Синтез и исследование краунзамещенных фталоцианинатов гадолиния, иттербия и лютеция тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ

ИНСТИТУТ ОБЩЕЙ И НЕОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.С.КУРНАКОВА РАН

На правах рукописи

УДК 541.65

ЛАПКИНА

Людмила Александровна

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ КРАУНЗАМЕЩЕННЫХ

ФТАЛОЦИАНИНАТОВ ГАДОЛИНИЯ, ИТТЕРБИЯ И

ЛЮТЕЦИЯ

02.00.01 - Неорганическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители: член-корреспондент РАН, доктор химических наук, профессор А.Ю.Цивадзе; кандидат химических наук В.Е.Ларченко

Москва - 1999

ОГЛАВЛЕНИЕ.

стр.

Введение. 5

ГЛАВА 1. Литературный обзор. 9

1.1. Фталоцианины как фотосенсибилизаторы. 9

1.2. Фталоцианинатм редкоземельных элементов. 12

1.2.1. Сдштез фталоцианинатов РЗЭ. 12

1.2.2. Строение фталоцианинатов РЗЭ но данным РСА. 20

1.2.3. Электронно-оптические свойства фталоцианинатов РЗЭ. 27

1.2.4. Масс-спектроскоиия как метод идентификации молекулярного состава фталоцианинатов РЗЭ. 33

1.2.5. ИК спектроскопия фталоцианинатов РЗЭ. 35

1.2.6. Использование ПМР спектроскопии для исследования фталоцианинатов РЗЭ. 36

1.3. Агрегация в растворе как свойство ароматических молекул. 38

1.4. Постановка задачи и выбор объектов исследования. 40

1.5. Особенности химии краунзамещенных фталоцианинатов металлов. 42 ГЛАВА 2. Экспериментальная часть. 45

2.1. Исходные препараты. Метода! исследования. 45

2.2. Изучение свойств тетракраунзамещенного фталоцианина и его металлокомплексов в органических малополярных средах. 47

2.2.1. Комплексообразование Ьп(Ж)з)з с ЩЬЦРс, СгЖдРс и СоИдРс. 47

2.2.2. Изучение агрегации ШЬ^Рс в среде хлороформа. 57

2.2.3. Краткие выводы к разделу 2.2 63

2.3. Синтез многопалубных сзндвичевых комплексов БЦРс2

с 0<3{Ш) и УЪ(Ш). 64

2.3.1. Темплатный синтез сзндвичевых комплексов Оё(Ш). 64

2.3.2. Синтез ЫгКдРс. 65

2.3.3. Синтез комплексов СМ(Ш) и УЬ(Ш) из НэЯдРс. 67

2.3.4. Спектральные свойства двух- и трехпалубных комплексов

СМ(Ш) и УЪ(Ш). 70

2.3.5. Днфталоцианинаты Gd(III). Yb(III), Lu(III) с межлигандными

ковалентными С-С связями. 74

2.3.6. Краткие выводы к разделу 2.3. 76

2.4. Тетракраунзамещенные монофхалоцианинаты лютеция (III) с

экстр алигандам и. 77

2.4.1. Синтез тетракраунзамещенных фталоцианинатов Lu(III) с экстралигандами. 77

2.4.2. Спектральные характеристики монофталоиианинатов лютеция. 79

2.4.3. Спектроскопическое изучение водных растворов монофтало-цианинатов лютеция с экстралигандами. 89

2.4.4. Краткие выводы к разделу 2.4. 98

2.5. Перспективы практического использования краунзамещенных фталоцианинатов РЗЭ. 99 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. 105 ВЫВОДЫ. 111 ЛИТЕРАТУРА. ИЗ ПРИЛОЖЕНИЯ. 126

Список сокращений:

Рс2~~ - фталоцианинат-ион

РЗЭ, Ъп3+ - редкоземельные элементы

МРс - фталоцианинат металла

13В и - 1,8-диазабицтсло[5,4,0]ундецен-7

ХН - 1 -хлорнафталин

ОАс~ " ацетат-ион

- нафталоцианинат-ион

ОМЗО - диметилсульфоксид

ОМБ - диметилформамид

ЩМ - щелочные металлы

ЩЗМ - щелочноземельные металлы

- пикрат-ион О-ДХБ - 1,2-дихлорбензол РЬеп - 1,10-фенашролин с1р!Т1~ - дигшвалоилметанат-иои ТМС - тетраметилсилан

ОЭБ - 2,2-диметил-2-силапентан-5-сульфоновой кислоты нат-

риевая соль

ЭСП - электронный спектр поглощения

МАЬО!-ТОР-М8 - времяпролетная масс-спектрометрия с лазерной десорбцией и ионизацией в присутствии матрицы

ФДТ - фотодинамическая терапия

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы. Фталоцианинаты металлов благодаря специфическому атомно-электронному строению макроциклической ароматической системы, проявляют высокую химическую, термическою стабильность, уникальные оптические, электрические и фотохимические свойства, что создает предпосылки для их широкого практического применения. Разнообразие свойств материалов, созданных на основе фталоцианинатов, определяется их молекулярным строением. Замещение в бензольных кольцах фталоциашша позволяет повысить растворимость или в органических растворителях, или в воде.

Строение и свойства комплексов фталоцианинов во многом определяются природой центрального иона. Особенность ионов РЗЭ состоит в многообразии индивидуальных комплексных форм: наряду с монофталоцианинатами для них характерно образование сэндвичевых двух- и трехпалубных комплексов. Электронейтральные монорадикальные дифталоциашшаты лютеция, благодаря обнар уженному у них свойству электрохемихромизма, нашли широкое применение в элекгрохромных устройствах; они также обладают свойствами собственной полупроводимости. Трехпалубные комплексы представляют собой стэккинговые системы большей протяженности по сравнению с дифталоциашша-тами, что может быть использовано при создании на их основе молекулярных полупроводников. Однако, ввиду сложности выделения трехпалубных комплексов в индивидуальном состоянии, работы, посвященные их синтезу и изучению свойств, довольно малочисленны.

Введение краун-эфирных заместителей в молекулу фталоцианина позволяет оптимизировать свойства материалов, применяемых в полупроводниковой технике, ионоэлектронике и элекгрохромных устройствах благодаря способности краун-эфирных групп к комплексообразовашгю с катионами ЩМ и ЩЗМ.

Ввиду проявляемого ионами. Ln(III) высокого координационного числа создаются возможности для модифицирования своиств монофталоцианинатов РЗЭ путем введения различных экстралигандов в координационную сферу металла. Экстракоординация может быть использована для получения водорастворимых неагрегирующих комплексов, что является важнейшей предпосылкой их применения в качестве фотосенсибилизаторов в фото динамической терапии рака.

В этой связи« синтез новых соединений класса, жраун-замеэдеяных фталоцианинатов РЗЭ имеет большое, значение как в области фундаментальных, исследований, так и для практического ишользо2ишш.

Объектами исследования были выбраны комплексы РЗЭ с тетра( 15-краун-5)заме-щенным фталоцианином Н2К.4РС (4,5,4',5',4",5",4"',5'"~тетракис( 1,4,7,10,13-пеита-0ксатридекаметипен)фтш10цианин).

Цель работы. Разработка методов направленного синтеза водорастворимых тетрй( 15-краун-5)замещенных фталоцианинатов 1дх(Ш) с различными экстралигандами - потенциальных препаратов дня фотодаиамической терапии; ■разработка методов синтеза высших фталоцианинатов 0«1(Ш) и УЬ(1П); выявление специфики комплексообразования данного хшганда в зависимости от природы центрального иона; изучение спектральных характеристик синтезированных соединений доя определения их состава и строения. Научная новизна. Разработан новый метод синтеза краушамещенных. многопалубных фталоцианинатов <Зс1(Ш) и ¥Ъ(Ш) из протонированного лиганда и 1л(ОАс)з в растворе хлорнафталина с использованием сильного органического основания ВВП. По разработанному методу впервые были получены комплексы ОсКБЦРсЬ'0; Оё2(К4Рс)3 и ¥Ь2(БЦРе)з. Состав двух- и трехпалубных комплексов подтвержден методом МАЬОХ-ТОР-МЗ. Показано, что проведение синтеза но темплатному механизму в присутствии ацетатов Стс!(Ш) и УЬ(Ш) из краушаме-щенного фталонитрила приводит к образованию преимущественно ШгО^Рф и УЪ^Рс^*0, что связано с большей устойчивостью данных комплексных форм, опредеяемой величиной радиуса Ьп3+.

Установлена роль температурного фактора в реакции взаимодействия фталоцианина с ацетатами РЗЭ: в среде о-дшшорбензола (1ти. = 180°С) только одна молекула макроцшошческого лиганда координируется ионом Ьи(Ш). Благодаря зтому был разработай эффективный метод направленного синтеза тетра-храушамещенных фталоцианинатов лютеция из РЬТ^Рс в присутствии ВВП и РЬеп с выходом целевых продуктов, близким к 100%. Впервые получены амфи-фильные комплексы с экстралигандами состава Т-иКдРс ■ ОАс • ОБИ и ЬиШРс ■ ОАс ■ 2РЬеп. Спектральиыми методами установлена координация одной молекулы ВВи или РЬеп ацетататом-фталоцианинатом лютеция.

Выделены и идентифицированы но электронным и масс-спектрам ранее ке описанные продукты темплатного синтеза дифталоцианинатов РЗЭ (Ьп(Ш) = Оа, УЬ, Ьи) - неароматические дифталоцнпнинаты с ковалентно-связанными литандами двумя ст-св язями между а-пиррольными атомами углерода. Практическая значимость работы. Разработанный метод синтеза фтшхоцшши-натов РЗЭ из протонированного лиганда в присутствии органических оснований отличается методической простотой по сравнению с широко используемым хем-платным методом, особенно на стадии очистки получаемых продуктов, и может быть рекомендован для применения как в отношении .других замещенных фтало-цианинов, так и различных металлов.

Совокупность свойств синтезированного ЬиБЦРс • ОАс • 2РЬеп делает возможным его применение в качестве фотосенсибилизатора в ФДТ рака. Проведенные медико-биологические испытания препарата, созданного на основе комплекса лютеция, показали способность локализоваться в опухолевых тканях и при световом воздействии вызывать некроз раковых клеток. Поскольку перспективность применения комплекса лютеция была впервые продемонстрирована для фталоцианинатов РЗЭ, это может быть использовано дня разработки нового направления в создании фотосенсибилизаторов для ФДТ.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на 7 Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов (Санкт-Петербург, 1995 г.), 18 Чугаевском совещании по химии координационных соединений (Москва, 1996 г.), конференции научных работ ИОНХ РАН (Москва, 1996 г.), Международной конференции по теории и практике процессов сольватации и комплексообразова-иия в смешанных растворителях (Красноярск, 1997 г.), 16 Менделеевском съезде

по общей и прикладной химии (Сдапет-Петербург, Москва, 1998 г.), 7 Международной конференции по проблемам сольватации и комплексообразования в растворах (Иваново, 1998 г.), 8 Международной конференции по спектроскопии и химии порфиринов и их аналогов (Минск, 1998 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей и тезисы 9 докладов.

Объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка литературы и приложений. Материал изложен на 130 страницах, содержит 2 таблицы и 35 рисунков. Список литературы включает 144 наименования.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Координационные соединения металлов с фталоцианинами выделяются среди комплексных соединений многообразием свойств, обусловливающих возможность использования их в различных областях науки и техники. Нетривиальная молекулярная структура фталоцианинового лиганда - 18-элект-ронная 71-ароматическая система - и связанные с этим уникальная кинетическая устойчивость большинства комплексов, интенсивное поглощение в видимой и ультрафиолетовой части спектра, существование в виде квазиодномерных структур в конденсированных фазах, способность к обратимому окислению и восстановлению в пленках и в растворе является основой использования фталоцианинатов металлов в качестве красителей, катализаторов, полупроводников, фото- и электрохимических сенсоров и т.д. [1,2].

Наличие интенсивного поглощения в красной и ближней инфракрасной областях спектра позволяет рассматривать фталоцианины и их производные в качестве перспективных препаратов для диагностики и фотодинамической терапии рака [3-5].

1.1. Фталоцианины как фотосенсибшшзаторы.

Фото динамическая терапия рака (ФДТ) основана на применении свойства фототоксичности фотосенсибшшзаторов (РЭ), возникающей после их возбуждения светом, с целью локальной деструкции различных раковых опухолей

[4-6]. Фотосенсибилизаторами являются разнообразные производные порфирина и родственных макроциклов. Однако, применяемые в настоящее время на клиническом уровне производные гематопорфщяша имеют ряд недостатков: они представляют собой сложные смеси порфиринов с низхой сслсгстивностмо к опухолевым тканям; длинноволновая полоса поглощения располагается при 630 нм ( с низким коэффициентом экстинкции) и потому вызывает после облучения на этой длине волны биологические эффекты в ткани на глубине лишь ~5 мм; производные порфиринов удерживаются в кожной ткани в течение 2-3 месяцев, что делает ее светочувствительной в этот период ввиду высокой фотостабильности Р8.

Путь к оптимальному фохосенсибшшзатору для ФДТ проходит через ряд конкретных требований, которые связаны с его фотофизическшш и

фотохимическими свойствами, структурой (гидрофильность/гадрофобность) и устойчивостью |4,5].

1. Поскольку фотохимические реакции протекают преимущественно в триплетом возбужденном состоянии, РЗ должен иметь как высокое значение

квантового выхода (фт > 0.4), так и времени жизни триплетного состояния (Тт > 100 мкс).

