Синтез и исследование флуоресцентных гибридных систем на основе 1,8-нафталимида тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н.НЕСМЕЯНОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

СЕРГЕЕВА АНТОНИНА НИКОЛАЕВНА

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ФЛУОРЕСЦЕНТНЫХ ГИБРИДНЫХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ 1,8-НАФТАЛИМИДА

02.00.03 - органическая химия 02.00.04 - физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005559182

1 9 ад 2015

Москва-2015

005559182

Работа выполнена в лаборатории фотоактивных супрамолекулярных систем Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт элемеитоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН)

Научные руководители: доктор химических наук, профессор, заведующий

лабораторией фотоактивных супрамолекулярных систем ИНЕОС РАН

Федорова Ольга Анатольевна

кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории фотоактивных супрамолекулярных систем ИНЭОС РАН

Федоров Юрий Викторович

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Шпринян Валерик Зармнкович ведущий научный сотрудник гетероциклических соединений ФГБУН органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

доктор химических наук, профессор Травень Валерий Федорович декан Высшего химического колледжа РАН факультета ФГБОУ ВПО Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля Российской академии наук.

Защита состоится 19 марта 2015 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 002.250.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Федеральном государственном бюджетном - учреждении науки Институте элемеитоорганических соединений им А.Н. Несмеянова Российской академии наук по адресу. 119991, ГСП-1, Москва, ул. Вавилова, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ИНЭОС РАН. Автореферат диссертации разослан « Ч » 2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.250.01 кандидат химических наук

лаборатории Института

Ольшевская В. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время проводятся интенсивные фундаментальные исследования, направленные на разработку методов получения новых фото активных материалов для широкого спектра применений в технике, медицине и биологии. Особое место среди них занимают исследования, изучающие детальные механизмы взаимодействия света с органическими соединениями. Дизайн и создание гибридных фогочувствнтельных систем представляют особый интерес в связи с возможностью реализации в них конверсии света одновременно по нескольким направлениям.

В данной работе осуществлен синтез и проведено изучение новых гибридных фотоактивиых систем на основе 1,8-нафталимида. Производные пафталимида являются эффективными органическими люминофорами и применяются в качестве красителей для природных и синтетических волокон, активной среды для лазеров на растворах красителей, оптических отбеливателей, флуоресцентных маркеров в биолопт, а также для создания электролюшшесцентных материалов. Выбор данного флуорофора в качестве одной ш составляющих фотоактивных систем обусловлен не только его широким практическим применением, но и относительной простотой синтеза его производных, высокими квантовыми выходами флуоресценции в органических растворителях и слабой зависимостью спектрально-люминесцяггных характеристик от рН среда. Благодаря чувствительности фотофизических свойств данного класса люминофоров к внешнему окружению и природе вводимых в состав их молекул заместителей, хромофорная система 1,8-нафталимида привлекает значительный интерес как оптическая платформа для создания разнообразных гибридных фотоактивных систем.

Достаточно новым направлением исследований в области нафталимидных красителей является получение конъюгатов с биомолекулами. В настоящей работе уделено внимание разработке фотосенсибилизирующих молекул с целью создания новых лекарственных средств для диагностики и лечения онкологических заболеваний, что является одной из приоритетных целей в биохимических исследованиях.

Пели работы. Разработка методов синтеза производных 4-пиразолинил- и 4-метоксинафталимвда, содержащих краун-эфирные фрагменты в качестве ЛГ-арильного заместителя, и изучение влияния комплексообразования по краун-эфирному фрагменту на оптические характеристики этих соединений. Синтез фотоуправляемых гибрид ных систем на основе нафтапимида, содержащих фрагменты нафтопирана, сшрнлового красителя. Исследование спектральных свойств полученных систем. Разработка методов синтеза бисхромофорных фотосенсибштзагоров и анализ фотофизических свойств полученных соединений.

Научная новизна. Впервые синтезированы производные 4-пиразолшшл-1,8-пафталимида, содержащие фрагмент бепзо-15-краун-5- или Лг-фенилаза-15-краун-5-эфира в составе //-арнлг.ного заместителя при имидном атоме азота нафталимидного ядра, а также дитиакраупсодержащие производные 4-метокси-1,8-нафталимида. Показано, что комплексообразование указанных соединений с катионами щелочноземельных, тяжелых и переходных металлов сопровождается значительным изменением флуоресценции.

Разработаны методы синтеза неописанных ранее гибридных фоточувствителышх систем на основе нафталимидного хромофора и фрагментов пафтопирана и стирилового красителя. Показано, что данное сочетание фотоакгивных фрагментов в одной структуре приводит к соединениям, в которых реакции фотохимической изомеризации или

электроцнклизацин могут быть использованы для фотоуправления флуоресценцией. Влияние фотохимических превращений на флуоресценцию красителя продемонстрировано также в супрамолекулярном ансамбле 18-краун-6-эфир-содержащего хромена и аммонийной соли 4-аминонафталимида.

На основе бактериохлорофилла а и 4-метоксипроизводных нафталимида впервые получены бисхромофорные коныогаты, которые могут рассматриваться как флуоресцентные фотосенсибилизаторы при проведении фотодинамической терапии рака. Изучен фотоиндуцировшшый перенос энергии в указанных системах, а также проанализировано влияние структуры спейсера между хромофорами на фотофизические свойства указанных молекул.

Практическая ценность.

1. Разработаны методы получения краунсодержащих производных 4-пиразолинил- и 4-метокси-1,8-нафталимида, фотохромных 4-сгарил- и пирано-1,8-нафталимидов, бисхромофорных систем, содержащих фрагменты нафталимида и бактериохлорофилла а соответственно.

2. Продемонстрирована способность дитиакраун-эфирных производных нафталимида выступать в роли РЕТ-сенсоров на катионы ртути (II) и свинца (II) в ацетошгтрилышх и водных растворах. На краунсодержащие производные нафталимида, демонстрирующие свойства флуоресцентных сенсоров, получен патент.

3. Обнаружена возможность обратимого фотопереключения излучения нафталимвдного хромофора в составе гибридной системы, содержащей фрагмент нафтопирана, что может быть использовано для создания новых фотоактивных материалов, а также для использования данного типа флуорофоров в анализе конформаций биомолекул.

4. Показано влияние структуры спейсера между хромофорами в конъюгатах производных нафталимида и бактериохлорофилла а на фотофизические свойства, что может служить одним из принципов дизайна практически важных агентов для флуоресцентной диагностики в методе фотодинамической терапии.

Личный вклад автора. Автор диссертации участвовал в анализе литературных данных, обсуждении задач, решаемых в диссертационной работе, подготовке и проведении экспериментов, интерпретации полученных результатов и их обобщении, формулировке основных научных выводов, а также в написании научных публикаций и представлении докладов по теме диссертации на конференциях различного уровня.

Данная работа выполнена при финансовой поддержке грантов РФФИ № 09-03-00047, 12-03-00778, 14-03-31935, РФФИ НЦНИЛ № 13-03-93106, Программ РАН ОХ-6, П-8,' Госилпракта ФЦНТП № 02.740.11.5221, Госконгракта ФЦНТП 02.513.11.3208, Госконтракга Министерства образования и науки РФ № 16.74011.0446, Программы PICS 3904, Проекта РАН и НЦНИ (CNRS) Франции № 23977, а также Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере.

Автор выражает глубокую благодарность к.х.н. П.А. Панченко, инж.-исслед Д.Е. Архипову, K.X.H. Н.Э. Шепелю, д.х.н. A.C. Перегудову и к.х.н. И.А. Годовикову (ИНЭОС РАН), д.х.и. MA. Грину (МИТХТ), Dr. G. Jonusauskas (Université Bordeaux 1, France), Dr. S. Delbare и J. Berthet (Université Lille 2, France) за участие в постановке, экспериментов и обсуждении полученных результатов на разных этапах работы.

Апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 6 статей, из них 2-я журналах из списка ВАК, и 1 патент. Основные результаты работы были представлены на

следующих конференциях: II Международная молодежная школа-конференция по физической химии краун-соединениГг, лорфирипов п фталоциашшов (Туапсе, Россия, 2010), VII, X Международны!! конгресс молодых ученых по химии и химической технологии «UCChT-МКХТ» (РХТУ, Москва, Россия, 2011, 2014 гг.); Международная конференция студентов, аспирантов в молодых ученых «Ломоносов» (МГУ, Москва, Россия, 2011, 2012 гг.); VI Конференция молодых ученых, аспирантов и студентов «Физикохимия-2011» (ИФХЭ РАН, Москва, Россия, 2011); Joint Symposium on Organic photochromes «Phenics in Russia» (Chernogolovka, Russia, 2011); V Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, Россия, 2012); Всероссийская конференция с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (РУДН, Москва, Россия, 2012 г.); Ш International Symposium «Molecular Photonics» (Repino, Russia, 2012): VII PHENICS International Network Symposium (Nantes, France, 2012); International symposium on Photochromism (ISOP) (Berlin, Germany, 2013); XXVIUPAC Symposium on Photochemistry (Bordeaux, France, 2014).

Структура nafioi bi. Диссертационная работа общим объемом 169 страниц состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и приложений и содержит 64 схемы, 22 таблицы и 103 рисунка. Список литературы включает 152 наименования.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

3.1. Флуоресцентные сенсоры на основе краунсодержащнх производных 1,8-нафталпмида.

В последние годы было показано, что определешше преимущества в разработке оптических сенсоров возникают при использовании флуорофоров, обладающих более длинноволновым положением полос в спектрах флуоресценции и большим значением стоксова сдвига. К таким преимуществам, прежде всего, следует отнести возможность проведения анализа в условиях биологических объектов, определения катионов ¿-элементов, комплексные соединетм которых часто имеют полосы поглощения в видимом диапазоне, а также уменьшение ошибок измерений, связанных с самопоглощением флуоресценции и рассеянием света возбуждения. В силу отмеченных обстоятельств в качестве базовых флуорофоров для получения ион-активных систем на основе имида нафгалевой кислоты нами были выбраны 4-пиразолинил- и 4-метоксипроизводные 1,8-нафталимида.

3.1.1. Синтез краунсодержащнх производных 4-пиразолшшл-Лг-фенил-1,8-нафталимида.

Пронзводдые нафгалимида 6а - в, содержащие остаток 1,5-дифенил-2-пиразолина в 4-ом положении нафталимидного ядра, были получены из аценафтена по схеме 1. Ацилирование аценафтена 1 по Фриделю-Крафтсу проводилось под действием хлорангидрида уксусной кислоты в присутствии хлорида алюминия (III) в среде 1,2-дихлорэтана. Выход целевого продукта составил 92%.

Схема 1

о

л aiwh2(7a-b)

рмнынг, n3ОН

гу

>=< М-АГ

N

4а-в

5а (54%) 56 (46%) 5в (21%)

Ва (44%) 66 (16%) 6в (41%) '

7а-в:

"»"-О н2м-<0-<

о

с.

—\ V—N

Л=Л О

И

)

И (в)

4-Ацетилнафталевый ангидрид 3 был получен окислением 4-ацетилаценафтена 2 бихроматом натрия в среде ледяной уксусной кислоты при температуре 90 - 100°С. Выпавший осадок представлял собой кислоту 8, которая в процессе сушки при 120°С подверглась дегидратации с образованием ангидрида 3 (схема 2).

Схема 2

.9

120-С

2) Н;0. фильтрование

3)6% растворГ^СО, О * У ° о'

В 1

Взаимодействие 4-ацетилнафталевого ангидрида с аминами 7а - в проводилось в среде уксусной кислоты при температуре кипения реакционной массы (схема 1). Синтез № арилимидов 4-циннамоилнафталевой кислоты 5а - в исходя из беюальдегида и соответствующих 4-ацегтилнафталимидов 4а - в проводился в среде этанола при комнатной температуре, в качестве конденсирующего агента применялся гидроксид натрия. Синтез 4-(1,5-дифенкл-2-пиразолинил-3)-производных ЛГ-замещенного иафталимида 6а - в проводился конденсацией соединений 5а - в с фенилгидразином в присутствии КаОН при кипячении в этиловом спирте.

3.1.2. Сиптез дитиакраунсодсржащих производных 4-метоксп-1,8-нафталимида.

На схеме 3 представлен синтез 4-метоксипроизводных 1,8-нафгалимида, содержащих бензодитиа- и азадитиакраун-эфирпые группы в //-ар илыюм фрагменте молекулы. Синтезированный нами 4-метокси-ЛГ-фенил-],8-нафталимид 11а был использован в качестве модельного соединения при сравнении спектрально-люминесцентных свойств полученных соединений.

Исходным соединением в синтезе 4-метоксипроизводных нафталимида 11а - в являлся коммерчески доступный 4-нитронафгалевый ангидрид 9, который использовался нами для ацилирования ряда ароматических аминов 12а - в в среде уксусной кислоты. Для введения донорной метоксигруппы в 4-ое положение нафталимидного ядра Лг-фенилзамещенного производного 10а нами была использована смесь метанола и КОН, а в случае донорных краунсодержащих субстратов 116,в был использован более нуклеофилышй реагеш1 - метипаг натрия, т. к. в присутствии КОН реакции не наблюдалось.

Схема 3

АгМН2(12а-в) АсОН, Д

КОН

МеОН, Д

N—Ph

10а (91%) 106 (71%) 10в (68%)

11а (80%)

12а-в:

(а) (б) .0

MeONa

МеО

(в)

116 (90%) 11в (90%)

3.1.3. Изучение влияния природы Л'-арильного заместителя на спектральные свойства.

Спектрально-люминесцентные свойства синтезированных соединений 6а - в были изучены в ацегонитрильных растворах. В таблице 1 представлены фотофизические характеристики соединений 6а - в и их комплексов с катионами металлов. Длинноволновая полоса в спектрах поглощения 4-пиразолинилнафталимидов 6а - в обусловлена переносом заряда с электронодонорного пиразолинилыюго фрагмента на карбонильные группы карбоксиимидной группировки, что иллюстрируют изображенные на схеме 4 резонансные структуры. Максимумы флуоресценции располагаются в области 670 нм.

Таблица 1. Спектрально-люминесцентные характеристики комплексов 66-Mg

Л^ (Ige), ИМ /С.нм p/W lg ßhiL Т| (т2), НС

6а 485 (4.36) 669 0.099 - 0.91 (1.60)

66 485 (4.35) 669 0.110 1.22 (1.95)

66-Mg2+ 493 (4.41) 680 0.074 7.13 -

бв 484 (4.13) 670 0.031 - 0.23 (1.40)

6в Са/+ 489(4.19) 680 0.082 4.59 -

В ряду соединений 6а - в нами было проанализировано влияние природы Л'-арильного заместителя на спектрально-люминесцентные свойства. Как видно из таблицы 1, введение фрагмента беизо-15-краун-5-эфира в состав Л'-арильного заместителя соединения 66 не изменяет положения полос в спектрах поглощения и флуоресценции, а также оказывает слабое влияние на квантовый выход флуоресценции. В то же время, наличие азакраун-эфира з составе Л'-арильного фрагмента в 6в, практически не изменяя положения полос в спектрах поглощения и флуоресценции, приводит к уменьшению квантового выхода флуоресценции. Небольшие различия в положении максимумов в спектрах поглощения соединений 6а - в указывают на отсутствие х-электронного взаимодействия между //-арильным фрагментом и остатком нафталимида в основном электронном состоянии.

