Синтез и превращения 9-окси-(альфа-карбалкоксиалкил)-4-азафлуоренов и 9-хлор-4-азафлуоренов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ОРДЕНА ДРУЖБЫ ПАРОДОВ УНИВЕРСИТЕТ ДОТЕЫ НАРОДОВ имени ПАТРИСА ЛУМУЫЕЫ

На правах рукописи

КРУГЛЯК ЕДЕНА ВЛАДИМИРОВНА

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 9-ОКОТ-9-(<Л-КАРБШОКСИАЛКИЛ)--4-АЗАФЛУ0РЕН0В И 9-ХЛОР-4-АЗАФЛУОРЕНОВ

(02.00.03 - органическая зсишя)

Автореферат

двсоертацин ва соискание ученой отепени кандидата химичеоких наук

Москва - 1990

Работа выполнена в ордена Дружбы народов Университете :бы народов им. П.Лумумбы на кафедре органической химии.

Научный руководитель -ваолужонный деятоль науки и техники РОФСР, доктор химических наук, профессор Простаков Н.С.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор- Травень В.Ф. доктор химических наук, старший научный сотрудник Красная I.A.

Вадущпл организация - Московский институт тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова.

i

Защита дисоортапии состоится декабря 1990 г. в 15 час. Ьо мин, на заседании специалиякопанного сонета К 053.22.04 п Университете дружбы народов имени Пятриса Лумумбн по адресу: ¡[17923, ГСП, Москва, ул.Орджоникидзе, д. 3.

; С дисг ртациой можно ознакомиться в научной библиотеке Университета дружбы народов имени Пятриса Лумумбы по адресу: II7I93, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. G.

Автореферат разослан " " ноября 1990 г.

Учоный секретарь специализированного совета С г\ кандидат химических наук trflKVjf ГАЛВ01ШСКАЯ Л.А.

доцент

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСтаКА РАБОТЫ

Актуальность ''темы. Развитие в синтетическом и теоретичес-"'. гом плане сравнительно нового раздела химии гетерощклотеских соединений - химии азафлуоренов в какой-то степени является и f развитием, органической хшии, а:поэтому исследования в этой\об~ гасти актуальны. Естественно, что эти исследования связаны и oV юиском соединений с. практически полезными свойствами и прежде зсего - физиологически активных соединений, которые могли'бы ' j 5ыть использованы в качестве элективных лекарственных средств.:

Синтезированные при выполнении настоящей работы соединения зодержат два фрагмента - 4-азафлуорен - основу большой- группы i 1Р0ИЗВ0ДНЫХ аЛ1ШЛОИДОВ и сложноэфирнуга группировку, ^б'-оксикис-' :отн, которая присутствует в соединениях, обладающих кардио-ропным действием. В значительной степени это определило нал- '<. етленив настоящей работы.

Работа является частью плановых научно-исследователъскиг.^ j • ;работ Университета дружбы народов ем. П.Лумумбы, проводимых- в. i зоответствип с приказом Минвуза 10/3 от 27.9.84, нау^шо-техни- г чеокой программой 0.43.01 (задания 01.02.0641 и 01.04.1341) и i Координационный планом АН СССР по направлению "Синтетическая i органическая химия", проблема 2.11, Л Гос. регистрации 01.86.0008269.

Цель работы. I. Синтез на оонове 4-азафлуоренона 9-онси- ! -9-(о£-карбалкоксиалкил)-4-азафлуоренов. Выявление особенностей синтеза этих соединений по методу Реформатского. 2. Изучение, |отроения и превращений эфиров Jh -оксикислот, а также самих ок-| рпкислот. Выделение рацематов эфиров оксикислог и установление' отроения и энантиомеров. Установление строения геометрических: ¡изомеров этил-(4-азафлуоренилиден-9)ацетата. 3. Синтез и изучение превращений 9-( Ы. -карбатоксиалкил)-4-азафлуоренов. 4. Синтез 9-хлор-4-азафлуорена. Получение на его'основе псевдоазуле-' ров с азафлуореновнм фрагментом. Изучение превращений 9-хлор • |(бром)-4-азафлуорена под влиянием хлористого тионила. 5. Изыскание областей применения п^ лученных- соединений и выявление ¡зависимости их биологической активности от строения.

