Синтез и изучение новых 5-замещенных индолов и некоторых тетрациклических систем. Перегруппировка Курциуса в этих системах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

о?лр&(л)ь од.У¿З^ЬпдзороЬ ЬоЬдс.-оолО ЬсЬ^ОС'юп ЗДф^^ЛШЙЫюв ИМЯРСИЕГ ШЕНй И.А.^АВШШВИЖ

На прозах рукописи

бп5г> ооЭоЗпО ^¿сп ао^йооо^пс'о Мирзиашвили Нино Тамазопна

оьорп 5-^^003^6^00 пбрпсздпьо р а иа^адвго

ЬпЬззвздпЬ ОпЕ^збо ро'^сззо. JJ<9yOJ'Jn0 ¿^ом^адол

Синтез и изучение новых З-замещеншк индолов' и некоторое тетрадиклических систем. Перегруппировка Курциуса в этих системах

02.00.02 - пбаоЗ^Оп ¿пдпо 02.00.02 - ОргакичЬ:" я химия

Ьорпизбв^О™ вооЗз С/пвпуб 8зо5г>збздмо з^5рорса ЬйдзоЗпзбп ЬобоЬЬпЬ впОсЗпз^дс^р

Автореферат ,. -

диссертации но соискание ученой степени" кандидата химических наук

сЗопобл - 1993 Тбилиси - 1993

Работа выполнена -на кафедрз органической химии Тбилисского государственного университета им. И.Л.Днавахишвили.

Научный руководитель:доктор химических наук, профессор Ш.А.Самсония.

Официальные оппоненты:доктор химических наук, профессор Г.Г.Чиракадзе,

кандидат химических наук Д.ИД'.айсурадзе

■ Защита диссертации состоится " У 1993г.

/

б / у часов на заседании специализированного совета 'С 02.00 С К 2-химического факультета ЧТУ.

Адрес: 330028,Тбилиси, пр.И„Чавчавадзе 3, .ауд.Кэ87.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке университета.

Автореферат разослан "Л" 1993 г.

Учогаглй секретарь специализированного' совета, кандидат химических

' наук,доцент Ц • (З^!^«- 7 Ц.'Л.Еардосаяидзе

ОЕцАЯ ;С\РА1ГГЕРИ(ЛТт РАЕС:Й .

Актуальность работа. Общеизвестна научная .а практическая'значимость производных индола, обусловленная своеобразным распре- • делением электронной плотности и выраженной склонностью к ре-актдям электроЛтльного замещения. Индол содерягзл^ке соэдк-теннл ■.. облагают, как правило, высокой физиологической активностью. Да-" ле простые по структуре произзоднке индола проявляю? поразитель-ноз ¡жогообразие физиологических эффектов (серотокин, триптофая, гетороауксин, меясамин и '.ою.-кество других) ,

В связи с птиц, поиск новых, более элективных средств5 относящ-:::-;ся к указанной группе соединений, приобретает., исключительное значение. Использование в качество фармакодиномических носителей ряда биологически активных соединений неизвестной ранее гь-?еро:;ихлаческо": системы 5-(п-хлорфенилоульйсн)1Ыдола, а моно- в дпгидразидннх, азидних и изоциалаткых производных как човденспрованнкх систем индолобензо[£^' (ТуСсШОВ) пирролофвьоко5-тииндиоксидов, так и неконденсированных систем бкс(5-1шдслил)0к^" с/да, бкс(5- ккдолил)суяьфона к 5-(_п-яяо^-:'::'-;тсуль§6Н1)кйдо.т,' с целыэ научения их биологической активное?:;, -з-ч^ача весьма гяту~ альнс.л, ' , 1

Целью настоящей работы, наряду с изучением реляционной способ—' ноет;: как конденсированные сйстем индолобеноо[¿Зйургнсз, пирро-лобеноксатпикдиоксидов, так я нековдекс5грова.чнкх скстси бис(5-икдолил)оксида, с5ио(5;-ивдолил)сул£фона и 5-(ц-хлорфешлсл^лзфокИндола, явилось разработка методов'синтеза индольных гидразидов, азвдов и изоцианатов, открывающие пп^окке .возможности^ для поиска на их сснозе новых, биологически актшзшк соединений,'а такие сравнительное изучение перегруппировки Курциуса для указанных:

Г; щ;!кл1чесп',:х систем.

:Ь.,'.-чная нозлзиа. В работе впервые описан синтез незаглоцек-нога г-(.п-хлорфенилсулъфоьу индола па основе 4,4-;,ихлордифенил--сульфона.1 Разработан путь синтеза новых тетрациклических си -стем: 1,2,3-бензотртлазсло^5,6-о|]-» бензо-1,3-диазоло-2-тйа^5,5--с1 и бензикидбяолш|5,6-о(]бензоЩфуранпв. Измена перегруппировка Куркиуса для конденсированных систе:.: индоло|5,6-сС| индоло^5,4-о1]->' иадоло| 7,б-с[|бензо^^|||ураноз, 1Н-иирроло[_3,2-£]феноксати-1ш-10,Ю-дяокс15да, ЗК-пирроло^2,3-с^феноксаишн-И, II-диоксида и нокозденспрованных систем бис(5-индолнл)оксида, опс^э-шщолил)-сулъфона к 5-(п-хлорфет1лсулъфон)индола. Показано, что для конденсированных систем перегруппировка -Курци/са протекает срав-.нателько лег"с, ,ии:ии: для некоццзнсированних систем. Разработали способ:: полу ¿¡я уретанов на основе индоло^5,б-с(^-, индоле ¡Ъ,4-^- ;; ¡^гг^о^.б-с^^ензоЩфурашзв, нитро- и амино-"Пиоизьодгал: га^оло! 0,4-^бензоЩфурана. Показано, что получен-г1:х*1 из 3-1штро-£-а-ц:подибЕнзофурана 3-кптро-2-дибензофураннл~ гидразон отклоеого с;')нра пировиноградной кислоты, образуется в ввдз смес:: д.гу;:. геометрических изомеров син- и анти-форм.

