Синтез и свойства алкил 2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Васильев, Андрей Николаевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Чебоксары
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2003
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ВАСИЛЬЕВ АНДРЕЙ НИКОЛАЕВИЧ
I
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АЛКИЛ-2-АМИНО-5,6-ДИАЛКИЛ-3-ЦИАНОПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТОВ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
I
Казань-2003
Работа выполнена на кафедре органической химии и химической технологии органических веществ Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова.
Научные руководители: доктор химических наук, профессор
НАСАКИН Олег Евгеньевич
доктор химических наук, профессор ЛЫЩИКОВ Анатолий Николаевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, заслуженный деятель
Ведущая организация: Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН
Защита состоится 2 июля 2003 года в 14 часов на заседании диссертационного совета К 212.080.05 в Казанском государственном технологическом университете по адресу: 4200029, г. Казань, ул. Сибирский тракт, 12, к. Д-414.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного технологического университета.
науки, профессор Фридланд С.В.
кандидат химических наук, научный сотрудник
НИЦ ОАО «Химпром» Вершинин Е.В.
Автореферат разослан мая 2003 года
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент
Захаров В.М.
2ооз-А
1171 о
' Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. В настоящее время интенсифицируется поиск биологически активных соединений, особенно в рядах гетероциклических производных, являющихся основой витаминов, алкалоидов, лекарственных препаратов. Особенно перспективными в этом плане являются пиридины, в том числе их гидрированные производные, в традиционном для биоактивных аналогов функциональном обрамлении, включающим в себя карбоксильную (циано-), гидроксильную, алкильные и другие группы. Особый интерес в этом отношении представляют цианогидропиридины и их конденсированные производные, ценные как сами по себе и как универсальные синтоны. Проведенные нами исследования позволяют говорить об уникальности сочетания тетрагидропиридинового цикла с 2-амино-3,4-дициано-5,5-диалкоксипирролиновым фрагментом. К настоящему времени свойства такого типа соединений и их синтетические возможности практически не изучены.
Цель работы: 1. Всестороннее изучение гидролиза 3-амино-1,1-диалкокси-6,7-диалкил-4-арил-4,5-дигидро-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-За,7а-дикарбошприлов, как новый подход к замещенным алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатам. 2. Изучение химических свойств и биологической активности полученных соединений. Научная новизна работы и практическая ценность работы. В ходе исследований найден новый уникальный подход к алкил-2-амино-5,6-диалкил-З-цианопиридин-4-карбоксилатам. Использование последних в качестве синтонов позволило впервые получить новые классы соединений:
1) 4-Амино-6,7-диалкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3-дионы;
2) 2-Амино-5,6-диалкил-3-цианоизоникотиновые кислоты и их натриевые соли;
3) 2-Амино-М4,5,6-триалкил-3-цианоизоникотинамиды, 2-амино-Ш,N4,5,6-тетралкил-3,4-пиридиндикарбоксамиды, 4-амино-2,6,7-триалкил-2,3-дигидро-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3-дионы;
4) 5-Амино-4-имино-7,8-диалкил-3,4-дигидропиридо[3,4-с/]пиридазин-1 (2#)-оны, 5-амино-4-имино-2,7,8-триалкил-3,4-дигидропиридо[3,4-й?]пирида-зин-1 (2Я)-оны, 4,5-диамино-7,8-диалкил-1,2-дигидропиридо[3,4ч/]пирида-зин-1-оны, 5-амино-2,7,8-триалкил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-с/] пиридазин-1,4-дионы;
5) Алкил 3-циано-5,6-диалкил-2-(3'-Я-уреидо)-пиридин-4-карбоксилаты;
6) Алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинкабоксилаты и на его основе 6,7-диалкил-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3,4(2Я,5Я)-трионы, 7,8-диметил-2,3-дигидропиридо[3,4-^]пиридазин-1,4,5(6Я)-трионы,
7) 4-Амино-3-имино-6,7-диалкил-1)3-дигидрофуро[3,4-с]пиридины и на их основе путем сернокислого гидролиза 4-амино-6,7-диалкил-3-оксо-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридины.
РОС . .Д.-.ОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПетербург,^.
-3- I О8 300^«т7^У
Публикации и апробация работы. Результаты исследований докладывались на IX Всероссийской студенческой конференции, посвященной 130-летию открытия Периодического закона Д.И. Менделеева (Екатеринбург, 1999); Юбилейной X Всероссийской студенческой научной конференции (Екатеринбург, 2000); Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений (Саратов, 2000); XI Всероссийской студенческой научной конференции, посвященной 80-летию химического факультета Уральского ГУ им. А.М.Горького (Екатеринбург, 2001); 1П Всероссийской научной конференции молодых ученых (Саратов,
2001), ХП Российской студенческой научной конференции (Екатеринбург,
2002), V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002).
По материалам работы опубликованы три статьи и двенадцать тезисов докладов.
Объем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы, приложения. Общий объем диссертации 170 страниц, включая 44 таблицы, 5 рисунков и 200 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов. В первой главе обобщены литературные данные по химическим свойствам пиридинов, содержащих орто-енаминонитрильный фрагмент. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов диссертационных исследований. В третьей главе приведены методики экспериментов и характеристики полученных соединений.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов
Обнаружено, что в ходе реакции присоединения нуклеофилов по цианогруппе 1,1,2,2-тетрацианозамещенных циклических систем, процесс протекает избирательно по одной из нитрильных групп с дальнейшей внутримолекулярной циклизацией и формированием 2-амино-5,5-диалкоксипирролинового или 2-аминопирролин-5-онового фрагмента (сх.1).
Схема 1.
Аг, 9R
н CN NC CN
N NC4. CN R1-/"'^ ' >-NH
—Ar+ \ R2 cH3CQOHt [j p CN RQ11RO- ¡j jCctf
NC ГЧ R2" ' V'" Ar 1 n-T^
R1 O ' , H
H н
Ar Ia-л
Для 3-амино-4-арил-1,1-диалкокси-6,7-диалкил-За,4,5,7а-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-За,7а-дикарбонитрилов Ia-л обнаружено
необычное направление процесса с разбавленной серной кислотой. Было найдено, что вместо ожидаемых имидов А (сх.2) образуются алкил-2-аминсь 5,б-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилаты Иа-л.
-яон -н*
Я'ОС»
<ж
о=( га я1^ X „ск
Схема 2.
р-ск
ячД^кн.
сц^сж
Па-л:а)К-СН3, К'+Я2=(СН2)4; 6)Я=СН3, Я'+К2=(СН2)3; в^Я'^СНз, г)Я=Я2=СН3, Я'=Н; д)К=НОСН2СН2, ^-Ч^ОЬ).,; е)11=НОСН2СН2, Я1+К2=(СН3)3, ж)Ы=НОСН2СН2, К'=К2=СН3, з)БИНОСН2СН2, Я'=Н, Я2=СНз; и)К.=С2Н3, л'-гЯЦсНз),,, к)Я= С2Н5) К1=Яг=СН3;
л) К=СН3, Я'+Я2« нзс
Н3С
сн3
Характер полос поглощения циано- и аминогрупп в ИК-спектрах позволяет предположить наличие в молекуле орто-енаминонитрильного
фрагмента. Интенсивные полосы поглощения в
установления структуры было проведено рентгеноструктурное исследование монокристалла соединения Нв (рис.1).
Сравнительный анализ гидролиза изученных ранее соединений с 2-амино-3,4-дшдиано-5,5-диалкоксипирролиновым фрагментом, который приводит к соответствующим им идам, показал, что одним из существенных отличий пирроло[3,4-с]пиридинов I является присутствие кратной связи, имеющей енаминный характер в непосредственной близости от пирролинового фрагмента. Благодаря такому расположению кратной связи она способна оказывать анхимерное содействие расщеплению пирролинового кольца. С другой стороны, присоединение образующейся при этом амидиновой группы к электрофильному атому углерода енамина открывает возможность последующей стабилизации структуры за счет ароматизации. Эти факторы на наш взгляд предопределяют ход реакции, и являются наиболее вероятной причиной ее аномального характера. В связи с этим мы предполагаем следующую схему (сх.2).
Вероятно, первоначально протонированный субстрат испытывает расщепление пирролинового фрагмента с образованием интермедиата ¡1, в котором, по-видимому, возможна дополнительная стабилизация за счет взаимодействия карбокатионного центра с тг-орбиталью двойной связи, что может быть представлено структурой Льюиса ¡2. В результате увеличивается частичный положительный заряд у атома С(6) тетрагидропиридинового кольца, что благоприятствует протеканию внутримолекулярного стерически не затрудненного присоединения амидиновой группы. Образующийся в ходе этих превращений карбокатион ¡3 далее стабилизируется путем
области 1705-1725 см"1 свидетельствуют о
присутствии карбонильной группы. Данные масс-спектра вещества, полученного гидролизом соединения I, позволяют предположить, что исходный гетероцикл I, в ходе реакции, помимо присоединения молекулы воды, элиминирует молекулы бензальимина, метанола и циановодо-рода. Для однозначного
-1
Рис.1 Молекулярная структура пиридина 11в.
формирования сложноэфирной группы и последовательного отщепления альдимина и циановодорода. Для интермедиата ¡4 можно предположить два пути элиминирования альдимина: либо постадийное отщепление через тетрагидропиридин ¡5, либо синхронное циклоэлиминирование через таутомернуго форму ¡6. Полученные соединения II, представляют собой сложные эфиры изоникотиновой кислоты, содержащие в своей структуре (рис. 1) реакционноспособные функциональные группы.
Изучение химических свойств пиридинов II представляет большой интерес вследствие наличия в их структуре орто-енаминонитрильного фрагмента и сложноэфирной группы. Такое необычное сочетание функциональных групп и родство с известными фармакологическими препаратами относит их к классу синтонов, обладающих большим синтетическим и, вероятно, биологическим потенциалом. Тем самым обуславливает необходимость модифицирования пиридинов II в реакциях с различными реагентами в целях получения потенциально биологически активных соединений.
2.Синтез 4-амино-6,7-диалкил-3-имино-1,3-дигидрофуро[3,4-с|пиридинов
Присутствие в структуре синтезированных пиридинов II химически активных в синтетическом плане групп определяет возможность широкого изучения их свойств. Нами изучено взаимодействие пиридинов II с различными окислителями с целью введения в структуры карбоксильных групп. При этом обнаружено, что окисление как сильными (перманганат калия или дихромат калия в кислой среде), так и окислителями средней силы (хлористый хромил) не дает желаемого результата и приводит к деструкции
соединения ряда пиридина более чувствительны к восстановлению, чем производные бензола. Так как пиридины легко атакуются нуклеофилами, их можно восстановить такими нуклеофильными
комплексные гидриды металлов, что важно с точки зрения модификации. В продолжение этих работ мы исследовали взаимодействие пиридина II с
молекул.
Известно, что
агентами,
что
как
мы
Рис 2 Молекулярная структура соединения Шв
борогидридом натрия в среде протонных растворителей (спиртов, аминов). Найдено что реакция заканчивается образованием 4-амино-3-имино-6,7-диалкил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридинов Ша-г, а восстановление пиридинового цикла не происходит, даже при большом избытке борогидрида (сх.З).
O-^OR
R'^L.CN NaBHi, t °C ]| T MeOH (ИЛИ EtjNH)
N NH,
„ОН
H2C
R'vX^CN R^N^NHJ
Схема 3.
NH
N NH2
Ila-r Í7 1Па-г
П,Ша-г: a)R1+Rí=(CH2)4, 6)Rl+R2=(CH2)3; b)R'=R2=CH3, r)Rl=H, R2=CH3.