На основании анализа литературных данных эффект тушения флуоресценции при введении элекгронодонорных заместителей молено объяснить существованием в возбужденном состоянии конкурентного с флуоресценцией безызлучательного процесса переноса электрона (PET, англ.. Photo induced Electron Transfer) с Л'-арильного заместителя на

нафталимидный хромофор. Увеличение электронодонорных свойств yV-арильного фрагмента за счет наличия в нем краун-эфирных групп будет приводить к увеличению вероятности безызлучательной дезактивации ^-состояния и, следовательно, к уменьшению квантового выхода флуоресценции (схема 4).

Для объяснения наблюдаемых различий в квантовых выходах флуоресценции краунсодержащих нафталимидов 66 и 6в нами были проведены квантово-химические расчеты энергии их граничных орбиталей. Расчеты выполнены в программе МОРАС 2009 с использованием полуэмпирического метода РМ6.

На рис. 1 представлены значения энергии МО для краунсодержащих производных 66 и 6в. Замена бензокраун-эфирной группы в 66 на jV-фенилазакраун-эфирный фрагмент сопровождается увеличением энергии .V-арильной орбигали на 0.56 эВ, при этом энергетические уровни граничных орбиталей нафталимидного фрагмента остаются практически неизменными. Из рис. 1 следует, что тушение флуоресценции, обусловленное переносом электрона с ВЗМО №арильной группы, будет наиболее эффективным для соединения 6в, поскольку в этом случае Л'-арильная гг-МО располагается выше по энергии, чем ВЗМО нафталимидного остатка. В бензокраун-эфирном производном 66 тушения флуоресценции наблюдаться не будет, поскольку в 66 PET процесс становится невозможным из-за того, что перенос электрона с низко расположенной лг-МО бензокраун-эфирной группы на более высокую по энергии орбиталь нафталимидного фрагмента является энергетически невыгодным. Таким образом, проведенные расчеты позволяют объяснить различие в квантовых выходах флуоресценции у представленных производных 66 и 6в и подтверждают независимый характер я>МО Л'-арильной группы и нафталимидного фрагмента.

Е, эВ -5.5

■3.0

НСМО 1 I )--5.63 зВ

ВЗМО -8.38 ЭВ

, НСМО ' -5.64 эВ

ВЗМО(-1) -8.23 эВ

ЭД -электронодонорная фуппа

ВЗМО(-1)

-8.79 эВ || МО нафталимидного фрагмента МО А/-арильного фрагмента Рисунок 1. Схема энергетических уровней лг-МО краунсодержащих произвол пых 6б,в. Орбитали в скобках относятся к возбужденному состоянию нафталимидного хромофора.

На следующем этапе нашей работы мы получили 4-метоксизамещенные нафталимиды 15а - в, ионофорные фрагменты которых были модифицированы путем введения в состав макроцикла двух атомов серы вместо двух атомов кислорода. Такая модификация рецептора позволяет управлять селективностью комплексообразования и делает возможным связывание катионов тяжелых и переходных металлов указанными молекулами в водных растворах, а также практически не влияет на лг-электронную структуру нафталимидного хромофора и № арильного ядра, что позволяет перенести установленные нами ранее закономерности спектрального поведения и на данные соединения.

3.1.4. Комплексообразование краунсодержаши* производных нафталимида с катионами металлов.

В спектрах поглощения и флуоресценции ацетонитрильных растворов соединений 66 -в добавление перхлоратов М^, Сал+ приводило к небольшому батохромному сдвигу максимумов длинноволновых полос, связанному с увеличением электроноакцепторных свойств карбоксиимидного фрагмента в результате координации катиона по краун-эфирному рецептору (табл. 1). В случае азакраунсодержащего производного 6в добавление перхлората кальция сопровождалось увеличением квантового выхода флуоресценции более чем в три раза, что позволяет говорить об уменьшении электронодонорности атома азота азакраун-эфира при комплексообразовании, вследствие чего уменьшается вероятность переноса электрона с А'-арильного заместителя на нафталимидный остаток в возбужденном состоянии.

Связывание катионов магния бензокраунсодержащим производным 60 приводило к тушению флуоресценции (табл. 1). В результате квантовые выходы флуоресценции комплексов и 6вСа2+ оказались близкими между собой.

Наборы спектров флуоресценции соединений 66,в в процессе спекгрофлуориметрического титрования перхлоратами магния и кальция в ацетонигриле были использованы для расчета констант устойчивости образующихся комплексов. Значения логарифмов констант устойчивости приведены в табл. 1. Комплексообразование нафгалимидов 66 - в с катионами металлов также было подтверждено данными 'Н ЯМР-спектрсскопии. Комплексообразование 66 с сопровождалось сдвигом сигналов протонов, связанных с бензольным ядром и краун-эфирным циклом, в область слабого поля, при этом химические сдвиги нротонов нафталинового ядра оставались практически неизменными. Аналогичные изменен:« наблюдались в 'Н ЯМР-спектре 6в при добавлении Са(СЮ4)2.

Для изучения селективности комплексообразования дитиакраунсодержащих производных 116,в использовались перхлораты переходных и непереходных металлов: Си(С104)2, А§СЮ4, Ня(С104)2, ЩСЮ4)2, Ре(СЮ4)2,2п(С104)2, Сс)(СЮ4)2, Мё(СЮ4)2, Са(С104)2. Как и ожидалось, добавление катионов металлов в растворы не приводило к значительному изменению положения и интенсивности длинноволновых полос в спектрах поглощения, но сопровождалось разгоранием флуоресценции, связанным с ингибированием РЕТ-взаимодействия между флуорофором и рецептором при комплексообразовании (рис. 2).

Рисунок 2. Степень разгорания флуоресценции (ЕЕ) соединения 116 при добавлении десятикратного избытка перхлоратов ряда металлов в ацетонигриле (а) и воде Сб). Концентрация лиганда в растворе 6.4' 10"6 моль/л.

Спектры флуоресценции лигандов 116,в были измерены при десятикратном избытке перечисленных выше перхлоратов металлов. Результаты для соединения 116 представлены на рис. 2 в виде диаграмм, иллюстрирующих степень разгорания флуоресценции РЕ

(Fluorescence Enhancement) для конкретного катиона металла Величина FE представляет собой отношение интегральных интенсивностей флуоресценции раствора лиганда в присутствии и в отсутствии данного катиона соответственно. Проведенные исследования показывают, что введение двух атомов серы в состав краун-эфирного рецептора приводит к селективным по отношению к катионам ртути (II) и свинца (И) флуороионофорам, а также делает возможным определение Hg2+ в водном растворе в присутствии .щелочных, щелочноземельных и ряда тяжелых металлов (цинк, железо, никель, кадмий, свинец).

3.2. Флуоресцентные фотохромы.

В данной работе предложен синтез и проведено изучение новых гибридных фотохромных систем на основе 1,8-нафталимида. В нафтопиранах 13 и 14 сочетается два фрагмента - флуоресцентный нафталимидный и фотохромный пафтопирановый (схема 5). Использование нафталимидного фрагмента в составе фотохромного соединения позволяет создавать системы, в которых фотохромизм оказывает существенное влияние на флуоресценцию. В качестве фотохромией составляющей мы использовали фрагмент нафтопирана, так как подобные соединения, как известно, обладают превосходными фотохромиыми откликами, хорошей окрашиваемостью и быстрой обесцвечиваемостыо.

