Синтез и превращения 9-альфа-нитро(амино, оксиимино)бензилиден-и 9-окси(амино)метилен-4-азафлуоренов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

иа правах рукописи

РГ6 од

ч , ЛЕВОВ АЛЕКСАНДР НИКОЛАЕВИЧ '

1 ^

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 9-Я-1ШТР0(АМ!Ш0, 0КСИШИН0).БЕНЗШЩЕН-1Г9-0КСН(АШН0)НЕШЕН-4-АЗАФЛУ0РЕН0В

(02.00.03-органическая химия)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-1995 г

\

Работа выполнена на кафедре органической химии Российского университета дружбы народов

Научные руководитель: доктор химических до^к. профессор Н.С.Простаков

Официальные оппоненты: доктор химических наук, проф. Буянов В.Н. кандидат химических наук, старший научный сотрудник Громов С. П.

Ведущая организация - Московская государственная академия тонкой химической технологии им. Н.В.Ломоносова

Защита диссертации состоится 1995 р. в

15 час: '30 мин. на заседании диссертационного совета Д 053.22.07 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан " 1995 г.

Ученый секретарь >

диссертационного совета Л. А. Гайворонская

кандидат химических наук, доцент "

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Значительное внимание к химии азафлуоре-нов обусловлено открытием алкалоидов "онихинового" ряда, содержащих Фрагмент 4-азафлуоренона, а также обнаружением среди производных азафлуоренов веществ, обладающих широким спектром биологического действия. Разработка эффективных каталитических методов получения всех изомерных по положению атома азота азафлуоренов стимулировало.изучение их строения и исследование по синтезу производных 4-азафлуорилидена-9, содержащих в а-положении ■ экзсщшслической двойной связи ннтро-. амино-, гидрокси- и тио-группы. Сведения о методах получения, строении и свойствах такого типа функционально замещенных производных азафлуоренов практически отсутствовали. Это определило актуальность поиска методов синтеза неизвестных ранее гетероциклических соединений указанного типа, изучение их стереохимии, физико-химических и биологических свойств, а такг.е установление влияния Функциональной группы на реакционную способность.

Работа выполнена* з соответствии с планок НИР Российского ' университета лрзпби народов (номер государственной регистрации 01. ES. 0CCS269. тс:гл 221010), координационным планом Ai! СССР 2.11. ''Синтетическая органическая химия" (TOC, задания 2.11.2.4. и 2.11.4.1.), а так;::е в рамках Государственной научно-тзхннческсП программы 0.43. 01. (задания 01.02.06 Н1 и 00.04.13 Н1)

Цель работы._Ставилась задача разработать методы синтеза

9-бензилиден- и метилен-4-азафлуоренов с нитро-, амино-, ок-си-, оксииминогруппами при экзоциклической двойной связи. Планировалось изучить кето-енольную таутомерию 9-формил-4-азафлуорена и осуществить его конденсацию с первичными аминами и аммиаком; изучить химические превращения 9-аминометилен- и бензилиден-4-азафлуоренов (ацилирование. нитрозирование, реакции с дихлоркар-беном и ароматическими альдегидами) и 9-(!1-арилиденаминомети-лен)-4-азафлуоренов (фотолиз, термолиз, реакция с натрием). Целью работы явилось таюке установление конфигурации полученных функционально замещенных бензопиридоазафульпенов,-

Научная новизна. Синтезированные в работе бензопиридофуль-вены с Функциональными заместителями в а-положении экзоциклической двойной связи представляют собой ранее неизвестную груп-

'В научном руководстве принимал участие д. х. н., проф. Варламов л. В.

- г -

пу производных 4-азафлуоренов. а полученная информация об особенностях их химических превращений существенна для развития химии азафлуоренов. Сведения о таутомерии Э-формил-4-азафлуоре-на. о конфигурации бензопиридофульвенов с аминной функцией в сс-пологении экзоциклическг 5 двойной связи получены впервые и являются вкладом в развитие конформационного анализа соединений ряда азафлуоренов. Все синтезированные соединения ранее не были известны.

Практическая значимость работы состоит в разработке препаративных методов синтеза 9-окси- и 9-аминометилек-4-азафлуоре-нов, а также 9-(М-арилиденаминометилен)-4-азафлуоренов. Изучена биологическая активность ряда синтезированных соединений. Выявлена высокая гепатопротекторная активность 9-окси-, (Р - окси-этил)амино- и акикометилен-4-азаФлуоренов. 9-Бензилиден(п-мег токсибензилиден. п-диметиламинобензилид£Н)аминометилен-4-азаф-луорени могут быть рекомендованы в качестве красящих добавок жидкокристаллических материалов.