Данный результат является новым, так как в литературе описано избирательное восстановление ароматического кольца в электронодефицитных пиридинах под действием борогидридов без затрагивания сложноэфирной и цианогруппы. Как видно из рис. 2 образование 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридина Ша-г возможно лишь при первоначальной атаке гидрид аниона по наиболее доступному со стерической точки зрения атому углерода сложноэфирной группы, по сравнению с атомом углерода пиридинового цикла. В результате можно предположить, что в указанных условиях восстановление протекает по сложноэфирной группе с образованием гидроксиметильной. Это, по-видимому, связано с наличием в структуре таких сильных доноров, как аминогруппа и алкильные заместители, повышающие электронную плотность в положении 4. Кроме того, по данным РСА пиридина Нв метоксикарбонильная группа не сопряжена с гетероциклом (рис. 1), вследствие чего ее электроноакцепторное действие не проявляется в полной мере. В результате этого гидрид анион, по видимому, не может атаковать атом углерода в положение 4 пиридинового кольца вследствие стерических препятствий со стороны сложноэфирной группы, так и уменьшения положительного заряда на атоме углерода в указанном положении. Альтернативным направлением для атаки является наиболее доступный электро но дефицитный атом углерода сложноэфирной группы, что и определяет направление реакции.
Гидролиз синтезированных 3-имино-фуро[3,4-с]пиридинов Illa в 27% серной кислоте протекает по иминной группе и приводит к образованию 4-амино-6,7-диалкилфуро[3,4-с]пиридин-3(1Я)-онов IVa-в (сх.4):
Б ЕНа-в
Ш, IV: а)К1+Я2=(СН2)4; б)К1+К2=(СН2)3; в)К'=К2=СН3
V N >)Н2 1Уа-в
Данный факт явился неожиданным, так как в условиях реакции лактон должен был бы рециклизоваться с образованием никотиновой кислоты Б, и не соотносится с классическим представлением о гидролизе лактонов.
3. Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с азотистой кислотой
Изучая химические свойства орто-енаминонитрильного фрагмента пиридина II, нельзя не учитывать реакционную способность составляющих его функциональных групп по отдельности. В структуре пиридина II присутствие аминогруппы определяет его принадлежность к ароматическим аминам. Одним из свойств гетероаромэтических аминов является реакция диазотирования при низких температурах. Отличительной особенностью этого процесса в случае соединений II является условия ее проведения.
ск
ЫаЫО,. НС1.
к2- ^\ЧН2
Па-и
1"
Я
I
0_
I
сы
N Ы-
N С1
-М2
н2о/.
я1.
Схема 5.
Х'г'
X
N О
н
Уа-и
Ш-и, Уа-и: а)Я=СНз, К'+К2=(СН2)4; б)К=СН3, К'+К2=(СН2)з; в)К=К'=К2=СН3, г)Я=112=СН3, Я'=Н; д)К=НОСН2СН2, К'+ыЦсНЖ, е)Я=НОСН2СН2, Я'+кЦсНзН ж)Я=НОСН2СН2, Я^яЧЗНз, з)К=НОСН2СН2, я'=н, Я2=СН3; и)Б!.=СН3СН2,
я'+к/Цсн^.
Было обнаружено, что диазотирование аминогруппы пиридинов На-и возможно только при повышенных температурах (60-70 °С), однако промежуточные диазосоединения ¡8 неустойчивы в этих условиях и легко гидролизуются в реакционной массе до алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинкабоксилатов Уа-и (сх.5), что качественно обнаруживается по сильной флуоресценции их водных растворов и присутствию в спектре ЯМР !Н синглетов атомов водорода пиридонового фрагмента в области 10.13-13.92 м.д.
о
4. Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов и алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилатов с О-нуклеофилами
Наличие в структурах пиридинов На-к и пиридонов Уа-и циано- и сложноэфирной групп определяет необходимость изучения их гидролиза в различных условиях. Было найдено, что в разбавленных минеральных кислотах гидролиз соединений II не протекает даже при длительном кипячении, что, очевидно, связано со стерическими препятствиями, создаваемыми орто-заместителями у сложноэфирной и цианогрупп. Однако при действии концентрированной серной кислоты с последующей нейтрализацией (условия для протекания гидролиза по механизму Аас1) реакция протекает уже при комнатной температуре и приводит к образованию 4-амино-6,7-диашсил-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с] пиридин-1,3-дионов У1а-г практически с количественными выходами (сх.6). Строение их установлено данными ИК, масс и ЯМР *Н спектроскопии. Наличие в спектрах ЯМР 'Н пиридинов VI резонансных сигналов в виде синглетов в области 10.85-11.15 м.д свидетельствует о наличии в их структурах имидной КН-связи. Обнаружено, что синтезированные пиридины У1а-г не подвергаются дальнейшему гидролизу по имидному фрагменту как в щелочной, так и в кислой средах, что свидетельствует о высокой химической устойчивости этих соединений.
Схема 6.
V
R1- ! 1
R2 V
„CN
»¡SO«, t°
N NH2 Па-з
R
О-. О R1 X
т: г
R2' nN' NH2
V-N
NaHCO,, Н20 *Ут 0
-ROH 2Л к
R N NH2
VXa-r
VIa-г: a)R~R2=(CH2)4; e^'+R^CHbb; b)R'=R2=CH3; r)R'=H, R2-CH,.
В продолжение исследований кислотного гидролиза пиридинов Иа-з было изучено их взаимодействие в щелочной среде. Гидроксид-ион менее восприимчив к влиянию стерических затруднений, вследствие чего гидролиз пиридинов IIa-з в присутствии гидроксида натрия протекает уже при комнатной температуре (сх.7). При этом первоначальному гидролизу подвергается только сложноэфирная группа, что приводит к образованию соответствующих натрий-5,6-диалкил-2-амино-3-цианопиридин-4-
карбоксилатов VIIa-г, которые можно выделить в индивидуальном состоянии медленным упариванием раствора. Кроме того найдено, что при осторожной нейтрализации растворов солей Vila,б,г разбавленной соляной кислотой до рН - 4, образуются 2-амино-3-циано-5,6-диалкилизоникотиновые кислоты Villa,б,г,
о „OR
IT N NH2 Па-з
Па-r
R N NH2 Vla-r
n,vi,vn,vra: a)R1+R2=(CH2)4; G^'+rHCHj):,, b)R'=R2=CH3; г) R'=H, R2=CH3.
Структура солей VTIa-r и кислот Villa,б,г установлена на основании анализа спектральных данных. Спектры ЯМР *Н синтезированных кислот VIII характеризуются отсутствием резонансных сигналов атома водорода карбоксильной группы. Тем не менее принадлежность полученных соединений Villa,б,г к карбоновым кислотам доказана превращением их в исходные пиридины На,б,г при обработке диазометаном в диоксане.
Обнаружено, что кислоты VIII и их натриевые соли VII неустойчивы в растворе и при нагревании или при длительном хранении в присутствии следов воды внутримолекулярно циклизуются в пирроло[3,4-с]пиридин-1,3-дионы Vla-r.
Для соединений, имеющих орто-енаминонитрильный фрагмент, широко известны реакции с бифункциональными соединениями, такими как формамид, муравьиная кислота, приводящими к образованию соответствующих производных пиридо[2,3-Ь]пиримидина В,Г (сх.8,9).
Схема 8
сн3
V NH:
N
OÓ6
СН3
н с° V
R —С
N N
В
н3с.0
H04-N
\Х 1
NH,
N NH, Па
' СН3
°Y°NH R3
ОГХ^
¡9
NH
i i i| -rjcn
-^^n NH2 -CHjoh
N NH2
R3=H, CH3
¡10
N NHj Via
Неожиданно нами было найдено, что взаимодействие пиридина Па с формамидом приводит к пирроло[3,4-с]пиридину Via, который также
образуется в реакции пиридина Па с гомологами формамида (например, с ацетамидом) (сх.8).
Согласно предложенной схеме амиды выступают в качестве О-нуклеофилов, которые первоначально, вероятно, присоединяются по цианогруппе с образованием эфира 19. Далее происходит внутримолекулярная циклизация в пирроло[3,4-с]пиридин ¡10 с последующим элиминированием молекулы спирта и молекулы соответствующего нитрила. На справедливость вышеописанного указывает то, что из реакционной массы в случае ацетамида был выделен и идентифицирован методом ГЖХ ацетонитрил.
В ходе дальнейшего исследования было обнаружено, что использование муравьиной кислоты как бифункционального реагента по отношению орто-енаминонитрилам приводит все к тем же пирроло[3,4-с]пиридинам VI. Вероятно, по аналогичной схеме пиридины II взаимодействуют и с другими органическими кислотами. Поскольку возможно проведение этих реакций при полном отсутствии воды (например, с масляной кислотой в среде масляного ангидрида), было предположено, что карбоновые кислоты вступают во взаимодействие также в качестве О-нуклеофилов (сх.9).
Схема 9.
сн3
гУ>
А
сн,
сн,
,о с' он
Н-С ^сы
,р
N Ш2 Па
°у°1МН о
I I I
НзС-0
но"Н с-о
1 /—ГЛ
(Л-Пз " и
сн3. О. к
Я3= Н, С3Н7
N Щ, О. Н
у-Ы
N Ш, VI»
После присоединения карбоновой кислоты по цианогруппе и последующей внутримолекулярной циклизации с формированием пиррольного цикла, вероятно, происходит расщепление сложноэфирной группы с выбросом молекулы кислоты в виде метилового эфира. Подтверждением этого предположения является выделение из реакционной массы метилбутирата и его идентификация методом ГЖХ в реакции пиридинов На с масляной кислотой.
Таким образом, нами было обнаружено, что взаимодействие пиридинов II с органическими кислотами и амидами, выступающими как 0-нуклеофилы, в отличие от литературных данных протекает как реакция гидролиза через первоначальное присоединение их по цианогруппе с
образованием соответствующих 4-амино-6,7-диалкил-2,3-дигидро-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3-дионов Vla-r.
Синтезированные пиридоны V представляют также немалый интерес, как и их предшественники пиридины II с точки зрения изучения химических свойств и возможного получения на их основе новых производных. Так было обнаружено, что гидролиз пиридонов Va-з минеральными кислотами протекает аналогично пиридинам II при непосредственном участии сложноэфирной и цианогрупп с образованием 6,7-диалкил-1Я-пирроло[3,4-•I с]пиридин-1,3,4(2Я,5Я)-трионов IXa-г практически с количественными
, i выходами. Структура полученных веществ была предложена на основании
,1 анализа спектральных данных. Идентификация соединений 1Ха,в,г
! позволила предположить схему 10, из которой следует что гидролиз 2-оксо
* производных 4-пиридинкарбоксилатов V также начинается с цианогруппы,
находящейся в орто положении к алкоксикарбонильной группе. Это мы связываем с более предпочтительной стабилизацией путем циклизации по сложноэфирной группе.
Схема 10.
Va-з IXa-г 1Ха
IXa-г: a) R1+R2=(CH2)4, б) Я'+ЯЦСН^, в) R'=R2=CH3, г) R'=H, R2=CH3.
В случае пиридонов V реакция не изменяет свое направление и, как в случае пиридина И, протекает в условиях кислотного гидролиза, по-видимому, по механизму АаС1 (сх.10). Отличительной особенностью данного процесса является ее легкое протекание даже при низких температурах и количественные выходы соединений IX. Обнаружено, что для пирроло[3,4-с| пиридин-1,3,4(2//,5#)-триона 1Ха в растворе ДМСО характерно наличие таутомерных амидной в имидольной форм.
| По аналогии с пиридинами II изучено взаимодействие пиридона Уа с
органическими кислотами и соответствующими амидами, что позволило .1 синтезировать 6,7-диалкил-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3,4(2Я,5Я)-трион 1Ха.
Схема образования триона IXа, вероятно, не отличается от аналогичного взаимодействия пиридина II с вышеуказанными реагентами (сх.8,9).
Органические кислоты и амиды кислот (cx.ll) также выступают в качестве О-нуклеофилов по отношению к атому углерода цианогруппы пиридона Уа.
R3= H, СН3, н-СзНт
СН3 ОуО
СП™
н
Va
R—С
ОН
\
шу
-rM -rcn осн3\ -сн3он
vH
н
IXa
Наличие в структуре пиридона V сложноэфирной группы в орто положении по отношению к цианогруппе предполагает, как и в случае пиридинов II, возможность изучения гидролиза в различных условиях. Попытки выделить соль 111 (сх.12) в индивидуальном состоянии, как и в случае гидролиза пиридинов II в щелочной среде (сх.7), приводят к внутримолекулярной гетероциклизации с одновременным формированием имидного цикла. Осторожная нейтрализация растворов солей разбавленными кислотами до рН 4 (по конго) позволяет синтезировать соответствующие кислоты Ха,г, которые нами выделены и охарактеризованы (сх.12).
RO^O
R
R2'' N О " О -кон R'" N О
н L Н н
Va-i ill Ха-г
V,IX,X: a)R1+R2=(CH2)4, d)R1+R4CH2)3, b)R'=R2=CH3; r)R'=H, R2=CH3.
fT^.
OH
RO-j-O" R1... Л. -CN
J.
N' О
-ROH
o,ro-
- X
R2 ~ Л
Схема 12.
сц. он
HCl Rl ' ■ r-CNt°.H2OR'
R2^ N O „2
H R
оч H
V-N
•k N О
EXa-r H
Структура 5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинкарбоновых кислот Ха-г предположена исходя из анализа их ИК, ЯМР 'Н, масс-спектров.
Следует отметать, что растворы 2-оксоизоникотиновых кислот и их солей ill неустойчивы и при нагревании или при длительном хранении в присутствии следов влаги внутримолекулярно циклизуются в пирроло[3,4-с] пиридин-1,3,4-трионы IXa-г (сх.12).
Таким образом, найдено, что пиридоны V проявляют аналогичную реакционную способность, как и пиридины II в реакциях с О-нуклеофилами и подвергаются кислотному и щелочному гидролизу при непосредственном участии сложноэфирной и цианогруппы. Такое необычное протекание реакции с О-нуклеофилами предполагает необходимость изучения химических свойств пиридинов IIa-з и пиридонов Va-з также с N-нуклеофилами, такими как аммиак и его N-замещенные производные.
' 5. Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-
карбоксилатов и алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-4-
пиридинкарбоксилатов с ^нуклеофилами
5.1 Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов и алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилатов с аминами
Известно, что нитр ильная и сложноэфирная группы легко взаимодействуют с Ы-нуклеофилами, такими как аммиак, гидразин и их и замещенные аналоги. В структуре исследуемых нами пиридинов II
присутствуют обе эти функциональные группы, что и обуславливает определенный интерес изучения их реакций с указанными реагентами.
Схема 13.
0 Дн
Я', '^сы ^ я- .'ч сы^ я' / _ я1 , 1
I! ^ , ¡1 д ^ ¡! А |
Я2-' "к Ш2 Я N Ш2 к2' N МН2 Я2 N МН2
Па-з XI ХП ХШа-м
Х1ДИДШ: а)Я'+а2=(СН2)4, Я3=СН3, б)Я'-ьК2=(СН2)3, Я3=СН3; в)Я1=а2=К3=СНз, г)Я3=К2=СН3, Я'=Н; д)К'+а2=(СН2)4, К3=н-С3Нп; е)К1+К2=(СН2)3) К3=н-С3Н„; ж)а'=я2=сн1, Е.3=к-С5Н„, з) Я2=СН3, я'=Н, а3=к-С5Н„; и) а-'+яЧсНгк Я3= СН2РЬ; ^Я'+^^СНгЬ, Ы3= СН2РЬ, л) Л^Я^СНз, Яэ= СНзРЬ; м) Я2=СН3, Я'=Н, Я3= СН2РЬ
Обнаружено, что взаимодействие пиридинов На-з со спиртовым раствором аммиака приводит к образованию пирроло[3,4-с]пиридин-1,3-дионов У1а-г, как и в случае взаимодействия с О-нуклеофилами либо с серной кислотой, но в более мягких условиях без нагревания (сх.13). Доказательством этого факта является абсолютная идентичность ИК, масс и ЯМР *Н спектров веществ, синтезированных различными методами. В случае использования в качестве реагентов первичных аминов реакция с пиридинами II протекает только при нагревании в запаянной ампуле. Проведение процесса при атмосферном давлении приводит к осмолению л реакционной массы. Структуру синтезированных соединений можно было
предположить исходя из характера взаимодействия пиридинов II с аммиаком. Очевидно, это должны быть 4-амино-2,6,7-триалкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин- 1,3-дионы ХШа-м. Для более убедительного доказательства структуры этих веществ был использован комплекс физико-химических методов анализа.
Исходя из предположения о структуре, мы предлагаем следующую возможную схему взаимодействия пиридинов На-з с аминами (сх.13). Вероятно, во всех случаях первоначально происходит ацшшрование шина за счет имеющейся сложноэфирной группы в соответствующие N4,5,6-триалкил-2 -амино-3 -цианоизоникотинамиды Х1а-м. Далее полученные
амиды XI не циклизуются как обычно по Циглеру-Торпу, а присоединяют по нитрильной группе вторую молекулу амина с образованием соответствующих Ш,Ы4Д6-тетралкил-2-амино-пиридин-3,4-дикарбокс-амидов ХПа-м. Такое направление взаимодействия возможно связано не только с пониженной нуклеофильностью амидного азота, а в большей степени с удаленностью нуклеофильного центра от углерода цианогруппы, так как, по-видимому, карбоксамидная группа как и сложноэфирная не сопряжена с пиридиновой системой, а расположена в перпендикулярной плоскости. Соединения XII являясь неустойчивыми при нагревании или при длительном хранении в растворе, внутримолекулярно циклизуются в 4-амино-2,6,7-триалкил-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3 -дионы ХШа-м через стадию элиминирования исходного амина. Подтверждением такого необычного взаимодействия является тот факт, что промежуточно образующиеся амиды Х1и, ХНи были выделены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы спектральными данными. Определяющим фактором получения указанных карбоксамидов XI, XII является время проведения реакции. Попытки выделить в свободном состоянии другие промежуточные амиды XI, XII не привели к положительному результату, возможно вследствие меньших стерических затруднений со стороны входящего амина.
Следует отметить, что хотя реакция проводилась в отсутствии воды (сх.13), образование соединений XII возможно лишь при ее наличии. Образование воды в ходе синтеза мы полагаем, обусловлено алкилированием исходного амина спиртом, выделяющимся на стадии образования карбоксамида XI и приводящим к соответствующему диалкиламину. Его образование в реакционной массе подтверждается методом ГЖХ.
Кроме того, нами обнаружено, что использование ароматических (анилин) и вторичных аминов (диэтиламин) в качестве Ы-нуклеофилов не привело к ожидаемым результатам. Это, по-видимому, связано возникающими стерическими затруднениями со стороны входящих групп.
Пиридоны V, являющихся 2-оксо-аналогами 2-аминопиридинов II, обладают большим синтетическим потенциалом в плане их дальнейшего изучения в качестве синтонов. Использование в реакции аммиака, как нуклеофила, приводит к встречному синтезу 6,7-диалкил-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3,4(2Я,5#)-трионов IX. Изучение взаимодействия с замещенными аминами не привело к положительному результату. Во всех случаях наблюдается осмоление реакционных масс.
5.2 Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов и алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-4-
пиридинкарбоксилатов с гидразинами
В продолжение изучения реакций пиридинов II и пиридонов V с 14-нуклеофилами нами были предприняты попытки исследовать характер их
взаимодействия с гидразинами. Известно, что гидр аз иды изоникотиновой кислоты обладают сильным противотуберкулезным действием. Вследствие того, что пиридины II и пиридоны V являются структурными аналогами изоникотиновой кислоты, было бы интересно получить производные, возможно обладающие новыми фармакологическими свойствами. В ходе изучения взаимодействия пиридинов II с нуклеофильными реагентами было установлено, что с гидразингидратом процесс протекает через стадию образования промежуточных 5-амино-4-имино-7,8-диалкил-1,2,3,4-терагидропиридо[3,4-^пиридазин-1-онов XIV (сх.14).
Схема 14.
ш2
N Ш2 ХУ»-г,е я'
V он
А», «• ,
Х1УГАМ з й
ХУЬк
ХГУДУ XVI: а^'+яЧСН^, Я3=Н; б)К1Ж2=(СН2)3> Я3=Н; в)К'=К.2=СН3, И3=Н; г)К'=Л3=Н, Я2=СН3; д)К'+К2=(СН2)4, Я3=СН3; е)а1+Я2=(СН2)3,11Э=СН3; ж)К1=К2=Я3=СНз, з)Я1=Н, К2=К3=СН3; и^'+лЦсНз)«, Я3=СН2СН2ОН, к)И'+К2=(СН2)3, Я3=СН2СН2ОН, л)К1= Я2=СН3, В.3=СН2СН2ОН; м)К'=Н, Я2=СН3Д3=СН2СН2ОН.
Следует отметить, что только при И1=Н и Я2=СНз соединения Х1Уг,з,м существуют в иминоформе, а в случае других радикалов в условиях реакции протекает таутомеризация в соответствующие 4,5-диамино-7,8-диалкил-1,2-дигидропиридо[3,4-^]пиридазин-1-оны ХУа-г,е. Свидетельством такого перехода является наличие в спектрах ЯМР 'Н изомеров XIV и XV слабых сигналов соответствующих таутомерных форм, присутствующих в виде незначительных примесей. Причиной такого необычного поведения является высокая реакционная способность пиридина Иг среди своих гомологов, что связано, вероятно, с уменьшением электронодонорного влияния метальных групп на ароматическое кольцо и, как следствие, увеличения эффективного положительного заряда на углеродах алкоксикарбонильной и цианогрупп, что приводит к возможности проявления их электроноакцепторных свойств в полной мере. Данное явление является типичным примером, когда наличие или отсутствие алкильных заместителей в пиридиновом цикле при совместном присутствии сильных электроноакцепторных групп может оказывать определяющее значение на направление взаимодействия и
способно в целом изменить реакционную способность исходного пиридина по отношению к нуклеофилам.
Однако при использовании алкилзамещенных гидразинов (метилгидразина, 2-гидроксиэтилгидразина) установлено, что промежуточно образующиеся 4-имино-пиридо [3,4-<^]пиридазины XIV претерпевают дальнейший гидролиз с образованием 5-амино-2,7,8-триалкил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-^|пиридазин-1,4-дионов ХУГв,д,ж,и-л. Структуры соединений XVI предложены исходя из данных ЯМР 'Н, масс-, ИК спектров. Исходя из анализа спектра ЯМР ]Н обнаружено, что пиридо[3,4-яГ|ггаридазин-1,4-дион ХУ1ж в растворе находится в равновесии с его таутомерной енольной формой, являющейся наиболее устойчивой в растворе в ДМСО.
Наличие в структуре исходных пиридинов II двух сильных электро-фильных центров позволяет предположить, что их взаимодействие с гидразинами может равновероятно протекать по двум направлениям. В случае, когда электрофильным центром выступает атом углерода сложноэфирной группы, первоначально происходит атака наиболее замещенным атомом азота гидразина, в результате чего образуются гидразиды ¡12. Альтернативным направлением реакции является атака гидразином атома углерода шлрильной группы, что приводит к амидразону ¡13 (сх.14). Следует отметить, что наиболее вероятным направлением является путь первоначального образования гидразида il2, по аналогии взаимодействия пиридинов II с первичными аминами, протекающего через стадию образования амида изоникотиновой кислоты (сх.13). В конечном счете, оба возможных ингермедиата могут претерпевать гетероциклизашпо в одни и те же 4-имино-пиридо[3,4-¿фгаридазины Х1Уг,з,м. В синтезированных гетероциклах XIV в дальнейшем происходит гидролиз иминного фрагмента с образованием конечного 5-амино-2,7,8-триалкил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-
с/]пиридазин-1,4-диона ХУ1в,д,ж,и-л (сх.14). Реакции пиридонов V с гидразингидратом протекают уже при комнатной температуре и приводят к образованию мелкокристаллических осадков желтого цвета.
R
о
N Н Va-з
R
N
CN R^NHNH, R
R'
N
i
CH3 N.
Схема 15.
R3 N
0,
.1
NH
I
NH,
0
N H
XVHa,b,r,3
H3C
N H XVIh
,1
N
0
H
N H
ХУШб.в,г
xvn, XVTH: a) R'+R2=(CHz)4, R3=H; 6) R'-R2=(CH2)3, R3=H; b) R^R^Cft, R3=-H, r) R'=H, RJ=CH3 R3=H; З) R!=H, R:=CH3 R3=CH3
0
H
2
R
О
0
R
По аналогии с пиридинами II (сх.14), мы предположили участие в про-1 цессе сложноэфирной и цианогрупп (сх.15), что приводит к структуре XVII.
! Для выяснения строения образующихся структур 4-имино-7,8-диалкил-
I 2,3,4,6-тетрагидро-пиридо[3,4-с/]пиридазин-1,5-дионов XVII были
I использованы данные ИК, масс, ЯМР *Н спектров и элементного анализа. Из
1 спектроскопических данных можно предположить, что взаимодействие
пиридонов V с гидразинами протекает аналогично пиридинам II и приводит ' первоначально к 4-имино-7,8-диалкил-2,3,4,6-тетрагидро-пиридо[3,4-
* </|пиридазин-1,5-дионам XVII по схеме 15. При дальнейшем кипячении 4-
имино-тетрагидропиридо[3,4-£/) пиридазинов XVII в избытке гидразинов или просто в воде происходит трансформация иминного фрагмента в карбонильную группу с образованием 7,8-диалкил-2,3-дигидро-пиридо[3,4-с?]пиридазин-1>4,5(6Я)-трионов XVIII, строение которых подтверждается спектральными данными.
Отличительной особенностью пиридонов V от пиридинов II в реакциях I с Ы-нуклеофилами (аммиак, гидразины) является скорость их
1 взаимодействия. Следует отметить, что пиридоны V гораздо легче вступают в
' реакции с указанными реагентами. Причиной такого отличия является, по
[ всей видимости, сильное электронодонорное влияние аминогруппы в
1 молекуле пиридина И. В пиридонах V отсутствие аминогруппы во втором
! положении приводит к электронодефицитности цикла, что облегчает атаку Ы-
нуклеофилов на углероды алкоксикарбонильной и цианогрупп.
Таким образом, обнаружено, что исходные пиридины II и пиридоны V являются высокоактивными соединениями в реакциях с И-нуклеофилами. При наличии двух реакционноспособных групп - сложноэфирной и нитрильной - реакции во всех случаях начинаются с атаки нуклеофилом по алкоксикарбонильному фрагменту.
6. Взаимодействие алкил-2-амино-5,б-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с изоцианатами. Синтез алкил 3-циано-2-(3'-Н-уреидо)-( 5,6-диалкилпиридин-4-карбоксилатов
Соединения, содержащие в структуре енаминонитрильный фрагмент ^ вступают в реакции по аминогруппе с бифункциональными соединениями и
СН-кислотами — ацетил ацетоном, ацетоуксусным эфиром, циануксусным эфиром, формамидом, муравьиной кислотой - с образованием новых конденсированных гетероциклов. Аминогруппа в пиридине И, как ^ выяснилось из экспериментальных данных, не вступает во взаимодействие
по классической схеме с вышеуказанными соединениями. По всей видимости, это связано с ее низкой нуклеофильностью (сх.16). В связи с этим обстоятельством взаимодействие пиридинов II с такими активными соединениями как изоцианаты встретило ряд осложнений. Несмотря на низкую нуклеофильность аминогруппы, нам все же удалось провести эту реакцию в присутствии кислот Льюиса. В результате нами синтезированы
I I
соответствующие алкил 3-циано-2-(3'-11-уреидо)-5,6-диалкилпиридин-4-карбоксилаты XIXa-м (сх.16).
Схема 16.
СНЭ сн3 СН3
0 0, 0 0 0 0
R , NH
I 1 С I ' I 1
R CN N R CN R •! R
„ ; + с ZnCb^°?K i¡ Í N
R2' N NH2 O R2' N N-Á R2' N' N O
но H
Ila-r XIXa-м Д
XIX: a) R1+R2=(CH2)4, R3=C2H5i 6) R'+RHCHj):, R3=C2H5, b) Я'^ЧШз, R3=C2H5, r)R2=CH3, R!=H, R3=C2H5; д) Rl+R2=(CH2)4, R3=Ph; e) R'+R2=(CH2)3, R3=Ph, ж) R'=R2=CH3, R3=Ph; з) R2=CH3, R'=H, R3=Ph; и) R'+R2=(CH2)4, R^-Cl-CeH.; k) R1+R2=(CH2)3i R3=3-C1-СбШ, л) R'=R2=CH3, R3=3-C1-C6H4; m) R2=CH3, R'=H, R3=3-C1-C6H4.
Следует отметить, что присутствие кислот Льюиса не способствует образованию пирроло[3,4-с]пиридинов VI, как в случае проведения реакции с формамидом шш с другими бифункциональными соединениями. Данный факт обусловлен полным отсутствием воды в реакционной массе. Однако при продолжительном нагревании отмечено, что в ходе взаимодействия образуются незначительные количества указанных пирроло[3,4-с]пиридинов VI, а в некоторых случаях их количественное образование. Основными факторами, определяющими направление реакции, являются условия проведения синтезов и устойчивость получаемых мочевин.
Найдено, что нагревание соединений XIXa-м в кислой среде или в присутствии незначительных количеств оксида алюминия приводит к разрушению мочевинного фрагмента и образованию исходных пиридинов II.
Известно, что орто-уреидонитрилы в присутствии основания способны внутримолекулярно циклизоваться с образованием пиримидинового цикла Д (сх.16). В случае использованного пиридина II положительного результата в этом направлении достичь не удалось. Синтезированные нами алкил 3-циано-2-(3 -К-уреидо)-5,6-диалкилпиридин-4-карбоксилаты XIX не вступают в дальнейшую гетероциклизацию по цианогруппе с образованием метил-З-Я3-4-имино-6,7-диалкил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-с/]пиримидин-5-карбоксилатов Д, что необычно для химии орто-енаминонитрилов Положительного результата не удалось достичь даже при использовании таких катализаторов как п-толуолсульфокислота, пиперидин, алкоголяты щелочных металлов. Данное обстоятельство, по всей видимости, связано с тем, что полученные мочевины не устойчивы к нагреванию и легко разрушаются. Использование оснований также приводит к разрушению мочевинного фрагмента, а в случае использования алкоголятов щелочных металлов этот процесс сопровождается образованием соответствующих солей карбоновых кислот VII.
Таким образом, обнаружено, что синтезированные нами алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилаты II путем гидролиза 3-амино-4-арил-1,1 -диалкокси-6,7-диалкил-За,4,5,7а-тетрагидро-1Н-пирроло-[3,4-с]пиридин-За,7а-дикарбонитрилов I являются универсальными синтонами, позволяющими на их основе получать различные производные, как трансформированием функциональных групп, так и дальнейшей внутримолекулярной гетероциклизацией с О- и Ы-нуклеофилами.
Главным фактором, определяющим универсальность в синтетическом плане пиридинов II является наличие многих реакционных центров (амино-, циано-, сложноэфирная и злкильные группы) и их различные ортозамещенные комбинации (енаминонитрильная, сложноэфирная-цианогруппа).
Выводы:
1. Разработан оригинальный метод синтеза алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов, являющихся структурными аналогами изоникотиновой кислоты, посредством гидролиза 3-амино-4-арил-1,1-диалкокси-6,7-диалкил-За,4,5,7а-тетрагидро-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-За,7а-дикарбонитрилов в разбавленной серной кислоте, направление которого определяется анхимерным содействием тг-связи в р-положении к ацетальному фрагменту.
2. Установлено, что восстановление алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов избытком борогидрида натрия протекает селективно лишь по сложноэфирной группе с последующей циклизацией в 4-амино-6,7-диалкил-3-имино-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридинов, кислый гидролиз которых приводит к образованию устойчивых лакгонов.
3. Впервые осуществлен синтез алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинкарбоксилатов взаимодействием алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с азотистой кислотой.
4. Установлено, что алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилаты и их 2-оксозамещенные аналоги с И-ну клеофилами реагируют путем последовательного взаимодействия сначала по сложноэфирной, а затем по цианогруппе с последующей циклизацией:
- в пирроло[3,4-с]пиридиновые структуры с первичными аминами, при этом ключевым моментом образования промежуточных моно- и диамидов является время проведения реакции;
- в пиридо[3,4-с]пиридазиновые структуры с гидразинами.
5. Обнаружено, что алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-
карбоксилаты и их 2-оксозамещенные аналоги:
- с неорганическими и органическими кислотами приводят к образованию 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридиновых структур;
- со щелочами образуют соответствующие соли изоникотиновых кислот, при нейтрализации которых получают 4-пиридин карбоновые кислоты;
- с формамидом не приводят к образованию пиридо[2,3-ё] пиримидиновых структур по характерной для орто-енаминонитрилов схеме, а формируют 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридиновую структуру по аналогии с органическими кислотами. 6. Найден препаративный метод получения алкил-3-циано-2-(3'-11-уреидо)-5,6-диалкилпиридин-4-карбоксилатов путем взаимодействия алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с изоцианатами Обнаружено, что синтезированные мочевины из-за малой устойчивости не циклизуются далее в пиридо[2,3-<1]пиримидины.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. Васильев А.Н., Каюков Я.С., Лыщиков А.Н., Насакин O.E., Нестеров
B.Н., Каюкова О.В., Пульхеровская О.В. Синтез алкил-2-амино-5,6-диалкил-З-цианопиридин-4-карбоксилатов.// Химия гетероцикл. соедин..-2001.-№3.-
C.338-345.
2. Васильев А.Н., Николаев А.Н., Лыщиков А.Н., Насакин O.E., Каюков Я.С., Тафеенко В.А. Синтез 6,7-диалкил-4-амино-3-имино-1,3-дигидрофуро[1,2-с]пиридинов.//ЖОрХ.-2002.-Т.38, Вып. 6.-С.959-960.
3. Васильев А.Н., Каюков Я.С. Николаев А.Н., Лыщиков А.Н., Насакин O.E. Синтез производных 5-амино-4-имино-3,4-дигидропиридо[3,4-сЦпиридазин-1 (2Н)-онов.// ЖОрХ.-2002.- Т.38, Вып. 10.-С.1597-1598.
4. Воробьева O.A., Васильев А.Н., Каюков Я.С., Лыщиков А.Н.. Насакин O.E. Реакции метил-2-амино-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с нуклеофилами.// Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тезисы докладов IX Всероссийской студенческой конференции, посвященной 130-летию открытия Периодического закона Д.И. Менделеева.-Екатеринбург.-1999.-С. 158-159.
5. Николаев А.Н., Васильев А.Н, Каюков Я.С., Каюкова О.В., Лыщиков А.Н., Насакин O.E. Взаимодействие алкил-2-амино-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с производными гидразина.//Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тезисы докладов юбилейной X Всероссийской студенческой научной конференции.-Екатеринбург.-2000.-С. 171.
6. Васильев А.Н., Каюков Я.С., Каюкова О.В., Николаев А.Н., Лыщиков А.Н., Насакин O.E. Тетрашаноапканоны в синтезе гетероциклов.//Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений. -Саратов.-2000.-С.35-38.
7. Васильев А.Н., Насакин O.E., Лыщиков А.Н. Синтезы на основе алкил-2-амино-3-цианопиридин-4-карбоксилатов.//Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тезисы докладов III Всероссийской научной конференции молодых ученых. - Саратов.-2001,-С.324.
Подписано в печать 24.05 2003. Формат 60x84/16/ Бумага писчая. Объем 1,5 п.л. Тираж 100. Заказ УАЗЗ. Типография Чувашского госуниверситета 428015, г.Чебоксары, Московский пр-т, 15
I
I I
(i7(ö ai 11710
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. Химические свойства азотсодержащих гетероциклов с Ренаминонитрильным фрагментом (литературный обзор)
1. Гидролиз енаминонитрильного фрагмента
2. Диазотирование о-енаминонитрилов
3. Синтез аминопиримидинов
3.1. Синтез конденсированных 4-аминопиримидинов
3.1.1 Взаимодействие енаминонитрилов с эфирами ортомуравьиной кислоты
3.1.2 Взаимодействие енаминонитрилов с формамидом
3.1.3 Взаимодействие енаминонитрилов с алкил(арил) цианидами
3.2. Синтез 2-оксо-4-аминопиримидинов
3.2.1. Реакция о-аминонитрилов с мочевиной и тиомочевиной
3.2.2. Взаимодействие о-аминонитрилов с изоцианатами и изотиоцианатами
3.3. Синтез 2,4-диаминопиримидинов
3.3.1. Взаимодействие енаминонитрилов с цианамидом и дициандиамидом
3.3.2. Взаимодействие енаминонитрилов с гуанидином
3.4. Синтез конденсированных 4-оксопиримидинов
3.4.1. Взаимодействие енаминонитрилов с муравьиной кислотой
3.4.2. Взаимодействие енаминонитрилов с производными органических кислот
4. Синтез конденсированных 4-аминопиридинов
ГЛАВА II. Обсуждение результатов
1. Гидролиз 3-амино-4-арил-1,1-Диалкокси-6,7-диалкил-За,4,5,7а-тетрагидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-За,7а-дикарбонитрилов в кислой среде. Синтез алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов
2. Восстановление алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов комплексными гидридами металлов
3. Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с азотистой кислотой
4. Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов и алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с О-нуклеофилами
5. Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов и алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с N-нуклеофилами
5.1 Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-циано-пиридин-4-карбоксилатов и алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с аминами
5.2 Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-циано-пиридин-4-карбоксилатов и алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с гидразинами
6. Взаимодействие алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с изоцианатами
ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ.
Прошло 160 лет с открытия и идентификации Томасом Андерсоном пиридина и его замещенных производных в продуктах пирогенетического происхождения (костяного, сланцевого и каменноугольного дегтя). Позднее было обнаружено их исключительное значение для существования живых организмов. Пиридиновый цикл входит в состав многих жизненно важных органических соединений, что определяет его одну из главенствующих ролей среди гетероциклов. Соединения, включающие в себя пиридиновый цикл, находят широкое распространение в природе. Трудно представить место где нельзя было бы обнаружить соединения с пиридиновым циклом, например, в соединениях, регулирующих окислительно - восстановительные процессы в клетке (NAD), нуклеотидах, витаминах группы В, во многих природных алкалоидах, например табака - никотин, анабазин, среди других простых пиридиновых алкалоидов отметим рицинин, тригонеллин, анелиридин, фуретидин и морферидин [1,2,3]. Кроме того, было синтезировано множество производных пиридина, некоторые из которых нашли разнообразное практическое применение, особенно в качестве пестицидов, гербицидов — дитиопир, имазахин [1], никосульфурон, ивинпиколиновая кислота и лекарственных препаратов — изониазид, фтивазид, ниаламид, промедол, и многих других [2,3].
Несмотря на то, что пиридиновый цикл является одной из наиболее изученных гетероциклических систем, свойства производных пиридина, особенно 3-циано-пиридинкарбоновых кислот изучены недостаточно полно. Одним из важнейших направлений являются исследования производных изоникотиновой кислоты, содержащей в своей структуре о-енаминонитрильный фрагмент, что делает возможным его модификацию с целью получения новых производных, зачастую являющихся потенциальными лекарственными препаратами. Широкий интерес к ним вызван, во-первых, высокой биологической активностью, проявляющейся в противотуберкулезном действии исходной структуры, во-вторых, способностью енаминонитрильного фрагмента к участию в различных реакциях гетероциклизации и возможностью получения при этом сложных аннелированных гетероциклических систем.
Основным направлением нашего исследования является изучение гидролиза 3-амино-4-арил-1,1-диалкокси-6,7-диалкил-За,4,5,7а-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-За,7а-дикарбонитрилов с целью получения новых производных и использованием последних в качестве синтонов для синтеза разнообразных производных.
Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и приложения. Первая глава (литературный обзор) посвящена взаимодействию гетероциклов с енаминонитрильным фрагментом в структуре с различными реагентами. Во второй главе обсуждены результаты исследований. Третья глава -экспериментальная.
выводы
1. Разработан оригинальный метод синтеза алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов, являющихся структурными аналогами изоникотиновой кислоты, посредством гидролиза 3-амино-4-арил-1,1-диалкокси-6,7-диалкил-За,4,5,7а-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-За,7а-дикарбонитрилов в разбавленной серной кислоте, направление которого определяется анхимерным содействием л-связи в р-положении к ацетальному фрагменту.
2. Установлено, что восстановление алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов избытком борогидрида натрия протекает селективно лишь по сложноэфирной группе с последующей циклизацией в 4-амино-6,7-диалкил-3-имино-1<3-дигидрофуро[3,4-с]пиридинов, кислый гидролиз которых приводит к обр!азованию устойчивых соответствующих лактонов.
3. Впервые осуществлен синтез алкил-5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинкарбоксилатов взаимодействием алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с азотистой кислотой.
4. Установлено, что алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилаты и их 2-оксозамещенные аналоги с N-нуклеофилами реагируют путем последовательного взаимодействия сначала по сложноэфирной, а затем по цианогруппе с последующей циклизацией:
- в пирроло[3,4-с]пиридиновые структуры с первичными аминами, при этом ключевым моментом образования промежуточных моно-и диамидов является время проведения реакции;
- в пиридо[3,4-с]пиридазиновые структуры с гидразинами.
5. Обнаружено, что алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4карбоксилаты и их 2-оксозамещенные аналоги:
- с неорганическими и органическими кислотами приводят к образованию 2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридиновых структур;
- со щелочами образуют соответствующие соли изоникотиновых кислот, при нейтрализации которых получают 4-пиридин карбоновые кислоты;
- с формамидом не приводят к образованию пиридо[2,3-с1] пиримидиновых структур по характерной для орто-енаминонитрилоп схеме, а формируют в нем 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридиновую структуру по аналогии с органическими кислотами.
6. Найден препаративный метод получения алкил-3-циано-2-(3'-Я-уреидо)-5,6-диалкилпиридин-4-карбоксилатов путем взаимодействия алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов с изоцианатами. Обнаружено, что синтезированные мочевины из-за малой устойчивости не циклизуются далее в пиридо[2,3-ё]пиримидины.
1. М.Д. Машковский. Лекарственные средства, в 2-х томах.-т. 1,2.-1 1 издание, стер.- Москва, Медицина,-1988 г.-624,576 с. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик ИВ. Основы органической химии лекарственных веществ.// Москва.-Химия.-2001.- 116-139 с.
2. Kocnritz Peter, Ruhmann Christiane. 2-Aminopyridin-3-carbonitrile als selective Hemmstoffe des humane Cytomegalieviruses.// Berlin-Chemie AG.-№41178025.
3. Ankhiwala M.D. Synthesis and biological studies of some 2-amino-3-cyano-4-aryl-6-(2'-hydroxy-4'-n-butoxy-5-H-nitrophenyl)pyridines.// J. Indian. Chem. Soc.-l 992.-69,№3.-P. 166-167.
4. Abdel H.A.A., Awad I.M.A., El-Zohry M.F. Synthesis and application of some new heterocyclo-5-sulfonyl-8-hydroxyquinolines as antimicrobial agents.// J. Chem. Teclmol. and Biotechnol.-1992.~ 54,№4.-P.369-374.
5. Янборисова О.А., Колла В.Э., Вихарева С. А., Коншин М.Е. Синтез, анальгетическая и противоспалительная активность амидов 2-гидразиноцинхониновой и 1,2,4-триазоло4,3-а.хинолин-9-карбоновой кислот.// Хим.- фармац. ж. -1991 .-25,№2.-С.24-26.
6. Янборисова О.А., Коншин М.Е. Синтез замещенных амидов 2-гидразинол 2-(3-ацилгидразино)цинхониновых и циклизация их в амиды 1,2,4-триазоло[4,3-а.хинолин-9-карбоновой кислот.// Химия гетероцикл. соед. -1991.-№4. -С.493-496.
7. Фаермарк Н.Ф., Гусс JI.Т., Ершов JI.B. Синтез и биологическая активность 3,4-дизамещенных 2-аминопиридинов и пиридонов-2.// Хим.- фармац. ж.-1990.-24,№ 5.-С.27-29.
8. Kurfurst A., Schwarz М. Some 2-nitromethyl-, 2,6-bis(nitromethyl)-, 2cyano-, and 2,6-dicyano-substituted derivatives of polyalkylated 3,5-dicyano-l,4-dyhydropyridines.// Collect. Czechosl. Chem. Commun-1989.-54,№ 5,- P.1346-1357.
9. Пароникян Е.Г., Сираканян C.H., Григорян Г.Х., Норавян A C. Синтез и коронарная активность производных 3-оксопирано3,4-с.пиридинов.//Арм. хим. жур.-1989.-42,№ 8.-С.505-509.
10. Краузе A.A., Одынец А.Г., Веррева А.А. Синтез и гепатопротекторная активность 5-карбомоил- и 5-ацетилзамещенных 2-алкилтио-6-метил-4-арил-3-циано-1,4-дигидропиридинов.// Хим.-фармац. ж.-1991 .-25,№7.-С.40-43.
11. Talik Т., Talik Z. Synteza I wlasciwosci niektorych 2-(chloroacetylamino)-pochodnych pyrydyny I jej N-tlenkow./ Pr.nauk. AE Wroclawiu.-1991 .-№605.-P.59-66.
12. Parker Julie A., Stanforth S.P. 2-Aminopyridine derivatives as potential chiral auxiliaries.// J.Heterocycl.Chem.-1995.-32,№2.-P.705.
13. Shah Viral R., Vadadaria Milah, Parikh A.R. Synthesis of 1,3,4-oxadiazoles having nicotinamide moiety as potential antimicrobial agents.//Indian J. Chem. В.-1997.-36,№1 .-P. 101 -103.
14. Зильберман Е.Н. Реакции нитрилов.// Москва,- Химия -1972.-448 с.
15. Мичурин А.А., Зильберман Е.Н. Синтез и некоторые реакции сульфатов амидов.// Изв. Вузов СССР, Химия и химическая технология,-1966.-№9.-С. 775-778.
16. Зильберман Е.Н., Рыбин Л.В., Рыбинская М.И.// Ж. орг. химии.-1966.-№2.-С.985.
17. Зильберман Е.Н., Мичурин А.А., Померанцева Э.Г. О некоторых реакциях нитрилов с серной кислотой.// Изв. вузов СССР, Химия и химическая технология,-1967.-№ 10.-С.653-658.
18. Око Y., Ito К., Miyake A.// Japan Patent.-1974.-74,№35.-Р.992.
19. Karl Gewald, Ute Hair and Margit Gruner. Zur Reaction von Tricloracetonitril and Phenylcyanat min Ylidennitrilen.// Chem.Ber.-1985,-№ 118.-P.2198-2207.
20. C.A. Weisgerber. Пат. США 2535245; Zbl.-l952.-P.4220.
21. Зильберман E.H., Лазарис А.Я., Петухов Г.Г., Стрижаков О.Д., Ганина В.И.// ДАН СССР.-1962.-№142.-С.96.33. a) Ferris J.P. and Orgel L.E. Studies in Prebiotic Synthesis. Aminomalononitrile and 4-amino-5-cyaniinidazole.// J.Am.Chem.Soc.-1966.-88.-P.3829.
22. Dornow A., Pietsch H. Reactionen von 4-amino-3-metylmercapto-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazinen.// Chem.Ber.-l 967.-№ 100.-P.2585.
23. Botros S., El-Baih F. Synthesis of pyrido2,3-d.pyrimidines from 2-amino-3-cyanopyridines.// Egypt. J.Chem.-i986. 29,№3,- P.5.
24. Trofimenko S. Dicyanoketenimine (Cyatioform) and itis Reduction Products.//J. Org. Chem.-1963.-P.2755.
25. Pat.2.989.537. (U.S.). J.Druey, P.Schmidt, K.Eichenberger.// Опубл. 20.06.1961.; Chem. Abstr.1961 .-55,25990.
26. Арустамова И.С., Пивень ВТ. 6-Метил-4-метоксиметил-3-циано-2метил-(гидразино)пиридин в реакциях гстеро циклизации./ Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов.// Саратов. Гос.унив.-т.-Саратов.-1996.-С. 176.
27. Kochetkov N.K., Sokolov S.D. in Advanced in Heterocyclic Chemistry, Vol.2, A.R. Katritzky, Ed., Academic Pres.-New York.- 1963.-P.398-410.
28. Biggs J., Sykes P. 6-Mcthylthiamine Chloride Hydrochloride// J.Chem.Soc.-1961 .-P.2595.
29. Акбаев А.А. Взаимодействие никотинамида с салициловой кислотой.// Ред.ж.Изв.АН.Респ Кэргызстан. сер. хим.-технол.-и биолюню-Бишкек,-1993.-2 с.-библ.2;рус.-Деп.в ВИНИТИ 03.06.93, №1486-В93.
30. Акбаев А.А. Взаимодействие никотинамида с сульфосалициловой кислотой.// Ред.ж. Изв.АН.Респ. Кэргызстан.сер хим.-технол.-и биолюню-Бишкек,-1993.-2 с,-библ.2;рус.-Деп.в ВИНИТИ 03.06.93, №1491-1393.
31. Taylor Е.С., McKillop A., Vromen S. A simple, one-step synthesis of fused pyrimidinethiones.// Tetrahedron.-1967.-№23.-P.885.
32. Jones J.H., Cragoe E.J. Pyrazine diuretics. VI (Pyrasmecarboxamido)guanidines.// J.Med. Chem-1968.-№ 1 1 -P.322.
33. Cavalla J.F. 3-Amino-4-cyano-3-Pyrrolidines: their Hydrolysis to 3-Pyrrolidones and their Reactionen with Hydrogen Sulphide.// J. Chem. Soc.-1962.-P.4664.
34. Hawes E.M., Wibberley D.G. 1,8-Napthyridines. Part II. Preparation and some reactions of 2-siibstituted derivatives.// J.Chem. Soc.-1966.-P.31 5.
35. Junek H. Syntheses mit nitrilen. 6. Mitt. Chinoline und Benzonaphtiridine.// Monath. Chem.- 1963.-№ 94.-P.890-896.
36. Graboyes H., Jaffe G.E., Pachter I.J., Rosenbloom J.P., Villain A.J.,
37. Wilson J.W., Weinstock .1. Pteridines IX.// J.Med.Chem.,-1968.-№ 1 I .-P.568.
38. Hussei Abdel Halleeni Mostafa. Pyridines as building blocks in heterocyclic synthesis. An expeditious synthesis of triazolopyridines. tetrazolopyridines, pyridotriazines, thienopyridines and isoquinoliiies // Afinidad.-1999.-56,№484.-P.377-382.
39. Мокрушин B.C., Поспелова Т.А., Шафран Ю.М. Циклизация 5-диазоимидазол-4-карбонитрила.// ХГС.-1995.-№2.-С.267-268.
40. Pat. 2635765 (BRD) C07D239/48.// W. Liebenow, J. Prikryl. -РпЫ 16.02.78.
41. Pat. 1518075 (Gr. Brit.) С 07 D239/48.//Publ. 19.07.78.
42. Swannger R.A., Leowell Ir.D.A., Wisovvaty J.C. Reaction of Orthoformates with Acidic Methines.//J. Org. Cliem.- 1979.-44,№26,-P.482 5-4829.
43. Pat. 573922 (Schweiz) С 07 D 239/48.// E. Grimberg, M. Hoffer.- Publ. 31.03.76.
44. Pat. 135945 Danish, С 071) 239/48. B.AIhede, N. Gcltin. Fremgangsmade til fremstilling al" 2,4-dianiino-S-(3\4\5 -trimetoxybenzyl)-pyrimidin.- Publ. 10.09.73.
45. Pat 4075209 (USA) С 07 D 239/49.// Jernow J. L„ Posen V. Process Tor Preparing Substituted 2,4- diaminopyrimidines and izoxazoles Intermediates.-Publ 21.02.78.
46. Gluncic В., Kovacevic K., Kujundzic N. Sinteza sinergista sulfamida derivate pirimidina.// Hem. u ind.-1977.-31, № 12.-P. 691-694; РЖХим,- 1978.-18Ж270
47. Pat. 3850962 (USA) 260-3405.// Grunberg E., Hoffer M. 2,4-diamino-5-(3-alkoxy-4,5-methylenedioxybenzyl)pyrimidine.-Publ. 26.11.74.
48. Pat. 3867527 (USA) 424-229.// Grunberg E„ Hoffer M. 2,4-diamino-53.alkoxy-4,5-methylenedioxobenzyl)pyrimidine.-Pub1. 18.02.75.
49. Pat. 4033962 (USA) С 07 D 239/22.// Rosen P. 2,4-diaminopyrimidine Derivatives and Process.- Publ. 05.07.77.
50. Pat. 4008236 (USA) С 07 D 491/48.// Perun T. J., Rasmussen R. R., Horrom B. W. 2,4-Diamino-5-benzylpirimidines- Publ. 15.02.77.
51. Stogryn E.L. Effect of trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, and trifluoromethyl on the antimalarial activity of 5-benzyl- and 5-phenyl-2,4-diaminopyrimidines.// J. Med. Chem.- 1973,-16,№12.-P. 1399-1401.
52. Blaney J.M., Hanscli C., Silipo C., Vittona A. Structure Activity Relationships of Dihydrofolate Reductase Inhibitors.// Chem. Revs.-1984,- 84,№4,- P.333-407.
53. Vercek В., Leban I., Stanovnik B. Neighbouring Group interaction in ortho substituted aminopyridines. Formation of 1,2,4-oxadiazolylpyridines and pyrido(2,3-d)pyrimidine-3-oxides.// Heterocycles.- 1978,- 9,№10,- P. 1327-1334.
54. Broughton B. J., Chaplen P., Knowles P., Lunt E., Marshal S.M., Pain D.L., Wooldridge K.R. Antiallergic activity of 2-phenyl-8-azapurin-6-ones.// J. Med. Chem.- 1975,- 18,№ 11.- P. 1117-1122.
55. Pat. 4032523 (USA) С 07 D 401/04.// Lesher G.Y., Singh B. 4-Amino-(or Halo or Hydroxy or Hydrazino)-2-(pyridinyl)-pyrimidines.- Publ 28.06.77.
56. Pat. 4053475 (USA) С 07 D 401/04, A 61 К 31 77//Lesher G.Y., Singh B. N-2-(pyridinyl)-4-pyrimidinyl.yreas Preparations.-Publ. 11.10.77.
57. Пат. 53-10598 Япония, С 07D 239/48,- Судзуки Т., Химото С., Накагава К. Синтез 2-амино-5-(ди- или триалкоксибензил)-пиримидинов с противобактериальным действием- Опубл. 14.04.1978.
58. Pat. 4052553 USA, 542-4691.// Cresswell R.M., Mentha J.W., Seamen R.L. 5-Benzyl pyrimidines Intermediates Therefore & Metod.- Publ. 04.10.77.
59. Pat. 3867527 (USA) 424-229.// Grunberg E„ Hoffer M. 2,4-diamino-5-(3-alkoxy-4,5-methylenedioxobenzyl)pyrimidine.- Publ. 18.02.75.
60. Pat. 4033962 (USA) С 07 D 239/22.// Rosen P. 2,4-diaminopyrimidine Derivatives and Process.- Publ. 05.07.77.
61. Pat. 4143227 USA, С 07B 232/48, A 61K 31/505/ Rosen P.- Publ. 06.03.79.
62. Pat. 1390014 (Gr. Brit.) С 07 D 239/84., A 61 K. 31/495.// Nauta W.T.-Publ. 09.04.75.
63. Г1ат. 50-28439 Япония, С 07D 513/04/ Мажава К., Окаб) Т., Тинигути Э. Способ получения производных тиадиазоло пиримидина.-Опубл. 16.09.75.
64. Elslager E.F., Davoll J., Jacob P. Folate Antagonists. Antimalarial and Antibacterial Effects of 2,4-diamino-6-(aralkyl and alicyclic) tliio-, sylfinyl- and sylfonyl.quinozolines.// J. Med. Chem.- 1978,- 21,№7.- P. 639-643.
65. Elslager E.F., Jacob P., Johnson J., Werbel L.M. Folate Antagonists. Antimalarial and Antibacterial Effects of 2,4-diamino-6-(heterocyclic) tliio-, sylfinyl- and sylfonyljquinozolines.// J. Heterocycl. Chem.- 1980,-17,№1,- P. 129-136.
66. Дозорова Е.П., Гризик С.И., Персианова И.В. Синтез и биологическая активность производных пирроло и пиридо2,3с1.пиримидина и пиримидо4,5-Ь]азепина.// Хим.-фармац. журн-1985,- 19,№2.-С. 154-158.
67. Pat. 3857842 (USA) С 07 D 57 38.// A'sai N. Process for preparing Purine Compounds by Reaction of a carbonitrile with formic acid.- Publ. 31.12.74.
68. Pat. 3980650 (USA) С 07 D 239/94.// Nauta W.T. 4-Aminopyrimidine Derivatives.-Publ. 14.09.76.
69. Pat. 3935213 (USA) С 07 D 239/08.// Hess H.-J.E. Process for Hypotensive 4-amino-2-(pyperasm-l -yl)quinoso1ine Derivatives.-Publ. 27.01.76.
70. Pat. 4258033 (USA) A 61 К 31/70, С 07 H 17/00.// R. Marumoto, M. Tanabe, Y. Furukawa.-Publ. 24.03.81.
71. Hayashi E., Higashino Т., Iijima С. Противоопухолевая активность 84 синтезированных N-гетероароматических соединений.// J. Pharm. Soc. Jap.- 1977,- 97, № 9.-P. 1022-1033.
72. Chaykovsky M., Rosowsky A., Papathanasopopulos N., Chen K.K, Modest E.J., Kisliuk R.L, Gamont Y. Methotrexate analogs. 3. Synthesis and biological properties of some side-chain altered analogs.// J. Med. Chem. -1974. -17,№11 .-P.1212-1216.
73. Pat. 4118571 (USA) С 07 D 401/04.// Lesher G.Y., Singh B. 4-Acylamino-2-(pyridiny1)pyrimidine Derivatives.- Publ. 03.10.78.
74. Pat. 4492792 (USA) С 07 D 239/02.// Fujn K„ Nibhihira K„ Sawada M. Process For Preparing 4-amino-5-dialkoxy-methyl pyrimidine
75. Derivatives.- Publ. 08.01.85.
76. Nishino Т., Kiyokawa M., Miiclii Y., Tokuyama K. The reaction Mechanism of 2-dimethoxymetyl-3-methoxypropionitrile with Acetamidine. I. A Revised Structure of The Intermediate.// Bull. Chem. Soc. Jap.- 1972.-45,№4.-P.l 127-1132.
77. Taylor E.C., Hendess R.W. Synthesis of Pyrrolo2,3-d.pyrimidines. The Aglycone of Toyocamycin.//J. Am. Chem. Soc.-1965,№87.-P. 1995.
78. Singh A., Uppal A.S. Reactions of 4-amino-5-(cyano) carboxamido(carbetoxy)-A4-triazoIines with ethyl orthoformate and acetic anhydride.// Indian J. Chem. В.- 1976 14, № 9,- P. 728-730.
79. Marchalin S., Kuthan J. A New Approach to 5H-Pyrano2,3-d.-pyrimidine Derivatives.// Collection of Czechoslovak Chemical Communications,Prague.- 1984,-49, №10,- P. 2309-2314.
80. Snider Т.Е., Berlin K.D. Phosphorino3,4-c.pirimidines. III. Synthesis, Resolution and Properties of 4-substituted Phosphorino[3,4-d]pyrimidines.// J.Org.Chem.- 1973.-38,№9.-P. 1657-1662.
81. Taylor E. C., Header R. W. Synthesis of 4-amino-5-cyanopyrrolo2,3-d.pyrimidine, the Aglycone of Toyocamycin.// J. Amer. Chem. Soc-1964,- 86,№5,-P. 951-952.
82. Hartke K., Peshkar L. Eine neue Synthese fur Izothiazole.// Angew.Chem.-1967.-№ 79.-P.56.
83. Hozien Zeinab A. Synthesis and application of some new spiro pyrano2,3-d.triazole derivatives.// J.Chem.Res.Synop.-1996.-№9.-P.398-399.
84. Taylor E C., Loeffler P.K. A new Pyrimidine Synthesis from o-1 Aminonitriles.// J. Am. Chem. Soc.-1960.-№ 82.-P.3147.
85. Pat. 4087423 (USA) С 07 D 487/14.// Treuner U.D., Breuer M. ( Purazolo4,3-c.[l ,2,4]triazolof4,3-c]pyridine Publ. 02.05.78.
86. Kantlehner W., Funke В., Haug E. Die preparative Chemie de O- and Nfunktionallen Ortho kohlen Saure Derivate.// Synthesis.- 1977, №2 -P.73-90.
87. Hosmane R.S., Lim B.B., Summers M.F. Rearrangements in heterocyclic synthesis. 2. Novel Transformations of 2-amino-nicotinonitrile and anthranilonitrile.// J.Org.Chem.-l988.-53,№22-P.5309-5315.
88. Scada M., El-Behairy M.A., Jahine H„ Hanafy F. Reactions with 2-amino-3,5-dicyanopyridines.// Oriental. J.Chem.-1989.-5,№4.-P.273-280.
89. Al-Afateq Eljazi I. A facile method for the synthesis of novel pyridinone derivatives via Science.// Synth. Commun.- 2001 .-31,№22.- P.3557-3567.
90. Wamholf Henrich, Kroth Elmar, Strauch Christoff. Dihalogentriphenylphosphorane in de Heterocyclen Synthese; 27. Heterokondensierte l,2,4-Triazolol,5-c.pyrimidine aus Enaminonitrilenvia O-Ethylforinamidine.// Synthesis. BRD.-l993.-№1 I .-P. 1129-1132.
91. Armarego W.L.F. Quinozolines.// Adv. Heterocycl. Chem.-1979.-24 -P. 1-62.
92. Булычев Ю.Н., Корбух И.А., Преображенская M.H. Взаимодействие 4-циано-5-аминопиразола и 3,4-дициано-5-аминопиразола с диэтилацеталем диметилформамида.// Химия гетероцикл. соединений,- 1984,-№ 2.-С.259-264.
93. Vercek В., Leban I., Stanovnik В. et al. Neighbouring Group interaction in ortho substituted aminopyridines. Formation of 1,2,4-oxadiazolylpyridines and pyrido2,3-d.pyrimidine-3-oxides.// Heterocycles.-1978.-9,№ 10.-P. 1327-1334.
94. Taylor E.C., Hartke K. The Reaction of Malononitrile with Substituted Hydrazine's: New Routes to 4-aminopyrazolo3,4-d.pyrimidines.// .1. Am. Chem. Soc.-1959.-№ 81 .-P.2456.
95. El-Hamid A. Abd., Essawy A., Amer A.M. Some reactions of 2-amino-4-phenyl-6-phenylthiopyridine-3,5-dicarbonitrile.// 4-th Ibn Sina Int Sump Pure and Appl. Heterocycl. Chem., Cairo, 19-22 dec., 1992 -Cairo.-1992.-P.17.; РЖХим. 1993, 15Ж195.
96. Промоненков В. К., Шаранин Ю. А. Синтезы аминоазинов.// М. НИИТЭХИМ -1979,- 26 с.
97. Sliwa W., Zamarlik Н. Polyazaphenantrenes.// Heterocycles.-1979.-12,№4.-P.529-576.
98. A.c. 194049 (4CCR) С 07 D 409/14.// Prousek J., Jurasek A.- Publ. 31.08.82.
99. Gewald K., Hentschel M. Reaktion von y-Halogen-a-cyancroton-saurenitrilen mit Aminen.//J. prakt. Chem.-1976.-318,№4.-S.663-670.
100. Ellames G.J., Newington I.M., Stobic A. The Syntheses of Acydoformycins and 5-amino-3-(2-hydroxyethoxy)-methylpyrazolo4,3-d.pyrimidin-7(6H)-one, an Analogue of the Antiviral Acydoquinosine.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt I.-I985.-№10.-P.2087-2091.
101. Pat. 2845435 (BRD) С 07 D 19/16.// Marumoto R„ Shima S„ Furukawa Y.- Publ. 26.04.79.
102. Robev S.K. Synthesis of polysubstituted cis- and trans-2,5-dihydronicotinonitriles.// Tetrahedron Lett.-1980.-21 ,№21 .-P.2097-2100.
103. Gewald K., Oelsner J. 3-Amino-4-cyanpyridazine durch cyclisirung von Nitrilen. //J. prakt. Chem.-1979.-321,№1 ,-S.71-74.
104. Taylor E.C., Berrier J.V. Pteridines. Part XLII. Synthesis of some benzo(g)pteridines. A Novel Aromatization Reaction.// Heterocycles-1977.-6,№4.-P.449-457.
105. Taylor E.C., Perlman K.L., Sword J.P. et al. Pteridines. XXVIII. A new, General, and Unequivocal Pterin Synthesis.// J. Amer. Chem. Soc -1973,-95,№ 19.-P.6407-6412.
106. Taylor E., Perlman K.L., Kim Y.H. et al. Pteridines. XXIX. Unequivocal Route to 2,4-diamino-6-substituted Pteridines.// J. Amer. Chem. Soc -1973.-95,№19.-P.6413-6418.
107. Annarego W.L.F., Schou H. Stereochemistry of Catalytic Reduction of 6-Methyl- and 6,7-dimethyl-pterin and 2,4-diamino-6-methylpteridine.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt I.-1977.-№23.-P.2529-2536.
108. Gray E.J., Slevens M.F.G., Tennant G. Cyclisation Reactions of AzolylHydrazones Derived from Ethyl Cyanoacetate and Malononitrile. Formation of Azolo5,l-c.[l,2,4]triazines.//J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt I.-1976.-№14.-P.1496-1504.
109. Taylor E.C., McKillop A. The Chemistry of cyclic enaminonitriles and o-enaminonitriles.-New-York etc.: Intersci.publ.-1970.-P.415.
110. The chemistry of the cyano group. Ed. by Rappoport Z.- New York etc.: Intersci. publ.-1970.-P.1044.
111. Albert A. Triazolo4,5-d.pyrimidines (8-Azapyrines). Part XVI. Preparation et 6-amino-8-azapyrines heating 4-Amino-l,2,3-triazole-5-carbonitrile (an its N-Alkyl Derivatives) with Amidines.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt l.-1975.-№4.-P.345-349.
112. Colbry N.L., Elslager E.P., Werbel L.M. Folate Antagonists. 21. Synthesis and Antimalarial Properties of 2,4-diamino-6-(benzylamino)yrido3,2-d.pyrimidines.//J. Med. Chem.-1985.-28,№ 2 -P.248-252.
113. Colbry N. L., Elslager E. F„ Werbel L. M. Synthesis and Antimalarial properties of 2,4-diamino-6-(aryl)thio, sulfinyl and sulfonil.pyrido[3,2-d]pyrimidines.// J. Heterocycl. Chem.-l984.-21 ,№5.-P. 1521 -1525.
114. Smyrl N.R., Smithwick R.W. Hydroxide Catalyzed Synthesis of Heterocyclic Aromatic Amine Derivatives from Nitriles.// J. Heterocycl. Chem.-1982.-19,№3.-P.493-496.
115. Gescher A., Stevens M.F.G., Turnbull C.P. Triazines and Related Products. Part 19. 4-Amino-2-2-(piperidin-l-ylazo)phenyl.quinazoline and its Analogues.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt I.-1977.-№1 .-P. 107114.
116. Dave K.G., Shishoo C.J., Devani M.B. et al. Reaction of nitriles under Acidic Conditions. Part I. A General Method of Synthesis of Condensed Pyrimidines.//J. Heterocycl. Chem.-1980,-17,№7.-P. 1497-1500.
117. Shishoo C.J., Devani M. В., Ullas G.V., Amanthan S., Bhadti V S.
118. Studies on the Synthesis of 2-(2-arylvinyl)thieno2.3-d.pyrimidines and 5-(2-arylvinyl)triazolothieno[3,2-c]pyrimidines.// J. Heterocycl. Chem-1985.-22, №3.-P.825-830.
119. Molina P., Arques A., Hernandez H. The Synthesis of Substituted pyrido 1 \T: 1,5.pyrazol[3,4-d]pyrimidines.// J.Heterocycl.Chem -1984 -21 .-№3.-P.685-688.
120. Shishoo C.J., Devani M B., Bhadti V S., Anathan S. Reaction of nitriles under acidic conditions. Part XI. Synthesis of condensed 4-chloro and 4-aminopyrimidines from orthoaminonitriles.// J. Heterocyclic. Chem -1990.-27, №2.-P.l 19-126.
121. Karl Gewald, Peter Bellman, Hans-Joachim Jansch. Zur Synthese von 2-acyl-3-aminofuranen durch Thorpe-Cyclisierung.// Liebigs Ann.Chem.-1984,- P. 1702-1710.
122. Chacko A.M., Dissertation Ph.D., University of North Carolina at Chapel Hill.- 1965; Univ. Microfilms, 65-14320,Ann Arbor, Michigan.
123. Bhattacharga Subhra, De Asish, Ewing David F. Thieno3',2':4,5.[l]benzothieno[2,3-d]pyninidine derivatives: Synthesis and conformation.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.-l994.-№6.-P.689-693.