Научная новизна. I, Впервые синтезированы.эфиры fi -окси-

В руководстве работой принимал участие доц. Шалимов В.П..

кислот, а:также сами кислоты ряда 4-езафлуоренона и получена информация об их строении; установлены некоторые особенности ! их синтеза и превращений. 2. Обнаружено ранее не, наблюдавшееся направление превращения четвертичной соли 9-хлор-4-азафлуорена, в псевдоазулен, сопровождающееся элиминированием хлора. 3. Впервые изучены превращения 9-хлор-4-азафлуорена под влиянием тионилхлорида, приводящие к димернш 4-азафлуореновыы , системам. 4. Получена неизвестна^ ранее информация о превращв-j ниях при нагревании 9-хлор-4-азафлуорена в. димерные и полиме!>-ные .соединения с псевдоазуленовыми фрагментами.

Практическая значимость. I.' Синтетические и теоретические; ¡результаты настоящей работы внооят некоторый вклад в развитие ! ! химии азафлуоренов,. 2. Гидрохлориды 9-окси-9-карбэтоксиметил ■: ( оС.-карбзтоксиэтид)-4~азафлуоронов при сравнительно низкой ¡токсичности -(ЛД50> 1000 и 769 мг/кг) обладают выраженным кар-. | диотропным действием (замедление частоты сердечных сокращений : в' 2 раза). 9-Хсор-4-азафлуорая (ДДзд 630 мг/кг) снижает пока- ' ¡ зателъ .аритмии. '. ' ' .' •■'

( ', Апробация рабоун. Основные результаты диссертации доложены на I и Н ' конференщшх Молодых ученых и специалистов факультета физикб-математических и естественных наук УДН (г.Мое-1 ква, 1986-1988 ¡гг.); на П и Ш.конференциях научно-учебного ! Центра физико-химических методов исследования в науко и техни-, |ке (г.Москва, 1989-1990 гг.);.на 2Х и ДУ1 научных конф'ерен- ' щшх факультета физико-математических и естественных наук УДЕ (г.Москва, 1989-1990 гг.); на Республиканской конференции по : ¡оштеэу и изучению физиологически активных веществ (г.Вилъ-|нюо,: 1988 г.).

; Публикации. По материалам диссертации опубликовано восемь [печатных работ.

1 ' Объем и структура диссертации. Диссертация объемом /Л^ [страниц, соотоит из введения, литературного обзора, обсуждения ¡результатов, экспериментальной чаоти, выводов, списка литература ( 128 наименований) и содержит 10 таблиц, 10 рисунков и 'иршкжшшо (8 страниц).

0Ш0Ш0Е СОДЕРЖАНИЕ РАБОШ

Синтез 9—окси—9-(gÇ-карбалкоксиалкил)-4-азаФлуоренов

По методу Реформатского из 4-азафлуоренона (I) и эфиров , о( -чЗроыухсусной (иропионовой, масляной) кислот с количест-

венным выходом полутени 9-оиси-9-карбэтоксиметил(П)СоС-карбмв-; токсиэтил(Ш), оС-карбэтокоиэтил(1У), оС-кпрбэтоксипропгог(У)!]- ■ -4-азафлуорены. '

СсО-ОоО'

н он Я • но снксоой'

I У1 I П-У .

П к > Н; 1У, Ш К = сн3; У К =» П, 1У, У 1! о С^; Ш Я1« сн3.

! В ИК-спектре соединения П в области поглощения СО-грушт I присутствуют полосы ассоциированной (1730 см-1) и свободной '(1760 см ) СО-грутпт с соотношением интенстпзностей 2:1. Па' |основании этого сделан вывод о том, что оксиэфир П существует 'в видо хелата с внутримолекулярной водородной связью.

■Н*

0

К ¿р-ос.н,

Аналогичные полосы присутствуют в ИК-спектрах кристалла- , ческих форм соединений Ш-У.