Апробация работы. Результаты работы докладовались на межреспубликанской научной конференции "Синтез и изучение физиологически активных соединений (Вильнюс. 1988г), на XVII Всесоюзном Чугаевском совещании по химии комплексных соединений (Минск, 1990г), а также на XXVII и XXVIII научной конференции факультета Физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов.

Публикации. Основное содержание работы изложено в 8 публикациях.

Объем и структура работы. Диссертация объемом 123 страницы состоит из введения, обзора литературы.' обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 125 названий, содержит 10 таблиц, 2 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез исходных соединений.

Исходными соединениями в настоящем исследовании служили 4-азафлуорен (I) и Э-бензилиден-4-азафлуорен (II). синтез которых осуществлен по методикам, разработанным на кафедре органической химии Российского университета дружбы народов.

Получение 4-азафлуорена (I) включало стадии, фенилировання р-пиколина фениллитнем и дегидроциклизации полученного 3-ме-тил-2- фенилпиридина на катализаторе марки К-16 при 560-580°С в целевой продукт.

9-Бензилиден-4-азафлуорен UI) в виде смеси Z- и Е-изоме-ров получен конденсацией азафлуорена I с бензальдегидом в присутствии этилата натрия. Индивидуальные геометрические изомеры выделялись из реакционной смеси хроматографически.

2. 9-а-Ннтро(амино. оксиимило)бензилиден-4-азаФлуоре1Щ

• Азафлуорены. содержащие функциональные группы в радикале при С9. представляют интерес в качестве синтонов для построения полициклических систем близких по строению к алкалоидам, а такие в качестве модельных соединений для решения ряда теоретических проблем в химии азафлуоренов (кето-енольная, енамин-игашная таутомерия ¡¡т.д.).

В работе изучено взаимодействие ацетилнитрата со смесью геометрических Изомеров бензилиденазафлуорена II. Эта реакция протекала лишь при температуре выше 50°С. При этом, вместо продуктов присоединения ацетилнитрата по экзоциклической двойной связи, с количественным выходом образуется 9-(а -нитробензили-ден)-4-азафлуорен (III) - продукт замещения водорода бензилиде-'новой .группы на нитрогруппу.

и

снс6»5

II

СИС6Н5

II

' ,' 4 С6И 5 ЫОг

г - ж

и

н

л,

Е- lü

Соединение III образуется в виде смеси Z- и Е- изомеров в соотношении 1:2.5. Смесь изомеров того Ее состава образуется и при взаимодействии Z- изомера соединения II с концентрированной азотной кислотой в уксусной кислоте. Установлено, что в этих условиях Е- изомер сочинения III частично превращается в Z-изомер. Это показывает, что в процессе реакции устанавливается равновесие между геометрическими изомерами. Е- изомер является термодинамически более стабильным. Квантовохимическими расчетами" с гюмощью полуэмпирического метода валентного приближения МПДП установлено, что Е- изомер III на 4.3 ккал/моль стабильнее Z- изомера. Это дает основание полагать, что нитрование 9-бен-зилиден-1-азаФлуорена (II) равновесный процесс, протекающий по механизму "присоединение - отщепление", а изомерный состав продукта реакции определяется термодинамическим контролем. Индивидуальные Z- и Е- изомеры соединения III выделены хроматографи-чески. Их конфигурация установлена с помощью ГШР" по величинам химических сдвигов протсноь 1-Н и 8-Н. которые чувствительны к анизотропным эффектам заместителей при экзоциклической двойной связи. Изомеру с белее сильнопольным сигналом 1-Н ( 6.78 м.д.) была "Приписана z- конфигурация, а изомеру с более сильнопольным сигналом протона 8-Н - Е- конфигурация. Большая разность в величинах химических сдвигов протонов 1-Н и 8-Н Z- и Е- изомеров 0.98 и 1,03 м.д. соответственно обусловлена магнитной анизотропией нитрогруппы. Из-за ее непланарной конфигурации цис- расположенный протон 1-Н или 8-Н попадают в конус ее экранирования.

Осуществлено восстановление нитрогруппы в соединении III. При этом образуются различные вещества в зависимости от характера восстановителя. При восстановлении смеси геометрических изомеров соединения III цинковой пылью в спирто-аммиач-ной среде образуется смесь Z- и Е- изомеров 9-(а-аминобензили-ден)-4-азафлуорена (IV) в соотношении 1:2.6 (выход 74%).

» Квантовохимические расчеты выполнены с.н.с. Устенко A.A. »* Изучение стереохимии полученных соединений с помощью ПМР осуществлено совместно с к.х.н.. с.н.с. Алиевым А.Э.