Синтезированные нафтопираны 13 и 14 обладают двумя важными свойствами. С одной стороны, наличие нафталимидного хромофора обуславливает поглощение в видимой области и интенсивную флуоресценцию при фотовозбуждении. С другой стороны, фотохимическое раскрытие цикла при облучении, как ожидается, должно вызывать значительные изменения в электронной структуре молекулы, влияющие на излучательные свойства соединения.

Схема 5

3.2.1. Синтез алкоксипро1Пводных7У-фенпл-1,8-пафталимида.

Нами был осуществлен синтез нафтопиранов 13 и 14, отличающихся положением пиранового атома кислорода по отношению к карбоксиимидной группировке нафталимида. Сначала по описанным ранее методикам нами были получены ключевые Л-фепнлза.чещенные нафтолы 19 и 22, исходя из 3- и 4-нитронафггалевоп) ангидрида соответственно (схема 6). В случае 3-замещенного нафталимида первой стадией было восстановление нитрогруппы хлоридом олова (II) в кислых условиях, далее получение соли диазония, которую без очистки направляли на гидролиз в присутствии серной кислоты. Заключительной стадией синтеза 3-гидрокси-ЛГ-фенилнафталимида 19 являлось имидирование в уксусной кислоте при кипячении. Для получения 4-гидрокси-Л-фенилнафталимида 22 был предложен другой порядок проведения реакций: сначала ангидрид 9 подвергался имидированию, затем восстановлению аминогруппы и пиролизу, что позволило получить целевой нафтол 22 с хорошим выходом (схема 6).

Схема 6

9 11а (847.) 20 (85%) 21 22 (6AV.)

Для получения целевого нафтопираиа 13 были использованы два метода Первый заключался ео взаимодействии нафтола 19 с дифенилпропарпшовым спиртом в присутствии кислоты (схема 7).

Схема 7

ph Ph f?h

prf\=o v

Tl(OEt)4, PhCH3,100°C

13 (5%)

22 (64%) 14 (10%)

Второй метод представлял собой взаимодействие нафтола 19 с /7-фепидкоричным альдегидом в присутствии этоксида титана (IV) (схема 7). Нафтопиран 14 был получен взаимодействием нафтола 22 с дифенилпропарпшовым спиртом в ирису га кии кислоты.

3.2.2. Исследование нафталимида.

спектральных свойств алкокеппроизводпых Лг-фенил-1,8-

Все фотохромные свойства нафтопиранов 13 и 14 были изучены в ацетонитриле, метиленхлориде и толуоле с использованием флеш-фотолиза и стационарных экспериментов. Полученные характеристики представлены в таблице 2. Нафтопиран 13 поглощает в области 352 - 355 нм и 412 - 415 нм, в то время как нафтопиран 14 - в области 341 - 352 нм и 387 - 392 им, что является результатом введения нафталимидного фрагмеггга в молекулярную структуру

нафтопирана ( = 320 им) (табл. 2).

При облучении нафтопирана 14 УФ светом (365 нм) наблюдается образование новой полосы поглощения с максимумом 510 нм и уменьшение оптической плотности исходных

полос в области 340 и 390 им, что свидетельствует о формировании открытой мероцианиновой формы (рис. За). Окрашенные формы нафтопиранов 13 и 14 термически переходят в неокрашенные закрытые формы, когда фотооблучение прекращается. Кинетика темновой релаксации, определенная го анализа зависимости спектров поглощения от времени, имеет моноэкспоненциальный характер в ацетонитриле и метиленхлориде (рис. 36).

Таблица 2. Спектральные свойства нафтопирапоз 13 и 14 в сравнении с 4-метокси-Л"-фенилнафталимидом 11а при комнатной температуре.

Растворитель Закрытая форма Открытая форма

А^.нм ш\ * т, с (¡>1,,юг

Нафгопиран 13

Ацето нитрил 352, 412 461 0.09 495 - 0.098 -

Дихлорметан 355,415 458 0.14 505 - 0.176 -

Толуол 355,415 446 0.04 501 - 0.153 -

Нафтопиран 14

Ацето нитрил 341,388 476 0.12 336,386, 510 534 532.3 0.005

Дихлорметан 352, 392 471 0.20 336,391,515 - 10.3 -

Толуол 345, 387 461 0.09 343,387, 520 525 - 0.003

4-Метокси-Л-< 1снил-1, ¡-нафталимид 11а

Ацетонитрил 361 434 0.76 - - -

В качестве стандарта для определения квантового выхода флуоресценции закрытых и открытых форм представленных соединений использовались эта пильные растворы кумарина б н родамина 6Ж соответственно.

Рисунок 3. Изменения в спектре поглощения (а) нафтопирана 14 при облучении и кинетика темновой релаксации (б) его открытой формы в ацетонитриле (С = МО"* моль/л). Длина волны, на которой регистрировали изменения, 510 нм.

Открытая форма нафтопирана 14 достаточно стабильна: в ацетонитриле ее время жизни равно 532 с. Время жизни открытой формы изомерного соединения 13 более чем на три порядка короче (табл. 2). Различие в значениях времен жизни открытых форм нафтопиранов 13 и 14 можно объяснить тем, что в случае нафтопирана 14 окрашенная форма стабилизируется за счет сопряжения между атомом кислорода в С-4 положении нафталимидного ядра и карбонильными группами карбоксиимидной группировки.

Процесс термической релаксации открытой формы нафтопирана 14 в толуоле оказался более сложным: после прекращения облучения окрашенная форма нафтопирана 14 быстро обесцвечивается, но не до исходного состояния, а до промежуточного окрашенного состояния

с большим временем жизни (рис. 4а). Известно, что фотопревращение нафтопиранов под действием света может привести к образованию двух открытых форм - трансоид-тпранс (ТТ) и трансоид-цис (ТС), причем, ТС-изомер терм1гчески неустойчив и быстро переходит в закрытую форму, в го время как ТТ-изомер сначала медленно переходит е ТС-изомер, а затем - в закрытую форму. Вероятно, в случае нафтопирана 14 при облучении образуются оба окрашенных изомера: ТТ-изомер и ТС-изомер. Время жизни ТС-изомера нафтопирана 14 составляет 2.7 с. ТТ-изомер стабилен в течение как минимум нескольких часов и его точное время жюни мы не определяли.

Рпсупок 4. Кинетика темновой релаксации (а) нафтопирана 14 и изменение его оптической плотности (б) при последовательном облучении УФ (365 нм) и видимым светом (525 нм) в толуоле при комнатной температуре (С = 4.2-1G"5 моль/л). Длина волны, на которой регистрировали изменения, 515 им.

Важным фактором для оценки практической применимости фотохромного соединения является скорость его фото деградации. В случае нафтопирана 14 после каждого цикла обесцвечивания наблюдалось остаточное поглощение открытой формы и снижение оптической плотности фотостационарного состояния, что мы связываем с образованием термически устойчивого ТТ-изомера (рис. 46). Чтобы снизить содержание ТТ-изомера в смеси мы сократили время облучения УФ светом до 10 с. Образующийся при этом фотостационар, преимущественно состоящий из ТС-изомера, демонстрирует хорошую термическую обратимость (рис. 5).