124. Mukerjel Arya К., Ashare Ram. Isothiocyanates in the chemistry of heterocycles.// Chem. Rev.- 1991.-91,№1.- P. 1-24.
125. Petridou Fischer J., Papadopoulos E. P. A simple Synthesis of Compounds with the Benzh.imidazo[l,2-c]quinazoline ring system.// .1. Heterocycl. Chem.-1984-21,№5- P. 1333-1335
126. Cook A.F., Bartlett R.T., Gregson R.P. 1-Methylisoguanosine, a Pharmacologically Active Agent from a Marine Sponge.// J. Org. Chem.-1980.-45,№20.-P.4020-4025.
127. Singh A. Condensation of O-aminobenzonitrile & Allylisothiocyanate: A Reinvestigation.// Indian J. Chem. B.-1977.-15,№8.-P.751-752.
128. Ferris J.P., Singh S., Newton T.A. Synthesis of Quinozoline Nucleosides from Ribose and Antranilonitrile. Application of Phase- transfer Catalysis in Nucleoside Synthesis.// J.Org.Chem.-1979 44,№2.-P. 173-178.
129. Shukla S., Swati P.L. Synthesis, Characterization and antimicrobial evaluation of thione and dithione derivatives of pyrido2,3-djpyrimidines.// Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem -1994 -86,№l-4.-P.6l-67.
130. Assy M.G., El.-Karawy M., Ghareeb M.O. Synthesis of pyridopyrimidines and quinolinopyrimidines.// J. Indian Chem. Soc -1996.-73,№11,- P.623-624.
131. Assy M.G., Abd-Ell Motti F.M. Hetteroannulation of cyclic enaminotie and dimedone.// Indian J. Chem. В.- 1996,- 35,№6,- P.608-610.
132. Fikry R.M. Synthesis of some new pyrimidine and condensed pyrimidine derivatives.// An.quim. Real soc.esp.quim.-1995.-91,Suppl.-P.716-718.
133. Shukla S., Swati P.L. Synthesis, Characterization and antimicrobial evaluation of thione and dithione derivatives of pyrido2,3d.pyrimidines.// Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem.- 1994 -86,№ 1-4,- P.61-67.
134. Sharma Anoop K., Yadav Ashok K., Prakash Lalit. Synthesis of some new pyrimidine bases as precuors of potential anticancer nucleosides.// Indian J. Chem. B.-1995.-34,№8.-P.740-742.
135. Prager Rolf H., Were Stephen T. On the reaction of vinyl isocyanates with enamines.//Austral. J.Chem.-I991.-44.-№I I.-P.1635-1641.
136. Вовк M.B., Бальон Я.Г., Крайшкова I.Г., Самарай J1.I. Будова продукпв с циклоконденсащ 2-xлopaлкilisoцianatiв з 2-амтотрщшом 2-амтотзолом.// Укр.хим.ж.- 1995,- 61,№7-8-С.63-68.
137. Taylor Е.С., Palmer D.C., George T.J. Synthesis and Biological Activity of L-5-Deazafolic Acid L-5-Deazaaminopterin. Synthetic Strategies to 5-Deazapteridines.// J. Org. Chem.- 1983.-48,№25,- P.4852-4860.
138. Пат. 53-7436 (Япония) С 07 D 401/14.// Такахаси Т., Сугимото X.-Опубл. -17.03.78.
139. Taylor Е.С., Kobayashi Т. Pteridines XXXII. 2-amino-3-cyano-5-chloromethylpyrazine 1-oxid and its convention to 6-alkenyl-substituted Pteridines.// J. Org. Chem.-1973-38,№16.-P.2817-2821.
140. Balicki Roman Golinski. A simple and efficient method for the preparation of N-heteroaromatic N-oxides.// Jerzy Synth. Commun.-2000.-30,№8.-P. 1529-1534.
141. Гаврилов М.Ю., Коншин M.E. 2-Ариламино-3-циано-5,6,7.8-тетрагидрохинолины и синтез на их основе 2-замещенных 1-арил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо4,5-Ь.хинолин-4-онов.// ХГС.-1988,-№1 .-С.85-87.
142. Демина JI.M., Коншин М.Е. Синтез и реакции 2-ариламино-4,6-диметилникотинонитрилов,// Перм. фармац. инст-т.-Пермь.-1991 -6 с.-Библ.З.-Рис.-Деп.в ВИНИТИ 15.02.91, №777-В91.
143. Деянов А.Б., Коншин М.Е. Синтез и свойства 2-замещенных I-арил-7-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридо2,Зч1.пиримидин-6-карбоновых кислот и их производных.// Журн. орган, химии -1991 .27, №8.-С. 1779-1784.
144. Zoltewiez J.А. // Ph. D. Thesis, Princeton University, Princeton, N.J.-1960.
145. Dornow A., Hinz E. Uber ortho-Kondensationen heterocyclislien o-Amino-carbonsaure -Derivate. // Chem.Ber.-1958.-№ 91.-P. 1834.
146. Упадышева А.В., Григорева Н.Д., Знаменская А.П. и др. Синтез и нейрофармакологическая активность 2,3-замещенных 4-амино-6,7-дигидро-5Н-1-пиридинов.// Хим.-фарм. журн.-1977.-№2.-С.40-44.
147. Коншин М.Е. 2,3-Полиметиленхинолины и родственные им соединения.// Химия гетероцикл. соедин.-1975.-№3.-С.291-305.
148. Schmitz Е., Schramm S. Synthese von Heterocyclen durch C-C-Kinipfung Eine neue Pyridonsynthese.//.!. prakt. Chem.- 1982,- 324,№ 1.- S.82-84.
149. Eisner U., Kutham J. The Chemistry of dihydropyridines.// Chem.
150. Revs.-1972.-72,№ I -P. 1-42.
151. Schafer H., Sattler K., Gewald K. Zur Synthese von 4-aminochinolinen und chinolinonen-(2) aus Antliranilsaurenitril.// J.prakt. Chem.-1979 -321,№4,- S.695-698.
152. Zimmermann W., Eger K., Roth H.J. Pyrrolo2,3-b.pyridine.// Arch. Pharm.-1976.- 309,№ 7,- S.597-600.
153. Lalezari I., Sadeghi-Milani S. A convenient method for the preparation of thieno2,3-b.pyridines.// Heterocycles.- 1978,- 9,№10.- P. 1493.
154. Lalezari I. Synthesis of 4-aminothieno2,3-b.pyridine-5-carboxylic acids.//J. Heterocycl. Chem.- 1979,- 16,№3.-P.603-604.
155. Seada M., El-Behairy M.A., Jahine H., Hanafy F. Reaction with 2-amino-3,5-dicyanopyridines.// Orienal J. Chem.-1989.-5,№4,- P.273-280.
156. Quintela J.M., Vilar J., Peinador C. et al. Synthesis of substituted 1,8-naphthyridine derivatives.//Heterocycles.-1995.-41,№9,- P. 1001-1011.
157. Michael J., Nabin I., El-Zahar M.J. One step synthesis and some reactions of 2-oxo-3-cyanobenzoh.qiiinoline derivatives. Part 1.// Egypt. J. Chem.- 1986,- 29,№ 6,- P.687-694.
158. Veronese Augusto C., Callegari Rosella, Salah Suada Ahmed Ali. Ti (IV) chloride promoted reactions of p-dicarbonyl compounds width nitriles. Synthesis of aminopyridines and aminoquinolines.// Tetrahedron Lett.-1990.-31,№24.-P.3485-3488.
159. Maruoka Hiroshi, Yamagata Kenji, Yamazaki Motoyoshi. Synthesis of 5,6-dihydrothieno(and furo)pyrimidines bearningan active methine group an the 40 position.// J. Heterocycl. Chem.- 2001.- 38,№3,- P.269.
160. A.c. 25879 (НРБ). Робев С.К. 2,4-Дисубституирани-5-аминопиримидо4,5-Ь.хинолини и метод за получаването им.// Опубл. 25.01.79.
161. Робев С.К. Синтез пиримидо4,5-Ь.хинолиновых производных.//
162. Докл. Болг. Акад. наук,-1978.-31 ,№ 5.-С.551 -554.
163. Николаев Е.Г., Насакин О.Е., Терентьев П.Б., Хаскин Б.А., Петров В.Г. Взаимодействие теграцианоэтилена метил(алкил)кетонами.// ЖОрХ,- 1984,-Т. 20 Вып. 1.-С.205-206.
164. Насакин О.Е., Кухтин В.А., Петров В.Г., Николаев Е.Г., Алексеев
165. B.В., Сильвестрова С.Ю. Способ получения р,Р,у,у-тетрациано-кетонов.// А.С. 759507 (1979).- Б.И.- 1980,- №32.
166. Коновалихин С.В., Золотой А.Б., Зильберг С.П., Лукин П.М.,
167. Насакин О.Е., Лукин П.М, Вершинин Е.В, Яшканова О.В., Лыщиков
168. A.Н., Урман Я.Г., Линденман С.В., Стручков Ю.Т., Булай А.Х. Гексацианоциклопропан. Взаимодействие гексацианоциклопропана с оксимами альдегидов и кетонов.// Журн. орган, химии,-1995.-31, № 3.-С.370-374.
169. Каюков Я.С., Насакин О.Е., Урман Я.Г., Хрусталев В Н., Нестеров
170. Васильев А.Н., Каюков Я.С., Насакин О.Е., Лыщиков А.Н., Каюкова О.В., Пульхеровская О.В. Синтез алкил-2-амино-5,6-диалкил-3-цианопиридин-4-карбоксилатов.// ХГС,- 2001.- №3,- с.338.
171. Middleton W.J., Heckert R.E., Little E.L., Krespan C.G. Cyanocarbon chemistry. III. Addition reactions of tetracyanoethylene. //J.Am.Chem.Soc.- 1958,- V.80,№11,- P.2783-2788.
172. Boyd R.H. The strengths of cyanocarbon acid and an H-acidity scale for Concentrated acid Solutions.// J.Am.Chem.Soc.-1961 .-V.83.-P.4288-4290.
173. Терентьев П.Б., Станкявичус А.П. Масс-спектрометрический анализ биологически активных азотистых оснований. Вильнюс.1. Мокслас.-1987.-280 с.
174. Казицына Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ, ИК, ЯМР и масс спектроскопии в органической химии. 2 изд. Перераб. -Изд-во Московского университета,-1979 г.-240 С.
175. Марч Дж. Органическая химия. М.: Мир,- 1987,- Т.2.-С.33.
176. Yamada Shunichi S., Kuramoto Masashi, Kikugawa Yasio K. The reaction of cyanopyridines witli Sodium Borohydride in aprotic solvents.// Tetrahedron Letters.-1969, №36,- P.3101.
177. Acheson R.M. and Paglietti G.// J.C.S. Perkin 1, №1.-1970,- P.45.
178. Марч Дж. Органическая химия. М.: Мир,- 1987,- Т.2,- С. 109.
179. El-Hamid A. Abd., Essawy A., Amer A.M.,4-th Ibn Sina Int Sump Pure and Appl. Heterocycl. Chem., Cairo.-19-22 dec.- 1992.-P.17.
180. Taylor EC., McKillop A. The chemistry of cyclic enaminonitriles and o-aminonitriles.-New York etc.: Intersci. publ., 1970.-P.415.
181. Симонетта M., Гавезотги А., Кучицу К.и др. Молекулярные структуры: Прецизионные методы исследования: Пер. с англ. / Под ред. А. Домениано, И. Харгиттаи.-М.: Мир,-1997.-671 е., ил.
182. Гордон А., Форд Р. Спутник химика М.: Мир,-1976.
183. Органикум. Под ред. В.М. Потапова, С.В. Пономарева,- 1979.-Т.2,-С.353-377.