; При синтезах соединений П-У с выходом ~ 5% образуется 4--азафлуоренол (У1). Когда в реакции с кетоном I вводились, ме- ' тилхлорацетат, а также метилброммалонат, то спирт У1 был основным продуктом. Выхода 4-азафлуоренола (У1) составили, соответственно, 43 и 90$?. По-видимому, в этом случае восстановле-;низ кетона I протекает по механизму электронного перехода с ' > образованием анион-радикалов, а эфир сС -галогенокислоты является донором протонов. ' ' ' Существенно, что при синтезах оксиэфиров П-У не происходит их дегидратации, характерной для реакции Реформатского.

Превращения 9-окси-9-(о(-карбалкоксиалкш1)-4-азафлуоренов

Установлено различное направление.гидролиза эфиров этого

■ 3,

рада в зависпкостн от их строен^, При кислотном гидролизе 9- , -окси-9-карбэтоксиметил-4-азафлуорона (П) с выходом 64? получен гщфохлррвд 9-окси-9-карбоксш'етил-4-азафдуорена. По дан- | ним ИК-спектра е,го соединение существует в виде халата о внутримолекулярной водородной связью, в образовании которой правму-цественно принимает участке оксогруппа кислоты, . '''

При обработке гидрохлорида. карбонатом натрия-Э-окси-9--дарбокси%:оки-4-азафлуорен (УП)не. был получен. С количественным'выходом выделена. 4-азафлуЬршшден-9-укоусная киодота. (УШ). По данным масс- и ШР-спектров в продуктах реакции со-дор&ится. оксшшслота УП в незначительном количестве,. Непредельная кислота УШ существует в вида цвигтер-иона.

СИ с о он но с^соона '

УШ ■ УП ■ ■

.. . Подтверждением строения гидрохп: рида соединения УП является превращение его ара эгеркрикацки в эфир П.' | | При этерЕфикахцш кисло ты УШ получена смесь 2. - и Е -изоме-| 'ров этил-(4-азафлуорилидвн-9)-ацетата (IX) в соотношении 6:1 о

:общим выходом 80%. 7 -" ^" ■ -

^-^ , -

+

УШ

СООС»Нв

с,нрос

Отнесение изомеров проведено на основании слабопольного ¡смещения сигналов Нд-С Е -) и НдСЕ -) -8" 9,15 м.д. й 8,90 ы.д. соответственно, находящихся в цис-положенш к карбэтоксильной группе. В таблица приведено отнесение сигналов протонов в опектра 1МР соединения IX.

Таблица

Параметры спектра ПМР соединения IX (С0СЕ& э ТМС, 80 МГц)

:о единение!

Химические сдвиги (5 . м.д.) КССВ . Гц)

| Нг ! Но ! ,Н3 I

0СН2Сн3

IX

9,15 7,20 8,50 4,35 (кв.) и 1,38 (т.) J =ч\0 7,20 8,50 4,37 (кв.) и 1,38 (т.) 3 =7,0

к)

' * Сигнал: протона Н^ вместе с остальными протонами аза-флуоренового цикла дает мультиплет в области 7,3-8,5 м.д.; сигнал протона Нй - 8,9 м.д. (м.).

I При гидролизе в аналогичных условиях 9-окси-9-(с/-карб-' | ЬтоксиэтшО-4-азафлуорена (1У) с выходом 30% получен гидрохло-' рад 9-окси-9-(о£-карбоксиэтил)-4-азафлуорена, а из него получена оксикислота X. Образование в этом случае непредельной кислоты, аналогичной кислоте IX, не происходит. Строение соединения, X подтверждено данными ИК-, масс- и ПМР-спектров, а также полг,-Гением из него исходного эфира 1У.

ы^-нсе

но сн (сн^соос.н, но" "сн(сн8)соои " ^ /

но сн(сн*)соон

X

Вероятно, нестабильность Р> -оксикислоты УП и устойчивость кислоты X обусловлены строением их аС -звена. В виде свободных : оснований эти кислоты могут образовывать соли четвертичных оснований с участием карбоксилат-аниопа и атома азота азафлуоре-нового фрагмента. Образований такой соли в случае оксикислоты ; УП стерически не затруднено. Как следует из рассмотрения моде-' ли Дрейдинга, в такой соли реализуется пиболее выгодная конфигурация с трансоидным положением гндроксвдьной группы и атомов : водорода метиленовой грушш, что должно способствовать дегидратации. В случае оксикислота X, вследствие стерическкх факто- с ■ 2-959 ' ....... ...............

ров,'обусловленных а( -метальной группой, а также большим размер ром азафлуоренового фрагмента, образование аналогичных четвер-1 тичннх солей затруднено. Как следует из данных ИК-спектра этой; оксикислоты, она существует в виде ассоциата, что, возможно, ! является причиной ее стабилизации. {

При обработке оксиэфиров П и 1У тионидхлоридом получены 1 Э-хлор-9-карбэтоксиметил (И) и 9-хпор-9-(оС-карбэтокоиэтил)- ) (ХП) -4-азафлуорены. I

П, и -—- Л XI К = Н

Ш В = СН,

ч

СИ^СООСгН» *

XI, Ш I

В виде гидрохлоридов эти соединения переданы для изучения| их физиологической активности. По данным спектра ПМР соеданв- ! шеХЦ представляет собой смеоь двух рацематов в соотношении ■ 1:2.

\

Рацематы 9-окси-9-( -карбэтоксиэтил)-4-азаФлуорена I

Учитывая, что физиологическая активнооть соединений в значительной степени зависит от их пространственного строения, на примере оксиэфира 1У предпринята попытка разделения смеси сте-1 реоизомеров на рацематы. ' )

Путем многократной кристаллизации в гептане 9-окси-9-(о( - • нкарбэтоксиэтш1)-4-азафшуорена (1У) выделены две фракции крис-! (галлов, обогащенные одним из рацематов, из которых были получек 1Ш хшкраты. Последние подвергались многократной кристаллизации из спирта, а затем из них, после разложения на оксиде алюминия, рыделены овободные основания. В результате был получен индивидуальный рацемат соединения 1У с Т.пл. 135-136°С (обозначен -¡0^~ХУ) и фракция кристаллов с Т.пл. 75-77°С, в которой по данным ПМР-спектра содержится рацемат ¿С-1У и второй рацемат -1/3-1У в соотношении 1:2.

В диооертации приводятся спектры ИК- и ПМР-, а такж^. ре-ультагы итерационного расчета по программе 1ТйСА\- ЯМР па-|втров для протонов Не,, Н6, Нг, и Н8. Конфигурация пар энанти-еров с^ -1У и,/3 -ХУ была установлена о помощью ядерного эффекта Оверхаузера (работа выполнена совместно со с.н.с. - к.х.н. Черговвой Н.Д.).

В таблице приведены данные эксперимента ш ЯЭО, полученные

I 6'

при облучении протонов Н и СНд 9-сС-карбэтоксильного радикала обоих выделенных фракций соединения 1У.

На-основании полученных данных пара энантиомеров оС -1У 'идентифицирована как , БД , а $ -17 как ИД , ££ -энантиоме-ры.

Таблица ,

_с/-1У ! л -17

Облучаемый ! отклик % ! Облучаемый ! отклик %

протон ! % ! не 1 ) протон I Н1 \ Н8

н 9,2 !' " " ! н 6,3 3,2

сн3 2,2 0,9 1 сн3 2,3 3,7'

ГМ]ПГ О 0 Л 4р

Чоса п *- с.н.00' Тсн'

и-"'

оС-П?

'•Н

ад-

ст о ^ о. I -н

яр-

По данным спектров ШР оксиэфиры Ш-У также образуются в виде смеси двух пар эяантиомеров. Из рацемата оС -1У получен 9-хлор-(оС--арбэтоксиэтйл)-4-азафлуорен (с£-ХП), Как походное, соединение, так и этот хлорид в виде гвдрохлоридов переданы для изучения их физиологической активности.

9-(оС -карбалк0ксиалкил)-4-азга!)ЛУ0г;енц '

9-карбэтоксиметил (ХШ)Со^-карбэтоксиэтил {Х1У )3-4-азафлу-ореки получены с количественным выходом при восстановлении хлоридов, соответственно, П и ХП цинком в этаноле.

С1 снясоосгн5

н СНЯС00С4Не н снксоон

XI, ХП Ж, Ш ХУ, ш

XI, ХШ, ХУ К = Н; ХП, Х1У, Ш И = СН3 ^

В Ж-спектре соединения ХШ присутствует полоса поглощения залентных колебаний при 3600 см"*, характерная для связи<

/■читывал слабокислые свойства протона в положении Сд, моано предположить, что соединенна ХШ существует в виде пятичленного селата, причем внутримолекулярная водородная связь образуется ¡с участие« атома кислорода этоксигрушш.

О = С0С1Н5

1 При кислотном гидролизе эфиров Ж и Х1У получены 9-карбок-ршетил (ХУ) [сх'-карбоксиэтил (ХУ1)]-4-азафлуорени. По данным их ИК~ и УФ-спектров они существуют ~ ввде ассоциатов, в которых, атом азота лротонирован.

Сциро-бис[4-аэаТ>луорен-9-1' .3* -цкклобутан] Изучены превращения гидрохлорида оксикислоты УП, оксикис-иоты X и непредельной кислот,ы УШ, которые протекают при нагревании их в полифосфорной кислоте при 150-160°С.

-.■'■V В случае гидрохлорида 9-окси-9-карбоксиметил-4-азафлуоре-щ с выходом 54$ полученхспиро-бисС4-азафлуорен-9,1',3'-цикло-ЗутанЗ (ХУП), Из Ы. -непредельной кислоты УШ это спиросоеди-шше получено с выходом 21%. Интермедиатами превращения гидро: слорвда окоикислоты УП в спиросоединение ХУП являются неаре-цедьцая кислота УШ и 9-ме.тилен~4-азафлуорен, димеризация которого приводит к соединению ХУП. В аналогичных условиях оксикис-цота X превращается в смесь продуктов, в которой доминирует полимер 9-эгилндея-4-азафлуорена (ХУШ). Присутствие в продуктах, •реакции мономера И его дашера со спираногой структурой установлено о помощью масс-спектрометрии. 18- •

УП, X R = Н, СН3

ХУЛ

п

9-Хлор-4-аза^1Луорон

С количественным выходом 9-хлор-4-азофлуорен XIX получен ! при взаимодействии азафлуоренола У1 с тнонилхлоридом при кои- j Латной температуре. Синтез предпринят с целью установления фи—| зиологической активности, строения и изучения некоторых его 1 превращений. Представляет интерес информация, полученная из • Ж-спектра соединения XIX. В спектро присутствует полоса пог- ; лощения валентных колебаний С-С£ связи при 690 Учитывая'

литературные данные, следует считать, что атом хлора в молоку-, ле 9-хлор-4-аза£[1луорена находится в аксиальном положении. Аналогичные сведения следуют из сравнения полос валентных колеба-j ний связи Gy-H азафлуорена и хлорида XIX. Присутствием акои-ального атома хлора молио также объяснить высокочастотный

сдвиг полосы деформационных колебаний этой связи до I4IQ см

,-х

н н

Аксиальное положение а ¿ома хлора возможно, если азгфлуо-реноЕый фрагмент имеет неплоское строение. I едположение о не-п.юском строении замещенных в положении Сд азафяуоренов д

высказывалось ранее, однако, экспериментально оно не было подтверждено. Приведенные выше данные, по-видимому, могут служить подтверждением неплоского строения азафшуоренового фрагмента в соединении XIX. Вероятно, при аксиальном расположении атома хлора реализуется взаимодействие неподеленкоИ пары электронов атома хлора с 7Г -системой азотсодержащего цикла, что способствует стабилизации цикла. Из сравнения ЭСП хлорида XIX и 4--азафлуорена сделан вывод о том, что как в растворах, так и в кристаллическом состоянии 9-хлор~4-аэафлуореи существует в ви-^е ассоциятов даух типоп: ассоциатоп с участием атома азота и атома водорода при Сд по типу а-комплекса с мосткковыми Т -связями, о также дилеров с водородными связями между атомами хлора и водорода (Сд).

В диссертации приводятся спектральные характеристики гидрохлорида соединения XIX, который также существует в виде ао-социатов. Цри восстановлении хлорида XIX цинком в этаноле 4--аеафлуорен получен с выходом 90$.

4-Мот 1Ц-4Н-П з фауороц

В нашей лаборатории на многих примерах изучено превращение четвертичных ооляй незаменимых по положению Сд азафлуоре-нов в псевдоозулены. Послоднио образуются путем элиминирования гелогеноводорода с участием протона п положении Сд. Нами рассмотрена возможность синтеза псовдопзулона на основе иодмоти- , дата 9-хлор-4-«зафлуорена. При обработке это Г. соли п подном растворе едкпм кали с пыходом 96% получон 4-метял-4Н-4-язафлуо-рен (XX), продстппляиций собой кристаллы черного цвета, его ■раствор в хлороформе - томно-синий, а в этпноле - к)<«сно-Фиоло-¡товый. В ЭСП соединения XX присутотгуот голоса гоглоцония валентных колебаний с А««,. 530 нм. Окраска соединения XX и приведенная характеристика ЭСП свидетельствуют о его нсевдоазуло-|новой структуре. ^

XX

( Существенно, что при превращении иодметилата 9-хлор-4-аза-фдуорена происходит не в лишен кропание иодистого водорода, а от-

?о , •

щепляется атом хлора. Учитывая, что некоторые превращения 9-га|-логензамещенных азафлуоренов происходят по карбеновому меха- !

Превращения 9-хлор-4-азафлуорена при нагревании

При нагревании до 80°С кристаллов 9-хлор-4-азафлуopona (Т.пл. I03r-I04,5°G), которые окрашены в светло-желтый цвет, их; окраска изменяется до темно-зеленой. Образующиеся кристаллы j плавятся с разложением в пределах 150-200°С. В ЭСП этих крпо- ¡ таллов наблюдаются полосы поглощения в видимой области спектра i О \ moue 600 нм (?¡jS = 2,16) И Хта* 427 нм (Ejê = 2,77), ; характерные для псевдоазуленов. Такио полосы не наблюдаются в i спектре исходного хлорида XIX. По-видимому, при нагревании хлорида происходит превращение его димерных ассоциатов в четвер- ' тичную соль - хлорид N -(4-азафлуорен~9-ил)-9-хлор-4-азафлуоро-1 ния, который перегруппировывается в хлорид И -(4Н-4-азафлуорен--9-ил)-9'-хлор-4'-азафлуоренпя (XXI). При дальнейшем нагревании етого соединения (150°С, 1-3 ч) кристаллы становятся черными, ; что, по-видимому, обусловлено образованием полимера (ХХП) о ' псевдоазуленовыми фрагментами. |

Косвенным подтверждением возможности таких превращений являются результаты следующих экспериментов. Гидрохлорид соединения XIX при нагревании не вменяется, а при нагревании 'чвимо-лярных количеств этого гидрохлорида и соединения XIX с количес-

II

гввгашы инходои получены оранжевые кристаллы гидрохлорида 9--(91-гяор-4*-озафлуоренийхлогид-4'-кл)-4-аза1луорона (ХХШ). В ¡ИКгСпвхтреотого соединения присутствует полоса валентных колебаний \С-«ако. при 690 сы-1

СГ +

£нс(9-хлор-4-озо(!луо1>он-9-пл) я бис(9-бРОм-4-азоФлуорси-9-ил)

Реакция 4-аз5афлуорвн-9-олв (У1) с тионилхлорадом протекает |В двух направления-, в зависимости от температуры, при которой она проводится. Прн комнатной температура образуется 9-хпор-4-'-аввфлуорвн (ИХ) в пря нагревами (кипячение) с выходом 47% обрезуетоя био(9-хлор-4-аэа|>ду орен-9-ил) (ХХ1У) (Т.пл. 257,5-259°С).

У1 R « ОН; XIX R =СЕ

С количественным выходом соединение ХНУ было го лучено при нагревании хлорида XIX с тионилхлоридом, а также в бензольном растворе тионшвелорида. Существенно, что при продолжительном нагревании 9-хлор-4-азафлуорена (XIX) в бензоле дихлорвд ХХ1У на образуется. Хроматографически установлено, что ооодя-нение ХХ1У образуется в незначительном количестве, когда в : , бензольному раствору хлорида ХУ пооле продолжительного кнпячо-j кия было прибавлено несколько кристаллов перманганата калия.

На основании этих экспериментальных данных можно сделать следующие предположения. Превращение 4-азафлуоран-9-ола (У1) В: бис(9-хлор-4-азафлуорен-9-ил) (ХНУ) протекает через стадию Ч хлорида XIX. По-видимому, в дальнейшем при взаимодействии cos-' динения XIX, которое является СН-кислотой, с тконнлхлоридои ® ¡образуется бт(9-хлор-4-йзафлуорен-9-ил)сулгфоксид, Последний окисляется кислородом воздуха до диоксида серы и 9-хлор-4-аэа->( ¡флуоренал-9 радикалов, рекомбинация которнх приводят к обода- '

;личественным выходом получен бис(4-азафлуорен-9-ил) (ХХУ), ! Подтверждением высказанного предположения о механике ре—; акции превращения хлорида XIX в димер ХХ1У ьагут служить сле-г-_.

дующие экспериментальные данные. При нагревании раствора 9--бром-4-азафлуорена (ХХУ1) и тионилхлорида в бензоле с выходом, 50£ получен бис(9-бром-^1-аза4луорен-9-ил) (ХХУП). При проведе-ил этой реакции без применения растворителя выход соединения составил 20Я. Кроме этого длбромида были выделены 9,9-ди-ор-4-взофлуорен (НУШ), 4-азафлуоренон (I), а также бис(4-|-азафлуорениляден-9) (ШХ).

у4.

Соединение ШХ ранее получено в нашей лаборатории из бро-ЙХДа 1ХУ1 в условиях межфазного катализа. Нами это соединение Получено о выходом I5i при нагревании 4-азафлуорена о тионил-¡«оридон. Подтверждением отроения синтезированных димерных по-дяцгоиагчоокЕХ соединений являются: превращение бис(4-езафяуо-)?еяЕявдена-9) (Ш1) в дибромид ХХУП и восстановление последне-до соедкг 'вя Ш. .у.

ML

II

шп

ш

4N

ШХ

Биологическая активность синтезировании)!; соединений

Изучение биологической активности проведано ка кафедре ^ердаксдогия Университета дружбы народов ведущим научным сотрудник см Венцлавской Т.А. Проведенные нзпытвния показали, что рвдрохлорида 9-окси-9-карбэтоксиметкл(оС-карбэтоксиэтил)- и 9-}-хлор-4-еэафлуорвиа при сравнительно низкой токсичности проявляют высокую кардкотрошгую активность, Оксиэфиры 4-азафлуорена

¡замедляли частоту сердечных сокращенна в среднем в 2 раза. 9-,-Хлор-4-азафлуорен не изменяет ЧСС, но достоверно снижает показатель аритмии, что свидетельствует об активирующем влияния [симпатического отдела вегетативной нервной системы на сердоч-. !ную деятельность.

вывода

( I. Синтезированы неизвестные ранее 9-окси-9-(о( -карбал-:коксиалкил)-4-азафлуорены. Установлен, что в зависимости от -строения оС -карбалкоксиалкильной группы в получаемом соединении сохраняется ß -оксиофирная структура или происходит деги-¡дратадия. ;

| 2. Получены 2 - иЕ -изомеры этил-(4-азвфлуорилиден-9) ацетата и рацематы энантиомеров 9-окси-9-(о< -карбэтоксиэтил)-' ¡-4-азафлуоренов. Установлено их строение. • '

| 3. Показано, что при нагревании (150~1£0°С) о ПФК 9-оксВ-1 |-9-(о(-карбоксиалкил)-4-азафлуорены превращаются в 9-алкяли- j ден-4-азафлуорены, димеризация которых приводит к спиро-бпо-)С4-азафлуорен-9,1',3*-циклобутанамЗ, и полимер, j 4. Синтезирован 9-хлор-4-азафлуорен. Осуществлены его ' : превращения в полициклические псевдоазуленовые системы. 1 5. Изучены превращения 9-хлор(бром)-4-азафлуоренов в бис ' [9-хлор(бром)-4-азафлуоренилы-9!] и в бис(4-йзафлуоршшдеяи-9). Рассмотрен возможный механизм реакции.

6. Исследованы на биологическую активность гидрохлориды j 9-окси-9-карбэтоксиметил(оС-карбэтоксиэтил)- и 9-хлор-4-аза- ; флуоренов; выявлен новый класс соединений, обладающих кардао- ; ■ тройной активностью. Установлена зависимость активности и спе-j цифичности действия этих производных 4-азафшуорена от заместителя в положении Сд. ■

Основное содержание диссертации изложено в работах: '

1. Простаков Н.С., Кругляк Е.В., Шалимов В.П., Сергеева : Н.Д. Превращение 9-окси(хлор, брои>-4-азафлуорона в бисСэ-хлор \

бром)-4-азафлуоренил-(9)3 // ХГС.-1990.-№ 1.-е. 72-74.

2. Простаков Н.С., Кругляк Е.В., Шалимов В.П., Сергеева j Д.Д., Фабио Э.Рубио. Синтез 9-окси-(«<-карбалкоксиалкил)-4- 1 -азафдуоренов и их превращения // ХГС.-1990. (в печати). <

3. Простаков Н.С., Шалимов В.П., Кругляк Е.В., Левиа А.Н., Варламов A.B., Венцлавская Т.А. 9-Формил- и ¿-окси-9-(о£ -алкок-сикарбонилалкил)-4-азафлуорены // Тез.докл. Республиканской ¡jjj

.,цойференшшпо синтезу И изучению физиологически активных ве-j |щеся&, 13 октября 1988 г., Вильнюс, 1988» с. 102.

; 4« Кругляк Е.В., Шалимов В. Г1. 9-Окси-9-карбэтоксиметнл(с^ -[<-метилкарбвтокоиметил)--4-0эафяуорена и 4-аэафлуорилдденуксус-ШЯ хвслота / УДН им. П.Лумумбы. -М.-Г986.-3 с.-Дел. в ЕИНШ. .; S 29.12.87 * 9I52-B87. |

; 5. Захаров П.И., Кругляк Е.В., Шалимов В.П., Простаков И.О. jМасо-апвктрометркчвское изучение 9-окок(хлор)-9-(о(-карбалкок-окалкил)-4-азафлуоренов // Тез.докл.,П Конференции НУД физш;о-.'лмнческих методов исследования, 21-24 февраля 1989 г., Москва, 1989, о. 145.

I 6. Кругляк Е.В., Фабио Э.Рубио, Кузнецов И.В., Шалимов ÎB.D., Цростаков Н.С. Синтез и выделение диастереомеров 9-окси-■ -®-(оС -йоталкарбэтоксиметил)-4-азафлуорена // Тез.докл. 337 научной конференции факультета физико-математических и естественных наук. 15-420 мая 1989 г., Москва, 1989, о. 89. :'<' ' 7« Сергеева Н.Д., Шалимов В. П. , Кругляк S.B., Лещева И.Ф, Исследование структуры диаотереомерных 9-окси-9-(</ -карбэток- , | овэтил)-4-езафлуорвнов методом спектроскопии ЯМР // Тез.докл. |Ш Конференции КУЦ фвзико-матемятичаских методов исследования j» науке а технике, 20-23 февраля 1990 г,, Москва, 1990, о. 15а i 8, Кругляк В.В., Шалимов В.П., Сергеева Н.Д., Простаков Н.О. Синтез 9-«арбетоксиметЕл(оС-метилкарбэтоксиметил)-4-аза- ; флуореяов // Тез.докл. XXJI научной конференции факультета фнаихо-ыатематическнх я естественных наук, 14-19 мая 1990 г., Москва, 199" с. 125.

Тематический план 1990 г., * 413

Подписано к печати 21.IX.90. Формат 60x90/16. Ротаприятвая печать. Уол.печ.л, 1,0, Уч.-иад.л. 0,85. Усл.кр.-отт. 1,125. Тираж 100 яке. Заказ 959. Бесплатно Касательство Университете дружбы народов , , Jgn-I.MçggM. УЛ.РШРШШЭЭ.З_

Тагпогра-^ия Издательства У]Щ '

Ц7923, ГСИ-1, Москва, ииОрджоникидэе.З