Синтез и изучение свойств углеводсодержащих катионных амфифилов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Методы доставки генетического материала

2.2. Липосомы в генной терапии

2.3. Механизм липофекции

2.3.1. Доставка ДНК к поверхности клеток

2.3.2. Взаимодействие комплексов с клеточной поверхностью и проникновение в цитоплазму

2.3.3. Высвобождение ДНК в цитоплазму и транспорт в ядро

2.4. Положительно заряженные липиды

2.4.1. Четвертичные аммониевые детергенты

2.4.2. Положительно заряженные тицеролипиды

2.4.3. Катионные серосодержащие глицеролипиды

2.4.4. Положительно заряженные производные холестерина

2.4.5. Катионные производные полиаминов и аминокислот

2.4.6. Катионные липиды, включающие углеводный фрагмент

3. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Синтез углеводразделенных глицеролипидов с различными катионными "головками"

3.1.1. Синтез катионных глюкозилдиглицеридов с прямой посадкой катионной "головки"

3.1.1.1. Использование метансульфониевых эфиров

3.1.1.2. Использование п-толуолсульфониевых эфиров

3.1.2. Синтез катионного глюкозилдиглицерида со спейсер-разделенной катионной группой

3.2. Синтез холестеринсодержащих катионных гликолипидов

3.3. Синтез рН-чувствительных глюкозилдиглицеридов

3.4. Синтез катионных амфифилов в ряду гидрофобных производных углеводов

3.4.1. Синтез углеводсодержащего поликатионного амфифила

3.4.2. Синтез углеводсодержащего амфифила с одной катионной группой

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Синтез углеводразделенных глицеролипидов с различными катионными "головками"

4.1.1. Синтез катионных глюкозилдиглицеридов с прямой посадкой катионной "головки"

4.1.1.1. Использование метансульфониевых эфиров

4.1.1.2. Использование п-толуолсульфониевых эфиров

4.1.2. Синтез катионного глюкозилдиглицерида со спейсер-разделенной катионной группой

4.2. Синтез холестеринсодержащих катионных гликолипидов

4.3. Синтез рН-чувствительных глюкозилдиглицеридов

4.4. Синтез катионных амфифилов в ряду гидрофобных производных углеводов

4.4.1. Синтез углеводсодержащего поликатионного амфифила

4.4.2. Синтез углеводсодержащего амфифила с одной катионной группой

5. ВЫВОДЫ

Стремительное развитие биотехнологии и расширение представлений о молекулярных механизмах, лежащих в основе патогенеза различных заболеваний, привели к значительным изменениям в терапевтических подходах. К настоящему времени известны многие заболевания, не поддающиеся лечению методами традиционной терапии, так как они обусловлены нарушениями в клеточном геноме. Для их лечения развивается одна из перспективных областей медицины - генная терапия. Эта форма терапии заключается в устранении причины заболевания путем введения терапевтического гена, обеспечивающего синтез недостающего белка с последующим восстановлением метаболического равновесия.

Как концептуально перспективный терапевтический подход генная терапия интенсивно развивается по многим направлениям, которые определяются разнообразием методов введения терапевтического гена в эукариотические клетки (трансфекция). Успехи молекулярной биологии и проекта "Геном человека" вывели генную терапию на практический уровень.

Известны различные методы доставки генетического материала в эукариотические клетки, в основе которых лежат электропорация, бомбардировка заряженными частицами, инъекция ДНК, использование вирусов, липосом, рецептор-опосредованного эндоцитоза. Среди них заметное место занимает метод липофекции, использующий в качестве средства доставки генетической информации в адресные клетки катионные липосомы, обладающие такими преимуществами, как защита ДНК, мРНК и олигонуклеотидов от инактивации и деградации под действием клеточных ферментов, неинфекционность, неиммуногенность, доступность и простота в изготовлении.

Для осуществления липофекции на первом этапе необходимо сформировать катионные липосомы, а затем их комплексы с плазмидной ДНК, которые получили название геносом. Такие комплексы образуются за счет электростатического взаимодействия положительно заряженной гидрофильной части катионного липида и отрицательно заряженных фосфатных групп нуклеиновых кислот. Эти комплексы разнообразны по своей структуре и размеру, что определяется типом используемого катионного липида, способом приготовления катионных липосом, плотностью положительного заряда на их поверхности и количественным соотношением ДНК и липосом.

Наибольший прикладной интерес вызывают метаболизируемые катионные липиды с минимальной цитотоксичностью, поэтому их поиск целесообразно проводить среди модифицированных природных липидов. В связи с этим синтез новых типов катионных липидов является, несомненно, перспективным направлением биоорганической химии.

К настоящему времени синтезирован большой набор катионных глицеро- и холестеринсодержащих катионных амфифилов с различными ацильными и алкильными заместителями и алифатическими и гетероциклическими катионными "головками".

Данная работа является продолжением исследований в области катионных амфифилов липидной природы, предназначенных для генетической трансфекции, и посвящена синтезу углеводсодержащих катионных липидов с одной или несколькими катионными "головками". Введение углеводного звена направлено на решение проблемы адресной доставки терапевтического гена. Углеводная составляющая также может выступать в качестве спейсера между гидрофильным и гидрофобным доменами. Кроме того, она может служить удобной матрицей для конструирования поликатионных амфифилов.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры ХТТОС МИТХТ им М. В. Ломоносова по теме № 1Б-4-865 «Синтез супрамолекулярных структур на основе порфиринов, липидов и углеводов с целью изучения процессов, протекающих в клетке и создания препаратов для онкологии, генной терапии и других областей медицины» и при поддержке РФФИ, проект № 01-03-33234 и научно-технической программы «Научные исследования высшей школы по 7 приоритетным направлениям науки и техники», подпрограмма № 203 «Химия и химические продукты», раздел научно-технической подпрограммы 05 «Биотехнология», проект № 203. 05. 04. 005. На защиту выносятся следующие основные положения:

- Синтез катионных глюкозилдиглицеридов с различными положительно заряженными группами

- Синтез холестеринсодержащих катионных гликолипидов.

- Синтез рН-чувствительных глюкозилдиглицеридов.

- Синтез катионных амфифилов в ряду гидрофобных производных углеводов.

2. Литературный обзор

5. ВЫВОДЫ

1. Впервые осуществлен синтез катионных глюкозилдиглицеридов, содержащих при С-6 атоме углевода катионную группировку, представленную различными гетероциклическими основаниями.

2. В ряду глюкозилдиглицеридов получены катионные амфифилы, содержащие углеводный маркер для адресной доставки генетического материала.

3. Получен ряд ранее неизвестных холестеринсодержащих катионных гликолипидов с различными катионными головками при С-6 атоме углеводного звена.

4. Синтезирован глюкозилдиглицерид с остатками 11-аминоундекановой кислоты, предназначенный для конструирования рН-чувствительных липосом.

5. В ряду гидрофобных производных углеводов синтезирован поликатионный амфифил с повышенной плотностью положительного заряда в качестве потенциального агента трансфекции.

1. Тараховский Ю.С., Иваницкий Т.Р. Липосомы в генной терапии. Структурный полиморфизм липидов и эффективность доставки генетической информации // Биохимия. 1998. - Т. 63. - С. 723.

2. Miller A.D. Cationic liposomes for gene therapy. // Angew. Chem. int. Ed. 1998. -V. 37. - P. 1768.

3. Smith A. Viral vectors in gene therapy. // Ann. Rev. Microbiol. 1995. -V. 49. - P. 807.

4. Фаворова O.O. Лечение генами фантастика или реальность // Соросовский образовательный журнал. - 1997,- №2.- С. 21.

5. Brash D. Strontium phosphate transfection of cells in primary culture: stable expression of the similar virus to large T-antigen gene in primary human Gronchial epithelial cells.// Mol. Cell. Biol. 1987. - V. 7. - P. 2031.

6. Kawai S. Nishizawa M. New procedure for DNA transfection with polycation and dimethyl sulfoxide.// Molec. Cell. Biol. 1989. - V. 4. - P. 1174.

7. Sun W, Burkholder J, Sun J. In vivo cytokine gene transfer by gene gun reduces tumor growth in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V. 92. - P. 2889.

8. Turner J, Tan J, Crucian B, et al. Broadened clinical utility of gene gun-mediated, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor cDNA-based tumor cell vaccines as demonstrated with a mouse myeloma model // Hum. Gene Ther. 1998. - V. 9. - P. 1121.

9. Singal A. and Huang L. Gene transfer in mammalian cells using liposomes as carriers // in Gene Therapeutics: Methods and Application of Direct Gene Transfer (Ed. Wolf J.A.), Birkhauser, Boston. 1994. - P. 118.

10. Takakura Y., Nishikawa M., Yamashita F., Hashida M. Development of gene drug delivery systems based on pharmacokinetic studies // Europ. J. Pharm. Sci. -2001. -V. 13. P. 71.

11. Дризе Н.И. Генотерапия. Возможности ее применения // Гематол. трансфузиол. 1994. - Т.39. - С. 39.

12. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний // СПб.: Спец. Лит. -1997. С. 178.

13. Anderson W.F. Human gene therapy // Science. 1992. - V. 256. - P. 808.

14. Crystal R.G. The gene as the drug // Nature Med. -1995. -V. 1. P. 15.

15. Kay M. A., Rothenberg S., Landen C.N. et ai. In vivo gene therapy of hemophilia B: sustained partial correction in factor IX-deficient dogs // Science. 1993. - V. 262. - P. 117.

16. Pinnaduwage P., Schmitt L. and Huang L., Use of quaternary ammonium detergent in liposome mediated DNA transfection of mous L-cells // Biochim. Biophys. Acta. 1989. - V. 985. - P. 33.

17. Rose J. K., Buonocore L. and Whitt M. A., A new cationic liposome reagent mediating nearly quantitative transfection of animal cells // Biotechniques. 1991. -V. 10. - P. 520.

18. Ballas N., Zakai N., Sela I., and Loyter A. Liposomes bearing a quaternary ammonium detergent as an efficient vehicle for functional transfer of TMV-RNA into plant protoplasts // Biochim. Biophys. Acta. -1988. -.V. 939. P. 33.

19. Han K., An efficient DDAB-mediated transfection of drosophila S2 cells // Nucl. Acids Res. 1996.-V. 24. - P 4362.

20. Bhattacharya S. and Mandal S.S., Evidence of interlipidic ion-rairing in anion-induced DNA release from cationic amphiphile-DNA complexes. Mechanistic implications in transfection // Biochemistry. 1998. - V. 37. - P. 7765.

21. Маслов M. А, Сычева E. В., Морозова H. Г., Серебренникова Г. А. Катионные амфифилы липидной и нелипидной природы в генной терапии // Изв. АН, Сер. хим. 2000. - № 3. - С. 385.

22. Lasic D.D. // Liposomes in gene delivery, CRC Press LLC, N.Y. 1997. -C. 172.

23. Caplen N.J., Alton E., Middleton P.G., Dorin J.R. Liposome-mdiated CFTR gene transfer to the nasal epithelium of patients with cystic fibrosis // Nature Med. 1995. - V. 1. - P. 39.

24. Feigner P. L., Gadek T. R., Holm M., Roman R., Chan H. W., Wenz M., Northop J. P., Ringold G. M. and Danielsen M. Lipofection: a highly efficient lipid-mediated DNA transfection procedure // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. -V. 84. - P. 7413.

25. Маслов M. А., Сычева E. В., Морозова H. Г., Серебренникова Г. А. Синтез алкильных глицеролипидов с различными катионными группами, присоединеными непосредственно к глицериновому скелету // Изв. АН, Сер. хим. 1999. - № 7,- С. 1381.

26. Маслов М. А. Синтез и изучение свойств положительно заряженных гидрофобных производных циклических и ацилических полиолов // Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата химических наук. 2000. - С. 43.

27. Kaneko Y. and Tsukamoto A. Structural characteristics of cationic liposomes with potent enhancing effect on retroviral transduction into human hepatoma cells // Cancer Lett. 1996. -V. 105. - C. 39.

28. Tang F. and Hughes J .A. Introduction of a disulfide bond into a cationic lipid enhances transgene expression of plasmid DNA // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. -V. 242. - P. 141.

29. Leventis R. And Silvius J.R. Interactions of mammalian cells with lipid dispersions containing novel metabolizable cationic amphiphiles // Biochim. Biophys. Acta. -1990. V. 1023. - P. 124.

30. Gao X. and Huang L. A novel cationic liposome reagent for efficient transfection of mammalian cells // Biochem. Biophys. Res. Comm.-1991. -V. 179. P. 280.

31. Yang K„ Mu X. S., Hayers R. L., Qiu Y. H., Sorgi F. L., Huang Ц Clifton G. L. and Vivian L. DC-Choi liposome-mediated gene transfer in rat spinal cord // NeuroReport. 1997. -V. 8. - P. 2355.

32. Yamuna K. G., Sandhya S. V., Santanu B. Nature of linkage between the cationic headgroup and cholesteryl skeleton controls gene transfection efficiency // FEBS Lett. 2000. - V. 473. -P. 341.

33. Gregoriadis G., Saffie R., de Sousa B. Liposome technology: dehydration-rehydration vesicles and their application in drag and vaccine delivery // FEBS Lett. 1997. - V. 402. - P. 107.

34. Hui K.M., Ang P.T., Huang L. and Tay S.K. Phase i study of immunotherapy of cutaneous metastases of human carcinoma using allogenic and xenogenic MHC of DNA-liposome complexes // Gene Ther.- 1997.-V. 4.-P. 783.

35. Behr J. P. Gene transfer with synthetic cationic amphiphiles: prospects for gene therapy // Bioconjugate Chem. 1994. - V. 5. - P. 382.

36. Thierry A.R., Lunardi-lskandar Y., Bryant J.L., Rabinovitch P., Gallo R.C., Mahan L.C. Systemic gene therapy: biodistribution and long-teem expression of a transgene in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. -V. 92. - P. 9742.

37. Ito A., Miazoe R., Mitoma J., Акао Т., Osaki T. and Kunitake T. Syntetic cationic amphiphiles for liposome-mediated DNA transfection. // Biochem. Inter. 1990,- V. 22. P. 235.

38. Zhou X., Klibanov A. and Huang L. Lipophilic polylysines mediate efficient DNA transfection in mammalian cells. // Biochim. Biophys. Acta. -1991. -V. 1065. P. 8.

39. Bremer J. Carnitine metabolism and functions. // Physiol. Rev. - 1983. -V.63. - P. 1420.

40. Wang J.K., Guo X., Xu Y.H., Barron L. and Szoka F.C. Synthesis and characterization of long chain alkyl acyl carnitine esters. Potentially biodegradable cationic lipids for use in gene delivery // J. Med. Chem. -1998.-V. 41.-P. 2207.

41. E. Liang and J. A. Hughes, Characterization of a pH-sensitive surfactant, dodecyl-2-(1'-imidazolylopropionate (DIP) and preliminary studies in liposome-mediated gene transfer // Biochim. Biophys. Acta. 1998. - V. 39.-P. 1369.

42. Meyer O., Papahadjopoulos D., Leroux Jean-Christophe. Copolymers of N-isopropylacrylamide can trigger pH sensitivity to stable liposomes // FEBS Lett. 1998. -V. 421.-P. 61.

43. Zhang Jia-ai A., Pawelchak J. Effect of pH, ionic strength and oxygen burden on the chemical stability of EPC/cholesterol liposomes under accelerated conditions // Eur. J. Pharm. and Biopharm. 2000. - V. 50. - P. 357.

44. Myer L.D., Madden T.D., Bally M.B., Cullis P.R. pH gradient-mediated drug entrapment in liposomes II Liposome Technology, (Ed. Gregoriadis G.), 2nd Edition, CRC Press, Boca Raton, FL. 1993. - V. 2. - P. 27.

45. Needham D, Zhelev D.V., Mcintosh T.J. // Liposomes: rational design. (Ed. Jano A.S.), New York: MarcelDekker. 1999. - P. 13.

46. Drummond D. C., Zignani M., Leroux Jean-Christophe. Current status of pH-sensitive liposomes in drug delivery // Progress in Lipid Research. -2000.-V. 39.-P. 409.

47. Hong K., Zheng W., Baker A. and Papahadjopoulos D. Stabilization of cationic liposome-plasmid DNA complexes by polyamines and poly(ethylen glycol)-phospholipid conjugates for efficient in vivo gene delivery // FEBS Lett. 1997. -V. - 400. - P. 233.

48. Guilbot J., Benvegnu Т., Legros N., and Plusquellec D. Efficient Synthesis of Unsymmetrical Bolaamphiphiles for Spontaneous Formation of Vesicles and Disks with a Transmembrane Organization // Langmuir. -2001. -V. 17. P. 613.

49. De Rosa R., Morana A. // In Neural Networks and Biomolecular Engineering to Bioelectronics. (Ed. Nicolini N.) Plenum Press: New York.- 1995. P. 217.

50. Wagner E., Zenke M., Cotton M., Beug H., Birnstiel M. L. Transferrin-polycation conjugates as carriers for DNA uptake into cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. -V. 87. - P. 3410.

51. Anwer K., Bailey A., and Sullivan S. M. Targeted gene delivery: a two-pronged approach // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2000. - V. 17.- P. 377.

52. Gaucheron J., Santaella C., and Vierling P. In Vitro Gene Transfer with a Novel Galactosylated Spermine Bolaamphiphile // Bioconjugate Chem. -2001 -V. 12. P. 569.

53. Mislick, K.A., and Baldeschwieler, J.D. Evidencef or the role of proteoglycans in cation-mediated gene transfer II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. -V. 93. - P. 12349.

54. Tan D.S. and Burbaum J.J. Ligand discovery using encoded combinatorial libraries // Current Opinion in Drug Discovery & Development. 2000. - V. 3. - P. 439.

55. Davisa B.G. and Jonesb J.B. Glycoprotein Synthesis: From Glycobiological Tools to Tailor-made Catalysts // Synlett. 1999. - № 9. -P. 1495.

56. Smyth-Templeton N., Lasic D.D., Frederik P.M., Strey H.H., Roberts D.D. Pavlakis G.N. Improved DNA: liposome complexes for increased systemic delivery and gene expression // Nature Biotechnol. 1997. - V. 15. - P. 647.

57. Grossman M., Raper S.E., Kozarsky K., Stein E.A., Engulhardi J.F., Muller D., Lupien P.J., Wilson J.M. Succesful ex vivo gene therapy directed to liver in a patient with familial hypercholesterolemia // Nature Genet. 1994.-V. 6. - P. 335.

58. Zhang X., Simmons C.G., Corey D. R. Liver Cell Speci.c Targeting of Peptide Nucleic Acid Oligomers // Bioorgan. Med. Chem. Lett. 2001. -V. 11. P. 1269.

59. Wu G.Y., Wu C.H. Receptor-mediated in vitro gene transformation by a soluble DNA carrier system // J. Biol. Chem. 1991. - V. 263. - P.14621.

60. Kawakami S., Yamashita F., Nishikawa M., Takakura Y., Hashida M. Asialoglycoprotein receptor-mediated gene transfer using novel galactosylated cationic liposomes // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1998. -V. 252. P. 78.

61. Yang J.P., Huang L. Time-dependent maturation of cationic liposome-DNA complex for serum resistance. // Gene Therapy. 1998. - V. 5. - P. 380.

62. Jacopin C., Hofland H., Scherman D., and Herscovici J. Synthesis and Transfecting Properties of a Glycosylated Polycationic DNA Vector // Bioorgan. Med. Chem. Lett. 2001. -V. 11. - P. 419.

63. Murahashi N. and Sasaki A. In vivo behavior of liposomes modified with novel galactosyllipid derivative // Biol. Pharm. Bull. 1996. - V. 19. - P. 418.

64. Ghosh P.C., and Bachhawat B.K. Role of surface glycolipids natural or synthetic origin on the biodistribution of liposomes // J. Liposome Res. -1992. -V. 2. - P. 369.

65. Grosh P., Bachhawat B.K., and Surolia A. Synthetic glycolipids: interaction with galactose binding lectin and hepatic cells // Arch. Biochem. 1981. -V. 206. - P. 454.

66. Szoka F.C.Jr., and Mayhew E. Alteration of liposome disposition in vivo by bilayer situated carbohydrates. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1983. -V. 110. P. 140.

67. Dumont S., Muller C.D., Schuber F., and Bartholeyns J. Antitumor properties and reduced toxicity of LPS targeted to macrophages via normal or mannosylated liposomes // Anticancer. Res. 1990. - V. 10. -P. 155.

68. Ahmad J., Sarkar A.K. and Bachhawat B.K. Mannosylated liposome-mediated delivery of amphotericin-B in the control of experimental aspergillosis//J. Clin. Biochem. Nutr. -1991. -V. 10. P. 171.

69. Gastaldi G., Focher B. Synthesis of octyl p-D-glucopyranoside-aminobutyric (GABA) and aminohydroxybutyric (GABOB) conjugates // J. Carbohyd. Chem. 1994. -V. 13. - P. 1009.

70. Mahato R., Rolland A., Tomlinson E. Cationic lipid-based delivery systems: pharmaceutical perspectives // Pharm. Res. 1997. - V. 14. -P. 7.

71. Farhood H., Bottega R., Epand R., Huang L. Effect of cationic cholesterol derivatives on gene transfer and protein kinase С activity // Biochim. Biophys. Acta. 1992. - V. 1111. - P. 239.

72. Legendre J., Szoka F. Cyclic amphipatic protein-DNA complexes mediate high-efficiency transfection of adherent mammalian cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 1993. -V. 90. - P. 6077.

73. Feigner J., Kuman R., Sridhar C., Wheeler C., Tsai Y., Border R., Ramsey P., Martin M., Feigner P. Enhanced gene delivery and mechanism studies with a novel series of cationic lipid formulations // J. Biol. Chem. 1994. - 28. - P. 2550.

74. Wu G., Wu C., Evidence for targeted gene delivery to Hep G2 hepatoma cells in vitro // Biochemistry. 1988. - V. 27. - P. 887.

75. Murata J., Ohya Y., Ouchi T. Possibility of application quaternary chitosan having pendant galactose residues gene delivery tool // Carbohyd. Polym. 1996. -V. 29. - P. 69.

76. Wolfert M.A., Schacht E.H., Toncheva V., Ulbrich K„ Nazarova O., Seymour L.W. Characterization of vectors for gene therapy formed by self-assembly of DNA with synthetic block co-polymers // Hum. Gene Ther.-1996.-V. 7.-P. 2123.

77. Park Y.K., Park Y.H., Shin B.A., Choi E.S., Park Y.R., Akaike Т., Cho C.S. Galactosylated chitosan-graff-dextran as hepatocyte-targeting DNA carrier // J. Controlled Rel. 2000. - V. 69. - P. 97.

78. Bessodes M., Dubertret C., Jaslin G. and Scherman D. Synthesis and Biological Properties of New Glycosidic Cationic Lipids for DNA Delivery // Bioorgan. Med. Chem. Lett. 2000. - V. 10 . - 1393.

79. Trends in Glycoscience and Glycotechnology). 2001. - V. 13. - P. 319.

80. Zhang C., Xu X., Li C. Fructosides from Cynomorium songaricum И Phytochemistry. 1996. -V. 41. - P. 975.

81. Gordon D M., Danishefsky S.J. Synthesis of a cyanobacterial sulfolipid: conformation of its structure, stereochemistry, and anti- HIV- I- activity // J.Am. Chem. Soc. -1992. -V. 114. P. 659.

82. Морозова Н.Г., Волкова Л.В., Евтигнеева Р.П., Мац А.Н. Адъюванты: А.с. № 833245 // Б. И. 1981. № 20.

83. Naito М., Kydo J., Sato I. Activation of mouse peritoneal macrophages by synthetic glyceroglycolipids liposomes // Cancer Immun. Immunother. 1987. - V. 24.-P. 158.

84. Константинова И.Д., Серебренникова Г.А. Положительно заряженные липиды: структура, синтез, применение // Успехи химии. -1996.-Т. 65. С. 581.

85. Константинова И.Д., Зайцева И.Н., Ушакова И.П., Серебренникова Г. А. Синтез катионных липидов алкильного типа с короткоцепными заместителями при С(2) атоме глицеринового скелета // Изв. АН, Сер. хим. 1994.-Т. 10.-С. 1826.

86. Толкач A.M., Полоник С.Г., Уварова Н.И., Способ получения н-Алкил-(3-0-гликозидов, А.С. № 37 от 07. 10.88.

87. Аникин М.В., Ушакова И.П., Серебренникова Г.А., Евстигнеева Р.П. Синтез 1,2- диалкилглицерина с использованием аллильной защитной группы. М., 1987. -3 с. Деп, ВИНИТИ 27.08.87, № 915-ХП 87.7.

88. Методы химии углеводов // ред. Н. К. Кочеткова. Пер. С англ. М.: Мир, 1967. -С. 119.

89. Helferich В., Gnuchtel A. Ester der methansulfonsoure in zuckergruppe // Ber.-1938.-H. 71. S. 712.

90. Морозова Н.Г., Передкова E.B., Серебренникова Г.А. Синтез катионных алкилглюкозидов // Биоорган. Химия. 1996. - Т. 22. - С. 799.93

91. Досон P., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К., Справочник биохимика. -М.: Мир, 1991.-С. 383.

92. ЮО.Апыиоэйби З.Я., Морозова Н.Г., Серебренникова Г.А. Синтез катионных глюкозилдиглицеридов // Биоорган. Химия. 2000. - Т. 26. - С. 703.

93. Химический синтез пептидов // А.А. Гершкович, В.К. Кибирев. Киев:

94. Наукова думка, 1992. С. 144. Ю2.Башкатова А.И., Смирнова Г.В., Швец В.И., Евстигнеева Р.П. Исследования в области гликозилдиглицеридов И Ж. Орган, химии. 1971. Т. 7. С. 1644.