Практическая значимость. С целью поиска биологически активных веществ, разработаны-пути синтеза неизвестной ранее гетзро-иг.ктичзской системы 5-(п-хлорфонилсульфон)индола, а также мо;-;о-и дигадразидшхе,' авизных и изоЦианатных производных как конден-суголишых систем индолобензо^^фуранав, пирролофеноксатиинди-Ог-.сгдов, так и кековденсироианных систе:.: бнс(5-иддолил)оксида, б;!л(й"т*шдол.1я)с;ульфона и 5-(п-хлор£еш1Лсульоон)индола. Изучена

- 3 - '

их биологическая активность. Среди исследивангшх.соедкений обнаружены земства с внсояой 'цктоотагчгеоской активностью: гидра-з;'цД «Цоло(3','б-(^бензо^^-ран-2-кар5оновой кислоты,. дкагнд- >-..-бис(5-индо.чил)оксид-2,2-дикарбсновой кислоты и этиловый г>фир 5-(п-:слор5^нчлсульфон)икд.ола. Диазид бис(5-индолкл)сульфон-й,2-джтарбокозой- кислоты является потенциально,! антагонистом серо. то'мна и натехсламинов в эмбриональных к опухолевых клетках, азид индоло|?,6-с1]бензо^£)]$ура!1-2-карбоновой' кислоты вызывает'., характерный комплекс аномалий, аналогичный, возншияцгй при действии на ранних зародышах морских ежей опухолевого 'процет-зра ! . форболзвого афцра. Этот азид является активатором. прстеинкиня-

С, по своей активности и чистоте наблюдаемых эффектов из усгу-гаю^и^ дорогостоящему импортному препарату - форбольяристатац°-тату. Среди синтезированных соединений обнаружены тел Ев 2ег;ес„зл с резко выявленным комшгенсообразухщюа свойствами. Эти 2>з 2в-цества проявляют1 высокую туберкулостатическув активность. . <-:; . Таким образом установлена перспективное-ь гштеза'и дальней-', лего изучения актибактериальны"!, аотагт:с'л*:чэсетй • и Комплекса-" о5раз:тацэй активности в ряду ивде.табзгао£ь^£7Г'?.!-гоя, бис(5-индо-лил_)суль река,. бис(5-кндолил)оксида .и «б-(п-хжор~ зг:'-7сульф6н}ин-дола. • , . 'ч . '

Публикации. По теме диссертащюнпоп работы' опублнковашМ статьи. •

Апробация работы. Основшэ результаты бшт -представлены на

- 4 -

I всесоюзной конфоренцп'л по хинин, биохимии и Оармакологкя г.;, водных кицола (г .Тбилиси , 1$СЪ), Всесоюзной конференции ?юл;дых ученых(г. Иркутск , 19£б), па Рзс:(у&тп'к.'глсккх кстфс-репциях^гг. Кутаиси, 1983, Батуми 1989), на ХУП Всесоюзной конференции "Синтез и реакционная способность органических соединений серы "(г.Тбилиси 1989), на П Всесоюзной конферен-. цшг.по хииал, биохдаии и фармакологии производных недола (г. Тбилиси. 1991.) .

Сбхо:,! к структура работы.Диссертационная работа изложена на /^'страницах машинописного текста, состоит из введения, об-аора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, тчзодог и описка цитируемой 'литературы - /?0 наимено-. вший, включает ■/-/ таблиц, $ рисунков.

Обзор литератур--' состоит из.четырех частей. В первой части ■ описывав?.?.". вен .работы по синтезу 5-замещешшх индолов,

во второй - сг.л.^с и свойства ин.цолобенэс[ь]фуранов,- в-третьей-перегрушг.г ой:'" Кургщуса в шадольном ря^у, а в четвертой -р.-:':..:--.зчдов, азидов и изоцианатов.

•ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТ!! И ИХ ОБСМКДЕКИЕ

I. Синтез 5-(п-хдорЬенилоуль.^юн)1.'ндола и его производных.

В качество исходного соединения для синтеза целевого 5-( п-

-5 - !

ххорфенилсу.льфон индсла, б."л- использован 4,4-дихлордифешл-сульфон(1),обработкой которого гидразжгидратом бш получен 4-(п-хлорфенилсульфон)фещлгидразин (2) а смеси с 4,4-дигидразино-дифегалсульфоном. Но внцеляя гидразин (2) была проведена его аои-дзмсгздш с отклошог эфиром пировиноградной кислоты. Образудацу- . пел смесь геометрических изомеров соответствующего гчдразоиа-. . (са,б), с использованием колоночной хроматографии, нам удалось • разделить га с/л- (За) и анти-формы (36).- Для превращения га-дразона(За,б) в этиловый эфир 5-(п-хлсрфен;1."сульфсн)икдол-2- -, чарбоновой таслоты (4) была использована классическая реакция) 1. Ъ. îranepa. 3 качество конденсирующего агента, наиболее-приемлемой е нашем конфетном случае, оказалась полифоофорная кислота-, циклизация в пределах 120-125° да^т этиловый эфир 5,7(п-хлор1 е-нилсульфок)кндол-2-карбонэвой кислоты (4 ) , Ошлегаем послед-пего получена соответствующая кислота ( 5 ) , декарбоксилирсвч-ше,- - которой, в среде... инертного газа в пределах температуры плазлекия 20-30°), приводит к образованию незаверенного . ; 5-(п-хлорре:писульфон)индола (б) . Синтез осуществлен по охс- • ме I .: - ' Î - -,

Схе;.:а • I

а'

(П

«аНц-ИгО

а

S/tiii-iiiu

' (2)

СНзСОСООСйНь-

СГ

С 3 а,б )

МИ-К-0.

."COOCaHs

С 4)

СаМ5

И ;

• - б

—„

^ (5) И Л' (6) И

Сравнение спектров ПМР стереоизомерйых форм гидразонои(За,б) показывает, что сигнал протона гидразошой группы N11 изомера (За)смещен в слабое поле (12.2 и.д) относительно соответствующего сигнала протона N'1 изомера (Зб) (7.9 м.д) , что иожно объяснить лишь участием протона АН при сив-конфигурации заместителя в сильной внутримолекулярной связи.

Данные ИН. и УЗ спектроскопии такке подтверждают вьшоды, сде-х&гш на основа:;-/.;': ШР спектров.

1.1.' Перегруппировка Курциуса в ряду . . б-Сп-хлор^исшсульфон^шщола

Для получена сост-етствукщих гк.цразида, азида и изоцианата из этилового офирх Ё~(п-хадр$енилсульфЬн)индол-2-карбоковой кислоты (.4), илот использована реакция Курциуса по нижеприводимой схеме 2. Ззаи.ло.1,е;:о\вкеь: циклического эфира(4*> с гидразинги-. дрлом ь изопроиилоБом спирте, быя получек гидразид (7), обра-бо;. которого нитритом натрия приводит к соответствующему азиду (8). Нагрвшшем последнего ь абсолютном диоксане, .нами вп-делен целезой изоцианат. (9).

' • Схема 2

^"ЧгТОСад.; ¡Х'^^ к^-^МКИг^Иг.

(4). к: - .(?) п .: "

- 7 -

i

8 9

Ka:-; показали исследования, указанные 'превращения протекают до- • i-олъно легко и о высокими выходами. Однако, нужко отметить не-' • устойчивость указанного азида (8) и изоциаката ( Э) яри хранении.

В ИК cjic-ктрах соединения (7-9) в вазелиновом масле тлеются., узкие полосн поглощения при 3290 (соединение 7), 3300(ссад"нв-нио 8), 3200 см~^ (соединение 9), характерные для валекти1-«!колебаний ккдолько"; NH связи. Интенсивные полосы при 1650 (соединение 7), 1660сн|}оединение 9), характерны для .С=0 связи. Зо всех ИК спектрах имеется интенсивная полоса поглощения 5'Ср труп- • пы при 1140-1150 .

В КК спектре гидразида(7) имеется полоса поглощения группа МЫ, которая исчезает в спектре азида С 3") и изоцианата (9). i -Взамен этого, з спектре азида (8) появляется характерная для ' группы полоса поглощения при 2150 см--, которая исчезает в !íK спектра" изоцианата. :' ■,

В масс-спектре эфира С 4 ) максимальна^ пиком является пик' мо- . лекуля'рно: о иона "/^355, а в^мчсс-слектре незамещенного шклг. (6) пик молекулярного иона ^291 . 3 ■

Отнесение сигнала ÍKP соединений(7-9) сделано на основе из-т.'.енеинл мультиплетностк сигналов индольной части молекулы -наличия спектра системы АЗ с характерно'! для ортс-поотоноз КС03 S Гц. ■ '

В ÍI.1P спектре незамещенного цикла (6) появляется дублгт-дублет-

н--'" с:гкад при 7.65'гид, а сигнал протсна нндолького NH перо-uí3¿44*í'I'C£ е более сильное поле.

2.Синтез некоторых производных дибензо[^,]фургшов, ■ пирролофенокоатииидиоксвдов и 5-заыеценш:х индолов

'¡ 2.1.Селез ыоно- Ис,<Зксизоцианатов на основе индоло[^5, 6-г{]-, ичцоло[б,4-с^-, индоло[7,6-с|]бензо[Е]фура-ноз, 1Н-пирроло|з,2-^]феноксатиин-10,10-диоксида, гН-пирроло|_2,3-с^феноксатиин-41,11-диоксида, бис(5-индслга)сульфона и бис(5-индолил)оксида..

Известно, что перегруппировка Курциуса представляет собой процесс .потери ацклазгдом азота при нагревании в среде растворителя и его 'превраоенчз г кзациакат. Превращение гидразид—азид—?-о изоцкаиат осуг^зтяляли по схеме 3, аналогичной схеме-2.

• . Схема 3.

"^ГТГ^ П!

С 10,14,15)

J -i^COOCüKj

L II 'L I „ (12,16,20). .

(13,17,21) "

U

\

y

so^f-V^ t ^ l ^ i l\ _^

G

( 24,2?)

(23,27 ) ■ ("25,29 )

- 9 -

(_ 35,37) •

О '

(зо,32,34,36) Х-гОд; (31,33,35,3?) X"О

Взаимодействием гидразингидрата с этлловыни эфираыи икдоло^5,.' 6-с§- (10)

2-кар$оновой кислоты (18), 1Н-пирроло^З,2-^ууюкоатиин-ЮДО- . диоксид-(22) н Ш-гогороло^2,3-о]фонокеа7к:'л~11Д1-1ц110ксзд-2-' карбоновой кислоты (26) , бис(5-идцолнл)сульфсн~- (5С.) и бие(5-инзолил)оксп,7-2,2-дикарбоновой гэдслоты (31) при нагревании в бутиловом спирте каыя ьнделены и охарактеризованы соотво^ству-этдее гидраэидаС 11,15,19,23,2'?) 'к. дипадразкды(3.2,33) . Выход количественный. Азиды (12,16,20,24,28) и дкэзиды (34,35) получены в среде уксусной кислоты, обработкой соотаетствугацих ги-ЗразкцовС 11,15,19,23,27) и дигидрачидов(32,23) нитритом натрия. 5 виду неустойчивости азидов и даазидов, последние, для даль-гейшего их превращения в. соответствующие даоцианаты, испояь-юэались свежеприготозленныки. ;

Введение изоци.янатов и диизоцианатов проводили упаркзанием растворителя при пониженной давлении в пределах температуры 15-20° . Указанные сседикэнш; счщали с. использованием коло-.ночной хроматографии. Как и а^идн, изоцианаты и диизоцианаты при хранение темнеют и разлагаются. -

Учитывая высокую реакционную способность азидов вообще, нами через соответствующие изоцианаты, били предприняты попытки получения некоторых их псоизводных, в частности, уретанов. Однако. несмотря на крайнюю неустойчивость последних, нам. всене удалось выделить и охарактеризовать некоторые из них. Выходы незначительна р-6%) .

Вселить и охарактеризовать диуретаны - производные бис(5-и бис(б-индолил)оксида нам не удалось. • ВИС опертое п:дразидов (11,15,19,23,27,32,33) имеются ха-ракгорныо" полооь' поглощения 0=0 группы в области 1620-1680 с liH группы ц области 3240-3260 см * и Нн иедольныв - в области • 3310 - 33:0 см"1, ' .

h3 Группы ъ Ж спектре азидов (12,16,20,24,28,34,35) проявляйся в виде интенсивных полос в области 2140-2180 см~*, С=0 rp-'пгтк в области T600-I680 с-м"1 и Г(Н индольныа в области 33003350 с;."".

В ИК спектре изоцианатоз (13,17,31,25,29,36,37) полосы поглощения группы М=С-0 лежат в области 2400-2450 см ^ и ГШ ин-

_т

:;ольние в области 3300-34э0 см

В ПГ.1Р слоктрах гидразвдов (11,15,19,23.27) отсутствуют си-1 'лал-j про.оиов отоксикарбсшльных групп и появляется сигналы

гидразкдных GOtiH- îSHg групп з тоете полокзнии^^^Э.ТЭ (.11) £ ~ 9.66 (15) , S :'!,д ' ® наличии замести-

cortL

теля именно в этом положение указывает такта сь.з.ценне з сл&-' бне поля химических сдвигов протонов IH и ЗН пиррольного коль-, ца из-за дезэкранируздцего влияния гидразкдных групп.

В спектрах ГГ.'Р дигидразидоз (32,33 ) самые слабополы-шэ си-'гналы при 12.13 м.д (для соединения 32) и 11.69 м.д (для соединения. 33) , как и в случае исходных соединений (30,31), отнесены к протоном группы NH. Наблюдающиеся з виде квпртотоз г триплетов в "ИР спектрах соединений (30,31 ) сетналы протонов '•.•■ оксккарбонильньгх групп исчезают и появляются сигналы гидразкдных групп при 9.96 м.д COrlH и 4.54 м.д Г\Но (для соединения 32)и при 9.75 м.д C0NH и 4.30 м.д h'Ho (для соединения 33) в виде сннглетой.

В ГГ.!Р спектре'. азидов(12,16,20) и дпазпдов(34,35) отсутстзую? сигналы протонов COîjH- flHg группы. Сигналы протона ЗН перзме- 1 щггтгся в слабое поле (7.69 , 7.56 , 7.52 , 7.48, С.05 м.д ) соот-ветстве:шо по сравнению с сигналами протона сЛ в гидразидах. и дигкдразидах.

2.1?. Синтез некоторых, производных дибензо¡_5/пуранов.

С целью синтеза бисиндслькых гетероциклических сиотем г- ряду производных дкбензофурана, нам,- было разр&о'сгаио три стратегических направления: первое -. получения бисиндола из индо-.1:э^с-;;зорбЗйгра:1а - соединения, fxe содержащего пиррельноз кольцо, Bïopoe - из 3-нитро-2-аг.инодиб :нзофурана, к третье - по-

• - 12 -

лучонпо бисиндола из соответствующего ¡циамина. Интерес этот обусловлен, с одной с-торош, широгапги возможностями практического использования бисиздольных систем в таких областях химии, как химия высокомолекулярных соединений йндола, с другой , присутствие в молозуле дпб сиз офр рана двух! -^л'ектрошиз быт очных пирроль« яах колец, значительно способствовало.¿и повышению электронной плотности б молекуле бисиндола в целом, что в свою очередь, могло сказаться на повышеше его биологической активности.

В первом случае, при осуществлении поставленной задачи в качестве исходного продукта был использован этиловый эфир индо-ло^^с^бензо^^ФУР^12- С14) ,непосредственное нитрование которого дымящей азотной • кисдотой (о1»1.-Ь) приводит к изомерным лиг тропрс^зяодп.'лд, соответствующего тетрацикла по схеме 4:

■' -1 Схеда 4

г^Т-Т^

я ко,

( 14 ) «'оСдЛг

Ко г'

(зе) Ь- 1. соосьн,-

(40) -С00СзИ-

13

Восстановление соединения (33) оловом в ¡мпат-ок 35',S растворе HCl, бил выделен соответствующий амин (40) с приомлешл выходом. Попытка провести диазот!фоааше амина (40) с поели-дуюетлм во сстановленкем в гидразин, для получения гндразонп, ка увенчалась успехом. Процесс циазотирования сопровождается сильным вспениванием и осмоленлем реакционной смеси дшке при температуре шиз -10°.

Во втором случае, диазотированисм 3-нитро-2-аминодибензо- • öypun ( 41) в сильноккслоП среде (в остальных средах диазо-гтрспание на идет вообще, очевидно из-за наличия сильной внутримолекулярной водородной связи ) , был выделен к охарактеризован соответствующий гидразон (42а,б ) , который образуется в виде смеси двух геометрических изомеров. Последние удалось разделить на син- (42а) и анти-(42б)формы. (схема 5 ) . Однако, получить соответствующий циклический зфир, несмотря на многообразие конденсирующих агентов, используемых при ,ци-- клизации гидразона (42 ) ,не удалось. Во всех случаях, однозначно, при циклизации, мело место разлогени'е гедрасока с образованием исходного З-нитро-2-рминодабенгофурана, что подтверждается дангаяр ГГЛР. спектров.

1

Схема 5

■ h'Hj

(41)

(42 а)

(42 б.)

КОг

-H'-cl

N ;c-ocfcH5

к-с.

Ко я

г

- 14 -

добшзхись ус-поха в первых двух случаях, нами бил испро--»п,хч третий путь предполагаемого синтеза, бисиндола - получении целевого продукта из о-диаьг/нсдибензофурана (43) . У'П'Лизая те осложнения, которые сопутствуют диазотированию ди-а'.чшов» расположенных в оря о-положении относительно друг-друга, используя особые методы диазотирования ("реакцию проводили С КИТ ПО 3 ил с ерн о Г кислотой в присутствии НдЮ^. ) , мы попытались получить гидразон-изо-диамтюдибенэофуран. Однако, удалось ш'аелить линь соответствующий тетрзцикл (44) .

Учитывая практическую значимость производных диазола, три-гиюга, тпазола п подобных гетероциклических систем, исходный о-диа!.атоднбензофурзн^43) нами" был использован для синтеза некоторых тетрациклов указанного ряда с целью изучения их биологической активности, Синтез был осуществлен по схеме 6:

Схема £

^сос'н

' (45-> (45)

Соединение (.15) било получено взгодмодеГ"ствиец ¡¡сходного Диамина хлористым тионмла.: о выходом 60;'.. Соединение \4о)- чзаимо-дойетвисм даазтиа (.••Г3)с муравьчпоЛ к'/слотоП.Зчход

Строение синтезировалнъос соединен:!."' устанопдегао данны:.-;! их П.!Р-спек1,ро1'..чРнш:з элементарного анализа, наеденные для сиктезитюзаннчх на;.:' соединены*, соответствуют расчетным.

3.Результаты биологических испытаний

С целью выявления биологической активности, в лаборатория эмбр'/о-;;изиологии (.зав.лабораторией про;;1. Г.А.Еузников) института биологии развития АН России, на базе мегдуиародной лаборатории по изучешга мозга (г.Котор С:ТРВ) для ряда с^нтезкролан-ных нагл соединений были использованы стандартные для этой лаборатории объекты - ранние зародыши морских еней Ра.га.сеп.1гоЬ(5 ■¿/¡/¡сСцо и АгЬсьСю. .Была взята минимальная

концентрация исследуемых соединений, достаточная для полного подавления первого,' после оплодотворения, клеточного деления и выраженная в ык!.1.

Высокой цчтостатичсской активностью обладают:',гидразид чн-доло^б-^бензо^^уран^-кареюноБОЙ кислоты (15) .диазид бис( 5-индолил)оксид-2,2-дикарбоново."; кислоты (35) и этиловый эфир 5-(п-хлорРеш1лсульфон)индол-2-кя.р5оновой кислоты (4 ). Диазид бис(5-индолил)суль,;юн-2,2'-дикарбон^вой кислоты является потенциальным антагонистом серотонина и катехоламинов з эмбриональных и опухолевых клетках.

)собого внимания заслуживает азид индоло^?,6-о[}бензо£&]$у-ра 1-2-карбонопой кислоты (20) .Это соединение во всех испытан их хонцентрациях (от 0.5 до 100 гта.'.) вызпает характер- \ ны{ комплекс аномалий, аналогичный т.н РУЛ синдрому, т.е ачо-матаям, еозникшо:-,тр; при действии на ранних зародышах морских еж з.1 опухолевого 'про-метера форболзвого эЛира. В ходе испытаний б1-по .ыЯдвио, что последствия действия азида (20 ) , как ч >ор-

- 16 - . .

болевого эфира, полностью предотвращаются ингибиторами иротеин-кииазм С, препаратами (13) и (14) - ивдоло^б.б-сС]и индоло|б, 4-с(]бйглоЩ'Ьура)!-2-;1.'(-:1зодаан&та, т.е азид (20) действует ка • : рянних зародышах морских ежей, как активатор протеинюшазы С, не уступавший по актадности и чистоте наблюдаемых зрфоктов доро-гсстояцзну импортному препарату - форболыиристатацетату.

В каучно-иаследоватедьской лаборатории химки координационных соединений Грузинского Технического унизерситота, были исследованы синтезированные нами соединения. Установленно, что ги-дразяд иидоло|б,5-о^- . индолс^5,4-о1|- \15) , индсло^7,б-^брнзо|^]фурач-2-карбоновой кислоты (19) , дигидразиды бис(5-нндолил)оульфон - (32), бис(5-иидолил)оксид-2,2-дахар5оновой кислоты (?3)и гидраоид 5-(г1-хлор])енилсульфон)индол-2---сарбокоБоЯ кислоты (.7) обладают резко выявленнши кошлексообраэуюшши свой- ч стьаьгл с металлам;! ("железо, кобальт, никель, «эдь, Ц'лгк, кад^лй ), что характерно для лолифунхциональных органически лнганд. Эти ка вещестра проявляет високук туборкулостаткческую активность.

В и В 0 Д Ы

I .Впервые осуществлен синтез незамещенного 5-(:1-хлор* впил-су; ь'!:>он) нцдола циклизацией 4,4-(п-;о1орфенилсульс;>он);; чнилгидра-зона этилового эфира пяровиноградоой кислоты с после,цуга;им

- 17 -

сттсниеа п докарбэкси.терэ?. алией образующегося офира. Ввделе--кы еин~ и ьктн-формк геометрических пзомероз синтезированного гидразока.

2'.Разработан путь синтеза новых тетрациклических систем

5,0-оС|

еизо-

производных дибензо|_^йурана- 1,2,3-бензотриазсло бензо-1,3-дказоло-2-тиаГ5,6-оС|- и. бензпмидазолин [}>]ФУранов.

3.Изучена перегруппировка Курциуса для конденсировать« систем лэдоло^б.б-с^-, индоло|1э,4икдолор7,5-с1|бензо^фура"

в. П--ппрроло[_3,2-Ь]феноксатиик-10,10-диоксида, ЗН-пнрроло'^2, '

3-с|феко:ссс.г:;:ш-И,11-дноксида и конденсированных систем бчс('5-индолил)сульфона , 0ис^5-индо;д1л^оксида и Ь-(п-хлорфенилеуль-фон)иццола.Показано, что для конденсированных систем перегруппировка протекает легчи, нежелл для некондепсированных.

4.Разработаны способы получения некоторых уретанов на основе 1Шдоло^5,б-йС]-, 1шдоло|5,4-су- и газдоло^.б^бензои^фуран-г-ил-изоцианатов.

5.Синтезированы некоторые нитро- и'' аыинопрои^водныа. индоло[б,

4- 6 енз о[&"]фурана. На основе З-штро-2-анинодибензофурана синтезирован З-нитро-2-дибензофураннлгвдразон этилового эфира пк-

.ровкноградной кислоты, который разделен на син- и анти-формы геометрических изомеров. ^

6.Установлено, что гидра зад ивдоло|^5,б-с)^-, иццоло|б,4-сС1-, инцоло^,6-с^ензо^']1^гРан"2~каР<3оновой кислоты, дигидра-

- 18 - :

зады бис(5-индолил)сульфок-, бис(5-индолил)оксид-2,2-дикар-боксвой кислоты и гицр"знд 5-(п-хлорфечилсульфон)индол-2-кар-бо;мвой кислоты обладав резко выявленным когалексообразуайиьм свг.Яствами с металлами (железо, кобальт, никель, медь, цинк, гащЬиЯ). 2ти ке вещества проявляет высокую тубер::улостатическую активность.

Гидразид индолор7,6-с^бензо|з31!УРа"-2~карбоновоЯ кислоты, дказид бис(5-индсл!ш)сксид-2,2-дикар5оновоЯ кислоты к- этиловый эфир 5-^1-хлорфенилсульфон)индола обл^даот высокой цитоста-тической активностью.

. Ди&экд бис(5-;М-|,г,,олил_)суль;1>он-2,2-,ци1«;р'боновой кислоты является пстенциальнш антагонистом серотонина и катехо.^аминов в эмбриональных и-опухолевых клетках. Азид К1доло£7,С1-с^бензс^]фу-' ргт--2~харбоноаой'кислота вызывает характерный- комплекс аномалий, аналогичны?1., возникавшей при действии.на ро.нн::х зародышах1 морских ег.сй опухолевого промотора-форЗолзпогс с. ¿¿фа.

найдзно, что последствия действия стсго азигд, как и форболевого сфира, полностью предотвращаются л:-!дслэ[5,0-ájíeHso[б]фуран-2-:!Л-иэоциакатоь; и индоло|Ъ,4-сЛснзоУз]р;/ран-2-ил-изоцишюток.

Доказано, что азид индоло|?,б-г1Йензо^]\ураи-й-хэг)0'оиов0й <;:слоти являстгч активатором протеиктсипа-эы С для ранних зародышах морских еяей.

с.ксок научных трудов, отпжьхтя. го т&в

ДИССЕРГАЦЖ

I.Мирзиашгллк-К.Т.,Чккваидзе И.П., ¡{апанадзе Т.Г., Самсония Iii.Л.,

Суворов П.П. Синтез 15-п-хлор;енилсульфон индола и некоторых зг-о производит.//ХГС.-1991.-Л .-С.54 36. ' 2.Самсония ¡U.A., Мирзиаизяли Н.Т.,Суворов К.Н. Некоторые производные ин;'оло^7,Я-с[]бе1'.зо[^]^урана.//Сооб1'{.АН Грузин.-1990.-

3. иирзкй'зи^-з: Я.Т., Самсония С.А., Суворов К.Н. Синтез моьо-

и бисизоцианатов на основе 1шдоло^5,6-с1|-, индоло|^5,4-с(|бен-зоЩфуракоз, бис(5-шдолил)сульфоиа- и бис(5пиндолил^оксида. /Ai:0X.-1992.-ВмгЛО.-Т.62-С.2286-2289.

4. Мирзиаивг.ли Н.Т.,Самсония Ш.А., Суворов H.H. Синтез некоторьх нитро- и амнкопроизводних 2-этоксикарбонил-пвдоло|^5,4-о[]боп- с

w. зо [¿)Сурала.//Сообщ.АН Грузии.--1992.-1--5.-:?2.-С. 341-344.

5. Мирзиапвили Н.Т., Ыумладзе Э.'А., Марттланидзз И.О., Чиквайдзс И.П. Синтез некоторых- фенилиндоллз. Тез.докл. I Всесоюзног конф. "Химия, бкозсимия и фармакология производных индола".-

■ Тбилиси.-I9Co.-C.I02. 5. ¡«ирзнРЕВкли Н.Т., Трапаидзе !.1.Г. ,1Сл,циа!чвил.: Н.Е. См.гез 4-нитрсиндоло^й,4-о^бензоЩфурана. Тез.докл. 1У■ Республ. ronf>. "Хи.'.^я и научно-технический прогресс."-Кутаиси.-1988.-С.CD.

*

7. Мкрчиэшпклк II.Т., ;»егг?лн!гг!!1л':1 Ii.IL',, Чпхваидзе И. 11. ,Кедела-•кжш Ц.З., Сакео«кя Ш.А. ¡Ькотор!« серусодсрус^ке производные индола. Тез.долл. ГСП Всесоюзная конф. "Синтез и реакционная способность органических соединений-серы."-Тбилиси.-1955.211.

б. Мирзиялвили Н.Т., Кедвлашвили Н.З., Самсония Ш.А. Синтез некоторых произоодних бензофурокарбоновых таслот. Тез, докл. П Бсесоюзннй конф. "Химия, биохимия и фармакология производных индола".-Тбилиси.-1991.-С.137.

9. 1Лфзишз?'/ли НЧ.Т., Ч.;квнидзе И.Щ., Алавидзе Л.'.'.., Самсония Ш.А. 'Синтез некоторых индольннх изоцианатов. Тез.докл.'7 Зсесоюзн. кгнф, "Химия, био\:34ия и.фармакология производных индола. "-

• Тбнтесп.-ТЭеГ.-С.ТЗГЧ / •

Ю.Кирзиашвили Н.Т., '.'егрзлкпвили Н.Ш. Синтез нетотс-ых производных 5-'тенилсульфон и с-'У^нилтио^ндолов. Тез Л'ОкЛ.Всееопэч-. ' гюк?>, иодеднх ""осрвм-зг'ныо ^робл??^ с:г?т-з?а,-

Ир;.утск.-1р-я. -О.СО-"?.

//. ЭаМпоЭзпсп 5.е.' даи(5-я501сг>е)Ьй?Г'>2пЬ<>

ро 2 .г'-c>OJ¿.<¡¿зal^jbr, йпь('¡-иЪэпряс'ороО 5яаоз<?.~о (¿ЛсСОоЬ ¿пЫ>з5^оЬ ед Зобе-,-ой^о^'Фи ¿иОпзпие'о л57дЛд5</пО.-Ом!гОп.-¡969.-ез.33. •

О

- î- ' -

б о ô o j a о

n5o">cdj3ü33Vn So^fin^önb 3fíojenj.VCn C.ntij&jC^J О^пззраопр.м tjSnönpn. bhôjj-jjfijCù? ejö'PÖü Boñtzosn cpSc^nönb ßJnSj nßpnpnb ß^ofidjSo oSjpojSjöjS (-nSqnpn¿n^ñn ojiso^nönü tfoOorctfo/í cfi^jop-ад .70,35,3 ñoO /Зоб. byfinsnö noo, S.'j^O^Snín , Js-srj^n^'jüns o, $ííne>-en^úSn /. oSpjSoo, оЭ дпЗпЬ оборгс, dnnpn^njñúp jcjfin 6з$ор jtfn 5o,3íej¿oü OnSmjSo po J3P330 ppjOotf JjjjúOzfí ЗЯпСрзС'ср

e-j.

ßjja öjjjo-upje dzójjWíccpú 3 •£>■ "30ifíap¿Q0 <5¿sC¡z¿óon, <4r,0-pjdün>j 3ñadú53c.-¿5 n^Jjönpo p.vojSotfjöjnß reíío, CjofíBojnpngnjfín ' 013úpboóñnbna bcnSegfisbn, ¿oejfinonjpn. djdonöj oö Оад^пЗо pnpo boííno önöonjoifjnöüi oö (jnJnO Sojfiajöü dtmob Ófi¿3pjpoo oCTjoö.r?-вЗппурп, ¿6c!3öübo po OnStio^ffnti üd>n6oúrQP3¿n, Ззгн^пдппЗуро pobüjo .¿dsnjribnO djr,53 3fi33cf>Oi?3dn.

Sjânœnjâ.rpnpùS ¿odnópnScSo, 633 б n 0oöj3üi?£j 6o5>oCb ßofCn^i--<33 6p o jn5oQ'5b!)fí3S>300 rröP'ripnöjSin[bj0^oS35^b^ oo 3oóa'i?'n<¡g6n¿-bogon5pnr>jboP3dnb, úíí*\jn5P35bn(í3d¿;cn ànb( 5-п8рг}рс,р)Ьзс®п5пЬ, önb(5-n5pnpnp)njbnpnb po 5-{3-jonfí^3Sopb^pqfí5)n5p.^pob ünnbj6o6nc5nönb дзЬР^зро, оЭ ñogdn вор'ох&тзбпЬ

jjÇnSdnb popará po nffprfijiio Jnpi?o3np3Ön'j, oSnpjöoüo po' пЗпуп-osoijjöoü örjpjöo.

РРЗЗРЗ ЗвЗпйо 5-(з-^рп^дз0псЬ^р<;пд)пбрг,рг,Ь bnöno"'oOoaynü bcßgnb ü'n^anjßjöop opjö^pn rW3o h-.'t'-pnjcr^paqsOnpbjp^öi), findpnb pcÔjdctfjdô JnpfioSnSJnpficjjoö ¿зодсззЬ ^-(j-'Jonfigjönc--

tiy?qntS)i.jp5npJnp!Îj3r)Çû.ôr.bn jr.ZojSbútjono OofingjtöinböjjjJj puü jajrtno длиг.уЗи За^пд: .OoSniiÛs^jab janpnl> jojióni; lt-(3~3onfi-9j5nf1ü,ífgn5)5,í5npjf)píí1;5r)íj0 nfío ¿jnO^/jßnjfVS nSnd^ñob ЗопзоаЬ bobeta. Losan'j jfínQoín$i<!úc:nnb Ooöjo^öna бJÏ330 p^gnqnpn nJ3o ЬпЗ-Po ¿Scn-qnfiöoäop, 5~{3-j0vfiw5r,?ü30?jr>5)a5or,p-2-jMa55éi¿3¿l> jjonpoti jöjtfo flopjöjpn öjüofloönOo Jnpñj'nSnü (jnjpr,5jyooa,

i), çoôjrtoù jfúOnjTííf) ííjo^no'j flobjpjna. flwyjS-¿op oo Jo^ngnO^'wi . (jnJC\Sft0 jc^rtoü с/д~

J) .Ijú5¿bj52pnb охз^пйпумоппзйпф copjöjpo o^íjj ÄÜJÖJ-

SjU5^îpof>o jj^üojüoti fî^oo^jpflo oO Л'п^Эо .5-(J-johtig^Spp-b^Cicdjii5pnp-S~joi1än"Ss¿¿¡¿b ¡ancnu scifinli jiiaojife^öjpjöoe J.iptío-tn'j.inpfiàsctâ Coc-jûjco dyjLûôvùribn Jnpfio'opn,ûnbn ine flüJfíOJtSntj SOgfinjlliP - Po oO (.'C^ojônО OÔÙ.1-

CSâjt рппуЬсбда - п3г>йпс?сзп.

r'óaS0 "75o Ofcno . jafáap,-.

vPfy UnlssSnfi*.Sjpo ortwjríCpj-i.'D'íjörno С-ьа^-оиргс,):-} njJ.op-, ¿ob(:5-nfjpnnnc)bzp^'''S-2,'/-Poj5г;Kj"j^o!J yanpnb jojiír/jo Po jraS'PjS'jnrtj-ö.Tpn oSnOjfj'jpjj /icdjöinpß. po 3<]ñrpe>z35n¿0*~nn3pnn¿u¡:-

pjö&jctjtal). (Joñp^'j-J'j^db ¿¿ftr><ï(>r.3?3ipna bj^doa: Jnp¿¿5nan-->¿$o- ■ pn—>f.j«ü0o5jJ0. ■.

pn0353nqj!i¿Snt) fír.¿)3o 0obo5pnc¿i<in b::U'S3ónü bn5o¿5nb с'пбЗпл,

л °

•Vjô'^ojjajf'O o^jj i).;?:) bsfíc¿3cn¿pn CnOtfarpj^o: Jntfjjpn-úaü-rí5pr.pnLt UoSajSo n5pncnáj5°r£¿J-.;y,u5nbj()ú5 - 5o?tc¡¡U, tlnöjpöcü Zj33 oííoti Jn(5nf>n(.' 6oíís¿,j. SjniVj - äol'.nSp.ipnO .ЭпрзЛ.;

' - 20 -i.

Po fijOocj - бдОоЯо^пОг» pc^CoSoJùdoû'.

(7jóc;b¿fj<3ut?rj ünZaabop opjdjon O^iTo n5p(V"[ ó" ,гf-;i.j3.з:J■-

£гf jnnnnb 30j.^n. 5r.ùo STfttJÍ'ií^Jóon co-

pjôjpra ojSo djboä^Bnbn ün¿f¡n- 00 OgdPtjnSn oppc¡;j6no

ägön. bofißjbjfinp, JnpfiúSriBnl) 6obo<vj.3op ofloffoO рло5г^пг5,э£5г)0

jßnojbü co5 oöppo OoÄjo^ü'nn Soßj^nO cípojiín о^оедбо Po ö^enL'-

30. З-бпдСп^-оОпОпрпдзЗЗпя'пЛпЬ pnoSn^nfíjCn?. dpn^ß 6_joju

cñ^dn, ¿¡oSrcpragnpo po poboOooisjöjpr) djboöoönbn Jnoñúün-

Sn nfhi cjjnSjtfifnjpo nSnd^fínb bobna. OjQcßnd <]Pob, dogjjpn

ùoii^Oпол (jnjOrfn OWfin .Ônjbjpcjop difojopo yonbo , ßo^So^äü

oí5 ЗгсА^лпо. Sjflcbj^úSn oo¿)r>pn JnpfioSnSnà роЗроО.

önboSpnpob bnC--:.'.ñb ö.ibJuj á'úa jSjpg^n QúC>np<iü.ônbcfibp.i àbr>-

prap оЗоЗпОп cjjtíútínjcoü ônpjôj.

рооЗгсрпЬ, j5r;pníj, eno3r>pr>üo po OC30 dbd¿jbn sosfíoonjojünb

popo iMoJíOjjpn eSßöjSjfDÖDl) dofljopíítifoJjóDc, n-onjór>5fípn-

Ö333na}3fio5n doflrjjrjgjsjn ОЬдороОйдо ЗоОордЗор,

Soso SjöPdcSn öorcpryojifn o^njraönD öjli^ojpoO anäffnu.

йззгм fcnffejSoiíjfljfio Sújtíanb opScänö» pap^jßnpnb Ooao

jo- po Збб-ЬЗз^здпЬ dndjMÔjônb.ûrçjdjjpâj .bn&n.jSnfijöjcn

Soifimjönüboaob боЗп^бо оборпЗпО arcffoyjöjöo jöabjj-

ЛО ¿oÓne^pooO.

fijbjanb OjoSnjUjÖMo ¿jopjdnob CtfjSo/^oj gc53nciofí3ánb n5b«0-;9SSnb 20а>п!тщп$пг>0<1дппь nSügnjygdD djbßjjcopn öojtf

üoffttjíoríjójpr) 'f)oj(ícj6oí; ônrcppjjfojrîn oJjojtfôo.

fljpofR üütfnOíüíojvis' ojfojnôà áf.0o¿*<5poo r5pnc^7 ,'6-^öjS.fn Зп[в Ji3fi¿j-&ofi0r>5d¿!ú3úb Jopfioínpb, 0пО(5-о5рг7рпр^п^Оор-2,£-

pnjoriánSÓjüjjü pnj3npb¿ po J-^otfsjЗпрйзсъп^пЗрпр-г^о.^йчЗ-CjJtfOÍJ допрлО ¡syfiü. önüi j-núpnpí)pJü*CZn5-2,2-pnjj[j0nS0¿;o3jlj pn-odnpo PofiOn.ypóSSü ¿¡змцлэпопЬо po j¿>jJJ.~c¿Gn;Jn!j Jí'éjSjOjñ o5¿?o-¿OñfinnSocyfi po OndbnjSnO jodnQßjj^ ¿¡спзРЭдЭа.

6xí6~2-jc^0nSQ¿'ii2oL¡ про oSjpojû/jôO gntföopol) jaj-,'oü 0ü3¿¿t> fljodjôjôii, PçfiônjpgjSb JiïnejnôjoffoSo fk o^n.^^nßU.

Oojyiagjpnb <5ojSnjjfin 3003360ngogob J~nñpnSj(¡n¿o uojzícío . tinnO Qùdn?u$n6aùda ¿¡^иЗОЗЗСги AU^ ßojtf OnSajän^öjco CÚ-;¡fíaj0a. РМдзЗппяо, бпО ßfitofipw [5,6-cO-i .пй'рпря! ~

¿^jficS-Z-jrfönSÜJjytfJb JnpfíjSnpjdO, önü(5- nfJ-pnC.op'/öjpQnS- pj ôpt/s-täpnonc^njüvp-?>2-pnjofiön5öjao>)b pnJn-prîoàopjôù, ocjßjojj J-j?nfi<j35npbzxts¡r>5jn5pn(>r2-jo<,i0r:5l>j%s3Jj Jn-ofi^Snpb ¿feo срп^г'/п jnüSnsjbßJtiinQ'JdSlOO ¿Sofírj. дО 5.jjifajön fiopop gjàjfijzvnb-sàgùjzfi j^n.jnöjO,