Синтез и превращения гетероциклических производных на основе индол-3-альдегидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Бабакова Мария Николаевна

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ НА ОСНОВЕ ИНДОЛ-З-АЛЬДЕГИДОВ

02 00 03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРА1

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

□ОЗ176808

Ростов-на-Дону 2007

003176808

Работа выполнена в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Межерицкий Валерий Владимирович

Официальные оппоненты доктор химических наук, доцент

Гулевская Анна Васильевна

кандидат химических наук, доцент Абаев Владимир Таймуразович

Ведущая организация Воронежский Государственный Университет

Защита состоится 14 декабря 2007 года в 14 00 часов на заседании диссертационного совета Д 212 208 14 в НИИ физической и органической химии по адресу 344090, г Ростов-на-Дону, пр Стачки, 194/2, конференц-зал

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета (344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148)

Автореферат разослан 13 ноября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

МорковникА С

Актуальность темы Одной из важных задач синтетической органической химии является создание билдинг-блоков - взаимозаменяемых реагентов, структурные фрагменты которых включаются в конечный продукт, использующихся для синтеза комбинаторных библиотек В практическом плане синтез и скрининг комбинаторных библиотек является одним из основных методов быстрого создания лекарственных препаратов. В ряду индола в качестве таких билдинг-блоков могут выступать соединения, содержащие химически активные гетероциклические группировки, способные к раскрытию цикла и рециклизации

Широкий интерес к соединениям индольного ряда объясняется тем, что индол является привилегированной структурой В последние годы понятие «привилегированные структуры» появилось как эффективный подход к открытию новых биологически активных веществ и означает существование центральных молекулярных фрагментов, присутствующих в препаратах самого различного действия Объяснением того, что индол - привилегированная структура является то, что многие биогенные вещества содержат индольный фрагмент Наиболее известные из них - аминокислота триптофан и нейромедиатор - серотонин Фрагмент индола содержится в огромном числе биологически активных соединений и лекарственных препаратов

Таким образом, разработка новых высокоэффективных и производительных методов синтеза соединений индола является актуальной задачей Для ее решения особую ценность представляют индолсодержащие реагенты (билдинг-блоки), обладающие двумя основными качествами 1 высокой реакционной способностью и 2 возможностью превращения как в соединения, содержащие фармакофорные группировки, так и в аналоги природных веществ Наиболее перспективными соединениями для получения таких реагентов являются индол-3-альдегиды и 2-хлориндол-З-альдегиды -благодаря своей доступности и высокой реакционной способности Для введения химически активных групп и фармакофорных заместителей у этих альдегидов имеются функции - №1-, СНО-группы и связь С-С1

Цель настоящего исследования Целью работы является получение и исследование реакций гетероциклических производных на основе индол-3 -альдегидов, содержащих следующие химически активные функции ЫН-группу, эпоксидный цикл, оксазолоновый фрагмент, альдегидную группу Химически активные функции подобраны таким образом, чтобы были возможны реакции с несколькими видами азот- и углеродсодержащих нуклеофилов с целью создания комбинаторных библиотек различных азолов и азинов 3-замещенных Ы-алкилиндолов, амидов дегидротриптофана, индолальоксазолонов, индолальпиразолонов, а-карболинов Синтез а-карболинов может быть осуществлен взаимодействием 2-диалкиламиноиндол-3-альдегидов с метиленактивными соединениями по механизму «третичного амино-эффекта» (Т-реакции) Однако, Т-реакция — малоизученный процесс, поэтому одной из целей данной работы является исследование её механизма и границ применения

Научная новизна Получена библиотека соединений Ы-аминометильных производных З-индолалышразолона по реакции Манниха Синтезированы эпоксидные билдинг-блоки, которые в реакциях с аминами приводят к 1,2-аминоспиртам Обнаружено аномальное течение реакции оксиранового индолальпиразолона с гексаметиленимином с образованием производного гидроксипиразолона Исследовано взаимодействие индолальоксазолонов с аминами, протекающее с раскрытием оксазолонового цикла Восстановление, гидролиз и метанолиз индолальоксазолонов приводит к получению производных триптофана

Разработан удобный метод получения индольных имидазолонов, которые являются аналогами природных алкалоидов морских губок - аплизинопсинов В отличие от известных работ, аналоги аплизинопосинов синтезированы из одного общего билдинг-блока, что открывает путь к созданию комбинаторных библиотек этих соединений

Впервые с помощью метода ЯМР 'Н и 13С спектроскопии на основе измерения КССВ 3 .Ген установлена конфигурация оксазолонов и имидазолонов Выявлена закономерность, позволяющая лишь по спектру ЯМР 'Н определить Ъ- или Е-конфигурацию изомеров Исследовано их взаимопревращение

Обнаружена двойственная реакционная способность 2-хлориндол-З-альдегидов Их реакция со вторичными аминами и натриймалоновым эфиром идет по второму положению индольного кольца с замещением атома хлора, а с соединениями, содержащими первичную аминогруппу, гиппуровой кислотой и индолонами - по карбонильному атому углерода

В реакциях 2-хлориндол-З-альдегидов с барбитуровыми кислотами и пиразолоном происходит конденсация по альдегидной группе и

нуклеофильное замещение атома хлора на ОН-группу Методом РСА показано, что продукт взаимодействия с барбитуровой кислотой представляет собой редкую молекулу с восьмичленным кольцом и рекордно короткой водородной связью В реакциях таких соединений с нуклеофилами происходит фрагментация исходной молекулы

В индольном ряду осуществлена реакция по механизму «трет-тш.о-эффекта», что позволило получить спироциклические а-карболины Впервые теоретически рассчитан ее механизм Найдено, что Т-реакция протекает как двухстадийный процесс с образованием цвитгер-ионного интермедиата Структуры исходных и конечных продуктов рассчитаны и определены методом РСА На основе сравнения расчётных и экспериментальных данных и сведений о механизме процесса, выявлены структурные параметры, определяющие возможность прохождения Т-реакции

Практическая значимость работы. На основе индольных билдинг-блоков получены библиотеки соединений, содержащих фармакофорные группы Биологические испытания выявили вещества, проявляющие антиоксидантную и антиагрегантную активность, обладающие местноанестезирующим действием при поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях По этим материалам в

Федеральный институт промышленной собственности отправлена заявка о выдаче патента на изобретение

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на VII, VIII Международных семинарах по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология)» (Ростов-на-Дону, 2004, 2006 г), 3-ей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006), 2-ой научной конференция студентов и аспирантов базовых кафедр (Ростов-на-Дону, 2007 г), IV Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография, масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды (Ростов-на-Дону, 2007 г)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ 4 статьи в журналах, включенных в список ВАК, 1 обзор и 2 методики в монографии, переведённой на английский язык, 7 тезисов докладов Российских и международных конференций, 1 методика в материалах конференции

Объем и структура работы. Диссертация, включая введение, выводы, список цитируемой литературы изложена на/77страницах, состоит из 3 глав и приложения, содержит о таблиц и 28 рисунков

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Превращение индол-3-альдегида и реакции его соединений

Синтез и аминоалкилирование индолальпиразолона

Использование №1-функции индольного фрагмента для создания комбинаторной библиотеки было осуществлено для индолальпиразолона 1. В реакции Манниха образуются продукты 2а^ с выходами 64-85% (схема 1)

Схема 1

ОсГ

,Ph

BuOH/Д

2a-g

2 NR'R2

= a)-N(i-Bu)2 b)-N^I-Me с)-у---- .«O-íQ» f>~\3 g) "N(Pr)2

Синтез 2,3-эпоксипропильного производного индола и его взаимодействие с аминами

2,3-Эпоксипропильные производные различных гетероциклов представляют интересные объекты для получения биологически активных 1,2-аминоспиртов Поэтому целью данного этапа работы является синтез >•!-эпоксипропильных производных индола 3,5 и изучение их реакций с аминами

Для введения оксиранового фрагмента мы провели №-алкилирование соединения 1 под действием эпибромгидрина (схема 2) Наряду с эпоксидом 3 с малым выходом (4%) получается продукт взаимодействия 4 одного моль эпибромгидрина с двумя моль индола 1 Его формирование можно объяснить раскрытием эпоксидного цикла соединения 3 И-анионом, образующимся из индола 1

Схема 2

Эпоксипроизводные 6 были получены из индолсодержащих халконов 5 и эпибромгидрина в аналогичных условиях В этом случае образование продукта, подобного соединению 4, не наблюдалось

Взаимодействие эпоксидов 3 и 6 с аминами идет только по оксирановому циклу с образованием 1,2-аминоспиртов 7а(схема 3)

Схема 3

в/23

ЫаЙТБшО

3 !(-/=•

5,6- К=

7. И-/=<,_£ , №'К2= а)-д )>,Ь)~,с)—N81^ , а)—Ы(1-Ви)2, н I

Аномальное течение реакции наблюдалось в случае взаимодействия соединения 3 с гексаметиленимином - было выделено вещество, не содержащее

индольного фрагмента Мы предположили, что образуется продукт 8 Для подтверждения был предпринят встречный синтез структуры 8 по схеме 4

Схема 4

Jj 4-Et,NCfiH„NO (Et)2NC6H4№ Me Me

—ob*

PhCH,/A 4—-/ но

g Me

Оказалось, что продукт 8 идентичен соединению, полученному при взаимодействии эпоксида 3 с гексаметиленимином Второй фрагмент молекулы, который должен содержать индольную группу, выделить не удалось Мы попытались проследить модификацию индольной части исходной молекулы, проведя модельную реакцию соединения 9, которое не содержит эпоксидный цикл, с гексаметиленимином Основным продуктом (44%) явилось соединение 8 (схема 5)

Схема 5

аГ

10а

Альдегид 10а был идентифицирован в виде 2,4 - динитрофенилгидразона

1.3 Синтез и реакции оксазолонов индольного ряда

Известно, что оксазолоны обладают высокой реакционной способностью и применяются для синтеза аминокислот, а-кетокислот, амидов непредельных аминокислот, производных имидазолона В частности, оксазолон индольного ряда был использован лишь для получения триптофана Другие свойства индольных азлактонов не были исследованы

13 1 Синтез оксазолонов индольного ряда

Мы получили ненасыщенные индольные оксазолоны lla-d по классической реакции Эрленмейера-Плехля нагревали индолальдегиды 10а,b в уксусном ангидриде с ароилглицинами (схема 6) Установлено, что чаще всего образуется смесь пространственных изомеров с большим преобладанием одного из них Минорный компонент может быть удалён перекристаллизацией Отнесение конфигураций изомеров было сделано на основе ЯМР 'Н и 13С на примере соединений 11а и 12а В слабопольной части спектра ЯМР 13С смеси изомеров 11а и 12а без развязки от протонов дублет при 160 84 м д с КССВ 3Jch составляющей 1112 Гц, характеризует Е-структуру 12а Дублет при 162 61

мд с КССВ 3JCH равной 4 50 Гц, соответствует Z-конфигурации 11а Более интенсивный сигнал олефинового протона в спектре ЯМР 'Н находится при 8 40 мд и принадлежит Z-изомеру 11а. Менее интенсивный сигнал при 9 11 м д соответствует Е-изомеру 12а Е-изомер 12а частично переходит в Z-изомер 11а при кипячении в толуоле в присутствии трифторуксусной кислоты Реакция, очевидно, протекает через протонированную форму 13а, в которой возможно вращение вокруг одинарной С-С связи При нагревании соединения 11а в полифосфорной кислоте получают также смесь изомерных азлактонов с преобладанием Е-структуры 12а

Схема 6

Индивидуальный Е-продукт 12а получается при перекристаллизации выделенной смеси изомеров из хлорбензола

13 2 Реакции индолальоксазолонов с И-нуклеофилами

Получение соединений, содержащих фрагмент триптофана, представляет большой интерес для создания новых лекарственных препаратов, поскольку подобные структуры входят в состав природных алкалоидов, белков

Найдено, что при реакции с аминами оксазолонов 11а-с1, получаются амиды дегидротриптофана 14яА (схема 7)

Схема 7

а) И=Ме Аг=Р|1 Ш'Кг= —

[н Ь)Я=Ме Аг=РЬ —' _, , 5 I-

с) Л1=рь,ш'к3=

a)11=Ме, Аг=РЬ

b) Я=Ег Аг=РЬ

c)Я=Е1 Аг=2-ОМеС6Н, аЖ=Е1 Аг =2-РС6Н4

^сс

е)Е=Е1 А1=РЬ Ш'й1- --Х^

Г) Я=Н1 Лг-2 0'ЛеС,Н, N1^'= -(/^усм,

g)R=Et Аг=2 ОМеС6Н4 МЯ|Г(г=

И) Я=Е1 А1=2 Ы11'Кг= 1)И=Е1,А1=2-ОМеСаН, N11 N11,

Восстановление ненасыщенного оксазолона 11а с боргидридом натрия приводит к бензоилтриптофану 15 (схема 7)

13 4 Гидролиз и алкоголиз азлактонов

Реакции гидролиза и алкоголиза индолальоксазолона 11а проходят аналогично взаимодействию с аминами с раскрытием азлактонового цикла и образованием соединений 16 и 17 (схема 8)

Схема 8

N11 МаОН/МеСИ

Л X."—

13 5 Исследование рециклизации индолстьоксазолонов

При действии на амид 14Ь хлорокисью фосфора образуется имидазолон 18с - аналог природных алкалоидов аплизинопсинов. Эту же реакцию можно провести при длительном кипячении в ДМФА или этиленгликоле индолальоксазолона 11а с аминами Реакцию вели без выделения промежуточных амидов типа 14Ь,],к (схема 9), в результате получены имидазолоны 18а-с и 19а,с. Наличие изомерного продукта 19 может быть объяснено присоединением амина по Михаэлю к соединениям 141у,к и вращением вокруг С-С-связи в интермедиате 20 Отщепление амина от соединения 21 с последующей циклизацией амида 22 приводит к Е-изомеру 19 Продукты циклизации этих амидов образуются преимущественно в Ъ-

конфигурации (таблица 1), в отличие от природных алкалоидов, которые находятся в Е-форме

Схема 9

Таблица 1. Соотношение изомеров 18 и 19

В спектре ЯМР 'Н смесей имидазолонов сигналы олефиновых протонов изомеров находятся в области 8 35 - 8 45 и 9 43 - 9 60 м д, причем преобладает продукт, имеющий меньшее значение химического сдвига Отнесение конфигураций было сделано на основе данных ЯМР 13С соединения 18Ь, в спектре которого, снятого без подавления спин-спинового

взаимодействия с протонами, сигнал атома углерода С=0 группы проявляется при 170 71 м д в виде мультиплета из четырех линий Это свидетельствует о его расщеплении на олефиновом атоме водорода и двух метиленовых протонах заместителя R1 Величина КССВ между олефиновым протоном и атомом углерода С=0 группы составляет 4 11 Гц, что соответствует Z-конфигурации В спектре ЯМР 'Н соединения 18Ь сигнал метиленового протона находится при 8 45 м д В соответствии с этим в спектре смесях соединений 18а,с и 19а,с превалируют Z-структуры 18а,с.

18,19 R1 Соотнс изоме >шение ров, %

Z (18) Е (19)

а Н 95 0 50

Ъ 100 0 00

с 94 7 5 3

2. Синтезы гетероциклических производных на основе 2-хлориндол-3-альдегвда, изучение свойств полученных соединений

2-Хлориндол-З-альдегид содержит два реакционноспособных электрофильных центра атом углерода карбонильной группы и атом углерода,

находящийся во втором положении индольного кольца Поэтому на его основе возможны реакции аннелирования по грани [Ь] индола Поскольку химия 2-хлориндол-3-альдегидов малоизученна, то на первом этапе мы исследовали их реакции с Ы- и С-нуклеофилами

2.1 Реакции 1-алкил-2-хлориндол-3-альдегидов с нуклеофилами

211 Реакции с N-нуклеофилами

Реакции альдегида 23Ь с соединениями, содержащими первичную аминогруппу, идут по альдегидному атому углерода с образованием азометинов 24а-с (схема 10) Взаимодействие с 2-аминопиридином в присутствии хлорида цинка и последующая обработка хлорной кислотой приводит к получению нового гетероциклического катиона 25

-^NR

NH,R Н20

a R = OH 2. Et Ь R-CHjPh ■MSC с R = NHCOC6H4OMe р

Схема 10 ■=м.

Реакция со вторичными аминами проходит по положению С2 индола с образованием продуктов замещения атома хлора 2ба-Г (схема 11)

NHRj

С1 *

-НС1

\

a) R = Me 26a-f R

b)R = Et

Схема 11

К=МеМЦ = а) * Ь) "О ^ "О <1)-\3 е) Ы(Ме)2

Г) R = Et,NR2= —

По данным ИК спектроскопии, в соединениях 26я^ присутствует полоса поглощения карбонильной группы С=0 при 1650 см В спектрах

ЯМР *Н

соединений 26а-Г появляются сигналы алифатических протонов групп N112, по сравнению с исходными альдегидами Также имеется сигнал протона альдегидной группы в области 9 98 - 10 32 м д, что доказывает прохождение реакции по второму положению индольного кольца

Для объяснения региоселективности взаимодействия 2-хлориндол-З-альдегидов с аминами, нами были проведены квантово-химические расчеты локальных индексов электрофильности для модельной структуры 27, которые показали, что более активным электрофильным центром является атом С2

Найденные значения индексов электрофильности со для нуклеофилов первичного (метиламина) и вторичного (диметиламина) аминов, подтверждают, что диметиламин 0285 (со = 0 186 эВ) является более сильными нуклеофилом, чем метиламин (со = 0 226 эВ) Другое объяснение региоселективности реакции состоит в том, что присоединение вторичных аминов по карбонильной группе с образованием полуаминалей является обратимым процессом (кинетический контроль) в отличие от замещения атома хлора, протекающего необратимо (термодинамический контроль) и приводящего к накоплению 2-алкиламиноиндол-3-альдегидов 26а-Г в реакционной смеси

212 Реакции с С-нуклеофилами

В реакции альдегидов 23а,Ь с барбитуровыми кислотами образующиеся на начальной стадии продукты кротоновой конденсации 28а,Ь подвергаются нуклеофильной атаке выделяющейся водой с образованием соединений 29а-<1 Фрагменты барбитуровых кислот веществ 29а-с1 находятся в енольной форме (схема 12)

Схема 12

a) А1к=Ме

b) А1к=Е1

28 а) А!к=Ме Ъ) А1к=Ег

29

a) А1к=Ме Я=Ме

b) А1к=Ме, Л-Н

c) А1к-Е1, Я=Ме й) А1к=Е1, Ы=Н

В спектрах ЯМР 'Н в СОС13 соединений 29а-с1 присутствуют сигналы сильно дезэкранированных протонов ОН-групп в области 1775-1780 мд, которые связаны водородной связью с карбонильной группой, находящейся во втором положении индольного кольца О наличии водородной связи свидетельствует также два узких синглета метальных групп фрагмента барбитуровой кислоты продуктов 29а и 29с, что говорит о его фиксации водородной связью Спектр ЯМР 'Н соединения 29а, снятый в ВМ80-Бб существенно отличается от спектра в СБС13 Широкий синглет 6 протонов метальных групп барбитурового фрагмента, находящийся при 3 32 м д, свидетельствует о затрудненном

Рис 1 РСА соединения 29с

вращении этой части молекулы, что соответствует разрыву водородной связи Рентгеноструктурный анализ соединения 29с показывает наличие в кристаллическом состоянии несимметричной внутримолекулярной водородной связи Донором протона Н4 является атом кислорода 04, акцептором - атом кислорода индольного фрагмента 01 Расстояние 04 . Н4 равно 1 088 А0, в то время как 01 Н4 - 1 310 А0, что гораздо меньше суммы Ван-дер-Ваальсовых радиусов и свидетельствует о наличии сильной водородной связи Образование водородного мостика делает молекулу практически плоской, торсионный угол между плоскостями С8-С1-01 и С12-С15-04 равен 8 41° (рис 1) Из-за того, что атом водорода находится между атомами 01 и 04, угол между С12-С14-С8 существенно отклоняется от стандартного значения и составляет 141 14° Согласно базе данных CCDC, существует всего несколько подобных структур с восьмичленным кольцом и короткой водородной связью При рассмотрении описанных молекул, оказалось, что самая короткая водородная связь ОНО в восьмичленных циклах составляет 2 411 А В соединении 29с расстояние О 0 - 2 398 А, что говорит об уникальности его строения Образование соединения 30 проходит по аналогичному механизму, как и в случае барбитуровых кислот (схема 12) В ЯМР *Н спектре соединения 30 в CDC13 также присутствует сигнал сильно дезэкранированного енольного протона в области 16 10 м д, что свидетельствует о наличии внутримолекулярной водородной связи

2-Хлориндол-З-альдегид 23а вступает в реакцию конденсации с гиппуровой кислотой в уксусном ангидриде с образованием азлактона 31 (схема 13)

В результате реакции альдегида 23а с малоновым эфиром в присутствии гидрида натрия в диметилсульфоксиде получается производное 32 с малым выходом (схема 13) В данном случае реакция проходит по второму положению индольного кольца с замещением атома хлора, в отличие от вышеописанных реакций с метиленактивными соединениями, поскольку в диметилсульфоксиде образуется достаточно жесткий отрицательный заряд на реагирующем атоме углерода малонового эфира Как описано выше, более электрофильным центром в молекуле индолальдегида 23а является атом углерода С2 В ИК спектре соединения 32 присутствуют пики карбонильных групп в области 1750, 1725, 1650 см"1 В ЯМР 'Н спектре вещества 32 сигнал протона связанного с третичным атомом углерода проявляется в виде синглета в области 6 18 мд Сигнал протона альдегидной группы находится при 10 32 м д

Схема 13

31 Me

23а Ме

32 Ме 0

2.2 Свойства продуктов, полученных в результате взаимодействия хлориндолальдегидов с нуклеофилами

2 21 Взаимодействие с аминами 2-хлориндолальоксазолона

Оксазалон 31 реагирует с первичными и вторичными аминами с раскрытием оксазолонового цикла и образованием амидов ЗЗа-с (схема 14), несмотря на существование активного электрофильного центра в положении 2 индольного кольца

Схема 14

31

Соединения ЗЗа-с были получены нами с целью изучения возможности их превращения в производные а-карболинов 34 (схема 14) Оказалось, что нагревание соединения 33а в ДМФА приводит к оксазалону 31, а а-карболин 34 не образуется