При восстановлении боргидридом натрия в смеси хлороформа и изопропилового спирта получен 9-(а-гидроксииминобензилиден)-4-азэфлуорен (V), который по данным ПМР является индивидуальным изомером. Восстановление алюмогидридом лития приводит к смеси соединений IV и V.

ОсО -

C(N0Z)C£M5 Ш

Конфигурация геометрических изомеров енамина IV установлена с помощью разностной спектроскопии ЯЭО. При поочередном облучении протонов 8-Н к 1-Н преобладающего изомера соединения IV ЯЭО для группы ПН^составил 4,5 и 0%. что свидетельствует о пространственной сближенности протона 8-Н и НН2. т.е. на Е-конФигурацию. Эти данные подтверждают установленные ранее конфигурации нптро-зане'декного соединения III. Сохранения соотношения Z- и Е-изомс-ров соединений III и IV показывает, что восстановление нитро-группы п соединении III протекает с сохранением конфигурации.

3. '3-Гидрокси(амино)иетилен-4-азаФдуорен».

rv -Ч

и V

9-Ацилзамещенные азафлуорены практически не изучены. Описан лип;ь синтез и некиторне превращения З-метил-Э-ацил(ароил) -2-аза-флуоренов.

Нами осуществлена конденсация 4-азафлуорена (I) с этилфор-миатом и этилбензоатом в присутствии натрия. Формильное и бгнзо-ильное производные выделены в виде высокоплавких кристаллов, соответственно, желтого и красного цвета, которые не растворяются в неполярных органических растворителях, незначительно растворимы е спирте, ацетоне.

Ni

■f

VI, VI«

НО

\t

VI R = H ; VII R=C5Hr,

Ацилзамещенные соединения VI и VII в кристаллическом виде существуют в енольной форме, что подтверкдается наличием в ИК спектрах полос поглощения зкзоциклической ОС- связи при 1670 и 1658 см"1 соответственно. В растворе в ДЧСО соединение VI сущест-зует в - виде смеси Z- и Е-~ номеров (1:1) енольной формы, что следует из наличия в спектре ПНР двух сигналов от каждого из протонов 1-Н, 8-Н и 10-Н. Соединение VI незначительно растворимо в дейтерохлороформе. В его спектре ПМР (насыщенный раствор CDCI3) имеется слабо интенсивный сигнал с 9.30 н.д. (J - 2,8 Гц), обусловленный, по-видимому . формильным протоном альдегидной формы. При растворении оксибензилиденового производного VII в хлороформе его красная окраска исчезает, образуется бесцветный раствор кето-формы соединения VII, на что указывает появление в Ж спектре интенсивной полосы карбонильной группы при 1678 см"1. В спектре ПМР наблюдается сигнал протона 9-Н при 5,66 м.д.

Изучение кето-енольной таутомерии* соединения VI показало, что в полярных растворителях оно существует практически только в енольной форме, а в неполярных и малополярных - в таутомерном равновесии появляется заметное количество альдегидной формы. В силу этого -в неполярных и малополярных растворителях соединение VI легко окисляется в 4-азафлуоренон. Вероятно окисление протекает как показано на следующей схеме.

VI

-coi

о

н

ООН

• Эта часть работы выполнена видовым В. В.

совместно с к.х.н. доцентом Да-

Из фориилзаиещенного соединения VI конденсацией с анилином, ыорфолиноы, зтанолашпюм и а-аминопиридинои в присутствии эфирата трехфтористого бора о выходои более 70Х получены 9-фе-нилашшо(УШ) [к5орфолино(1Х), з-гидроксиэтиламино(Х), а-пириди-лаыино(Х1)]иетилен-4-азафлуорены-аелтыа кристаллические вецест-ва.

VIII,X.XI R-H ; VIII R^-CftHs ; IX БИ^-ыорфолино ; Х.К1-СНгСЛ20Н ; XI R1-ct-C5H5N

Создипэпкя VIII-XI а ¡фисталллческои состоянии и раствора tDCIa суг,зстзуат з впггишнон форчэ. В их ИК спектрах полоса а области 1622-1672 c:j_1 сЗуслозлека колебаниями С-С-связи. В спектрах ID? сикгдопшЛ сигнал протона 10-Н расположи в области 7,32 - 7,93 у.д. Наггыэ з спектрах двух сигналов от калдого из протоиоэ 1-И и 8-Н обусловлено существованием еиаышюв VII 1-ХI в виде смеси геоыотричесгак изомеров. Изомеру о Солее слайополънш сигналом протона 1-Я приписана Z- ¡юпфигурация.

Конденсацией фор:а!лзечеп;е1Шого .цзгфлуорона VI о гидроксила-кзшом в пирид1ше получен 9-(гидрс1:с1п:шшоцетил)-4-ааафлуорен (XII).

Оксин XII восстановлен цингой в опирто-аимиачнои растворе до 9-^сшс1;этилеп-4-азгфлуорена (XIII). Енашш XIII получен так-, го в одпу стадга с выходом 79Х при пропускании аммиака через раствор соодгаеши VI в гатяцеы бутаполе. Реакция, по-видимому, протекает через образование клшопроизводного альдегидной формы, которое затем нзомеризуется в Солее стабильную фульвеноиув структуру.

В спектре ПМР оксима XII имеются оигналы взаимодействующих протонов в-н и Ю-Н с и 8 Гц. Наличие двух сигналов от протонов 1-Н, 8-Н , 10-Н, м-ОН связано о существованием этого соединения в виде смеси геометрических изомеров по связи С-М (1:1).

Енамин XIII также представляет собой смесь геометрических изомеров, соотношение котоых в процессе перекристаллизации изменяется. Отнесение г- и Е- изомеров для енамина проведено по двумерному спектру ИОЕЭТ, в котором наблюдаются кросс-пики от протонных пар 1-Н - нн^для 1- изомера к 8-Н - ЛН^для Е- изоыера.

Иг соединения VI и реактива Лоуссона в кипящем бенголе о выходом <117. получены делтые кристаллы ди- (4-ага&луорешишден-3)-метилендисульфида (XIV).

VI

и

/С-

По-видимому, промежуточным продуктом в этой реакции является 9-маркаптометилен-4-азафлуорен, который кислородом воздуха окисляется в дисульфид XIV. В масс-спектре дисульфида XIV наблюдается пик молекулярного иона с т/г 420(207.) соответствующий его брутто-формуле. Максимальным же по интенсивности является пик фрагмекгного иона с па/г 210, обусловленной разрывом соединения XIV по связи Б-Б. В спектре ПМР дисульфида XIV наблюдается по одному сигналу от каждого из протонов 1-Н и 8-Н, что указывает,, по-видимому, на .одинаковую конфигурацию обоих 4-азафлуоренмэти-леновых фрагментов.

4. Химические превращения 9-аминометилен- и Оензидиден-4-азафлуоренов.

4.1 Ацилирование 9-амино(фениламино)метилен к 9-а-аминобензилиден-4-аэафдуоренов.

С целью изучения химических превращении аминометилензаме-щенных 4-азафлуоренов потенциально биологически активных соединений и синтонов для их синтеза, проведено ацилирование соединений IV,VIII,XIII. В качестве ацилирующих агентов использованы ук-

суспый и трифторуксусный ангидриды, хлористый беизонл и хлораце-тилхдорид. Ацшшрованне 4-ааафдуоренов IV , VII, XIII, иыекцих в паломниц 9 енашпшую группировку, малот протекать как по экзо-Hinuiwecicoiiy ато)^у азота, таг: и по Сд азафлуороиового фрагмента (ß-пололеине е нашитой группировки).

При ацетшшровалии соединения IV а избытка уксусного ангидрида о пнходои 01« получен 9- (а-днацогшаминобенашиден)-4-азаф-луорен (XV). Бензоилирование соединешм VIII приводит к9-(Н-фа-шш-П- бенаоилЁМШю:.(втидон)-4-азафдуорвиу(XVI, выход 6-17.).

Иг

I! г

И.Ш.1Ш! -- ' Ш ■ Ш № М

XV R-Ceii5 . R~»CH3 ; XVI r^-P-Cells ¡XVII R-H , R2-Cc»s ;

XVIII R-H, R~»CeHs ; XIX R1-!!, RZ-CF3 i XX R1—H , RZ-CH2CI

Ацилированио опаяна ХШ таж.э протекает только по зкго-цгаиическому aTGSiy азота. Число вступивших ацильных групп определяется строение» ацилирус^эго агента и ого количество». Основ-продуктом бензошшрованил соединения XIII двукратным иодьнш псСатком хлористого бепзоила п пиридине был 9- (бензоилагдшсмэти-лен)-4-аза$луорен (XVII, выход 74Z). Н, М-Дибенаоилзшещенное соединение - 9- (д иб ензоиламшюкбтилен) - 4-ssaJuiyopeH (XVIII) выделе:: при этом о выходом 5Z. Одна! со, соединение XVIII образуется о количественны« выходом при использовании в реакции четырехкратного мольного избытка хлористого бензсида. При ацияировашш so соединения XIII четырехкратные колыши избытком трифторуюзуоного ангидрида о выходов 68* образуется мо!юацилза>>еп,етюэ - 9- (три^г ?орацетилемино»етилен)-4- азафлуореи (XIX). Взаимодействие соединения XIII с хлорацетидхлоридоы в бензоле в присутотв!Ш триэ-тилешша дает слолагую смесь продуктов, из которой о выходом 77. выделен 9- (хлорацет11лэмшометил0н)-4-аза1шуорен (XX).

Строение ацилзамеценных соединений XV-XX подтверждено данными ИК, IM5- и масс-спектроскопии.

В иасо-оспе1сграх соединений ХУ-ХХ наблюдаются пики молекулярных ионов, соответствующие их брутто-формулам. В их ИК спектрах в области 1632-1674 см-1 имеется полоса поглощения экзоцик-лической связи С-С, Полосы поглсицения в области 1704-1763 см-1 обусловлены валентными кш Маниями группы С-0. Так как енамины IV, VIII, XIII в реакциях ацнлирования использовались в виде смесей геометрических изомеров, то и соответствующие енамиды ХУ-ХХ образовались в виде смесей геометрических изомеров, которые и анализировались о помощью ПМР. Конфигурации геометрических изомеров соединений XV- XX устанавливались по величинам хишетео-ких сдвигов протонов 1-Н и 8-Н в спектрах ШР. В енаиидах XV, XVI1-ХХ изомеру с более слабопольным сигналом протона 1-Н приписана 1 - конфигурация, а изомеру о более слабопольным сигналом протона 8-Н - Е-конфигурация. Напротив, в случае енамида XVI, учитывая экранирующий эффект фенильного радикала у .азота, изомеру о более силънопольным сигналом протона 1-Н приписана 1-конфигурация, а изомеру с более оильнопольным сигналом протона 8-Н -Е-конфигурация.

4.2 'Взаимодействие 9-амннометилен-4-азафлуорена о азотистой кислотой и дихлоркарбенои.

Изучено взаимодействие соединения XIII с азотистой кислотой в среде соляной, а также уксусной кислот. В обоих случаях в качестве основного продукта с выходом более 70Х образуется окекм 4-аэафлуоранона. Тот же охеим получен при действии азотистой кислоты ка б-формил-4-азафлуорен (VI).

и

II

Н С--0

НМ0>

xiii

Н/Ч0Н

1С]

-со,

Оы с-С

ом ССОН

С" Н

* 6Н

По-видимому, первичным продуктом реакции является енольная форма формилзамещенного соединения VI, нитрозированиэ которой дает 9-нитрозо-9-формил-4-аэа1щуорвн. Далее происходит окисает!» альдегидной группы в карбоксильную и декарбоксилировалие,

Дихлоркарбеп присоединяется по акзоциклической двойной овя- ' 8И енамина XIII с образованней 2-емгаю-1', 1-дихлорс;пнро[4-ааафлу-орон-9,3-циклопропана](XXI), выход 14Х.

"Ч -сей __

Ii

xiii

Строенио спиросоединения XXI подтверддено о помоцья спокт-рапышх данных. В его масс-спектре тле молекулярного иона о m/z 276 отсутствует, что характерно для распада гем-дихлорзашценных циклопропанов. Характерные для распада таких соединений фраг-. рентные ионы М-С1 с n/z 241/243 и 1,1-HCl о w'z 240/242 ииеэт интенсивность 8БХ и S7Z.

4.3 9-(N-Арилидеяамтоиетилеп)-4-азвфлуорвны.

Исходя из -онаминов IV и XIII осуцествлеп синтез ааадиопоэ, которые представляли интероо в качестве сштонов для енптоаа различных гетероциклических соединений.

Конденсацией енешшов IV и XIII о ароматическими альдогида-Ш1 в присутствии п-толуолсульфокислоты впервые получены 9-(М-п-дииетиламинобенаилиденаминобенэилидэн)-4-аза41пуор9Н(ХХ11), 9- (1Ь бензилиден(XXIII)[N-п-нитробекзнлиден(XXIV), М-п-метоксибекишш-ден(ХХУ), N-п-диметнламинобензшшдегт(XXVI)]-4-азафлуореяы, кристаллические глубоко окрашенные вещества.

JJ У] .Xül » ^

^.jföx N R

XXII R-CeH5i XXIII-XXVI R«H; £ ~ C4 .

XXII,XXVI Ri.N(CH3)2; XXIII R-H; ц' n-lf^ И

XXIV R1-N0z; XXV R^OCHa

Так уду. енашшы IV и XIII, используемые в конденсции, представляли собой смеои геометрических изоыероз, то и азадиеш XXII - XXVI образовывались в виде смесей Z- и Е-изомеров по расположению аяометгагавого фрагмента. Kaie и в предыдущих случаях, конфигурации Z- и E-изомеров уотановлены по величинам химических одвигов протонов 1-11 и 8-Н в их опектрах ШР. Изомерам« о более слабопольным сигналом 1-Н пршисаиа Z-конфигурация. Дял устадов-лония ' конфигурации азоые.тинового фрагмента в азадиенах XXII-XXVI, осуществлено хроматографическое разделение геоыетри-4Q0iaix изомеров соединения XXII. С пошалю двумерной опектроско-пш! била изучена стереохимия Z- изомера. В двумерном спектра NOESY этого изомера в раотворо CßDa присутствуют 1фооо-пкки от протонных пар 8-Н - 3-H и 1-Н - 3-H, что подтверждает Z-конфигурация изучаемого изомера и указывает на s-трано-конфигурациа азадиенового Фрагмента и Е-ганфигурацнэ азометипового фрагмента. Строение полученных-азадиенов подтверздено опектралъш&ш данными.

.На примере азадиенов XXII-XXIII изучены некоторые химические превраа^зння этих систем. Лзадиен XXIII не вступает п реакцию дионового сгачоеа о малоиновим ангидридом и акрилонитригом, при £ГО-230°С, что служит kogbohkuií подтверждением s-тралс- иакфш'у-рации авадизнового фрагмента и его [хиформацяониои устойчивости при noEUsamiux температурах.

Одншсо, в присутствии эфпрата трехфторпстого бора при 240-£50°С азадиени XXII-XXIII расцепляется с образованном С-орилп-доп-'л-сэа^вуороиоа. На соединения XXIII получен 9-бвпоиллдсш-«1-t-salisyopaii (II), а ив ооедикэшш ХХП-Э-^'-п-диметила^пшобеиаили-дои)-1!- аза|шуорен (XXVII).

хм» _ хуш

i

1

II R-H ; XXVII R-N(CH3)2

По-водимому, расщепления подвергается промелуточное соединение 4-арилспиро [-1-азафлуорен-9,3-азетин-1'], образующееся при ' циклизации исходного азадиена в условиях реакции. Аналогичное расцепление азадионов наблюдается н при действий электронного удара. В масс-спектрах всех азадиеноп XXII-XXVI присутствуют пн-тенсшпшз пшси Фрагмантных панов со структурой соответствующей 9-аршшден-4- азя$луоренов.

Била предпринята nomrrita осуществить С1штез Д-фенилопиро усров-9,З-азотпна-Г] фотолизом азадиена XXIII, а тага действием на соодютенко XXIII :.<еталл!гческсго натрия в ТГЭ,

При фотолизе Z-изоиэра соединения XXIII в-гексане происходит ого изомеризация в Е-изомер. После ЗОч фотолиза сооиюнгзшю Z.-E изомеров в смеси 2:1 (данные 1ШР).

При де ne те rat металличесюто натрда на смэсь геомотричесштх изомеров азадиена XXIII а гатящем ТГО образуется Око-[1-фенил-3-(4-аоафлуорешитден-9)-2-азалропен-1'-ил] (XXVIII).

1-fco \

и

H'C-N:C-/

"J ХХУЩ

Смесь ток аз геометрических изомеров соединения XXVI11 получена тагаа из Z-изомера азадиепа XXIII. При этом хроматогрсфи-ческя установлено образование в процесса реакции Е-изомера азадиепа XXIII, что свидетельствует о значительном вклада в стшЗп-лизадга промежуточного анион-радшсала мезсмерной Форш о долс!ш- ' лизациеи отрицательного заряда из азйфлуореиопом фрагменте. По-видимому, образование дииера XXVI11 происходит по ашюя-ради-1шль!Ю!лу механизму и сопровождается отщеплением гидрид-иона.

В спектре ШР соединения XXVIII имеется по четыре скгггага протона 1-Н, 2-Н и 1-Н и по три сигпаза от протонов 3-Н а 3-Н , что связано с существовать» его п вида сисси Z,Z-, EfE- я E,Z-изомеров.

Z,Z E.E Z.i

Сигналы протонов 3-H и S-H в спектрах Z.Z- и Z,Е-изомеров совпадают. В uaoo-спектре соединения XXVIII наблюдается иалога-товошшыД пик молекулярного иопа о m/z 662(3%). Макс1й!алйЕШ по интенсивности * является пик фрагыентного иона с т/г 281(100%), образующийся в результате разрыва кона М* пополам.

Научоиие практически полезши овойотв оиктоакропапшх соединений.

Do Всероссийском научной центре по безопасноотн лекаротвон-iüsc средств изучены антивирусное действие .и гопатопротекторнал окшапооть 9-01«:шотиле11-'1-азБфлуорена (VI), 9'-а-шфцкнл(0-ога:и-snui, а;лшо)иэтглеп-4-ааа^1луореиоа (XI, X, XIII). Соединения VI, X, XIII показали сшокуо гопатопротокториую активность я рэко-иэвдоааяи для дальнейшего кзученш. Указанные соединения но оЗ-хадЕат антивирусной иггивноотью в отношении сешйств герпео-, по;;о-, орто- и парашкоо-, ребдо-, тога-, роза- И пнкорнвирусов.