2. РЭ должен поглощать свет в длинноволновой области (К > 680 нм), так как этим достигается увеличение глубины проникновения в ткань до 2-3 см, и иметь высокий коэффициент зкетинкции (е > 50000 л • моль4 • см-1) для поглощения большего количества фотонов.

3. Для минимального повреждения окружающих опухоль тканей он должен либо быстро выводиться из кожи и организма, либо обладать ограниченной фотоехабнлъностью (менее 2-3 суток).

4. С целью уменьшения побочных эффектов в тканях, окружающих опухоль, должен быть обеспечен механизм селедктивкого накопления РЗ в раковых клетках.

5. РЭ должен иметь низкую темновую токсичность, я также низкую фототоксичность по отношению к нормальным тканям в терапевтических дозах.

6. Желательно, чтобы РЗ имел хорошую растворимость в воде и существовал в растворе в виде мономеров.

7. РЭ должен обладать однородным (стандартным) химическим составом и иметь доступные способы получения.

Основная причина фотоповреждения в ФДТ обусловлена следующими процессами [5]:

- возбуждение, включающее интеркомбинационную конверсию из

возбужденного синглетного состояния в триплетное: Р8 + Ьу -> >РЗ* --» 3Р8* ;

- перенос электрона (механизм типа I):

?,РЗ* + О2 Р3+* + О?.* -> дальнетне реакции клеточных

мишеней;

- перенос энергии ( механизм типа II ), который может превратить триплетный кислород ( Юг, ) в синглетный (1Ог, обладающий

-- высокой реакционной способностью по отношению к биологическим

молекулам:

3PS* + Юг —> PS + 'Оа -» дальнейшие реакции клеточных

мишеней;

- фототермические эффекты при безызлучательной дезактивации возбужденных состояний:

'PS* или 3PS* —> PS + Q -» гибель клетки. Следует отметить, что если молекулы PS агрегируют в димеры, то квантовый выход сингаетного кислорода незначителен.

Фталоцианины, представляющие собой структурно однородные соединения и обладающие длинноволновым поглощением, отвечают основным требованиям, предъявляемым к оптимальным сенсибилизаторам. Хорошими фотофизическими характеристиками обладают фталоцианинаты, содержащие ионы металлов с заполненной электронной оболочкой - Zn(II), А1(1П), Ga(III) [7-10]. Поскольку макроцикл фталоцианина является гидрофобным, то для достижения растворимости в воде в молекулы фотосенсибилизаторов вводят полярные гидрофильные заместители: сульфогруппы, карбоксильные, гидроксильные, четвертичные аммониевые и ииридиниевые группы [5]. Интенсивно исследовались фотохимия и фотобиология сульфированных фталоцианинатов алюминия. В настоящее время препарат на основе сульфированного фталоцианнната алюминия ("Фотосенс") проходит клинические испытания с целью применения доя фотодиагностики и ФДТ. Недостатком препарата, однако, является то, что он представляет собой трудаоразделяемую смесь изомеров замещения, обладающих различными фотохимическими и фотофизическими свойствами.

Известно, что PS в зависимости от гидрофнльно-липофилъного баланса накапливается в различных частях клетки [5]. Поэтому эффективность применяемых PS может повышаться в случае амфифильиых фталоциашшов, достаточно хорошо растворимых как в малополярных органических растворителях, так и в воде.

В работе [11] сообщалось о получении комплекса тетражраунзамещенного фталоцианнната алюминия (III) состава АШдРс-НБОд (R = 15-краун-5), растворимого и в воде, и в хлороформе. Комплексы данного макроциклического лиганда с d-переходаьши металлами и цинком являются гидрофобными [12-15].

По-видимому, зарядкомпенсируюпщй анионный лиганд повышает гадрофильность молекулы тегракраушаметдшного фталоциат-шата алюминия. Однако, применение этого соединения для ФДТ в виде водного раствора невозможно, так как оно существует в воде в состоянии димера [11].

Можно предположить, что уменьшению ассоциации молекул фталоцианиновых комплексов трехвалентных металлов будет способствовать наличие в координационной сфере иона металла нескольких объемных эксзрали-гандов. С этой точки зрения определенную перспективность могут представлять монофталоцианинаты редкоземельных элементов (РЗЭ, Ьп3+).

При получении соединений РЗЭ с фталоциашшом используют обычные для синтеза макроциклических комплексов методы, которые подробно освещены в литературе [1,2,16]. Многие МРс получают в одну стадию при реакции 1,2-дици-анобензояа (или его производных) с мелкодисперсным металлом, который может быть заменен его солью (Рис.1). Эти экзотермические реакции проходят при температуре 250~300°С; реа