0.08

А

0.06 0.04 0.02 0.00

Рисунок 5. Изменение оптической плотности нафтопирана 14 при последовательном облучении УФ (365 нм) в течение 10 с и термической релаксации в толуоле при комнатной температуре (С = 4.2-10"5 моль/л). Длина волны, на которой регистрировали изменения, 515 нм.

0 50 100 150 200 t, С

Изучение фотоизомершации апкоксипроизводных АТ-фенил-1.8-нафтал1шида с помощью спектроскопии ЯМР. В случае соединения 13 после 10 мин облучения при -70"С в

ЯМР-спектре наблюдались три труппы сигналов, соответствующих исходной закрытой и двум открытым - ТТ- и ТС-формам (схема 8, рис. 6). Соотнесение сигналов протонов обоих изомеров было основано на одномерных и двумерных МОК У и ТОСБУ экспериментах. При облучении нафтопирана 13 при низких температурах; -80°С, -70°С, -60°С, -50СС и -40°С обнаружено, что степень превращения закрытой формы 13 в открытую уменьшается с увеличением температуры (табл. 3). Отношение ТТ/ТС увеличивается при повышении температуры, указывая на то, что ТТ-изомер термически более стабилен, чем ТС-изомер. Термическое превращение ТС-изомера в закрытую форму было изучено в толуоле при разных температурах, что позволило определить константы скорости этого процесса и его термодинамические характеристики: энергию активации (56.64 кДжмоль"1), энтальпию (54.91 кДжмоль"1) и энтропию (-43.62 Дж моль"' К). Аналогичные параметры для превращения ТТ-изомера в ТС-изомер определить не удалось из-за низкой концентрации и высокой термической стабильности ТТ-изомера.

Схема 8

РЬ РЬ ?1>

1-------—1---.---1----г-----1---1---------,-----,--

8.5 8.0 7.6 7.0 6.5

Химический сдвиг, м.д.

Рисунок 6. Спектры 'Н ЯМР (ароматическая область) нафтопирана 13 до и после облучения светом (405 им) в течаше 10 мин при -70°С в толуоле-4,.

Таблица 3. Соотношение изомеров в нафтопиране 13 после облучения (X. = 405 нм) в течение 10 мин в толуоле при разных температурах, ктс - константа скорости темновой релаксации ТС-изомера.

Т, °С Закрытая форма 13, % ТС-изомер, % ТТ-изомер, % ) ТТ/ТС, % ктс, с'

-80 44.8 56.2 0 0 2.74-10°

-70 45.8 49.3 4.9 | 9.9 1.85-10"*

-60 69.6 26.4 4.0 15.2 910ч

-50 86.7 10 3.3 33.0 3.1-10'

-40 91.88 0 8.22 - -

Продукты фотолиза нафтопирана 14 при температурах -60°С, -55°С, -50°С и -40°С оказались термически более стабильными, чем в случае нафтопирана 13. ТТ-изомер нафтопирана 14 имеет более слабое стерическое отталкивание между протонами в положении 5 и 9 по сравнению с нафтопираном 13, поэтому его концентрация в смсси после облучения оказывается выше, чем в случае нафтопирана 13. Экспериментальные данные, полученные при анализе спектров ЯМР продуктов фотопревращения нафтопирана 14, позволили рассчитать константы скорости (табл. 4) и термодинамические характеристики (табл. 5) процессов, происходящих при термической релаксации открытых форм нафтопирана 14 согласно следующему уравнению:

закрытая форма -«-ТС < * ТТ (1)

Ь

Таблица 4. Константы скорости к|, к2, кз (уравнение 1), полученные из временной зависимости концентрационных профилей для изомеров нафтопирана 14 по данным ЯМР.

т, °с -60 -50 -45 -40

ki, с1 4.36-Ю-5 6.85-Ю-5 8.16-10 1.47-Ю-4

кг, с1 8.47-10-° 1.83-Ю-5 2.30-10" 4.68-10-3

к3, с-1 1.24- Ю-5 4.17-Ю-5 8.82-10"' 1.78-Ю-4

кршш (ктс-тт/ктт-тс) 5.15 3.75 3.54 3.15

AGf, кДж моль'1 -2.87 -2.54 -2.34 -2.20

Таблица 5. Энергия активации, энтальпия и энтропия основных процессов, происходящих при термической релаксации открытых форм нафтопирана 14 в толуоле.

Процесс Ед, кДжмоль"1 АН', кДж моль"' AS', Дж-моль '-К

ТС->ТТ 23.26 21.41 -225.747

ТТ->ТС 33.26 31.45 -192.129

ТС—»закрытая форма 54.89 53.04 -87.7174

Переключение флуоресг/еныии. Нафтопираны 13 и 14 демонстрируют характерную флуоресценцию нафталимидного фрагмента с максимумом в области 460 - 480 нм (рис. 7), в то время как полосы излучения открытых форм имеют максимум в области 525 - 535 нм (рис. 8).

нм X. нм

Рисунок 7. Спектры поглощения (сплошная линия) и флуоресценции (пунктирная линия) нафтопиранов 13 (а) и 14 (б) в ацетонитрилс при комнатной температуре (С - 4 10"5 моль/л).

Было обнаружено, что квантовые выходы флуоресценции соединений 13 и 14 имеют средние значения (табл. 2). Таким образом, фото возбуждение может вызывать как фотохромное превращение, так и флуоресценцию. Дтя сравнительно устойчивой открытой формы нафтопирана 14 мы смогли оценить квантовые выходы флуоресценции в ацетонитриле и толуоле (табл. 2, рис. 8), которые оказались очень низкими.

300

° 200

100

150

100

X, нм

600

700

500

700

Рисунок 8. Спектры флуоресценции нафтопирана 14 (1) и его открытой формы (2) в ацетонитриле (а) и толуоле (б); длина волны возбуждения закрытой формы 400 нм, а открытой - 480 нм.

При облучении ультрафиолетовым светом (365 нм) интенсивность флуоресценции нафтопирана 14 снижается и при образовании после 6 минут облучения фотостационарного состояния интенсивность флуоресценции уменьшается на 36% (рис. 9). Во время облучения видимым светом (525 нм) или после темповой релаксации флуоресценция восстанавливается. Таким образом, флуоресценцией нафталимидного фрагмента в соединении 14 можно обратимо управлять с помощью фотоиндуцированной изомеризации закрытой формы в открытую, что может представлять интерес для создания элементов оптической памяти и для использования подобных флуорофоров в биохимических исследованиях.

3

700

700

500 600

А, НМ X, НМ

Рисунок 9. Изменения в спектрах флуоресценции нафтопирана 14 (С = 4.2-10"5 моль/л) при облучении в метиленхлориде (а) и толуоле (б) при комнатной температуре (Х,оа5 = 365 нм).

3-2.3. Синтез фотохромнон супрамолекулярной системы на основе производных 4-амино-УУ-(2-аминоэтил)-1,8-пафталимида и 18-краун-6-зфирсодержащего бензопирана.

В настоящей работе была изучена супрамолекулярная система, состоящая из хромена 24, содержащего фрагмент бензо-18-краун-б-эфира, и 4-амшюнафталимида 27, имеющего в качестве заместителя аммонийную группу, способную координироваться с краун-эфирным рецептором (схема 9).

.О:0

23

толуол

РИ РК

Схема 9 Го"-,

^О'Ч^О о-1

о

24 (15%)

Н2М

МНВос

Вос.,0

29 (95%)

МНВОС

у.---МНВос

(0Н2

1) 2лС1; 2Н;0 НС|, ЕЮН, 4

ЕЮН, А 2) ТО КаОН

N02 ЙН2

9 25 (79%) 26 (75%)

Бензокраун-эфирсодержащий пирай 24 был получен по

СЮ4

ЫН; 27 (99%)

реакции коммерчески

доступного фенола 23 с й-фснилкоричным альдегидом в присутствии этоксида титана (IV) в толуоле по известной методике.

Восстановление нитрогруппы в соединении 25 проводили хлоридом олова (II) в присутствии кислоты, та>бы одновременно с этим снять карбаматную группу с этилендиаминового фрагмента в Л'-арилыюм заместителе. Для выделения свободного амина 26 реакционную массу разбавляли водой, подщелачивали 5%-м раствором N8011 до слабощелочной реакции и проводили экстракцию хлористым метиленом. Перевод 4-амипо-А-амииоэтилнафталимида 26 в перхлорат 27 был осуществлен с использованием хлорной кислоты в ацетонитрнле.

Координация аммонийной группы нафталимида 27 по краун-эфирному фрагменту хромена 24 была изучена с помощью ЯМ?- и оптической спектроскопии. Показано, что комплексообразование влияет на фотохромные характеристики хромена 24, а также понижает уровень интенсивности флуоресценции нафталимида 27. Мы предположили, что причиной снюкения квантового выхода флуоресценции нафталимида 27 в составе комплекса может быть протекание в супрамолекулярной системе таких фотоиндуцированных процессов, как перенос электрона и/ил и энергии.

3.2.5. Синтез 4-стнрилзамещенных производим* Л'-Сутнл-1,8-пнфталимнда.

В данном разделе представлены результаты синтеза и изучения свойств флуоресцентных фотохромов 32а — в, содержащих в качестве фотохромной составляющей стильбеновый фрагмент. Основной целью исследования, наряду с синтезом оригинальных производных нафталимида, явилось выяснение вопроса возможно ли при помощи фотохромной реакции ¿^-изомеризации достичь управления флуоресценцией нафталимидного остатка.

Производные Л'-бутшшафталимида 32а - в были получены исходя из 4-бром-1,8-нафталевого ангидрида 30 (схема 10). Ключевой стадией получения нафталимидов 32а - в являлась реакция сочетания по Хеку 4-бром-У-бутилнафталимида 31 с ароматическими стирилпроизводными 33а - в, катализируемая ацетатом палладия.

Схема 10

Ъ ^-У^о ДМФА. 24 часа

31 (39%) Е-32а (38%)

Е-326 (18%) Г-32В /20%)

а) 6) в)

Согласно данным ЯМР-спектроскопни стириловые производные 32а - в получены в виде ^-изомеров. Дополнительным доказательством структуры полученных соединешга явились данные рентгеноструктурного анализа (рис. 10).

Т. ■

"-•А. Ё

32а ГГ^Г

; - ««./ Г"

ЧЖ-Й«» / -г1-*" Г I «'

326 5 V-*" / Г"'"'

„Т^^ г "

. .4 а

Рисунок 10. Общий вид стирилиафталимидоп 32а - в в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с вероятностью 50%.

3.2.6. Свойства 4-стирилзамещснных производных Л'-й\тил-1,8-нафт»лимида.

Исследуемые соединения 32а - в характеризуются наличием длинноволновой полосы поглощеши, максимум которой сдвигается багохромно при переходе от метоксизамещенного стирилнафталимида 32а к диметиламинопроизводному 32в, а также интенсивной длинноволновой флуоресценщ!ей в видимой области (табл. 6). Как известно, производные стильбена под действием света способны к £,2-изомеризации. С помощью методов УФ и ЯМР-спектроскопии нами была исследована фотохромная реакция £,.£-изомеризации в ряду стирилнафталимидов 32а - в в толуоле. При облучении растворов соединений 32а - в фильтрованным светом ртутной лампы (436 им) наблюдается образование фотостационарного состояния, которое характеризуется меньшей оптической плотностью по сравнению с исходным ^-изомером, а также гинсохромным сдвигом полосы поглощения на 5-21 нм (табл б).

В таблице б приведены значения квантовых, выходов флуоресценции соединений 32а -в в £-форме и смеси £+£, а также квантовые выходы обратимой реакции фотоизомеризации. В случае метоксипроизводных 32а,б наблюдалось уменьшение квантовых выходов флуоресценции их растворов в фотостационарных состояниях в 1.2 раза по сравнению с соответствующими растворами £-изомеров. Для соединения 32в изменений флуоресценции не наблюдалось. Небольшие эффекты изменения интенсивности флуоресценции, сопровождающие фотоизомеризацию, могут быть связаны с тем, что переход соединения в ^-изомер не приводит к значительному нарушению сопряжения в хромофорной системе. Это может происходить, когда фрагменты /-изомера располагаются в одной плоскости. В этом случае не наблюдается значительного изменения в распределении электронной плотности в хромофоре, чго и не приводит к значительным изменениям флуоресцентных характеристик. Очевидно, что при разработке дизайна фотопереключаемых систем в дальнейшем необходимо достигнуть того, чггобы фотоизомеризация приводила к значительным структурным перестройкам в молекуле.

Таблица 6. Спектральные свойства стирилнафталимидов 32а - в и их растворов в фотостационарных состояниях в толуоле при комнатной температуре.

Ф"6 фС1в-*тии б

32а £-изомер 405 495 0.23 0.33 0.44

/-изомер 386 498 0.18

326 £-изомер 412 510 0.35 0.22 0.40

Е+2- изомер 403 512 0.28

32в £-изомер 460 585 0.33 0.22 0.53

£+/-изомер 455 585 0.32

"Квантовые выходы соединений 32а - в определены по отношению к кумарину 6. Квантовые выходы растворов в фотостационарном состоянии определены по отношению к соответствующим /Г-щомерам. Концентрация соединений в кювете - 1.2 1М

3.3. Конъюгаты пафталимилов с А-аминобактериопурнуршшмидош.

В данной части нашей работы приведены результаты по получению и исследовашпо спектральных свойств неизвестных ранее копъюгатов на основе аминобактериопурпуринимида и нафталимидного хромофора с целью разработки эффективных агентов для флуоресцентной диагностики опухоли в методе фотодинамической терапии.

3.3.1. Сиптез бис(хромофорных) систем на основе производных 4-метокси-1,8-нафталимида и Лг-аминобактериопурпурпнимида.

Производные 4-метоксинафталимида 35, 38, являющиеся ключевыми интермедиатами в синтезе фотосенсибилнзирующих конъюгатов, были получены исходя из 4-бром- и 4-нитронафталсвого ангидрида 9, 30 соответственно по схеме 11:

Схема 11

Для введения ацилхлоридной группы использовались тионилхлорид в случае производного 35 и оксалилхлорид, как более мягкий реагент, в случае нафталимпда 38. Синтезированные ацилхлориды 36, 39 без дополнительной очистки направлялись на слсдующ;.то стадию реакции.

Схема 12

39 42 («%)

Для синтеза конъюгатов 41 и 42 из бактериохлорофилла а в соответствии с описанной методикой был получен Л'-амшюбактсриопурпуршшмид 40. Реакция пурпуринимида 40 с ацилхлоридами, полученными из нафталимидов 35 и 38, дала целевые соединения 41 и 42 (схема 12).

3.3.2. Исследование спектральных свойств полученных конъюгатов.

Кокьюгаты производных бактериопурпуринимида с флуоресцентными красителями, в которых две фотоактивпые компоненты разделены спейсером, можно рассматривать как бис(хромофорные) системы, в которых оптические характеристики отдельных хромофоров могут меняться до некоторой степени в результате обмена энергией и/иди электронами между хромофорами системы или образования комплекса-эксиплекса с участием обоих хромофоров. Применительно к рассматриваемым конъюгатам для фотодинамической терапии рака, безызлучательные пути дезактивации возбужденного состояния, такие как перенос энергии, перенос электрона, образование эксиплексов, могут значительно снизить эффективность образования синглетного кислорода порфириновой компонентой и/или погасить эмиссию флуорофора

При сочетании двух хромофоров согласно результатам, представленным на рис. 11, наблюдается небольшое перекрывание полосы излучения 4-метоксинафталимида 35 с полосами поглощения порфирина 40 в области 400 - 450 нм и 500 - 550 нм. Следовательно, в конъюгате 41 при облучении светом с длиной волны 437 нм можно ожидать как

флуоресценцию нафталимида, так и частичный перенос энергии с фрагмента нафггалимнда на порфириновый хромофор.

300 400 500 600 700 800 нм

Рисунок II. Спектр поглощения порфирит 40 (сплошная линия) и спектр флуоресценции нафталимида 35 (пунктирная линия) в ацетонитриле.

Экспериментальные результаты по изучению флуоресценции коныогата 41 показали,

Ч flnt.tr

что 85-кратное уменьшение квантового выхода флуоресценции ("«»» = 437 нм) по сравнению с модельным соединением 35 (рис. 126, табл. 7) можно объяснить переносом энергии возбуждения с нафталимида на порфириновый хромофор. Мы также сравнили квантовые выходы флуоресценции коныогата 41 и раствора, содержащего эквимолярную смесь производного бакгериопурпуришшида 40 и 4-метоксипафта/шмвда 35 (табл. 7). Оказалось, что значение квантового выхода флуоресценции нафталимида в смеси хромофоров (ч> = 0.17) в 25 раз выше по сравнению с аналогичным значением для коныогата 41 (<р = 0.0068).

800

Рисуиок 12. Спектры поглощения (а) и флуоресценции (б) коныогата 41 (1) и нафталимида 35 (2) в ацетонитриле = 360 нм, концентрация обоих соединений 5.810"' моль/л).

На основе теории резонансного переноса энергии по ФАрсгерубыла проведена оценка скорости процесса переноса энергии (кгант, с"1) между компонентами нош,гагата и его эффективности (табл. 7). Проведенные расчеты показали, что скорость переноса энергии возбуждения в конъюгате 41 на 2 порядка превышает скорость излучательной дезактивации, что является причиной тушения флуоресценции. Судя по всему, высокое значение ктнт является результатом довольно небольшого расстояния между нафталимидным и порфириновым хромофорами (г - 13.0 А), лежащего в пределах диапазона 0 < г < 0.511« (18.5

А), где эффективность переноса (Е), как правило, близка к 100%. Как видно из табл. 7, значения эффективности переноса энергии Е в конъюгате 41, полученные из теоретических расчетов и путем измерения флуоресценции, выше 95%.

Для того чтобы избежать уменьшения уровня флуоресценции нафталимида в конъюгате 41 за счет переноса энергии, мы решили модифицировать структуру спейсера, используя менее жесткую пентаметиленовую цепь вместо п-фениленметиленовой группы. Эта идея была реализована в конъюгате 42. В этом случае молекула, как ожидалось, будет более гибкой, что должно привести к более легкому достижению конформации с почти ортогональной ориентацией дипольных моментов хромофоров, при которой скорость переноса энергии близка к нулю. Как видно из табл. 7, интенсивность излучения нафталимида в конъюгате 42 уменьшается всего в 2 раза по сравнению с интенсивностью излучения 38 в эквимолярной смеси соединений 38 и 40. Если проводить аналогию с коныогатом 41, то наблюдаемое тушение флуоресценции соответствует 50% эффективности переноса энергии между хромофорами коньюгата 42, что существенно ниже наблюдаемого переноса энергии в конъюгате 41 (96%). Учитывая, что интеграл перекрывания (3.30-1014 М"'-см'''Нм4, табл. 7) и расстояние между хромофорами (г = 13.2 А) для коньюгата 42, а также квантовый выход и

время жизни флуоресценции нафталимида 38 (та = 0.56, тп = 6.7 не) очень близки по значениям к соответствующим параметрам для соединений 41 и 35, можно предположить, что ингибирование процесса переноса энергии в молекуле 42 является результатом конфермационных изменений и различной взаимной ориентации хромофоров. Высокую теоретическую эффективность переноса энергии для коныогата 42 (табл. 7), не согласующуюся с экспериментальными данными, можно объяснить случайным выбором ориентационного фактора к2 (2/3), используемого нами для расчета константы скорости кпшг и критического радиуса Ко-

Таблица 7. Спектральные свойства и характеристики переноса энергии для коньюгатов 41, 42 и нафталимидов 35,38 по сравнению с эквимолярными смесями отдельных компонентов коньюгатов'.

<р*"°' > ™ Ко, А Интеграл перекрывания6, М"''м"'нм4 кгяЕТ, с'1 Е, %

Теор.* Экеп.г

35 0.58 434 - - - - -

40 + 35 0.17 436 - - - - -

41 0.0068 436 37.1 2.4910й 7.1-10ш 99.8 96.0

38 0.56 446 - - - - -

40 + 38 0.11 448 - - - - -

42 0.055 448 36.3 3.3010'4 6.4'101и 99.8 50.0

растворителя (Х.^ = 360 нм), данные для 42,38 и смеси 40+38 - используя ДМСО = 340 нм). Рассчитано га спектров поглощения порфирина 40 и излучения соединении 35 и 38. "Рассчитало как /($ + г').

'Рассчитано как '-(«'"'Ю, где Ол и ^/„

/<Рп

отсутствии акцептора соответственно.

- квантовые выходы хромофора-донора в присутствии и в

Таким образом, оценка спектральных свойств полученных нами коньюгатов 41 и 42 показала, что интенсивность флуоресценции нафталимидного фрагмента в составе коньюгата

22

уменьшается в сравнении с соединениями 35 и 38. что можно объяснить с точки зрения переноса энергии с флуорофора (нафталимид) на фотосенсибилизатор (бактериопурпуринимид) при фотовозбуждении. Степень уменьшения уровня флуоресценции сильно зависит от структуры спейсера между хромофорами.

ВЫВОДЫ

1. В настоящей работе предложены методы синтеза неизвестных ранее производных 4-пиразолинил- и 4-метокси-1,8-нафталимида, содержащих фрагменты краун-эфиров с различной комбинацией гетероатомов; 1,8-нафталимида, аянелированного фрагментом дифснилпирана; 1,8-нафталимидов, сопряжешша со стириловым фрагментом, а также конъюгатов 1,8-нафталимида с бакгериохлорофшшом а. Разработан метод синтеза 1,8-нафталимида, содержащего аммонийную группу в качестве заместителя, и его комплекса с 18-крауи-б-содержащим хроменом.

2. Установлен механизм возникновения флуоресцентного отклика при комплексообразовании краун-содержащих 4-пиразолинилнафталимидов с катионами магния и кальция, а также выявлена селективность по отношению к катионам Hg 01) и Pb (II) в водных и органических растворах для дитиакраунсодержащих производных 1,8-нафталимида.

3. Обнаружено, что введение нафтопиранового фрагмента в состав молекулы 1,8-нафталимида приводит к соединениям, в которых реализуется фотообратимое переключение флуоресценции. Установлено влияние положения пиранового фрагмента на фотохромные характеристики соединений.

4. Установлено, что причиной неэффективного переключения флуоресценции в случае 4-стирилзамещенных производных 1,8-иафгалимида является отсутствие значительных структурных изменений в молекуле при фотоизомеризации.

5. Определено влияние структуры спейсера в конъюгате бактериохлорофилла а и производного 4-метоксинафталимида на его флуоресцентные характеристики, обеспечивающие возможность использования конъюгатов в качестве флуоресцентных навигаторов при проведении фотодинамической терапии рака.

Основное содержите работы изложено в следующих публикациях:

1. Федорова О. А., Федоров Ю. В., Панченко П. А., Сергеева A. It, Ощетсов М. С., Ощепков А. С. 4-Замещепные М-арил-1,8-нафталимдды, проявляющие свойства флуоресцентных сенсоров на катионы металлов, и способы их получения // Патент РФ R.U 2515195 С1, 10.05.2014 Бюл. № 13.

2. Сергеева A. Н., Панченко П. А., Федоров Ю. В., Федорова О. А. Синтез и сенсорные свойства краунсодсржащих прошводоых 4-(1,5-дяфенш1-Д2-пиразолнн-3-ил)-1,8-нафталимида // Физикохимня поверхности и защита материалов. -2012. — Т. 48. 5. — С. 440-449.

3. Panchcnko P. A., Sergeeva А. N.. Fedorova О. A., Fedorov Yu. V., Reshetnikov R. L, Schelkunova A. E., Grin M. A, Mircmov A. F., Jonusauskas G. Spectroscopical study of bacteriopmpmnimide-naphthalimide conjugates for fluorescent diagnostics and photodynamic therapy//J. Photochem. Photobiol. B. -2014. -V. 133. - P. 140144.

4. Сергеева A. II, Панченко П. А., Федорова О. А., Федоров Ю. В. Синтез и сенсорные свойства краунссдержащих производных 4-пиразолинил-1,8-нафталимида // Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. - 2011.-Т. XXV.-№ 4.-С. 61-66. ISSN: 1506-2017.

5. Сергеева A IL, Решетников Р. И.. Панченко П. А., Федорова О. А., Федоров Ю. В., Грин М. А. Новые сенсибилизаторы для фогодинамической терапии рака на основе производных нафталимида и

природных хлорофилл св // Успехи в химик и химической технологии: сб. науч. тр. - 2011. - Т. XXV. -К» И. - С. 62-66. ISSN: 1506-2017.

6. Сергеева А. Н., Панченко П А, Федорова О. Л, Федоров Ю. В. Фотоакгивная супра молекулярная система на основе флуоресцентного производного нафталимида и фотохромного 18-краун-6-эфирсодержащего производного бешогшрана // Успехи в химии и химической технологии; сб. науч. тр. — 2014. -Т. XXVIIL -Лг° 10. -С. 52-55. ISSN: 1506-2017.

7. Захарко М. А., Сергеева А. Н., Панчегосо IX А., Федоровз О. А. Синтез 4-сгирилзамещет1ых 1,8-нафталимида для применения в качестве флуоресцентных навигаторов в фото динамической терапии онкологических заболеваний // Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. - 2014. - Т. XXVIII. - J&10.-С. 49-51. ISSN: 1506-2017.

8. Сергеева А. Н, Панчснко П. А., Федорова О. А, Федоров Ю. В. Синтез и спектрально-люминесцентные свойства краунсодержащих производных 4-ттразолинил-1,8-нэфталимида // II Международная молодежная школа-конференция по физической химии кр аул-соединении, порфирююв и фталоцианинов. Сборник тезисов. - Туапсе, Россия. - 2010. - С. 72.

9. Сергеева A. R, Панченко П. А. Фотоактивные молекулярные устройства на основе производных 1,8-нафталимида // Материалы XVIII международного молодежного научного форума «Ломоносов-2011» [Электронный ресурс]. - М: МАКС Пресс, 2011. - 1 электрон, опт. диск (CD-ROM).

10. Сергеева А. Н., Панченко II. А, Федорова О. А, Федоров Ю. В. Сенсорные свойства краунсодержащих производных 4-пиразолинил-1,8-нафталимцда // VI Конференция молодых ученых, аспирантов и студентов ИФХЭ РАН «Физикохимия-2011». Тезисы докладов. - Москва, Россия. - 2011. - С. 26.

11. Sergeeva A., Panchenko P. A., Fedorova О. A. Fedorov Yu. V. Photoswitchable fluorescent naphthalimides bearing photochroaiic units // Joint Symposium on Organic photochomes «Phenics in Russia». -Chemogolovka, Russia. - 2011. - P. 63.

12. Сергеева A. H., Панченко П. А, Федорова О. А., Федоров Ю. В. Оптические молекулярные устройства на основе 1,8-нафталнмеда. Сгаггез и свойства // V Молодежная конференция ИОХ PAR Сборник тезисов докладов. - Москва, Россия. 2012. - С. 170.

13. Сергеева А. Н., Панченко П. А. Синтез и свойства оптических молекулярных устройств на основе 1.8-нафталимвда // Материалы XIX международного молодежного научного форума «Ломоносов-2012» [Электронный ресурс]. - М: МАКС Пресс, 2012. - 1 электрон, опт. диск (CD-ROM).

14. Сергеева А_ Н., Панчегосо П. А., Федорова О. А., Федоров Ю. В. Алкоксипроизводные нафтаяимида в качестве активных компонентов оптических молекулярных устройств // Всероссийская научная конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразоваиия». Тезисы докладов. -Москва, Россия. -2012. -С. 31.

15. Sergeeva A- N., Panchenko. P. A., Fedorova О. A, Fedorov Yu. V. Aikoxynaphthalimidc derivatives as the active components of optical molecular devices // П1 International Symposium «Molecular Photonics». Book of Abstracts. -Repino, Russia. -2012. -P. 78.

16. Fedorova O. A, Berdnikova D. V., Sergeeva A. N., Panchenko P. A., Fedorov Yu. V., Lokshin V., Delbaere S. Hybrid Photochromic Systems: Insight Into Structure And Mechanism // III International Symposium «Molecular Photonics». Book of Abstracts. - Repino, Russia. - 2012. - P. 70.

17. Sergeeva A, Panchenko P., Fedorova O., Fedorov Yu. Photocliromism of naphthopyrans bearing naphthalimide сЬготорЬоге** // VII PHENICS International Network Symposium. Book of abstracts. - Nantes, France. - 2012. - P. P34.

18. Panchenko P. A, Sergeeva A. N., Fedorov Ya V., Fedorova O. A., Delbaere S., Berthet J. Photochromism of naphthopyrans bearing naphthalimide chromophore" // International symposium on Photochromism (ISOP). Book of abstracts. - Berlin, Germany. -2013. -P. 79.

19. Erko F. G., Berthet J., Sergeeva A. N., Panchcako P. A, Fedorova O, A, Delbaere S. Photochemical reaction of naphthalimide derivatives of naphthopyrans by NMR" // International symposium on Photochromism (ISOP). Bookofabstracts.-Bcrlin,Gcrraany.-2013.-P. 110.

20. Panchenko P. A, Sergeeva A. N.. Fedorova O. A., Fedorov Yu. V., Reshetnikov R. I., Schelkunova A E.t Grin M. A, Mironov A_ F., Joousauskas G. Spectroscopical study of bacteriopiirpurmimide-oaphthalimide conjugates for fluorescent diagnostics and photodynamic therapy // XXV IUPAC Symposium on Photochemistiy. Book of Abstracts. - Bordeaux, France. - 2014. - P. P30.

Подписано в печать:

28.01.2015

Заказ № 10513 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru