Синтез и изучение некоторых биологических и химических свойств бензо[h]хиназолинов, спиросвязанных с карбоциклами

Диланян, Сирануш Володяевна

Синтез и изучение некоторых биологических и химических свойств бензо[h]хиназолинов, спиросвязанных с карбоциклами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

Диланян, Сирануш Володяевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Ереван МЕСТО ЗАЩИТЫ

2000 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.10 КОД ВАК РФ

Автореферат по химии на тему «Синтез и изучение некоторых биологических и химических свойств бензо[h]хиназолинов, спиросвязанных с карбоциклами»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и изучение некоторых биологических и химических свойств бензо[h]хиназолинов, спиросвязанных с карбоциклами"

<изц&5иьь <иьри'пь5пкэзиь ^злнэзги-ъъьрь иачизьь и^иоьиьи орадъимиъ еьиншь гъизрвпге

■ъ

чм-иъвиъ иьпиъги-с ^птозизь цигрпэ^шрь <ЬБ и-пьргкииичв^ио рьъалмк^шятръъьрр

иЬЫЭЬйО М ПРПС чьширцъцццъ Ь4 ВМ№ЦМЦЪ

^зтьвзп^ььрь т-ит-иишьгтазпгъс

Р.00.10 - «^ЬСшор^шйшЦшй рОш^шЬ и ЭДчЬ^фияцЬи ш^фМ

^трЬрЬ ррфии», Р.00.03 - «Орфл1йш1|шО р^фш»

шиф|1£ш(1[1 Иш^ициО шфЬСифпигодшй

(?%)

иьчиичгг

ьпьт - гооо

НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ АРМЕНИЯ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

ДИЛАНЯН СИРАНУШ ВОЛОДЯЕВНА

СИНТЕЗ И'ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ И ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ БЕНЗО^ХИНАЗОЛИНОВ, СПИРОСВЯЗАННЫХ С КАРБОЦИКЛАМИ

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальностям

02.00.10 - " Биоорганическая химия, химия природных к физиологически

активных веществ", 02.00.03 - "Органическая химия"

ЕРЕВАН - 2000

UinbDiu|wiuni.pjuiO ptüujü huiuuiuiinilbi t 4UU Ъгнрр opqujüiuljujG ihüMjf)

fiüuuifunniuiniiJ:

ОртщЦшО |\Ы^Ш11шпйЬр'

Efii5f)uil)ujG qtiuinipjmGGbpti

tyiljinnp,uipn3>tunp i. imnnjiuü

C^flUlnLpjflLÜÜbpfl

рЫ)йшйги, ui.q.ui U. К 1Г(ирЦпи]шй 'Лш^шпОш^шй pürwfll3uifum/ühp" pfiüpiulituG qtimnipjmDGbpfr

rjnljinnp' U. d. RiiiIujIj|)i5jujG Ррй(1ш1|ш0 qfunnipjriLljljbpfi

lyiljinnp' Ь. 'ЧшрпЬ^^шй

Unujjuiiniup IjuiqüudjbpuinLpjnilj' bTl^ ßfiüfmjljiijü 3>иЛ|ПЦ1лЬи1р

орчшйш1|и1й pfitffiLUjfi илЗррпй

Uinbüiufununipjujüp ljuipbtp t öujGnpiuGuji ^ QUU OpquiGuiljuiü pfiöfiujj|i

pOuinfiuinimti чршгциршйтй:

иЬгцЗш^рр шпше^шй t '26" Gmbdpbnh 2000p. сЦипш^иий ßujpuiniiiuip, /

gftdfitutiuiG qfiinntpjntDQbph ryiljinnp' 1.1 2ги(ишушй

j Тема диссертации утверждена в Институте тонкой органической химии им. А. Д. Мнджояна.

Научные руководители:

Доктор химических наук,

профессор Р. А. Куроян

Кандидат химических наук,

с. н. с. А. И. Маркосян

Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, М. Ж. Овакимян

Доктор химических наук, Е. Г, Пароникян

Ведущая организация: Кафедра органической химии

Химического факультета ЕГУ Защита диссертации состоится 26 декабря 2000г. в 1500 часов на заседании Специализированного Совета 010 при Институте органической химии HAH РА (375014, Ереван, ул. Закария Канакерци 167 а). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ HAH РА. Автореферат разослан "2ü_" ноября 2000г.

Ученый секретарь Специализированного _

Совета, доктор химических наук Э. О. Чухаджян

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность.

За последние два-три десятилетия, в результате исследований в области синтеза бензохиназолянов и выявления их биологических свойств, были получены соединения с различными функциональными группами и обладающие противоопухолевыми, противосудорожными, анксиолитическими и другими ценными биологическими свойствами. Среди них есть соединения используемые в медицине. В лаборатории спирогетероцяхлических соединений Института тонкой органической химии Национальной Академии Наук Республики Армения проводятся систематические исследования в области разработки методов синтеза бензо|Ъ]-хиназоликовых соединений и выявления их биологической активности. Разработка методов синтеза подобных соединений является актуальной задачей, поскольку в литературе очень мало публикаций, посвященных синтезу и свойствам бек-зо[Ь]хиназолинов, сгшросвязанных с карбоциклами.

Цель работы.

Целью настоящей диссертационной работы является разработка метода синтеза аминоэфиров дигидронафталинового ряда, спиросопряженных с карбоциклами, изучение их химических свойств и их использование в синтезе тетра- и гекса-гидроспиро(бензо[Ь]хиназолин-5,1'-циююалканов), а также выявление биологических свойств полученных соединений.

Научная новизна.

Показано, что взаимодействие циклопентилиденциануксусного эфира с бензилмагнийхлоридом происходит исключительно по двойной связи с образованием бензилзамещенного циануксусного эфира. Разработан метод синтеза аминоэфиров дигидронафталинового ряда, спиросопряженных с циклопентаном. Показано, что аминогруппа в аминоэфирах дигидронафталинового ряда имеет енаминный характер, в результате чего происходит их гидролиз в соответствующие кетоэфиры, на основании которых предложен метод синтеза новых стирогетеро-цкклических соединений.

Показано, что при ацилировании аминоэфиров дигидронафталинового ряда хлорангидридами карбоновых кислот, в зависимости от строения и количества ацилгалогенида, получаются моно- или дизамещенные аминопроизводные.

Исходя из вышеуказанных аминоэфиров, предиожено нескольно путей получения тетра- гексагидробензо[Ъ]хиназолинов. Показано, что 2-гидразино-4-оксо-3,4,5,6-теграгидроспиро(бензо[Ь]хиназолин-5,Г-циклоа11каны) при конденсации с эртомуравьиным эфиром переходят в 6оксо-1Н-7,8-дигидроспиро(бензо[Цтриазо-1о/3,4-Ь/хиназолин-7,Г-циклоалканы). Вышеуказанные гидразины с нитритом натрия в кислой среде образуют 6-оксо-1Н-7,8-дигидроспиро(бешо[Ь]тетразо-1о/5,4-Ь/хиназолин-7, Г-цтслоалканы).

Аналогичная реакция с гидразинохиназолином, содержащим в третьем толожении заместитель, приводит к 4-замешенным-5-оксо-4,5,б,7-тетрагидроспи-

ро(бензо[Ь]тетразоло/4,5-а/хиназолин-6,1 '-циклоалканам) и 4-замещенным-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидроспиро(бензо[Ь]триазоло/4>3-а/хиназолин-6,Г-Циклоалканам), в которых азолы конденсированы с бензо[Ь]хиназолином в положении а.

Практическое значение.

Предложены новые препаративные методы получения дигидронафталинов, тетра- и гексагидроспиробензо[Ь]хиназолинов, спиросвязанных с циклопентано-выми и циклогексановыми кольцами. В ряду синтезированных производных дигидронафталинов и бензоЩхиназолинов, спиросочлененных с карбоциклами, обнаружены соединения с психотропными, противосудорожными и противоопухолевыми свойствами.

Публикации и апробация работы.

По материалам диссертации опубликовано 8 статей. Часть результатов исследований доложены на республиканских конференциях "Органический синтез"(Ереван, 1996, 1998).

Структура и объем работы.

Кандидатская диссертация объемом в 122 страницу состоит из введения, обзора литературы, обсуждения химических и биологических результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, содержащего 72 ссылки, а также 2 рисунков, 15 таблиц и одного акта биологической экспертизы синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В лаборатории синтеза биологически активных спирогетероциклических соединений Института тонкой органической химии HAH РА проводятся систематические исследования в области разработки методов синтеза спирогетероциклических соединений и выявления биологической активности полученных соединений. В вышеуказанной лаборатории разработана новая методика синтеза бензо[Ь]хиназолиновых соединений. Целью исследования является синтез полигетероциклических систем и выявление их анксиолитических и психотропных свойств. В проводимой исследовательской работе в качестве исходного вещества служили аминоэфиры дигидронафталинового ряда, спиросвязанные с карбоциклами. Ранее в указанной лаборатории был разработан метод синтеза 4-амино-3-этоксикарбонил-1,2-дигидроспиро(бензо[Ь]хиназолин-2,Г-цюаюгексана).

Взаимодействием циклопентилиденциануксусного эфира (I) и бензилмагннй-хлорида получен 1-беизил-1(Г-цианэтоксикарбо1шлметил)циклопентан (II), который циклизуясь в концентрированной серной кислоте, образует 4-амино-З-этоксикарбонил -1,2-дигидроспиро(нафгалин-2,Г-Циклопентан) (III).

4-Амино-3-этоксикарбонш1-1,2-дигидроспиро(нафталин-2,1 '-цшслоалканы) (III,IV) имеют слабовыраженные основные свойства. Они не вступают во взаимодействие с апкилгалогенидами, с бензилхлоридом, с эфиром хлоруксусной кислоты, с пропаргилбромидом. Взаимодействуя с хлора!ггидридами карбоновых кислот, в зависимости от молярного соотношения реагентов, продолжительности реакции, могут образовываться различные продукты. В случае эквимолярного количества ацетилхлорида образуется смесь моно- и диацетильных производных, в случае двойного количества указанного ацилирующего агента образуется исключительно диацетильное производное. Использование как эквимолярного количества хлорангидридов пропионовой, масляной и феннлуксусной кислот, так и их избытка приводит к образованию соответствующих амидов V-XII.

У.п=1, Н=С2Н5; \Л.п=1, R=CзH7; УИ.п=1, Я=СН2С6Н5; УШ.п=1, Я= С6Н5;

1Х.п=2, Я= С2н5; Х.п=2, С3н7; Х1.п=2, К=СН2С6Н5; ХИ.п=2, С6Н5;

XIII.п=1; XIV.п=2

При исследовании взаимодействия аминоэфиров III и IV с бензоилхлоридом толучены интересные результаты. В случае эквимолярного соотношения реагентов образовывались соогветствуюпше амиды (VIII, XII). Использование двукратного избытка бензошклорида привело к образованию соответствующих 1,3-бензокса-

п= 1 ,2

Как отмечалось, аминоэфир IV имеет слабовыраженные основные свойства. Скорее всего, он проявляет енаминый характер, так как в присутствии минеральных

и органических кислот легко подвергается гидролизу, образуя кетоэфир XVII, конденсация которого с гидразингидратом и фенилгидразином приводит к образованию соответственно индазолов XVIII и XIX.

Исследовано взаимодействие аминоэфиров III и IV с формамидом и ацетамидом в условиях реакции Ниментовского, что приводит соответственно к образованию 4нэксо-3,4,5)6-тетрагндроспиро(бензо1Ъ]хиназолш1-5,1'-циклоалкана.м) (XX, XXI) и 2-метил-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидроспиро(беизо[Ь]хиназолин-5,Г-ци1сло-гексана) (XXII). Бензо|Ъ]хиназолин XXI взаимодействием с метилйодидом в присутствии щелочи образует N-замещенное производное XXIII.

Другой метод синтеза бензо[Ь]хиназолинов основан на следующих превращениях. Аминоэфиры 1П и IV были поставлены во взаимодействие с

ортомуравьиным эфиров, в результате чего получены этоксиметиленовые соединения XXIV и XXV, а последние конденсацией с гидразингидратом переведены в 3-амино-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидроспиро(бензо[Ь]хиназолин-5,Г-шклоалканы) (XVI, XXVII).

ХХ1У,ХХУ1.п=1; XXV,XXVII. п=2

При исследовании химического поведения соединений XXVI и XXVII было выявлено, что они обладают слабовыраженными основными свойствами. Эти соединения не реагируют с алкилгалогенидами, бензилхлоридом и эфирами галоген-уксусных кислот, но реагируют с бензальдегидом и хлорапгидридами карбоновых кислот, образуя при этом основания Шиффа XXVIII, XXIX и амиды ХХХ-ХХХ^ соответственно.

XXVIII.п=1; XXIX.п=2; ХХХ.п=1Д=СН3; ХХХ1.п=1,Р=С2Н5; ХХХИ.п=1,Я=С3Н7; XXXII 1.п=2, R=CHз; ХХХМ.п=2, Я=С2Н5; XXXV.п=2, Р=СаН7; XXXVI.п=2, Р=С6Н5

Конденсацией 2-фенил-4-оксо-5,б-дигидросггаро(беюо[11]-1,3-бепзоксазин-5,1 '-циклоалканов) (XV, XVI) с гидразингидратом, этаноламином и пропанол-амином получены 3-замещенные-2-фенил-3,4,5,6-тетрагидробензо[11]хиназолины (XXXVII-ХЬ).

•СвНб

(СН2)П-X V ;Х VI

С5Н5

(сн2)п-

ХХХУН-ХЬ

XXXVII.п=1,Я=ЫН2; ХХХУШ.п=2,Р= ЫН2; ХХХ1Х.п=2,Я=СН2СН2ОН; Х1_.п=2, Н=СН2СН2СН2ОН

Разработанный нами следующий метод синтеза бензо[Ь]хиназолинов основан на взаимодействии аминоэфиров Ш, IV с капралактамом в присутствии хлорокиси фосфора, в результате чего получены соединения ХЫ, XL.II, в которых пергидроазепин конденсирован с бензо[Ь]хиназолином в положении Ь последнего.

Исследовано взаимодействие 4-амино-3-зтоксигарбонил-1,2-дцгидроспи-ро(нафталин-2,Г-циклоалканов) (III, IV) с метил-, фенил-, бензил- и бензоилизотио-цианатами. Показано, что уже при комнатной температуре аминоэфиры Ш и IV с легкостью взаимодействуют с бензоилизотиоцианатами, образуя ХЫП-Ь >Г-бензоилгиоуреидопроизводные. С другими изотиоцианатами взаимодействие происходит намного медленнее, или реакцию приходится проводить в более жестких условиях: кипятить в спиртовой среде. Выявлено, что промежуточно образующиеся тиуреидопроизводные ХЫН-ХЬУ, ХЬ\Т1-ХЫХ в условиях реакции частично циклизуются, образуя соответствующие 2-тиоксобензо[Ь]хиназолины.

С целью выделения промежуточно образующихся тиуревдопроизводных, реакцию проводили при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 10-12 дней. ПМР-спектр выпавших кристаллов подтвердил получение бензо[Ь]хиназолина. Взаимодействие тиуреидопроизводных ХЫП-Ь с гидроксидом калия привело к получению бензо[Ь]хиназолинов Ы-Ь\ПП.

iii,iv

х1л,хы1

Х1_1.п=1; ХШ.п=2

(снг)п

'соое1

лн-с-ини

1. кон

2. н*

(сн2)п-

iii, iv

хып-ь

ЬI - ЬУ111

ХиИ.п=1,Р=СН3; ХиУ.п=1Д=С6Н5; Х1Л/.п=1Д=СН2С6Н5;

Х1Л/1.п=1,Р}=С6Н5СО; Х1Л/Н.п=2, СН3; Х1_У1П.п=2.Р=СбН5; ХиХ.п=2Л=СН2СбН5; 1_.п=2,Р=С6Н5СО; и.п=1Л=Н; Ш.п=1,Я= СН3; И11.п=1,Я=С6Н5; иУ.п=1,Я=СН2СвН5; 1ЛЛп=Э^=Н; 1.Л/1.п=2,Я= СН3; 1У11.п=2^=С6Н5; ШН.п=2,Я=СН2СсН5

Взаимодействием" 2-тиоксо-4-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро(беизо[Ъ]хина-золин-5,Г-чиклоалканов) (Ы-ЬУПТ) с гидразингидратом получены 2-гидразино-4-оксо-3,4,5,б-тетрагидростфо(бензо[Ь]хиназолин-5,1 '-циклозлканы) (ЫХ-ЬХУГ).

В ИК спектрах соединений ЫХ-ЬХУ! присутствуют сигналы, свойственные ароматическому кольцу, корбонильной группе и гидразиновой группе в областях: 1600-1605,1650-1660, 3200-3210 см"1 соответственно.

Исследовано взаимодействие гидразинов Ь1Х-1_Х\/1 с нитритом натрия в уксуснокислой среде. Выявлено, что в зависимости от наличия или отсутствия заместителя в третьем положении, реакция приводит к различным продуктам. Не содержащие в третьем положении заместитель 2-гидразино-4-оксо-3,4,5,6-тегграги-дроспиро(бензо[Ь]хиназолин-5,Г-циклоалканы) (1ЛХ, ЬХШ) приводят к 6-оксо-1Н-7,8-дигидроспиро(бензо[Ь]тетразоло/5,4-Ь/хиназолин-7,Г-циклоалканам) (ЬХУП, ЬХХ1), в которых тетразолы конденсированы с бензо]Ъ]хиназолином в положении Ь последнего. Гидразины ЬХ-ЬХП и ЬХ1У-ЬХУ1, содержащие в третьем положении заместитель приводят к 4-замещенным-5-оксо-4,5>6,7-тетрагидроспиро(бензо[Ь]те-тразоло/4,5-а/хиназолин-6,1'-циклоалканам) (Ц(\/111-1_ХХ,1ХХ11-иО(1\/), в которых тетразол конденсирован с беизо[Ь]хиназолином в положении а.

(СН2)П-

I О

(СН2)П—1

Ы-ЬУШ

1ЛХ-ЬХУ1

их.п=1Д=Н; 1Х.п=1,!3=СН3; 1-Х1.п=1,Я= С6Н5; 1ХП.п=1,Я=СН2С6Н5; 1X111^=2, Я=Н; 1_ХП/.п=2,Я= СН3; 1ХУ.п=2,Я=С6Н5; 1-ХУ1.п=2,Р= СН2С6Н5

(СНг)п-

(СН2>П-

ЬХ\И,1,ХХ1

1ЛХ-ЬХУ1

ЬХУШ-ЬХХ

1_ХХП-1-ХХ1У

ЦО/11.п=1; 1_ХУ1И.п=1, !*=СНз; 1Х1Х.п=1,Р=С6Н5; Ц(Х.п=1,Р=СН2С6Н6; ЬХХ1.п=2; 1_ХХ11.п=2Л= СН3; 1-ХХ111.п=2, Р=С6Н5;1.ХХ1У.п=2,Р{= СН2С6Н5

При взаимодействии гидразинов 1-1Х-1_ХУ1 с ортомуравьиным эфиром в зависимости от наличия или отсутствия заместителя в третьем положении получаются триазолы различного строения. Не содержащие в третьем положении заместитель гидразины 1ЛХ и ЬХШ приводят к 6-оксо-1Н-7,8-дигидроспиро(бен-зо[Ь]триазоло/3,4-Ь/хиназолин-7,Г-циклоалканаы) (ЬХХУ, ЬХХ1Х), т.е. получаются соединения, в которых триазол конденсирован с бензо[Ь]хиназолином в положении Ь. В аналогичных условиях взаимодействие З-замещенных-2-гидразино-3,4,5,6-тетрагидроспиро(бензо[Ь]хиназалин-5,1'-циклоалканов) (ЬХ-ЬХИ, ЬХ1У-ЬХУ1) с ортомуравьиным эфиром приводит к образованию соединений ЬХХУЬЬХХУШ и ЬХХХ-ЬХХХИ, в которых триазолы конденсированы с бензо[Ь]хиназолином в положении а.

1_ХХУ.п=1; ЬХХ\/1.п=1,Я=СНз; и<ХУ11.п=1^=СбН5; 1ХХУ111.п=1,Я=СН2С6Н5; ЬХХ1Х.п=2; Ц<ХХ.п=2, Р= СН3; ЬХХХ1.п=2, R= Я=С6Н5; ЬХХХИ.п=2, СН2С6Н5

При взаимодействии гидразинов 1ЛХ и ЬХШ с ортомуравьиным эфиром теоретически можно ожидать образования двух типов соединений : соединений (ЬХХУ, ЬХХ1Х), в которых триазол конденсирован с бензо[Ь]хиназолшгом в положении Ь, и соединений, в которых триазол конденсирован с бензоЭДхиназолином в положении а. Точным решением этой задачи являлся бы рентгеноструктурный анализ, для которого не удалось выделить удачные кристаллы. По этой причине соединение ЬХХУ было подвергнуто алкилированию метшшодидом, и ожидалось образование различных метилированных продуктов (ЬХХХШ, ЬХХХЛУ).

ЬХХУ,ЬХХ1Х

1ЛХ-ЬХУ1

ЬХХУ1-ЬХХУ1П 1_ХХХ-1.ХХХ11

ЬХХХ1У

ЬХХ1У

ЬХХХШ

Тонкослойной хроматографией было показано, что в результате реакции образуется один продукт. Реттеноструктурным анализом показано, что в полученном соединения триазол конденсирован с бензо[Ь]хиназолином в положении Ь (строение молекулы с произвольной нумерацией атомов приведено на рисунке 1).

Рисунок 1. Строение соединения LXXXIII:

Найденные длины связей в исследуемой молекуле имеют ожидаемые значения и в пределах За аналогичны стандартным значениям. Задача определения строения полученного соединения и взаимного расположения фрагментов выполнена. Кроме цшспопентановых атомов углерода С(17)-С(20), остальные атомы, составляющие 2-метилбензоР1]триазоло/3,4-Ь/хиназолин, расположены в плоскости толщиной 1,25 А (наибольшее отклонение от средней плоскости имеют атомы С(15)-0,77А° и 0(1) -0,48 А", хотя и отдельные циклы конденсированной системы также не лежат в одной плоскости). В исследуемых структурах триазольные и бензольные кольца лежат в одной плоскости (наибольшее отклонение от усредненной плоскости атомов, составляющих цикл составляет 0,004 А° - в триазолыюм кольце и 0,016 А° в бензольном кольце). Пиримидиновые и циклогексадиеповые кольца практически плоские. Наибольшее отклонение от средней плоскости, составленной из атомов пиримидинового кольца и атома 0(1), намного превосходит За, и наибольшее отклонение доходит до 0,09 А° для атома С(21). Циклогексадиеновое кольцо имеет конформацию искаженного полукресла, в котором атомы С(15) и С(16) выходят из плоскости остальных атомов на 0,47А° и 0,18 А° соответственно. Цикпопентановое кольцо имеет ожидаемую конформацию конверта - атом С(16) отклонен от плоскости остальных атомов на 0,616 А°. Двугранный угол между циклопентановым кольцом и бензо(Ь]триазоло/3,4-в/хиназолиновым фрагментом составляет 65°.

При конденсации бензоИхиназолинов (LII-LIV, LVI-LVIII) с алкил-, аглил- и бензилгалогенидами, а также с хлоруксусным эфиром в присутствии основания

образуются 2,3-дизамещенные-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидросшфо(бензо[Ь]хиназолин-5,1 '-циюгоалканы) (LXXXV-CXIV) с хорошими выходами.

LXXXV.n=1,R=CH3lR,=CH3; LXXXVI.n=1,R=C6Hs, ^=СН3; LXXXVII.n=1,R=CH2C6H5, R,=CH3; LXXXVIII.n=1,R=CH3fR,=C2H5; LXXXIX.n=1, R=C6H5. Ri=C2H5; XC.n=1, R=CH2C6H5, R,=C2H5; XCI.n=1,R=CH3,Ri=(-CH2-CH=CH2);XCII.n=1,R=C6H5,R,=(-CH2-CH=CH2); XCIII.n=1,R=CH2C6H5lR,=(-CH2-CH=CH2); XCIV.n=1,R=CH3, R,=CH2C6H5;

XCV.n=1, R=C6HS, R1=CH2CeH5;XCVI.n=1, R=CH2C6H5; R,=CH2C6H5; XCVII.n=1, R=CH3, Ri=CH2COOEt; XCVIII.n=1, R=C5H5, R,=CH2COOEt; XCIX.n=1, R=CH2C€H5; R,=CH2COOEt; C.n=2, R=CH3lR,=CH3; CI. n=2,R=C6Hs, Ri=CH3; СИ. п=2^=СН2С6Н5, Ri=CH3; CHI. n=2,R=CH3,R,=C2H5; CIV. n=2, R=C6HS, Ri=C2H5; CV. n=2, R=CH2C6H5( Ri=C2H5; CVI. n=2,R=CH3lR1=(-CH2-CH=CH2); CVII.n=2,R=C6Hs,Ri=-CH2-CH=CH2; CVIII. n=2,R=CHAH5,R,=(-CH2-CH=CH2); CIX. n=2,R=CH3> Ri=CH2C6H5;CX. n=2, R=C6H5. Ri=CH2C6H5; CXI. n=2, R=CH2C6Hs; R,=CHaC6H5;CXII. n=2, R=CH3, R,=CH2COOEt; CXIII.n=2, R=C6HS, Ri=CH2COOEt;CXIV.n=2,R=CH2C6Hs; R^CHzCOOEl

В результате взаимодействия бензо[Ь]хиназолинов LI, LV, не содержащих в третьем положении заместитель, с 1,2-дибромэтаном и 1,3-дибромпропаном можно ожидать образования двух типов соединений. Могут быть получены бензоВДхиназолипы, содержащие в положении а (СХГХ-СХХП), или в (CXV-СХУГП) тиазолидиновое или тиазиновое циклы.

LII-l1v lvi-lviii

lxxxv-cxiv

cxix-c xxii

LI.LV

CXV-CXV1II

CXV.n=1.m=1; CXVI.n=1.m=2; CXVII.n=2.m=1; CXVIII.n=2.m=2

Судя по результатам ТСХ, взаимодействие бензохиназолинов 1Л и ЬУ с дибромалкапами приводит к образованию единственного продукта, в ИК спектре которого имеется характеристический сигнал карбонильной группы в районе 1640,1645 см"1, что свидетельствует об отсутствии О-алкилирования. В пользу внутримолекулярного диалкшшрования говорят данные элементного анализа. Данные ПМР спектров не дают исчерпывающего ответа о направлении алкилирования. В масс-спектрах соединений СХУ11, СXVII! присутствуют сигналы фрагментарных ионов М+-43 и М*-56 (хотя интенсивность этих сигналов не превышает 5 %), что является результатом отрыва фрагментов НЫСО и СНгМСО, это возможно лишь при алкилировании атомов Ыр) и Б. Рентгеноструктурным анализом, на примере соединения СХУП (Рис.2), одназначно доказано строение диалкшшрованных продуктов.

Рисунок 2. Строение соединения СХУП.

Тиазолидиновый А цикл имеет искаженную твисг-конформаиию( атомы С2 и СЗ отклонены от плоскости атомов Б1, N4 и С22 на 0,325(3) и 0,100(3) А"). Цтсло-гексадиеновый С цикл соответствует конформации искаженной полуванны (атомы Сб и С7 отклонены по одну сторону плоскости остальных атомов на 0,375(2) и 0,833(2)А° соответственно). Циклогексановый цикл имеет конформацию кресла (атомы С7 и СЮ расположены по разные стороны от плоскости остальных атомов на расстоянии 0,672(2) и 0,650(3) А° соответственно, а циклы В и А плоские. В молекуле длины связей практически не отличаются от приведенных в литературе. Длина связи N21-С22 меньше (1.29(3)), а N4-^5 (1,402{3)А°) и С20-Ы21 (1,385(3) А") больше стандартной (1,336А).

Продолжая исследование химических свойств 4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4,5,6-гексагядроспиро(бензо[Ь]хиназолин-5,Г-цша1оалканов), эти соединения были конденсированы с 2-этаноламином и 3-пропаноламином, в результате чего получены 2-

(р-оксиэтиленамино)- (CXXIII-CXXX) и 2-(у-оксипропиламино)-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидроспнро(бензо[Ь]хиназолин-5,Г-цшслоалканы) (CXXXI-CXXXVIII):

СХХШ.п=1, m=2, R=H; CXXIV.n=1, т=2, R=CH3; CXXV. n=1,m=2,R=C6Hs; CXXVI. n=1, m=2, R= CH2C6H5;

CXXVII.n=2,m=2,R=H; CXXVill. n=2, m=2, R=CH3; CXXIX. n=2,m=2,R=C6Hs; CXXX. n=2, m=2, R= CH2C6H5; CXXXI.n=1, m=3, R=H; CXXXII.n=1, m=3, R=CH3; CXXXIII. n=1,m=3,R=C6H5; CXXXIV. n=1, m=3, R= CH2C6H5;

CXXXV.n=2, m=3, R=H; CXXXVI.n=2, m=3, R=CH3; CXXXVII. n=2,m=3,R=C6Hs; CXXXVtll. n=2, m=3, R= CH2C6H5;

В лаборатории психофармакологии ИТОХ изучены спиропроизводные хиназолина: LIX, ЬХШ, LXVI, LXII, LXIV, LXV. В опытах на крысах изучено влияние соединений на поведение, двигательную активность и на эффекты 5-окситриптофана. В опытах in vitro изучено влияние на активность моноаминооксидазы (МАО) мозга крыс. В качестве субстрата использован серотонин (5-ОТ). Исследования показали, что соединения LIX, LXIII, LXVI, LXII, LXIV и LXV, введенные крысам в дозе 100 мг/кг, вызывают повышение двигательной активности, беспокойства, стереотипные движения. Соединения, введенные за 30 минут до введения 5-ОТФ, усиливают его эффекты. Наиболее выражено это действие у соединений LIX. В опытах in vitro только соединения LIX, LXIV и LXV в концентации 1 м км оль/мл пробы угнетают дезаминирование 5-ОТ на 25-50 %. Остальные соединения существенно не изменяли активность фермента. Выявлено, что CXVI, CXVII, CXVIII, LXXXVIII обладают умеренной активностью. Среди них можно выделить только соединения LIX и CXV, которые тормозят дезаминирование 5-ОТ на 56 % и 50% соответственно. Испытания, проведенные на модели антагонизма с коразолом показали, что некоторые соединения на модели тревожности обладают невыраженной анксиолмтической активностью.

В лаборатории химиотерапии ИТОХ были изучены токсичность и противоопухолевая активность соединений LVI и C-CXIV. Установлено, что 2,3-дизамещенные-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидроспиро(бензо[Ь]хиназолин-5,Г-циклогекса-ны) малотоксичны (ЛД100>400мг/кг).

Противоопухолевая активность определена на крысах с прививной саркомой 45, лимфосаркомой Плисса и мышах с саркомой 180. На саркоме 45 сравнительно активными (торможение роста опухоли 48-50 %, а>0,95) оказались соединения CIX,

(снг)п

u-lviii

cxxin-cxxxvin

CXIV и CXX. Наиболее чувствительной к действию испытанных соединений оказалась саркома 180. Большинство соединений на данной модели проявляют слабую противоопухолевую активность (32-49%), а соединения CIX, CX1I, CV угнетают рост опухоли на 51-60%, а>0,95. Испытанные производные не оказывают противоопухолевого эффекта в отношении лимфосаркомы Плисса.

Испытанные в лаборатории анестезии соединения CXXXVI, СХХХУШ обладают слабой аяалъгетической активностью (20, 23%), a CXXXV, LXXIX-48% и 40% соответственно.

Выводы

1. Разработан метод синтеза 4-амино-3-эгоксикарбонил-1^-дигидроспиро(нафта-лин-2,1'-циклопентана), основанный на циклизации 1-бензил-ЦГ-цианэтокси-карбонилметил)циклопентана.

2. Показано, что Р-ачиноэфиры да гидронафталинового ряда имеют енаминовый характер: в кислой среде гидролизуются в соответствующие (3-кетоэфиры, конденсация которых с гидразин гидратом приводит к образованию бензо[д]индазол-4,1 '-циклоалканов.

3. Показано, что в результате взаимодействия p-аминоэфиров и хлорангидридов карбоновых кислот в зависимости от характера реагентов, их количества и длительности реакции могут образоваться моно- или диацилированные продукты, так же как и сгпфо(бензоВД-3,1-оксазин-5,Г-цшс1оалканы).

4. Разработан ряд методов синтеза бензо[Ь]хиназолинов:

а) взаимодействие P-аминоэфиров и формамида в условиях реакции Ниментовского привело к 4-оксо-3,4,5,6-тетрагидроспиро(бензо[Ь]хиназолин-5,1 '-циклоалканам).

б) конденсация этоксиметилениминосоединения, полученного в результате взаимодействия p-аминоэфиров и ортомуравьиного эфира, с гидразин гидратом привела к образованию 3-амино-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидросгшро(бензо[11]хиназо-лин-5,Г-циклоалканов).

в) реакция 2-фенил-4-оксо-5,6-дигидрос1шро(бензор1]1,Зч)ксазин-5,Г-циклош1ка-нов), полученных в результате взаимодействия p-аминоэфиров и бензошшто-рида с гидразин гидратом, р-аминоэтанолом, у-аминопропанолом привела к образованию 3-амино-, 3-(Р-оксиэтил)-, 3-(у-оксипропил)-2-фешш-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидросггиро(бснзо [h ]хииазолин-5,1 '-циклоалканов).

г) в результате взаимодействия P-аминоэфиров, капролактама и хлорокиси фосфора синтезированы 8-оксо-2,3,4,5,6,7,9,10-октапироспиро(бензо[Ъ]азепи-но[2,1-Ь]хиназолин-5,1'-циклоалканы).

д) полученные в результате взаимодействия аминозфиров и изотиоцианатов тиуреидопроизводные подверглись цгаслизации в щелочной среде, образовав 2-тиоксо-4-оксо-1,2,3,4,5,6-гексап1дроспиро(бензо[Ь]хиназолин-5,1 '-циклоалканы).

5. Показано, что 2-тиоксобензо[Ъ]хиназолины в присутствии оснований реагируют с алкил-, аллил-, бензилгалогенидами и хлоруксусным эфиром и образуют соответствующие 2-алкилтиозамещенные производные.

6. 2-Тиоксобензо[Ь]хиназолины взаимодействуг с гидразингидратом, ß-аминоэтанолом и у-аминопропанолом, образуя при этом 2-гидразино-, 2-(ß-окси-этиламино)- и 2-(у-оксипропиламино)-3,4,5,6-тетрагидроспиро-(бензо[Ь]хиназолины).

7. Показано, что конденсация 2-тиоксо-4-оксо-1,2,3)4,5,6-гексагидроспи-ро(бензо[Ь]хиназолин-5,Г-циклоалканов) с 1,2-дибромэтаном и 1,3-дибромпропаном приводит, соответственно, к тиазолидинам и пергидротиазинам, которые конденсированы с бензо[Ь]хиназолином в положении Ь последнего, что подтверждено ренгеноструктурным анализом.

8. Исследовано взаимодействие 2-гидразинобензо[Ь]хиназолинов с ортомуравьиным эфиром и нитритом натрия в кислой среде. Показано, что в случае 2-гидразино-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидроспиро(бензо[Ь]хи-назолин-5,Г-циклоалканов) не содержащих в третьем положении заместителя образуются, соответственно, триазолы и тетразолы, конденсированные в положении Ъ последних. В случае З-замещенных-2-гидразинобензо[Ь]хиназолинов образуются азолы, конденсированные с бензо[Ь]хиназолинами в положении а.

9. Среди синтезированных дигидронафталинов и бензо[Ь]хиназолинов обнаружены соединения, обладающие противоопухолевыми, анксиолити-ческими и противосудорожными свойствами.

Основное содержание диссертационной работы изложено в

следующих научных публикациях:

1. Маркосян А.И., Куроян P.A., Диланян C.B., Ширханян JI.A. // Синтез производных спиробензо[Ь]хиназолин-5,Г-циклогексанов. ХГС., 1996, №4, с.530-533.

2. Маркосян А.И., Куроян P.A., Диланян C.B. // Разработка методов синтеза спиробензо/Ъ/хиназолин-5,Г-циклоалканов). Тезисы докладов республиканской конференции «Органический синтез». Ереван, 1996г., с.37.

3. Куроян P.A., Маркосян А.И., Мкртчян А.К., Диланян C.B., Джагацпанян И.А., Сукиасян P.C., Асрян А.Б., Саркисян A.C. // Синтез и психотропные свойства азотсодержащих гетероциклических соединений. Взаимосвязь, химическая структура, биологическая активность. Ереван, 1998, с.154-164.

4. Маркосян А.И., Куроян P.A., Диланян C.B. // Синтез и превращения 4-амино-3-эгоксикарбонил-1,2-дигидроспиро(нафталин-2,Г-циклопентана). ХГС., 1998, №6, с.820-823.

5. Диланян C.B., Куроян P.A., Маркосян A.W.II Синтез бензо/Ь/хиназолинов, конденсированных в положении а или в с различными гетероциклами. Тезисы докладов республиканской конференции «Органический синтез». Ереван, 1998г., с.ЗЗ.

6. Маркосян А.И., Куроян P.A., Диланян C.B., Оганисян А.Ш., Карапетян A.A., Алексанян М.С., Стручков Ю.Т Л Сшггез-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро(бензо[Ь]хиназолин-5,Г-циклогексана) и его взаимодействие с дибромалканами. ХГС, 1999. К»1. с.105-110.

7. Маркосян А.И., Куроян P.A., Диланян C.B., Алексанян М.С., Карапетян A.A., Стручков Ю.Т. // Синтез и строение 2-метил-6-оксо-7,8-дигидроспиро(бензо/Ь/-триазоло[3,4-Ь]хиназолин-7,Г-циклопентана). ХГС., 2000. №5. с.658-662.

8. Маркосян А.И., Куроян P.A., Диланян C.B. // Синтез триазолов и тетразолов, конденсированных со спиро(бензо/11/хиназолин-5,Г-циклогексаном). ХГС., 2000. №3. с.396-401.

9. Маркосян А.И., Куроян P.A., Диланян C.B. // Синтез 3,4-дизамещенных-4оксо-3,4,5,6-тетрагидроспиро(бензоЛг/хиназолин-5,Г-циклопе1гганов).ХГС., 2000. №5. с. 663-668.

10.Маркосян А.И., Куроян P.A., Диланян C.B. // Некоторые превращения 4-ам ино-3 -этоксикарбонил-1,2-дигидроспиро(нафталин-2,1 -циклогексана). Хим. Ж. Армении, (в печати).

'"Ihiwliiijuli Uhpiulini2 Фцпгциф

4uippngtiL¡ibpfi hbui uuifipnhuJifuil]giluiäpbUqn[h]lvtiliwqnt/illib(if} ufiübqp à прп2 ЦЬЪишршЬш^шЬ к gfiiffiuiljujh hwinljnipjniljlibpfi типи/Ьширрп^тйр

Pbliqntvifiliiuqn|.tiljujjhli lipuignLpjniliUbpïi 2iupEnLdhUJ]inbujpbpiiujöbli líhwgni-pjni.bUbp, npnUß оФлфиб bli hail|iuQlil)ânq, шЬЕфпфиф^, hujLimgljgnuímjh'J ü. шц шрЛщшЦпр ЦЬЬишршЬшЦшЬ htuinliiupjruUibpnq: ^buiujqoi hbuiujqnmrupjnLlj-иЬрцЦшрпг! bU hoiliqbglibi IjLuplinp (jbbuuipiiiUuiljuib iupq]rubeljbp|i:

LÍ2w№l t д[11цпщЫллш1ф hbm uuj|ipnhujüujljgi|ui6 ob^OPnbiuilpujiliUiijjïib 2шреЬ ujJJilntupbpljbpli Ufúipbqfi йидл{Ьф bqiuliuuli U niuiuiibuiuhpilbi t ilbp2|iliUbph4 2ШРЕ вИЬшЦиЛ 1чш1л1)П1р]П1.1ЛЬр[1: 3mjg t uipijbi, rip ujJtiljntiipbpljbpQ фп[иш^г}пи1 ЬЪ ljujppnuiuppni.libpp ßinpiulihfiriph^bph hbin U. 1)Ш|ифи6 пЬищЬЬиф plinLjpfig, виЛш^д ü. пЬшЦдЬшф mU.nryupjniAjfig 1)шрпг\ bli шпш2шЪш1 Jnbn- 1)Ш1Г гфшд(1р4ш0 uipqiuufiEbbp, fü^bu buuU 1,3-pbliqn£uuiq|ililibp: Ч^Ь^^рпЪшЦрш^Ьи);^ ¿wpßh aiJfibntupbplibpf) hfiJuili L|piu шгсшгшрЦЦЬ!. t mbinpuj- U hbE^hhqpnuujhpnpbbqn[h]fufibiuqni|üibbp|i ufiUpbqp bquilujl(bbp.

1. uudjÜJntupbpbbph фп[иаадЬдп1.р]П1.Ъ[1 фпрйшфгф II шдЬтилфгф hbui bfiiJbli-тпф^ги nbiuljghujjh muijUoiliUbpnuJ pbpbi t 4-OEun-3,4,5,6-uibinpujhtiqpnuu|p-pn(pbbqn[h]t\Jhúmqnihb-5,1'-ghl|inu|l(uMibpfi) uunuigujgdujliQ:

2. p-ujiffilintupbpljbpfi и oppni/p2lfUJppi|h tupbpfi фnfuшqf>tJgпl.p|ш^j wpqiniUgmJ итшдЦшб tpnEUhdbpl4blihdhhniItiwgnip|UJli linUqbbuiudjig п^гцпшч^Ь hpripiuinp hbui шлшдЦЬ|. bb 3-шlI^lm-4-OEun-3,4,5,61-шЬlлpшht^r^pпuщppn(pЫlqn[h¡[iJ^lUuJ-q п Jib-5,1'-g hi| I" ш b р) :

3. 2-$blipL-4-OEUn-5,6-rttih|ir\pnuujhpn(pblqn[h]-1,3-OEuaiqhb-5.r-gpljiminljuJlibb-pfi) m hfiripuuqhb hpqpujui|i. ljujd ujilpljnuuj|ipuilibpfi фп^лиодЬдгирциЬ lupiundi-Erud шпш?шдЬ[ bú 3-1лЬ^ш1)Шц1ш4-2-фЬ1^-4-ОЕип-3,4,5,6-шЬшршЬр^рпи1Цр-pn(pbliqnIh]pjfibLuqnipli-5,1'-ghljinuJLl4mljbbp):

4. aiJtiUntupbplibp(i U. hqiphnghw^iuinlibpti фп^ииадЬдш^шЬ hbinliiuliEnil qnjwgiuö pfinJfiqmLijniptpQ hp üb ш| fib 1ф2ш4ш1рпи1 Ы)ршр1|1|Ь1 ЬЬ д^шдь'шЬ' шпш2шдЬЬ1пЦ 2-phOEun-4-0£un-1,2,3,4,5,6-hbEumhtir)pnuu)fipn(pbliqn[h]|ij|ilJwqn-lhli-5,1'-gfilunuuil4uuWibp):

ЛшлЫЪилфрЦЬ! t 2-hpqpmqhbnpbliqn[h]fufiljwqn[plibbpp фп^и^г|Ьдл|.|э]гии[1 oppnilp^bwppilh tiipbpfi hbin II lnuinptini.d|î li[iuipfiinh hbm ррЦш)[1Ъ й^ш^ш)-pruil: Smjg t inpijbi, np 3-pr) гфрЕтй тЬгциЦш^ iU(wpnLlJUjL|nq 2-hpr)pmqfilin-4-OEun-3,4l5,6-шbшpшhhapnuLЦhpn(pЬUqn[h]|г^hllшqnl|^ll-5,1'-ghl^lnшLl^u^lJ^JЬph) pba(-Erud uinujgiluiö inppujqri|ljbpQ U inbmpuiqnibbpQ l)nbqbbuiiujô blj pbbqn[hjfuh-buiqnifitih b nhPEh hbin: ЬиЦ 3-^лЬпliJl^UJlliLlJй-2-ht^r^pшqpllгpt¡^^qn[h]fuhUшqrLhlJ-Lbpfi qbLMEiLLf итшд^шй Lnpfimqn[libpc L. uibuipiuqn|libpQ ^пЬцЬЬифиб Ы

pbliqn[h][ufi'ljmqnthl-,f> a гфРЕЬ ht"1:

ПшпиШиифрфц t ph°ßunpbliqn[h]tv|ibiijqr4t!lJlibpti ш^шдгийц гфррпй-Ш[ЦшЬ\1ЬрпЦ U. grujg b tnpt|b[, np 3-pq гфрвпиГ inbqw^ifiífi ршдшЦицгадаШ rçbuiEruiJ ишшд^пиГ bli pfiuiqnifirihbuj|hb u|bph|iripnpfiujqhbwjtib gtñúibp ujmpnLliuiltnq iítiujgni.pjnLWjbp: