Синтез и модификация 2-R-имино-4, 4-диалкил-5-метилентиазолидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГб 0/1

На правах рукописи

ПУЛАГОВ ЭЛМУРОД ХОЛИКУЛОВИЧ

СИНТЕЗ И МОДИФИКАЦИЯ 2-В—ИМИНО-4, 4—ДИАЛКИЛ— 5-МЕТИЛЕНТИАЗОЛИДИНОВ

( 02. 00. 03 — органическая химия )

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Душанбе — 1997

Работа выполнена в Институте химнн им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан.

Научный руководитель: доктор химических наук, старший

научный сотрудник ИСОБАЕВ М. Д.

Официальные оппоненты: доктор химичесскнх наук,

профессор БАНДАЕВ С. Г.

Ведущая организация: Таджикский Аграрный Университет.

Д 013.02.01 в Институте химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан по адресу: 734063, г. Душанбе, ул. Айни, 299/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан.

Автореферат разослан « 3 * (¿уЮйУ)_1997 г.

кандидат химических наук, доцент РАСУЛОВ С. А.

Защита состоится

П.оо

в Ш часов на

часов на заседании диссертационного совета

Ученый секретар диссертационного

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ ■

Актуальность работы. Одной из основных задач современной органической химии является поиск и создание новых лекарственных средств, а также улучшение свойств химическим путем ранее известных медпрепаратов. В связи с этим внимание ученых привлекает химия гетероциклических соединений, на основе которой возможны широкие химические модификации за счет введения в гетероцикл фармако-форных групп.

Актуальным в этом плане является синтез сера- и азотсодержащих пятичленных гетероциклов и их производных вследствие простоты получения и создания лекарственных средств.

В литературе имеются сведения о различных видах биологической активности соединений тиазолидинового ряда, в связи с этим разработка методик получения синтетическим путем бщуюгически активных веществ на основе 2-фениламино(имино)-4,4-диолкил-5-метилентиазо-линов и тиазолидинов является актуальной и перспективной.

Для успешной работы в этом направлении необходимо также решение вопроса о конформационной особенности и реакционной способности тиазолин-тиазолидиновых таутомерных фор/.

Работа проведена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан по теме: " Асимметрический синтез в ряду ацетиленовых спиртов, аминов, карбоновых кислот, карбаматов и комплексов с Р-Ь (II). Исследование пространственных факторов в них, фармакологической и биологической актиг'ости с целью создания препаратов для нужд медицины и сельского хозяйства

Цель работы: Целью данного исследования являлся поиск возможных путей химических превращений и модификации 2-фениламино (шино} -4,4-диалкил-5-метилентиазолинов и тиазолидинов, а также исследование биологического действия синтезированных соединений, выявления среди них веществ, обладающих ценны.!и фармакологическими свойствами.

Научная новизна. Исследована реакционная способность экзо- и эндоциклических атомов азота 2-фенилшлшю(имино)-4,4-диалкил-5чле-тилентиазолинов и тиазолидинов с ангидридами, хлорангидридами карбоновых кислот, хлорангидридами ароматических сульфокислот и эфи-рами хлоруголышх кислот.

Показано, что более реакционноспособным является эндоцикли-ческий атом азота. Получен ряд новых, ранее не описанных оыидных, сульфамидных к карбаматных производных тиазолидина.

Обнаружено, что в pea ;ии нитрования тиазолидинов, помимо нитропроизводных в избытке нитрующей смеси происходит окисление метиленовой группы в положении 5 гетероцикла.

Взаимодействие 4,4-диалкил-5-метилентиазолидин-2-тионов с гидразингидратом в мягких условиях приводит к образогшиж тиазо-лидкнеодержпчих бициклов-5,5-"иалкил-6-мет1..;-3,С-эпит1'.о-1,4,5,6--тетрагидро-1,2,4-триазина.

Практическая ценность. Синтезирован ряд амидов, сульфамидов и карбаматов 2-фенилимино-4,4-диалкил-5-метилентиазолидина и выявлены их бактерицидные свойства.

Синтезированные соединение могут представлять интерес для углубленных фармакологических исследований.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на 19ой Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы ( Казань, 1996 ), научной конференции, посвященной ЬО-летию Института хгаии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан ( Душанбе, 1996 ), на первой конференции Центральной Азии " Здоровье, болезни и экология " ( Худжанд, 1996 ).

Публикации.По теме диссертации опубликовано в науных трудов: ^"статьи, 3 тезиса докладов.

Структура и объем, работы. Диссертация изложена на 83 страни-гъх машинописного текста, включая И таблиц и 41 рисунков, содержит введение, три главы, вывода, список цитируемой литературы ( 91 первоисточников ) и приложение.

В первой главе дан литературный обзор о методах получения, структурной особенности и биологической активности тиазолинов и тиазолидинов, а также областей их практического применения.

Вторая глива посвящена обсуждению полученных результатов по синтезу, стереохимии, а также изучению антимикробных и бактерицидных свойств производных 2-фснилимино~4,4-диалкил-Ь-метилентиа-золидинового ряда.

Глава 3 посвящена экспериментальной части, где изложены методики синтеза соединений.

I. ИССЛЕДОВАНИЕ КОШЮРМАДИОШОй ОСОБЕННОСТИ И РЕАКЦИОННО!! СПОСОБНОСТИ 2-ФЧШЛМИН0(1МЖ0)--4,4-даАЛКИЛ-5-МЕГИЛЕНТИА30]Г,П[А И ТИАЗОЛИДИНА

1.1 КвантовохимическиЯ расчет

Учитывая тот факт, что в литературе отсутствуют данные, о юактеонноИ способности 2-Ы(зкзо)-фсниламино(имино)-4,4-диалкил-•5-метилентиазолинового 'л тназоя^циновэго рядов, проведено иссле-.ование поведения Ы-ондо- VI К-окзо- реакгеюннъпс центров по от-оцешш к различным реагентом.

0бъе;:то1' исследования явились сера- и азотсодержащие пятичлен-■иэ готерошкли с незамещенным фенильным кольцом у экзониклического тома азота, которые могут существовать в амино-тш«-.- м зутомерном авновесии.

Для выяснения вопроса о направлении такого типа равновесия в торону одной из тяутомеров проведен квантовохимический расчет мини-ума энергии I Его;,« ) > а также возможного расположения фенкльпого ольца относительно пятичленногэ ¡дикла.

Ниже представлены расчетные данные минимума энергии Бблизи зответствулдих структур, кэтэргга указывает, что энергетически более лгодноЯ является 2-фс!1члиш:котназолндтюва<т форма (конформапгя-1а), ориентация фенильного кольта т огсазтзаст су^естветюго влияния на' птмум энергии, следовательно целесообразно в'дальнейшем рассматри-5ть структуры типа 1а.

1.2 Взаимодействие 2-фешиимшо-4,4~диаЛ!оиг-5-мет!1ле;.- ' тилзояядина с ангидридам и хлорангидридрми кербо-новых кислот

2-^енили(мнотиазолидгаш, типа (1-3) получены взаимодействием

(1а) ^ =Г34,494

(16) ЕтСу, =44,462 тс. 'ч/моль

(1в) Е«,Си =38,462 кДк/моль

(1г) Ет1п =44,913 кДк/моль

кДчс/моль

ацетиленовых аминов о феиилизотиоцианатом по схеме:

. ун2 /Ч ^Ч

R /ii.i „ H-N 6 . И-М S

С-снсн V /

(1-3)Нс

где ^^»СНз (1,4), 5Т=СН3, S2-^ Ц,Ь), S^R2*^ (3,6);

?c»KiWit проведена в бензоле при комнатной температуре. Продукт очищен перекристаллизацией из гексана. Выход составляет 90-95

Помимо основного продукта соответствующего (1-3) в качестве побочного образуется до 20 % шестичленного изомера-ти».зкна (4-6), которое определено по-спектрам ПМР. Разделение изомеров проведено кристаллизацией.

Появление заметного количества шестичленного гетероцикла обусловлено двумя возможными направлениями реакции в переходном состоянии этинилти^лочевин.

В спектрах ПМР смеси изомеров пяти- и шестичленные гетероциклы различаются по химическим сдвигам и КССВ протонов при двойной связи, причем сигналы протонов шестичленного гетероцикла появляются в слаоом noie, а их КССВ соответствуют константом пис- риентированных протонов при двойной связи ( Н^Нд У «10 Гц ).

В связи с неожиданно появившимися новыми данными о тиазолидин, тиазиновых изомерах встают, в качестве первоочередных задач, вопросы о путях стабилизации пятичленного гетероцикла за счет введения к азоту цикла групп с сильным отрицательным индуктивным эффектом.

С целью выяснения вопроса о возможных путях реакций нуклео-фильного замещения в условиях таутомерного равновесия изучено взаимодействие тиазолидинов типа (1-2) с ангидридами и хлорангидридами насыщенных и ароматических кислот по схеме:

N-СьНя

УЧ < ЧЧ

н-мч s O^ofoo, (ft'coa) .с - к s

--* «^А-Ч

^ CHj tf* 4CWo

. (f-2) (7-13) 4

- о -

где Е1=Е2=К3=СН3(7); Е1=Е2=СН3,.Е3=С2Н5(8); К^В^Нд, В3=С6Н5(9); Б^Ь^СНз, £3=С6Н4-О-С00Н(Ю); К1=Р.3=СН3, Е2=С^5(Н); Б^СНд,

Е2=В3=С2Н5(12)

Е^Н,

, Е.3=С6Н4-о-СС0Н (13).

Данные о выходах, температуре плавления, элементного анализа, Ж- и ШР спектров представлена в таблице I и 2.

Для соединений 1*-12 при введении карбонильной

И" 06 Ну И -сне-сИд си5сн2со

СНЗСН2СО

ЯнзИ

группы наблюдается геми-нальная неэкг «валентность метиленовых протоноз этиль-ной- группы (Рис.1). В исходном тказолидине (2) указанные протоны эквивалентны, следовательно, эффект асимметрии хирального С^--цептра в данном случае но оказывает существенного влияния на магнитное окружение метиленовых протонов.

Такое состояние можно представить в Ныоменовской проекции заторможенных конформаций А,Б.

7.5 7.0 5 % 1

Рис.I.Спектр ГШ3 соединения (12)'.

Н- N

сн3 Л

Введение карбонильной группы, обладающей мвгнитной анизотропией, оказывает влияние на сближенный с ней протон (Нд), что и становится причиной геминальной неэквивалентности метиленовых протонов ( СНдСНдНц-) этильной группы и указывает на то, что карбонильная группа находится у атома азота в положении 3 цикла.

В Ж спектрах наблюдается появление полос поглощения при

1700-1710 см' группы.

-I

характерных для валентных колебаний карбони.*. ":ой

Еь-ход, температуры плагления и элементнкЯ аналкэ

Таблица I

п Наэвадке соединения :Знход Т. -л. НайД 5НЭ • £ : Брутто

; * /о ПС ±1' Зглталенэ ; формула

: I ' С К : N £ :

1 5 -',: е т;:" е н т а з : л;:д;: к '92 114 64.52 С.42 64.61 6.56 19.70 10~7£ „ сх с 12.30 14 ^ 2

Б мет::.:-5-мвтклгят7азсл5'д:а{ ее 116 65.51 65.69 6.44 6 755 1-Ш П^СтрНТ -сх^ 12.19 11.67 " 10 с

5 2-$с:-:;\та!::нс-3-Йенз згл ,4-дкие- 50 135 70.63 70Г&0 5^45 5.53 6.5В Ь.\3

10 4,4-Д/:\:етк-л-5-:.:*т/.лект;:ззолг'д;:н 87 145 65.41 65^57 4ЛВ0 1Лъ 7^56 7~С5

II эт!:л-5-метг,-е:гг;:азолид;-;:-: 73 15 65^45 бЁГёз £.44 £?56 1С. 15 10.21 II.

12 2-* ск;;лж7::.:-3-пр эгкспял^ /дэ-4-меткл-4-эт;:л-5-:.!СТ/:л;нтиаэ?л;:дик 54 105 6С. 51 66.66 6.75 £"<34 9 Д. 5 9/72

13 4-"ст;'Л-4-зт.чл-5-:.!ст::лс:-:тигзол;:дхн 7с 133 66.15 66.21 5.11 5.26 7.25 7.35

со

M

CM

01

IT ;

к

tí

ю

3 m

E-<

о

ч

0

к s о.

1

о.

Ïг

I

ri

"é

а. К

ai

L

i

И

II

о

»р

■ сз • а '—

ч о л • - ^ О '— ч . о i. S ^

O г— о Ч •

• 1 К ' Jrt • se но«: н

H О о о Ж M О C\i M

И о • II V / Ж1 - Ж

TT7 Ы £> * ^ ю ^ о ж ^ сп

Ж СО « сою

i5 ы • » м —* Ж И ^ Ж1Ж ^ • Ж1 * ч •

O • ч^ Ж1 (J Ж1 - s Ж1 я

я ci О- • 00î\J о__

— о СО Й СОИ СО P«

ж CJI - О Ж II ж с^ Ж f

см-: • • О • 1 о к

Kin' ю ю - Й о * «>

_ S3 к • . I.Í ¡> ж er См О

о в: ч «—V *— ^ о

О) О СМ о О • о

- о> s ■ à ci

•Ч" СМ СМ t=t М с

c\J II II Л ж" р< •

■ •• • ГС7 ru Ы IH Я

Г-- <•—ч X о » я: ю

m О «3

к о ^ a' ci tí г- ж СГ £>

. S S «ОНИ ^ 1

О 1-1 о о г»- ¡> о

о - • и II II

- ж СМ -г-о l-Ч чг H - tí t-î t>

к ю ж ж ... ^ О M"

со " " JP Í—< •• о о * • «

ST см •

. ^ ri • о со о ж ю О et

о из tí • Ж - • о • жг

ю • г- - CM vr . :> сз ж £> СО - Sí rni*

а) с- н ж О csî пою и

• i H о lO ю Т^Ч я

г--. РЗГ5 ю - Ж н

Г-' О г£ А-V • к .---- сто il «ж ж оЗ

О IV -гл к ^ •

C\í — см а) см»;; • с-

33 • • О 1 Ж н -

О Ц о «г ^ о - со о см о ОМ4 о сот 31 О о

к ж ж л: ж - сз^о • coco

o o о ж Ж| • ¿-^ Ж1 • о 1

о ^ —' нн — и» ОН Ol О II О lo

к а:

ИЗ 1-Н

о гС Oí из н О*

- СМ

со сож ^ и: со

S к ч* . ю • О «-' £>

Г W

о ¡V

О) I О о

ж • :i; ^ ж •-ж ж

о i») ^ r^ to ^ ^н lo *

— <.'._) con; .— —— со

• • -ко . ж ■ • ' • ж

Ü С4- E-i О и " О tí f о

и I ЦЗ - - ЦЗ - Q

СМ Ю Ж Ж Й В 3' Л Я

• i Г) н . со • со ■ H [-J о ^ ^ О " ^ О ^

оо

So

СМ СО

юою юоо

Н001 НОО МОЮ Г-ЮиЗ

ООО юоо оою

ЫОО оно ООО»

C-lOuj £>Юо С-ЮЮ

»- < ki HI—I I—I»—I

о

H U3

о

H

8 Ю

§

о о

О I'll}

ю

o ¡>

§

о

s

О

£> иЗ

О ю ÍJ со

UJ '

тою иода г-юиэ нн

Ю

S

О О

О Ö

о о t.-

S 8

jS из

о

t—I

í>

- ь -

Расчет минимума энергии для двух возможных изомеров с разли" нш положением карбонильной группы, показал, что структура типа Па предпочтительнее.

"»Ч-Ыв 0 Ч 2

О*

5 \ /

М-у гцл\ л* С

Ет1н |»32,Ь44 кЦж/иипъ Е^с« «=51,Ь£9 кДж/моль

Таким образом, данные Ж- у 13.Я1 спектров и квантовохимкчез-кие расчеты свидетельствуют, о том, что зндоциклический атом азота по сравнению с экзоцикличееккм является более реакционноспособ-ным.

1.3 Исследование реакции сульфохлорирования 2-фенклимино-4-ыетил-4-этил-5-метилен-тказолидина

В данном разделе приведены результаты исследования взаимодействия тиазолидина (2) с ароматическими сульфохлоридами, которые в отличие от ангидридов и хлорангидридов карбоновых кислот, имеют более разветвленное строение, что как предполагалось, может повлиять на общее направление реакции.

Реакция исходного тиазолидина (2) с.сульфохлоридами, аромаги-песких-сульфоккслот протекает при эквимолекулярном соотношении реагентов, температуре 40-£0°С в течение 3-4 часов. В качестве акцептора хлороводорода использован пиридин по схеме:

ч-и' $ в-сснл-8о2ср. в-сбн4-дгы а

" Н3С-н:ий0С^< Н3с . снг Нас

(2) (14-х7)

где Е=Н-(14); п-Н3С-(15); п-В»» -(1С); п-(Н3С-С0МП-) (IV).

Выхсд по конечному продукту составляет 46-СО %. Строение доказано ИК- и и.'Р спектрами, состав-элементным анал^ом ( табл. 3-4 ).

В ИК-спектрах соединений (14-17) появляются полосы поглоще-чия при I360-11Ь0 см-1, соответствующие колебаниям сульфогруппы, а полоса поглощения отвечающая ЫН связи исчезает.

Для соединений (14-17) наблюдаются полосы поглощения при 1640-1670 см-1, характерные для окзоциклической Ы=С связи, а по-

лосы поглощения при 1560-1575 см"', характерные для эндоцикличес-кой Ы=С связи, которые присутствуют в исходном соединении, не об-яаруяены.

В 1Е.5Р спектре в области метиленовых протонов отильной группы, Еместо наблюдаемого в исходном соединении квартета отмечено появление мультнплетного сигала неэквивалентных мети-ивдовых протонов (СНдСНдК^-) (Рис.2).

Такая ситуация может зозннкнутьв результате воздействия сближенной с.ними ллгнитноанизотропкой 202 группы на один из метилено- ?

-к'х протонов, как это ука- Рис.2.Спекяр ПМР .соединения (15) >ано в Иьюменовских проекциях ; годного тиазолвдина (А) и его ¡ульфамида (Б).

Б случае (А;, асимметрия магнитного окружения протонов Нд и недостаточна для проявления их неэквивалентности. В случае (В) юд влиянием магнитной анизотропии БО^ группы наблюдается геми-¡альная неэквивалентность мстмлрноеых протонов.

Такт/, образом, данные Ш- и 1КР спектров свидетельствует о рисоедикении сульфогрупп по атому азота в положении 3 цикла.

Выход, темпергтура плавления, элементный анализ п спектральные характеристики 2-$енплкмино--34^ульфамидо-4-метил-4-этил-5-метклектиазсл<здкнов (14-17 ).т,<г,_____ о и

! 1 :Выход,:Т.пл.,: Найдено , % :

Название соединение : ' 1 : Бьт-тгслено ; Брусто

с: од: : й : Г>1 : С Н • :' N : 5 : сЕогздла

14 £-фенили1/.7Н0-3-бенэолсульфа.мкда-4-:.!еткл- 60 ' 55 61Л7 5.24 7.40 -4-эткл-5-метилентиазсл;:д::н 61.29 5.37 7.52

15 й-фенгл^лкно-З-п-толуслсульфамидо^-ме- 5Ь 102 €1Л2 5.54 7.02 ткл-4-этил-5-метклентггзолидяи . 61.17 5.70 7.25

1С 2-*емштна-3-п-бромб£нзолсульфяг.йдо-4- 48 - 162 §0.41 4.05 €.01

-мет;:л-4-этил-5-метпл8нтиазсл;:дян 50.55 4.21 6.20

IV 2-фенил;з.!г.ко-3-п-ацета!г.!лидсуль$а:.-.идо-4- 52 160 §§¡.60 5.21 9.63

•• -!.!етил-4-этил-5-л1етилгнтпазол:ди:: 56.74 5.36 9779

ГЛ20 С19К20°2К252

ИГбб С20Н22С2К282

19Н1ЭС2^23^2

ХГЙ С21Н23°3Х3^2

14.19 1^75 14.91

I

& I

: ИК спектр" . см *)

ссед:502

СНрНд С~К:К-Ау:С0 :КН::

Спектр Гг.!Р(йм.д., ^ , Гп >р-ритель СС14 )

14 1370 1165

15 1360 1165

ЬСэ 1620 630 1620

16 1335 630 1170

17 1325 ПЫ)

640

К 50 1640

1640 1"05

Г ОС 1500 700 1500

С.е0т.(3:1,СН3СНдК3,2-7.0), 1.50центр к. (2К,С"3СР»Кр); 1.14с. (3!-:,СН3); 4.92д. (1Н,-СКс.^.1.0) ,4.94д. (1Н,*СН„) ,7.9-7.Сй(ЮИМ 0.56т. (ЗН.С&^Нд,¡(-7.0), 1.50мнтр м.(2Н,СН^СЦАН3); 1.14с. (ЗН,СН3); 2.26с". (З.Ч,СН3-РЮ; 4.68д. (Ш.-Сг^.М.О), 4.60д. (1Н,"С'!п); 7.6-7.0м. (9Н, Ку). 700 0.62т. (Ш,СН3СН,К3,^7.0); 1.50центр м. (гН.СН^Н^; 1.16с. •

1460 (ЗН,СН3);4.92д(1К,=СНс>3-1.С),4.62д(1Н, «СКд)?Ь.6-7.1м(9Н,Аг)'

700 16?0 3320 0.52т. (ЗЙ.СН3СН,Н34-7.0); 1.Ь8центр м. (2К,5К3СИАНВ); 1.12с. 1500 (ЗН.СН3); 1.9ее?(3й,ау30); 5.0д.(1Н,«=СЦ-.,4.92д.(1Н,

=СНт,);7.С-7.1м(БН,АН,7.6д(гЧ,К,-Ар;1'^6.0),7.6д.(2Н,Нв-Аг':.

1.4 Исследование реакции 2-фенилимино-4,4-диалкил-5-ме-тилентиазолидина с эфирами хлоругольных кислот

Учитывая то, что тказолидиновая гетероциклическая система является потенциально фаумаксфорной, мы попытались на основе комбинации с другой фэрлаксфорной группой карбьматной получить производные у/озолидмнов, представляющих интерес как лекарственные средства.

„ С это/1 целью проведена реакция взаимодействия гетероцнклов типа (1-3) с эфирами хлоругольных кислот по схеме:

N - СгИ*

Н -И 8

И?

в?-О

И

(1-3)

сн?.

&3ососг/наон

Л*

N -СйН5

• М 3

& * ххенг

(1И-21)

где Е1-^«^, Е3=СН2С6Н5 (1Ь); В^Нд, Е2«^^, Ь3-СН2С6Н& (19);

в3=сн2с6н5

(20); Е^-СНд, (21).

Выход продуктов взаимодействия составляет 65-Ь0 %. Строение дока[-зано Ж- и ПНР спектрами, а состав-элементным анализом (табл.5-6)

Как и в рассмотренных ранее случаях амидов и сульфамидов, при введении в молекулу гетероцикла кар-бсметоксильной или карбо-бензоксильной групп в спектре ПИР наблюдается геми-нальная неэквивалентность метиленовых протонов этиль-ной группы, что объясняется влиянием карбонильной группы, ориентированной в стс-

I

Дг'

=СНс

И'

снг-йг (сн3сн^

(сн^сн^

М

и

%

6.Н.&.

(Рис.3).Спектр ШР соединения (20).

рону алкилышх заместителей С -углеродного центра (Рис.3).

В 1-И спектрах наблюдается появление интенсивной полосы поглощения при 1740-1750 см"*, которая отнесена к валентнь-м колебаниям карбаматнсй С=0 группы.

s

ю

Y'

к

К О

к а и: к t.,'

: KJ СО

СМ £-н

St

У. u ti и к

ftj h-1 fr- см

К I

« 'JO

л 1-1

у

»

л Ct ¡-ч

13 ч

ti, о

Сч ГО

SJ 1-3

О ¡ч

Ii гч

О X

о U tí

à

ia >e<

ta

о

I X Ol ftj

Kl « Ш| о

Й f» CT

mi га Ki m i

И

xa

CM CM

ъ

CM к

ьн

см и

кл

см

И

см о о

СМ SJ

0 см

о

1

oí ст> Ю1 «а*

OJ О U3I !>

o»i о> cji аз i

031 1/3 »зч ю ¡>! G> i>i uj •i • •( *

СМ С- 1>1 1>

'Oí аз ел и

СЛ1 4J Hl о 1Л1 1ГЗ U3I сО

4*1 £> a)l LO

Hl i—i -Ol OJ

щ| ÜQ ail »o

IUI u5 U)i о

КЛ

CM

и

см %

^

Й о

Чм

и

см о ■о

I—I

ю

I—t

о

8¡

cmicî

■ I ■ olH %OI CO HlH

I

44 ÇO 031 1/3

QJICO inlco

•I • .1 .

C-l C- 0>! СЛ

<OlH CJI О c\íi CO 1—11 CM .1 • .1 .

oí o oí о

oí i> cji со

vr ojo

Ol С cjl см

CL>I sl3 COI UJ

1Л

Ю

о о

Cj 1 lij с- 43 СО см «с

Г"! из m . а: о

С 1 , со сз Ol о c-> cd

It а: coo С0н со .

ts .•с 1 о lO а: г -— 4«

Й 1 1 ¿V 1 о о с-

и к ti t; 1 » О

S С) ж о i? о а: . аТ •—, а; HI а:

X к а: к fc; а: о я о "3 сз о

f Ml 1 о rt о о о ь: из L'.j W о

V к ч m >ч i-t о И . . О • " • а:

<J •■г ÍS И CJ О о L4- H II €• *—. Е- О

ч о к ч сэ (О 1 ю С Г1 '

rt о Ч о (■ о о ai о XI о Ю а; lo а:

к \о .\5 t) у. "О о о о • сз

о К 111 о Рч VD Í---- • • о о »—' О и о --

tQ cï в.) rt SI « tó ££ Cii гп

Г» к 7ч У. t« cí «и I- •

X '& к 14 Ï) « И X и -< о о о о о IO о о

в; ií » ci к в) к 0J t-; а ■6 i о 1—4 о Й о о о

»■i п LO с: t; Е-" V-A с- из i.- с- ю L^ СО

о о Я к '| X re H t> 1-Й i—1 1—i

«с; и Qj rj ю и Ï1 o îf'

f va ю 1 >о о

к i-: <и 1 Г 1 « 1 ïi 1 LO G3 R о я с?

и СЗ о со сз 1 СО 1 f I сз

е.* К г. 1 i 1 1 LO 1 Ц II о ч> CJ

fe О о i-j о Ь С; 1 о 1» i CJ H H V—i

VD № X !■; i t " а; Г-

С-с' р CJ г» N to P IO

sj а*. g «.) hl ■ - t IH CM о о ю to о о о

а: ' J г ; a Е ч tí. Tj : i -1 о c^i к-i С- M

V íS í . г ; S i ; tt 6> О J о О JJ Jj '-J

1- s ГС И ¡=í fc! t: II H 1—1 1 H 1—1

X i 1 ' i и • •

с со II) ч* с> «Г l< ю vT

f *г. ч Y Г LJ о II о из О vT о sí

* CM СМ СМ см о с-

1 1 О ¡-Í tt о

о eu H СП i-i о t-i i , a? о> о H

t<: О с J см 1-1 CvJ см

о о

V f* к ö. I

Ci.

tí

ire

- C«

l-j

¡5 ZP

Pj П Ö и

с о

N

«

I

см

а: и

а* см

& о

У

ГС

H

а:

аз

■Ч*

^ о

-ъ* 3

О К V ^ b í

- О

К I-i - ж -

W ^ ^ s; n а; — • с^о ю

• К л н ■ ^^ О Ю о .

CM «Kl 'VC Sí О 1> О U

• i кио . .

H J) о • Н £> • C)¡> I

•-OK i •• х>

о х> • м--^. • сою - СО Г С1

о '' ^ о 1-Х

сз i • ы oja: an см н N о о s: tu о »

- о Р. I - -a" t-> сма; к см аз a: см н

^ ci ч о " ^

- ■— -

:î • о a; s о

VJ* С) со CM <JJ и

'ГО • vi1 о

H U3

СО

о

о и из - .0 - -о»

• о сз

[TI • 'г7

а: с- ¡> о и о г -»и и —«о II ^N»'—

- • - t í » а:

сяа: епк а: н aiJo z:

о

2, СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-В-ШИНО-4,4-ДИАЛКИЛ--541ЕТИЯЕНТИАЗОЛВДШ0ВОГО РЯДА.

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что для тиазолидинов характерна анальгетическая, бактерицидная и противо-грипковая активность.

В связи с этим целесообразно было получить производные 2-К--иминотиаоолидиноз типа (1-3).

2.1, Взаимодействие гидразингидрата с тиазолидкнтионом

Первые представители высокссснопчых тиазолидинов предполагалось получить взаимодействием тиаяолидинтиона с гидразингидратом.

Синтез указанных соединений позволил бы, улучсить растворимость этих соединений в воде за счет образования гидрохлоридав и распирить т.о. сферы практического применения синтезированных соединений.

Реакция проведена в соответствии со схемой:

НЪ

с =сн

п2Г

Н-М 3

сз9

Н-И & Н2Ы - Н2о/-!:0

ц-м

(22-23)

Г '

где ^-СНд, (22); Ь1^2»^ (23). й ^

Реакция протекает при нагревании в диоксане с выделением . Выход по кс::ечнсму продукту составляет Ь5-90 %. Оизико- химические константы и спектральные характеристики полученных соединений представлена в таблице ?-Ь.

В:--?од, температура плавления и элементный аналий соединений (22-23)

Таблица V

' №

соед.

Название сседкнекпя

Качено * ; . "Вкчясгёнс ' Л : Б?""г?0

°с. -1: с : Н Гы Г~$Г : <£сР-<Ула

22 5,б-диметкл-5-э?кл-3,б-эгитис- 90 1,4,5,Р-тетраггдро-1,2,4-триазин

23 б-меткл-5,5-дкзтил-3,С-эпитис- 86 1,4,5,6-?етрагидро-1.2,4-трпазкн

2С0 215

4^06 _7.54 24.48 18^66 ¿ н ы «

¿Л ТЛ гч /.Л л.. л -г, — - 7 13 ^

49.12 7.60 £4.56 18.71

51.7В 6.04 22.С2 17.20 с н N 9 51.69 8.10 22.70 17.29 8 15 3

С;;ектральнь;о характеристик 5,5,(,-тркалкял--I,4,5,6-тетрагг.дро-1,2,4-?риазйноз (22-23)

Таблица 8

: Ш спектр (КВг, ^ . см"1)

N

ХН

ШР спектр:: (б.м.д., ^ , Гц .р-ритель ДМСО )

22 23

1570 1575

2980 2240

22с5 3250

0.66т. (ЗН,СН,СКАН3, ^=7.С) ,1.14мЛ"Г:Н,СНзСНдНв); 1.12с. (ЗН, ■СИд); 1.74с.(ЗН,СК3); £.Зс.(1К,КН), 10.2с. (1Н,КН).

0 .ее?.(6Н,(СК3СКАНВ)2,$ «7.0), 1.42м.(4Н,(СК3СНАНВ)2); 1.70с. (ЗН,СН3); 7.14с. (Ш,N11); '10.18с. (1Н.ЫН).~

Выводы о строении конечных продуктов сделаны на основе ИК- и. ШР спектров, откуда следует, что результатом реакции являются-бипикличзские производные (22-23).

Механизм образования бициклов включает, по видимому, две стадии: первая- соответствует замещению тионной группы на гидразин, а вторая- присоединению аминогруппы к непредельной части молакули

СН, I Iе

'3 I снзИ

р

В спектрах ПМР продуктов реакгии отсутствуют сигналы протонов метилено-вой группы при 4.92-5.и4 м.д., и наблюдается появление сигнала метильной группы при 1.74 м.д. Одновременно в области 10.2 м.д. и 8.3 м.д, обнаружено два сигнала интенсивностью в одну протонную единицу каждый, который отнесены к протонам ЫН цикла (Рис. 4 ). Рис. 4. Спектр ИМИ соединения (22)

В ИК спектрах наблюдается отсутствие полосы поглощения при

В.М.Д,-

075 см~* и 1610 см~х ралент!гых колебаний мстиленовой двойной связи и полосы поглощения при 1205 см"'', ои:ссенной к С« б связи у исходного тиязолидинтиона.

Обнаружена новая полоса поглощения при 1575 см-*, которая соответствует эндоцикличзской N»0 двойной связи.

Таким образом, на основе данных ИК- и ГЕ/Р спектров можно сделать заключение о бипикличоском строении продуктов реакции гидра-зингидрата с тиззолидинтионами.'

2.2. Особенность рзаюдаи нитрования 2-фенил--имино-4,4-диалкил-5-мэтилентиазолидина

Одним из возможных путей модификации соединений химическим путем является реакция нитрования ароматического кольца.

В связи с этим исследована реакция 2-фенилимино-4,4-диалкил--5-метилентиазолидина с нитрующей смесью.

Установлено, что нитрование в избытке нитруацего агента протекает в п-положен:;и фенильногэ кольца. Параллельно набл,сдается

-I

окисление метиленовой части молекулы с образованием карбоксильной группы по схеме:

н-м в И|в^м/н«03(к,.Чо н.ц 2 ••- >..+.<г\

С) ' ¡ИС"

& ен2 V (Г Vой

(1-2) (24-25)

где Е1=Ь2=СН3 (24); Ь^СНд, Е2=С£НЬ (25);

Выхвд по конечному продукту составляет 78-90 %. Строение доказано ИК- и ШР спектрами, состав-элементным анализом ( табл. 9-10 ).

Выводы о строении соединений (24-25) следуют из анализа ИК-и ИР спектров.

Так, в спектре ШР проектов нитрования наблюдаются два дублета с константой еп/.н-спинового взаимодействия (КССВ) 3=10 Гц-и химическими сдвигами 7.7 м.д., и В.З м.д., которые можно отнести к двум группш неэквивалентных ароматических протонов, что соответствует вхождеачю ннтрогруппы в п-полокенке фенильного кольца. , '

Доказательством образования карбоксильной группы служит появление сигнала при 11,5 м.д. -С00Н группы. Помимо этого, обнаружен сигнал при 7.8 м.д., который можно отнести к протону -СН гетеро-цнклп в полояении 5.

В Ж спектре наблюдается полоса поглощения при 1700 см-^ соответствующая С=0 группе п широкая полоса при ЗС'ОО см~ обусловленная четвергизованным атомом азота. Поэтому мы приписываем возможность четвероизации за счет внутреннего солеобразования, как в случае аминокислот.

Соотношение кислоты и внутренкой соли определенное по спектрам Ш5 находится в пределах 1:3.

Очи данные свидетельствует, о том, что 2-Ы-фен'/.лзсмещенное тиазолидиновое кольцо, содержащие экзоциклические еС!^ группы в . услоьиях нитрования нитрующей смесью проявляет двойственную реакционную способность.

В

Выход, температура плагленпя элементно анализ соединений (24-25)

Таблица 9

: :Еьзсод, Т.пл., Брутто

соед. : Название соединения : < °C.ii экчкелггю ^формула

» С : И : Ы : 5

24 ?.-(д.-нктро)5енкли.,.'/.но-4,4-ди/1етил--5 Н-карбзкситказслидин 90 230 4&Х6 4Ъ.с4 14Л9 10 .öl 4ЛЬ" 14725 1С'7гё

25 2-(п-ки?ро)фенилкмгап-4-кетил-4--этпл-5!!-карбокситиазсл::д:!Н 75 1Ь9 50.36 507з2 5Л2 13АЬ 10.35 5.Î0 1з7б4 10732 SisVW

Спектральные харахтсркс тики 2-(п-!п:?рз)$г1:клкы:1ко^},4-диал!:;;л--бН-кэрбокситказслидипсэ ( 24-25 )

Таблица 10 ^

«К

: Ж спгктр. ( KBr-,^ , cu_I)j

:С»0 :-0Н : C-N : Ar - N02

ПЯ5 спектр: &м.д., Гц р-ритель ДИСО )

I

24 I7C0 3000 1630 \8I0, 1500 IЛбе.(cHvÍCH3)2); 7.7ул.с. ПН,КН) ; 7.9с.(IK,СЮ;

3120 . • 1600 7.2д.(2Н,Ял-А>'), 7.6д. 2Н,КВ-А»"}; ÎI.4ya с.(IK, СОСЯ).

25 1720 2990 1630 610,1500 0.40?. (ЗН,СН3СН^3, Jf«7.0), 1.б4кв. (2Н.СН3СДЛЦ,); '

3120 . 1600 1.16с. (ЗН,СН3); 7.4уш.с. (1H.NH) ; 7.Ь4о. (IK.CH);

7.7д.(2Н,На-А^), &.Зд.(2Н,Нв-Аг ); îl.Syn.c. (IH.CCCH).

3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНПШИН0-4,4-ДИАЛКИЛ-5^ЕТИЖНТИЛЗОЛадИНО-ВОГО РЯДА

Учитывая имеющиеся литературные данные о том, что пя'?;:член-ные гетероциклы тиазолидинового ряда обладают широким спектром фармакологического действия, целесообразно было изучить биологическую активность синтезированных соединений.

Совместно с кафедрой микробиологии Таджикского Государственного ивдицинского университета имени Лбуали ибн Синз приведено исследование синтезированных амидных, сульфамидных к карбаматных производных 2-фенилкмино-4,4-диалкил-5-мзтилентиазслндинд на антимикробную активность по нескольким видом бактерий, выраженных на мясо-пептонном агаре в сравнении с метиленовой синью, использованной в качестве зталона.

Проведен скрининг 6 соединений, два из которых имеют в положении 3 тиазолидинового цикла-амидную, четире-сульфакидкую и два--карбаыатну» группы.

Общая формула исследованных соединена., представлена пике:

хЧ

СНг

Я : соед: В : ; ; : Шифр : соединен!

10 -С0-С Н -о-СООН сн3 ЭА-1

12 -С0-СоНс: л. 0 сн3 ЭА-2

14 -202-С6Н5 сн3 С2Н5 ЭС-1

15 -502-С6Н4-П.-СН3 сн3 С2Н5 ЭС-2

10 -802-С6Н4-п.-ВГ' сн3 С25Ъ 2С-3

17 -302-С6Н4-а-(ЫКС0СН3) сн3 ЗС-4

19 -С(0)0СН2С£Н5 сн3 С2Н5 ЭК-1

21 -С(0)0СН3 сн3 с2н5 БК-2

Бактерицидное действие изучалось на золотистом, сапрофитном и эпидерлальном стафилококках, на сардине, кишечной палочке, палочке синезеленого гноя и на протее.

Установлено, что исследпБанные соединения в зависимости от природы заместителя в положении 3 гетероцикла проявляли бактерицидную активность, причем наибольший эффект обнаружен у амидных производных тиазолидиногого ряда, которые в дозах от 625 мкг/мл до <¿00 мкг/мл являются губительными для указанных выше возбудителей болезней. Так, ЭА-1 проявлял активность при дозе, в Ь раз иенъсеИ по сравнении с метилепсзоЯ синью взятой в качество эталона.

При введении х атому азота в положении 3 гетерл^кла сульфо-и карбоалкоксильной группы такая же активность обнаружена в дозах от 1250 мкг/мл до 5000 ихг/ил.

К и в о д и

1. Изучена ссобенность изомеризации ацстиленогих тисмочевин и реакционная способность продуктов их циклизации, а также возможность получения новых соединений на !;х основе.

2. Установлено, что в реакциях нуклеофильиого замещения по карбонильной группе при взаимодействии тиазолин-тиазолидичорых тауто-мсрог- с ангидридами и хлорангидридси.!и карбсновых и ароматических кисл'Т бэ^ее реакционкоспособным является атом азота п положении 3 гетероцикла.

3. В реакциях в:)лимодействия тиазолидинов с хлорангидридами ароматических сульф<.кислет больоую активность проявляет эндоцикл!.чес-кий птем азота.

4. Получены перпые представители карбглатов тиазолидинов, которые могут иметь интерес как биологически активнке вещества.

5. Взаимодействие 4,4-диялкил-5-метилентиазол:;дин-2-тионов с гидра-зингидрат~м приводит к образованию -5,5-диалкил-С-иетил-3,6-эпц- . тко-1 ^.б.С-тетрагидрс-! ,2,4-триазинои.

С. 3 ус.юпиях реакции нитрования 2-фени£м<ино-4,4-диалкил-5-мети-ленткчзолкдиня с нктрутадей- с/.есьв, помимо проектов нитрования фенильного кольца, наблюдается окисление метиленовей группы в положении 5 гетероцикла до карбоксильной группы. 7. Выявлены бпктерицидные свойства некоторых амидных. сулъфамид-!Я.гс и кчрбаматныг прскэвсдчых 2-фенилим;:но-4,4-дидлкил-5~метк« лентиазелидгнорого ряда.

Основное содержание диссертационной, работы изложено в следующих публикациях:

I. Исобаев М.Д., Пулатов Э.Х., Тасбаев Г.А. Конформацисннолабиль-ные амиды тиазолидинов // 19°^ Всеросс. конф. по химии и техн. орг. соед. серы. Тезисы докл. -Казань, 1995. -С. 123 ■ 2. Пулатов Э.Х., Исобаев М.Д. .Карб^маты тиазолидинов //Респ. конф., посвященная 50-летию Института химии АН Республики Таджикистан. Тезисы докл. -Дупанбе, 1996. -С. 76

3. Исобасв М.Д., Пулатов Э.Х., Абдуллаев Т.Х. Тиазолин-тиазиновая изомеризация и реакционная способность таутсмерных форм тиазо-линов. // НИПЦентре Вып. 2.1995 № 27 (1004) Та 95 (31.07.95) -Душанбе, -С.1-13

4. Исобаев IS.Д., Пулатов Э.Х. Сравнительная реакционная способность тиазолинов и тиазолидинов в реакциях с сульфохлоридами // НИПЦентре Вып. 2.1995 № 44 (1021) Та 95 (13.11.95), Душанбе. -С. 1-10.

5. Исобаев М.Д., Пулатов Э.Х., Куканиев U.A. Таутсмернке формы • тиазе;;ннов в куклеофильных реакциях // Изв. АН Республики Таджикистан отд. фиэ.-мат. хим. и техн. наук, !?> 3 (И), 1995. -С. 66-92

С. Пулатов Э.Х., Абдуллаев Т.Х., Исобаев М.Д., Саидов A.A., Хайдаров К.Х., Кенджаева И.А. Биологически активные вещества и экология // 1!ервая конф. Центр. Азии " Здоровье, болезни и экология". Тезисы докл. -Худжанд, 1996. -С. ЬЬ

7. Исобаев М.Д., Пулатов Э.Х. Ы-Ацильные и К-сульфонияьные производные тиазолидинов // Изв.'ЛН., серия химическая. М., 1996. » 12. -С. 2958-2970 ( Россия )

8. ХвоЪввУ M.D., pulatov E.Kh. N-Aoyl and H-eulfonJl derivatives оt'i thiazolidlnee // Ruse. Chem. Boll. V.45. No 12. 1996.

p. £820-2822

ЗАКАЗ PI556 TiPAK 50 иБЪЮ I,*5 П.Л. ПцДШСАНо К ПЕЧАТИ I5.u5.S7 г. ДУШАНБЕ ПЕРВАЯ Шк/ГРАЙ1Н