карбаматов фенилацетиленового » ряда под электронным ударом

О

-МСО . С! - 0 - С - С 3 с -(С)) - НрВДСО-

Н- N-H

R1

НО - С - С 3 с р. - С 5 С -((

М - 43 (А)

RX4+

М - 60 (В)

В результате ретрораспада образуется ион-радикал исходного фенилацетиленового спирта (А),'а при.элиминировании карбокси-амикогруппы - углеводородный фрагмент (Б). Для карбаматов.фенилацетиленового ряда практически не наблюдается «¿-разрыв, который, характерен для карбаматов ацетиленового ряда с терминальной, тройной связью. •

На примере соединения (26) детально изучено строение побочного продукта реакщи карбаминирозания. Его индивидуальность пздтвзрждена тонкослойной хроматографией на стандартных пластинках марки "$Ии$о1" г системе хлороформ, насыщенный аммиаком, проявителем служили пары Иода. • ;

В ИК спектре наблюдается полоса поглощения 1^=2205 см~* (_Сг.-С_), интенсивность которой повышена по сравнению с карбинолом и набл.одаетсл ';двиг на 25 см-1 в низкочастотную область, что'свидетельствует об увеличении сопряжения. Поглощение в области У =1665 см"1 (НС=0) с повышенной интенсивностью также го- ' ворит !3 пользу сопряжения. ОН колебания отсутствуют, на основании чего соединению приписана структура 3-пропил-1--фенил-3-ен- ,

-1-гексина:

СНо- СКо- сн,

СН3- ОН,, ■* СН-

С - С 3 с - сйн,

'6 5

, •' Рострегулиругащая активность карбинолов

фенилацетиленовбго ряда '

. В лаборатории химии биорегуляторов Института химии АН ' Республики Таджикистан осуществлены скринкнговые исследования фенилацет^лековьгс спирсов на рострегуяирующуа активность. Если 'общую формулу исследованных,веществ представить как

■ т ОН ^ ;.

- С2 *-С3-СбН5 '

то в соответствии с поставленной, в работа задачей, основное внимание было уделено- поиску связи между биологической активностью и природой заместителей Р* и К.^, связанных с С* углеродным атомом.' , 5 '.■' ■ . '

■ Наибольшая биологическая активность обнаружена у соединэ-' кия.(10), где заместителями у С1 углеродного атома являются два к-пропильныё группы С3К7). При замене двух н-про-•пильных радикалов на шестичлеккый цикл с сохранением общего ,ч":сля углеродных атомов в соединении (13) наблюдается понижение гербицидной активности./При замене гкдроксильной группы в соединении (13),на карбаминозую "в соединении (24) активность становится наименьшей в фенчлацетиленэйом.ряду. Таким образом, блокирование гидроксильной группы в'данном"случае является нежелательным. .

• На. основании проведенных исследований можно сделать вывод, *;то фенилацетиленорм'; спирта обладает значительной ингибитор- ' ной античность», которая зависит, ст дг„ины алкилышх рг\днкалои у С" углеродного атома с гидрсясильной группой и уменьшатся при наличии, вблизи этого атома фенильнсго заместителя и блокировании ОН, группы.'

■ Для„определения Дальнейшего направления работ по синтезу биологически активных'вецесть в Латвийском Институте органического синтеза был проведен машинный прогноз1 биологической актив-рости апётнленЬвшс н ф^нилацэтиленовых .кзрбаматов. с различными

функциональными группами на основе логико-структурного подхода

к проблема выявления связи структура-активность. Выявлено, ото введение в молекулу аналогов карбатина метоксшшрованного фе-нилъного радикала при тройной связи ведет к увеличению противо-судорсжного и снотворного действия соединений. А увеличение коли честна метсксигрупп при фениле ведет к образования новых видов активности: коронарорасниряющей, сосудорасширяющей, гипотензивной. Следовательно, данный ряд соединений заслуживает внимания с фармакологической точки зрения к представляется целесообразным проведение синтеза в этом направлении.■

ВЫВОДЫ

1. Изучено поведение ацетиленовых и фен/лапетиленовыс спиртов в условиях рзакгаи карбатшровения.

- Спирты с метальными, отильными, циклогоксильныэд, цикло-пентильнымм радикалами легко карбемкнируюгея с,хорошими Еьг:одам> и достаточной чистотой целевых продуктов.

- Фенилацетиленовыо спирты с -голилыгыми, бензильными, иип; ридпльными, метилгексилькимм, дипропильными радикалами в> услоьр.-ях реакции карбаминлрования дегидрируется с образованием фенил-рияилацетилеиовьзс углеводородов и их производных.

2. Методом математического'планирования эксперимента проведена оп'гимиза^гя синтеза З-метил-З-к&рбамоилокри-Х-бутина (проти боугылйптичсского препарата карбатин), на основании которой нап;, сан лабораторный; регламент синтеза.

3. Определены параметры стандартизации препарата карбатин» которые легли в основу Ь5С 42 - на карбатин и его лекфор?/ы.

4. Изучены масс-спекгр-л синтезированных кэрбаматоь и спиртов. ' .

- Ацетиленовые карбаматы с терминальной тройной связью иод электронным ударом преимущественно ре.спадаглси с образова-н/с«8 оксониевых фрагменгог при отоплении Л-алкильнох": радикала с последующим отрывок циановой кислоты, второй путь - о.бра-ьорание зтлзБодородных фрагментов при отрыве карбамиаовой гругшь

Карбьмати фенкльцетилеяового ряда распадаются по нескольким направлениям, ратрорпспад с образованием карбинола и элимк-нироваьле карбакнноьэй группы с образованием угсаьодородннх фрагментов. ' . / - ,,.

'5. .Методами ИК и ГС/Р спектроскопии извела внутренняя структурная оргюизацил 1.юлекул через донорно-акцепторное вза-

кмодействие в карбаматвх ацетиленового ряда, карбинолах (гли-колях) фенилацетиленового ряда.

- В карбаматах ацетиленового ряда частично реализуется внутримолекулярное взаимодействие с участием амидного протона

и карбонильной группы. ВВС с участием ^^-электронного облака ацетиленовой связи и протона RHg группы практически не наблюдается.

- В карбинолах фенилацетиленового ряда при налички бензольного заместителя наблюдается внутримолекулярное взаимодействие протонов ОН группы с ^-электронным облаком ароматического, кольца заместителя.

- В г-П* колях фенилацетиленового ряда осуществляется вну-■ i р у. м о я е к ул ярн о е ЕзаимодвПствиа через водородную связь между

J. -гидроксилами, реализованное у 70 % молекул.

6. Обнаружена корреляция мемду фрагментацией третичных ацетиленовых карбаматов под электронным ударом и их фармакологической активностью.

• 7. Карбинолы фенилацетиленового ряда проявляют рострегули-рувцул активность.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях:

Т.Синтез, соединений со смелг.нными функциями на основе ацетилена, изучение их внутримолекулярного взаимодействия, комплехсообра-' зуозгих свойств и фармакологии с целью получения практически полезных вецеств для нуйд медицины и сельского хозяйства. Отчет о НИР (Институт химии им.В.И.Никитина АН РТ)/ Душанбе.- 1985,-С.83. .. •' • - - ' ,

?.. Синтез карбоматов ацетиленового р^ла' потенциальных биологически активных соединений/ Е.М.Глазунова, Н.В.Глебова, К.Х.Хайда-ров, Л.Д.Лебедева, Д.К.Хасаноза// Тэз.докл.П Респ.съезда фармацевтов 'Таджикистана.- Дуэанбе, 1987.- С.

3.А'.с. 1446440 СССР, Противоэг.плептическое средство "КзрбатшГ/ Е.М.Глазунова, ¡¡'.З.Глебова, К.Х.Хайдарэв, Д.К.Хасанора и др.

4. ,ЛМР хирзльных молекул УН. Внутримолекулярная координация с участие«tK-олектрснов ароматического кольца/ М.Д.Исобаев, ¡¡.Б'.Глебова, н.П.Григ>па, Е.У.Глазунова, Д.К.Хасанопа// НОрХ,-т.25, ibTî.ô.- 1989.- £.1184-1188. ' ..

'5 Лрагментегня кярбау.атов первичных и третичных ¿-ацетиленовых спиртов под действием ялектронного удара/ Х.Ха^изов, В.3.Рама-. зрлюв, Е.а.Глазунов«;; Д.К.Хасанова//ДАН Р.Трдацсистан.- .1990.'-

т.ХХХШ, » 10, С.669-673. •• :

б.бенилацетилимвие карбинолы/ М.Д.Ис^баеь, Н.В.Глебова,' Е.М. Глазунове, Д.К.Хасанове^'/ЩРегиои.совещ.респ.Сред.Агьк и Казахстана т;о хим.реактивам: Тез.докл. - Тапкент, 1990.« С.233. г 7.Масс-спеглры енкковых спиртов и их рлиаэлеЯ с внщиальнклм гвдроксильнкми группами/В. З.Рьмаэв.нов, Х.Хафизов, Е.М.Гд'азунога, Д.К.Хасаноьг.ДП Регион.соьещ.респ.Сред.Азии и Казахстана по хим.рсзктквак? Тез,докл.- Тагкеят, 1990.- С.263. 6.Синтез !.' фармакологическое изучение полифункциональных карбя-матов, а;.г.',!'.ой ацетиленового, фенил-,и викилацетиленового радов и их комплексов с платиной для получения веществ, действующих на сердечно-сосудистую и центральную нзрькуа'систему. Отче-г.

КГ? (Институт химии им.В.И.Никитина АН ?!')/ Дуаанбе.- 1990,~ СЛОТ.

3.Синтез фенилацетиленовых хчрбинолов и их росторьгулируодая ы:1нгност!«Д!.Д.Псобкев, Г.Д.'Ларппов, Л ,Н.Ре,биева, Н'.В.Глебова^ Е.М.Глазунова, Д.К.Хвсанопа// Дуланбо, Докя.АН Р.Тадт-Якиотпч.-1591.- •.«.34, 6.» С.367-370.

1С,'.Сзифор»'л:з1ч опимерных 1,2,5-трки оталтпвркдожов по даншл' спзкгрзв ЖГ: 1 С/М.Д.Исобсвз, Н.Е„Глебеьа, Г.С.Ськакогич, Е.л.Глизуяова, ДД.Хпсякова// I Воссо.-л .конф.по тссрвт.органической химии: Тео^окл.- Волгоград, 1091.-'С.439 •