Ападиены KXII1-XXVI в ШЮГБЖ испытаны в качестве красителей Д£П йлдсокристалличеогак материалов. Соединения XXIII, XXV, XXVI иогут Сыть рекшзндовагш как окраштсяцио изотропные добавки к тагазл ыатернялаы.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы синтеза и изучены химические превращения 9-метилен(бензилиден)-4-азафлуоренов с функциональными группами в а-положении экзоциклического радикала.

2. Впервые получен 9-а-нитробензилиден-4-азафлуорен. -Выделены его индивидуальные геометрические изомеры, установлена „IX конфигурация и осуществлено их восстановление до ■ амино- и оксииминосоединений.

3. Синтезированы 9-бензоил- и 9-формил-4-азафлуорены. Изучена кето-енольная таутомерия последнего. Установлено, что 9-формил-4-азаФлуорэн в полярных растворителях существует з енольной форме, в то время как в неполярных и малополярных растворителях он существует в виде ке-то-енольных таутомеров.

4. Осуществлена конденсация 9-формил-4-азафлуорена с аммиаком, первичньпш н вторичными аминами. Получены 9-амино-метплен-4-азафлусре1ш с первичной, вторичной и третичной аминогруппами. Изучено ацилкрование 9-аминометилен(бен-зилиден)- 4-азафлуоренов. Установлено, что число ациль-ных групп вступающих к экзоциклическому атому азота определяется типом ацилирущего агента и егр'количеством.

5. Впервые получен азафлуорен содержащий тиозаместитель -дн-(4-азафлуоренилиден-9)-метилендисульфид.

6. Изучена реакция 9-аминометилен-4-азафлуорена с ароматическими альдегидами, дихлоркарбеном и азотистой кислотой. Получены неизвестные ранее 9-(И-арилиденаминомети-лен)-4-азафлуорены, а также спиро 4-азафлуорен-9,3-цик-лопропан с галогеном и аминогруппой в трехчленном кольце. Установлено, что 9-аминометален-4-азафлуорен при действии азотистой кислоты в результате последовательного нитрозирования, окисления и декарбоксилирования прев- • ращается в оксим 4-азаФлуоренона-9.

7. Показано, что 9-(Н-арилиденаминометилен)-4-азафлуореки при термолизе в присутствии эфирата трех'фтористого бора превращаются в 9-арилиден-4-азафлуорекн. При действии натрия на 9-(Н-бензилиденаминсиетпеи)-4-азафлуорен про-

неходит его димеризация в бис-[1-фенил-3-(4-азафлуорени-

лиден-9')-2-азапропен-1-ил^

8. В результате изучения биологической активности установлено-, что 9-окси- и 9-аминометилен-4-азафлуорены обладают высокой-гепатопротекторной активностью, а 9-(Н-арили-денаминометилен)-4-азафлуорены рекомендованы в качестве красящих изотропных добавок для жидкокристаллических ма-■ териалов.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Простаков Н. С.; Шалимов В. П., Кругляк Е.В.. Левов А.Н.. Варламов A.B., Венцлавская Т.А. 9-Формил- и Э-окси-9-(а-алкоксикарбонилалкил)-4-азафлуорены // Синтез и изучение физиологически активных веществ: Тез. док. республиканской научной конференции - Вильнюс. 1938.- С.102-103,

2. Захаров П.И.. Левов А.Л-. Варламов А.В., Простаков Н.С. Масс-спектроскопическое исследование производных 9-(а-окси- и а-а:.шнометилен)-4-азафлуоренов // Матер. II конФ. науч.-учеб. центра физико-химических методов исследования Университета друнбы народов: Тез. док.- М.. 1989.-С. 142.

3. Давыдов В. В., Зайцев Б. Е., Скоморохова А. И.. Левов А. Н.. Варламов A.B., Простаков Н.С. Особенности комплексообра-зования- галогенидов d-металлов. с 9-формил-4-азафлуоре-ном.//. Матер. XVII Всесоюзн. Чугаевского совещания по химии комплексных соединений: Тез. док.- Минск. 1990ч. 4,- С. 644.

4. Варламов A.B.. Левов А. К.. Фомичев A.A. Алиев А. Э.. Душ Сантуш С.. Устенко A.A., Пашенцева И.Л., Простаков Н.С. // 9-а-НкТро(гидрокси.амино)бензилидеи и 9-гидрокси(ами-но)«етил2И-4-азафлуорены // ХГС. - 1991.- N 2.- С. 212-2.17.

?.. Левое А.Н.. Алиев А.Э. ! Простаков U.C.. Варламов A.B. " 9- (N- йри.пидекак!Нометилен)-4-азаФлуорены // Катер. XXVII кау-tH. кайф, факультета физико-математ. и естеств. наук Уни?-.*!сит1!тз срухбы народов: Тез. докл. - К., 19Э1.-С.174..

6. Левов А.Н., Варламов A.B. Реакции 9-аминометилен-4-азаф-луорена с дихлоркарбеном и азотистой кислотой. // Матер-. XXVIII научи. конФ. Факультета физико-математ. и ес-теств. наук Российского Университета дружбы народов: Тез. докл.- 1992,- С.ЗЭ.

7. Давыдов В. В.. Левов А.Н., Скоморохова А. И.. Кузнецов С. Л. Зайцев Б. Е.. Простаков Н.С.. Варламов A.B. // Кето-ёноль-ная таутомерия 9-формил-4-азафлуорена // ЖОХ.- 1993.-Т.29 N 1,- С. 196-201.

8. Варламов A.B., Левов А. Н.. Алиев А. Э., Венер М. В.. Устен-ко A.A., Простаков Н.С. // Синтез, конфигурация и превращения 9-(П-арилметиленаминометилен)-4-азафлуоренов // ¡КОХ,- 1993,- Т. 29 N 2,- С. 377-383.

LEVOV ALEKSANDR NIKOLAEVICH

Synthesis and reactions of 9-a-nitro(amino, hydroxyimino)-

benzylidene and 9-hydroxy(amino)methylene-4-azafluorenes

New methods of synthesis of 9-r,ethylene and 0-benzylide-n9-4-azafluorenes Kith nitro, amino, hydroxy and hydroxyimino groups attached to the exocyolio double bond have been developed. Keto-enolio tautoroerism of 9-formyl-4-azafluorene has boon studied. The reactions of t^aninobonzylidena and 9-arnincmathyle-ne-4-azafluorenes with diohloroarbenes and aromatio aldehydes end those of nitrosation and aoylation have been carried out. New 9-(N-arylidenafliinomethylene)-4-azafluQren0 and substituted spiro[4-azafluorene-9,3-oyolopropan0] have boen synthesized. It has been shown that the nitrosation of 9-aminomsthylene-4-azaf-luorene leads to its transformation into the„ 4-aEafluorone-9-ono oxiroe. It has been found that thermolysis of Q-(N-arylidencmino-methylen)-4-a2afluorenes in the presence of BF3 has caused their transformation into 9-arylidsno-4-azafluorenQS. The former has udon dimerijZed into bis-Ci-phenyl-3-(4-azafluorenylidene-9)-2-azapropene-i-yl] under action of sodium. The stereochemestry of all products has been studied Kith the help of HMR method. Criteria for the determination of Z- and E-isomers configuration have tvjen found. Soma substances have been shown to possess high hapatoprotectine activity, and scxne others can bo used a3 dye-stuff for liquidorystallic materials.

ЛЕВОВ Александр Николаевич

*

Синтез я превращения 9-а-нитро(а'шно, оксиимино] бензилиден-и 9-окси(амино)метилен-4-азафлуоренов

АННОТАЦИЯ

Разработаны методы синтеза 9-нетилен- и 9-бензилиден-4-аза-флуорено ; с нитро-, амино-, окон- и оксинминогруппоя при экзоцик-лической двойной связи. Изучена кето-енольная таутомерия 9-Фориил-4-аза$дуорена. Осуществлены: ацилирование, нитрлзпрование, реакции с дихлоркарбеном и ароматическими альдегида:;;; Э-аминсбснзилп-ден и 9-аминометилек-4-азафлуоренов. Впериге получени Э-О.'-арнлп-денанинометцлен)-4-азафдуорени, а такта замещенный спиро(4~аза-флуорен-9.3-циклопропаи]. Установлено, что 9-а?шнокетклон-4-аза-флуорен при нитрозировании превращается в окснн 4-гзафлуоренона. Найдено, что 9-(М-арилиденаминометнлен)-4-азаФлуорены,прн термолизе в присутствии ВГ3 превращаются в 9-арилиден-4-пзафлуоррнн. а при действии натрия димеризуптся в бнс-И-феш1Л-3-(4-аэафлуорени-лиден-9)~2-азапропен-1-ил]- С помощью ПНР изучена стереохимия всех синтезированных соединений. Найдены критерии для установления конфигурации 2- и Е-изомеров. Полученныа соединения .обладают высокой гепатопротекторной активностью и могут быть использор.аны п качестве красящих добавок для шдко-кристпллических материалов.

Полученные данные являются существенным научны)! вкладом в химию гетероциклических соединений.