2 2 2 Превращения индолальпиразолонов и индолилметиленбарбитуровых

кислот

Взаимодействие производных 29а-<1 с нуклеофилами приводит к фрагментации молекулы (схема 15) получены продукты 36а,Ь; 37а-с1 Первоначально происходит протонирование И-нуклеофила с образованием продуктов 35а,Ь, выделенных при проведении экспериментов в мягких условиях В ИК спектрах соединений 35а, Ь присутствуют пики в длинноволновой части спектра в области 3170, 3100 и 3380 см"1, соответсвующие колебаниям 1Ч'Н3+ групп В ЯМР спектре соединения 35а присутствует широкий синглет в области 7 60 м д, соответствующий трем протонам 1ЧНз+ группы В продукте 35Ь аналогичный сигнал находится в области 8 05 м д Затем следует присоединение нуклеофила по двойной связи соединений 35а,Ь и распад молекулы на индолоны 36а,Ь и продукты 37а-(1 Строение соединений 37а,Ь доказано встречным синтезом, который заключается во взаимодействии диметилбарбитуровой кислоты с триэтилортоформиатом и аминами по известной методике

a) Я=Ме, Я1 =СН3СН2СН2

b) Я=Ме, Я1 - СН2РЬ

c) Я=Ме а> = М12 с1) Я=Н Я1 = СН3СН2СН2

Реакция соединения 30 с триптамином, как и в случае барбитуровых кислот, приводит к распаду молекулы на продукты 36а и 38 (схема 16)

Ме- }'"• Схема 16

ОСЬ-

I

Ме

30 Ме 36а "" 38

Реакции соединений 29 с С-нуклеофилами также проходят по метановому атому углерода В результате реакции с 5-метил-2-фенил-2,4-дигидропиразол-3-оном были получены продукты 30 и 40 (схема 17)

I \ м

Первоначально, как и в случае реакций с аминами, происходит присоединение молекулы нуклеофила по двойной связи. Отщепление фрагмента диметилбарбитуровой кислоты от интермедиата 39 приводит к получению соединения 30 с выходом 10% Наряду с продуктом 30 выделяют соединение 40 Предположительно, молекула пиразолона, существующая в реакционной смеси, атакует соединение 30 по двойной связи и дальнейшее отщепление И-метил-1,3-дигроиндол-2-она 36а приводит к образованию вещества 40 с выходом 9 5%

2 2 3 Реакция 2-диалкиламиноиндол-З-альдегидов с метиленактивными

соединениями

В результате реакции альдегидов 26а-е с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой, кислотой Мелдрума и малондинитрилом образуются продукты кротоновой конденсации 41а-с, 42а-11 и 43а-с соответственно (схема 18) В их ИК-спектрах присутствуют полосы поглощения карбонильных групп в области 1640-1700 см"1 В спектрах ЯМР *Н характерным является наличие синглета олефинового протона в области 8 61-8 69 м д

Схема 18

Реакция производного 26с1 с гиппуровой кислотой в уксусном ангидриде дает оксазолон 44 Его взаимодействие с пирролидином приводит к открытоцепному амиду 45 (схема 19) Реакция с М-метилиндолоном диалкиламинопроизводного 26(1 позволила получить продукт конденсации 46

Схема 19

3. «7/?£/и-амино-эффект»: применение в ряду индола и механизм 5.7 Синтез спироциклических конденсированных а-карболинов

Соединения, полученные реакцией 2-диалкиламиноиндолов с метиленактивными соединениями, являются подходящими исходными веществами для проведения циклизации по механизму «трет-амино-эффекта» (Т-реакции) с целью синтеза а-карболинов Термин «ирет-амино-эффект» был предложен Мет-Коном и Сушицким и означает циклизацию по а-углеродному атому в диалкиламиногруппе для соединений с ненасыщенным орто -заместителем

В ряду индола эта реакция ранее не применялась Успешно она проходит при наличии в положении 2 индола семичленного азепанового цикла

Схема 20

Взаимодействие альдегида 26d с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой и кислотой Мелдрума без выделения промежуточных продуктов 41с и 42с приводит к спироциклическим конденсированным а-карболинам 47, 48 (схема 20) Строение продуктов 47, 48а доказано сравнением ЯМР *Н спектров промежуточных соединений 41с и 42с и продуктов реакции. В отличие от соединения 41с в продукте 47 появляется хиральный центр рядом с атомом азота семичленного цикла, что ведет к усложнению ЯМР спектра Протоны всех метиленовых и групп становятся диастереотопными и проявляются при разных химических сдвигах Характерным является отсутствие, по сравнению со спектром 41с сигнала олефинового протона при СЮ, что говорит о превращении ненасыщенной связи в насыщенную Строение соединения 47 доказано на основании сравнительного анализа ЯМР 13С спектров веществ 41с и 47 Спектр ЯМР 13С соединения 47 является более сложным, поскольку в результате циклизации все атомы углерода семичленного кольца становятся магнитно-неэквивалентными, в отличие от соединения 41с По сравнению со спектром вещества 41с в спектре соединения 47 сигналы С11 и С10 сдвигаются в сильнопольную часть спектра, что характеризует переход атомов углерода в Бр'-гибридное состояние Атом углерода азепанового цикла С17 в соединении 47 становится третичным и его сигнал смещается в слабопольную часть спектра Отнесение сигналов атомов углерода было сделано с помощью метода гетероядерной корреляционной спектроскопии на ядрах 'Н и I3C [HETCOR]

3.2 Исследование механизма Т-реакции

Нами обнаружено, что производные индолальдегида с шестичленным кольцом во втором положении индольного цикла 41а,Ь; 42а,Ь не образуют Т-продуктов, тогда как соединения с семичленным кольцом 41с, 42с циклизуются Чтобы понять различие в реакционной способности необходимо знание механизма Т-реакции, который детально не выяснен Мы изучили его с помощью квантово-химических расчетов ВЗЬУР/б-ЗЮ** для модельной структуры 49 (рис 2) Механизм реакции заключается в миграции атома водорода с образованием цвитгер-ионного интермедиата 50 и последующей циклизацией в продукт 51 при этом реализуются два переходных состояния - ПС1 и ПС2 Лимитирующей стадией процесса является миграция атома водорода Н8 от углерода С5 к С4 (рис 3) Во время миграции водорода углеродный скелет совершает довольно сложное движение, основным компонентом которого является изменение торсионного угла СЗ-С2-С4-С6, то есть происходит поворот диальдегидного фрагмента вокруг связи С2-С4 на 83°

* Квантово-химические расчеты проведены на кафедре Химии природных и

высокомолекулярных соединений Химического факультета ЮФУ под руководством к х н, доц М Е Клецкого

Рис 2 Энергетический профиль Т-реакции по данным ВЗЬУР/б-ЗШ** расчетов в газовой

фазе

Такое движение приводит к важному стереохимическому следствию в продукте 51 не участвующий в реакции атом водорода Н7 и возникающий четвертичный атом С6 оказываются по разные стороны плоскости С2-СЗ-С4 Этот факт необходимо учитывать дан правильного расчета изменения торсионного угла СЗ-С2-С4-С6 от исходного соединения 49 к продукту реакции 51. Таким образом, в результате исследования модельной реакции выяснено, что на ее протекание существенное влияние оказывают два параметра 1 расстояние между мигрирующим атомом водорода Н8 и атомом углерода при двойной связи С4, 2 изменение торсионного угла СЗ-С2-С4-С6 исходной системой 49 по сравнению с продуктом 51 (Л<р), определяющее сближение атомов С5 и С6 между которыми возникает связь Очевидно, чем меньше оба параметра, тем легче протекает Т-процесс

Переходя от модельной структуры к реальным молекулам, необходимо было выявить основной геометрический фактор, определяющий прохождение процесса

й6 -* $

1,20

та, з.д5 Ш

Л %

иР : А

С7,:

С4 С6

%%

С2

3.18

^ I I*

4 т

/ "н

о

и |)

N /"V

/ "н

Исходная молекула 49 Переходное состояние ПС1 Цвиттер-ион 50

Рис. 3. Механизм Т-реакции по данным ВЗЬУР/б-ЗЮ**

Переходное ПС2 Продукт циклизации 51 расчетов в газовой фазе.

Для этого были теоретически определены геометрии исходных и конечных соединений в серии веществ 41с и 47 (семичленный цикл в положении 2) и 41Ь и 52 (шестичленный цикл в положении 2) . Оказалось, что для реакции 41с—>47 Аф = 158.8°, а для процесса 41Ь->52 Дф = 184.7° (рис 4).

У

ю ->#

«г"

« * 287 , -ч г,.

1 р '|и V.

^ ^ Т

>е

'Л

Ч ■ и * « * ®/ «с

V » » о»

Дф=158.8°

41с 47

уу>

си

#

I

| «

^ 7 «. Ж ж- <НЁ

267 «

«I»'

I

»

Дф= 184.7°

41Ь 52

Рис. 4. Рассчитанная геометрия исходных соединений и продуктов Т-реакции для соединений с семи- и шестичленными циклами.

Таким образом, хотя расстояние переноса атома водорода в исходном соединении с семичленным циклом 41с на 0.3 А больше, чем в молекуле с шестичленным кольцом 41Ь, изменение торсионного угла для вещества 41с первого значительно меньше: на 25.9°. На основании выигрыша в энергии за счёт меньшего изменения торсионного угла вращения фрагмента барбитуровой кислоты вокруг связи С6-С9, можно объяснить факт прохождения реакции в случае соединений с семичленным кольцом в положении 2 индола 41с и 42с. Такой выигрыш в изменении угла поворота объясняется конформационной нежесткостью семичленного цикла по сравнению с шестичленным.

* Для упрощения расчетов метальные группы заменены на атомы водорода

С целью проверки, насколько рассчитанная геометрия соответствует действительной, были определены кристаллические структуры двух серий соединений - барбитуровой кислоты и производных кислоты Мелдрума (рис 5) Наблюдается хорошее соответствие рассчитанных и реальных структур (ср рис 4 и рис 5)

41Ь 41с Аф = 154.7° 47

Афтеор = 158.8°

42Ь 42с 48а

Аф = 154.6°

Рис 5 РСА исходных веществ 41b,c, 42Ь,с и продуктов Т-реакции 47,48а

Расчет значения Д<р для реальных молекул составляет для производных барбитуровой кислоты 41с и 47 - 154 7°, а для соединений с остатком кислоты Мелдрума 42с и 48а - 154 6° (т е наблюдается практически полное совпадение изменения геометрии для двух пар реальных соединений) Теоретическое значение Дфте0р для производных барбитуровой кислоты (см выше) составляет 158 8° Различие между теорией и экспериментом - 4 1°, то есть наблюдается хорошее соответствие Таким образом, в случае соединений индольного ряда изменение торсионного угла служит основным критерием возможности прохождения Т-реакции.

4. Результаты биологических испытаний

Испытания биологической активности проводились в Кубанской медицинской академии под руководством докт мед наук, член кор РАМН А П Галенко-Ярошевского и Волгоградском государственном медуниверситете под руководством докт мед наук, член, кор РАМН А А Спасова

Соединения ряда индольных 1,2-аминоспиртов и амидов дегидротриптофанов проявляют антиоксидантную и антиагрегантную активность, а также оказывают местноанестезирующее действие при поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях По широте и силе терапевтического действия некоторые вещества превосходят широко используемые анестетики новокаин, лидокаин и маркаин Одно из соединений превосходит лидокаин в 11 раз

ВЫВОДЫ

1 Синтезированы гетероциклические производные на основе индол-3-альдегидов, содержащие в качестве активных функций ЫН-группу, эпоксидный цикл, оксазолоновый фрагмент, альдегидную группу Из этих реагентов созданы комбинаторные библиотеки аминометилиндолов, 1,2-аминоспиртов и амидов дегидротриптофана

2 Обнаружено аномальное течение реакции эпоксидного индолальпиразолона с гексаметиленимином Продуктами являются производные гидрокси-пиразолона и индолальдегида, образующиеся в результате окислительной фрагментации исходного вещества

3 Индолальоксазолоны реагируют с аминами с образованием, в зависимости от условий, амидов дегидротриптофана или имидазолонов На основе последней реакции разработан метод синтеза аналогов алкалоидов морских губок — аплизинопсинов Отнесение Ъ- и Е-конфигураций оксазолонов и имидазолонов сделано на основе величины КССВ 31сн в спектрах ЯМР 13С Показано, что г-изомерам всегда соответствуют более высокие значения химического сдвига олефинового протона в спектрах ЯМР 'Н

4 Взаимодействие 2-хлориндол-З-альдегидов с соединениями, содержащими первичную аминогруппу, гиппуровой кислотой и индолонами проходят по карбонильному атому углерода, а со вторичными аминами и натриймалоновым эфиром - по второму положению индольного кольца с замещением атома хлора

5 Реакции 1-алкил-2-хлориндол-3-альдегидов с барбитуровыми кислотами и пиразолоном проходят с образованием продуктов конденсации по альдегидной группе и нуклеофильного замещения атома хлора на ОН-группу

6 Методом РСА показано, что продукт конденсации 1-этил-2-хлориндол-3-альдегида с диметилбарбшуровой кислотой содержит восьмичленный цикл с рекордно короткой водородной связью для подобных соединений

7 В индольном ряду осуществлена реакция по механизму «трет-амино-эффекта», что впервые позволило получить спироциклические конденсированные а-карболины

8 Впервые методами квантовой химии смоделирован механизм Т-реакции Показано, что она проходит как двухстадийный процесс, с образованием цвиттер-ионного интермедиата Лимитирующей стадией является перенос атома водорода Решающими факторами для успешного протекания Т-реакции являются минимальное расстояние переноса атома водорода и минимальное значение изменения торсионного угла поворота фрагмента метиленактивного соединения к атому углерода третичной аминогруппы

9 В результате совместного применения методов квантовой химии и РСА показано, что в случае индолов, содержащих остатки диметилбарбитуровой кислоты и кислоты Мелдрума, основным параметром, определяющим возможность прохождения Т-реакции, является торсионный угол поворота фрагмента метиленактивного соединения

10 Среди полученных веществ обнаружены соединения с антиоксидантной, антиагрегантной и анестетической активностью На их основе возможно создание местнообезболивающих лекарственных средств

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Бабакова М Н, Суздалев К Ф, Коробов М С , Бородкин Г С, Рыбалкин В П Использование КССВ 3JCh для определения конфигураций Z- и Е-изомеров индолальоксазолонов // 6 Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) Материалы семин - Ростов-на-Дону, 2004 - С 283-285

2. Суздалев К Ф, Бабакова М Н Новое в химии формил- и ацилиндолов // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов п/р В Г Карцева Химия синтетических индольных систем - М 2004 - Т 3 - С 403-457

3. Бабакова М Н , Суздалев К Ф Амиды 2-бензоиламино-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-акриловых кислот, 4-(1-метил-1Н-индол-3-илметилен)-1-фенил-4,5-дигидроимидазол-5-оны и 2-бензоиламино-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пропионовая кислота // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов п/р В Г Карцева Химия синтетических индольных систем - М 2004 -Т 3-С 512-513

4. Суздалев К Ф , Бабакова М Н 4-{[1-(3-Амино-2-гидроксиропил)-1Н-индол-3-ил]-метилен}-3-метил-1-фенил-4,5-дигидропиразол-5-оны // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов Химия синтетических индольных систем - М 2004 - Т 3 - С 573-574

5. Суздалев К Ф, Бабакова М Н Синтез 2,3-эпоксипропильных производных индола и их взаимодействие с аминами // ЖОрХ - 2005 - Т 41, вып 2 - С 243-247

6. Власкина Н М , Суздалев К Ф , Бабакова М Н , Межерицкий В В , Карцев В Г Использование с</и/>еш-амино-эффекта» в синтезе спироциклических

конденсированных а-карболинов // Изв АН Сер «хим »-2006 - Т 55 - № 2 - С 371-373

7. Суздалев К Ф, Бабакова М Н, Денькина С В , Карцев В Г Индолы с реакционноспособными группами - реагенты для создания комбинаторных библиотек // Азотсодержащие гетероциклы - М 2006 - т 1 - С 459

8. Бабакова М Н , Власкина Н М , Суздалев К Ф , Межерицкий В В , Карцев В Г Т-Реакция в синтезе конденсированных а-карболинов // Азотсодержащие гетероциклы - М 2006 - Т 2 - С 34-35

9. Бабакова МН, Власкина НМ, Суздалев КФ, Карцев В Г 9,Г,3'-Триметил[1,2а]азепано-3,5'-пиримидинспиро-а-карболин-2,,4',6'-трион // Азотсодержащие гетероциклы - М 2006 - Т 2 - С 324-325

10. Бабакова М Н , Суздалев К Ф , Коробов М С , Бородкин Г С , Карцев В Г Использование методов 'Н, 13С и HETCOR {'Н, 13С} для идентификации продуктов Т-реакции в индольном ряду // VIII Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) Материалы семин - Ростов-на-Дону, 2006 — С 164

11.Бабакова МН, Суздалев КФ, Коробов МС, Бородкин ГС Синтез аналогов индольных алкалоидов морских губок и исследование их конфигурации методом ЯМР 13С // IV Международная конференция по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых Научно-образовательных центров России Материалы конф - Ростов-на-Дону, 2007 - С 42

12. Бабакова М Н, Бубличенко М М Реакции 2-хлориндол-З-альдегидов с N- и С-нуклеофилами // Третья ежегодная научная конференция студентов и аспирантов базовых кафедр Южного Научного Центра РАН Тез докл -Ростов-на-Дону, 2007 - С 65-66

13. Бубличенко М М, Бабакова М Н Квантово-химическое исследование региоселективности присоединения нуклеофилов к 2-хлор-З-индолальдегиду // Третья ежегодная научная конференция студентов и аспирантов базовых кафедр Южного Научного Центра РАН Тез докл - Ростов-на-Дону, 2007 - С 69

14. Бабакова М Н , Варлашкина И А , Бгуашева Б А , Тахчиди X П , Сахнов С Н , Галенко-Ярошевский П А , Суздалев К Ф Местноанестезирующая активность производных индола SBT-151 и SBT-818 в условиях обезболивания поверхностным и инфильтрационным методами // Бюлл эксп биол и мед, прил 3-2007-С 138-141

15. Бгуашева Б А , Варлашкина И А , Галенко-Ярошевский П А , Тахчиди X П , Сахнов С Н , Суздалев К Ф , Бабакова М Н Местноанестезирующая активность производных индола SBT-151 и SBT-818 в условиях обезболивания проводниковым и эпидуральным методами // Бюлл эксп биол и мед, прил 3 -2007-С 142-145

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ №481 Тираж 110 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 Последние достижения в области синтеза и реакций

3-ацилиндолов

1.1 Синтез 3-ацил индолов, 2-галоген-З-ацилиндолов

1.1.1 Получение 3-ацилиндолов

1.1.2 Синтез 2-галоген-З-ацилиндолов

1.2 Реакции 3-ацилиндолов, 2-галоген-З-ацилиндолов

1.2.1 Реакции с сохранением карбонильной группы

1.2.1.1 Нитрование 3-ацилиндолов

1.2.1.2 N-Алкилирование и N-ацилирование

1.2.1.3 Циклизация продуктов N-алкилирования ([а]-аннелиро-вание) 3-формил, 3-ацилиндолов

1.2.1.4 Нуклеофильное замещение в индол-3-альдегидах

1.2.1.5 Нуклеофильное замещение атома хлора в

2-хлор-З-ацил индол ах

1.2.2 Реакции с участием только карбонильной группы

1.2.2.1 Деформилирование

1.2.2.2 Действие минеральных кислот

1.2.2.3 Окисление

1.2.2.4 Восстановление

1.2.2.5 Кротоновая конденсация и модификации продуктов реакции

1.2.2.6 Реакция Виттига

1.2.2.7 Синтез индолил-3-дибромалкенов и ацетиленов

1.2.2.8 Реакция с первичными аминами, восстановительное аминирование

1.3.3 Реакции аннелирования с участием карбонильной группы

1.3.3.1 Тиено[2,3-Ь]индолы

1.3.3.2 Фуро[3,4-Ь]индолы

1.3.3.3 Пирроло[3,4-Ь]индолы

1.3.3.4 а-Карболины

1.3.3.5 Р-Карболины

1.3.3.6 у-Карболины

1.3.3.7 Азепино[3,4-Ь]индолы

1.3.3.8 Диазепино[Ь]индолы

1.3.3.9 Карбазолы

1.3.3.10 Цикл огепта[Ь] индолы

Глава 2 Синтез и свойства гетероциклических производных на основе индол-З-альдегидов

2.1 Превращения индол-3-альдегида и реакции его соединений

2.1.1 Синтез и аминоалкилирование индолальпиразолона

2.1.2 Синтез 2,3-эпоксипропильных производных индола и их взаимодействие с аминами

2.1.3 Синтез и реакции оксазолонов индолыюго ряда

2.1.3.1 Синтез оксазолонов индольного ряда

2.1.3.2 Реакции индолальоксазолонов с N-нуклеофилами

2.1.3.3 Реакция восстановления

2.1.3.4 Гидролиз и алкоголиз азлактонов

2.1.3.5 Исследование циклизации амидов и рециклизации индолальоксазолонов

2.2 Синтезы гетероциклических производных на основе 2-хлориндол-3-альдегида, изучение свойств полученных соединений

2.2.1 Синтез М-алкил-2-хлориндол-3-альдегидов

2.2.2 Реакции 1-алкил-2-хлориндол-3-альдегидов с нуклеофилами

2.2.2.1 Реакции N-нуклеофилами

2.2.2.2 Реакции с С - нуклеофилами

2.2.3 Свойства продуктов, полученных в результате взаимодействия хлориндолальдегидов с нуклеофилами

2.2.3.1 Взаимодействие с аминами 2-хлориндолальоксазолона

2.2.3.2 Некоторые превращения индолальпиразолонов и индолилбарбитуровых кислот

2.2.3.3 Реакция 2-диалкиламиноиндол-З-альдегидов с метиленактивными соединениями

2.3 «7)?ет-амино-эффект»: применение в ряду индола и механизм

2.3.1 Синтез спироциклических конденсированных а-карболинов

2.3.2 Исследование механизма Т-реакции

Глава 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Физико-химические измерения

3.2 Методика расчётов

Одной из важных задач синтетической органической химии является создание билдинг-блоков - взаимозаменяемых реагентов, использующихся для синтеза комбинаторных библиотек, структурные фрагменты которых включаются в конечный продукт [1]. В практическом плане синтез и скрининг комбинаторных библиотек является в последнее время одним из основных методов быстрого создания лекарственных препаратов [2].

В ряду индола в качестве таких билдинг-блоков могут выступать соединения, содержащие химически активные гетероциклические группировки, способные к раскрытию цикла и рециклизации.

Широкий интерес к соединениям индольного ряда объясняется тем, что индол является привилегированной структурой. В последние годы благодаря работам в области медицинской химии понятие «привилегированные структуры» появилось как эффективный подход к открытию новых биологически активных веществ [3,4]. Было замечено, что одни и те же молекулярные фрагменты присутствуют в препаратах самого различного действия. Проделав статистический анализ 5120 известных лекарств, Мьюрко в 1996 году показал, что 50 % этих соединений содержат всего лишь 32 молекулярных каркаса [5]. Эти центральные фрагменты стали называть привилегированными структурами. Причина существования привилегированных структур, очевидно, в соответствии фрагментов белков биорецепторов и определенных молекулярных остовов лекарственных средств - в молекулярном распознавании (molecular recognition). Объяснением того, что индол - привилегированная структура является факт наличия индольного фрагмента во многих биогенных веществах. Наиболее известные из них - аминокислота триптофан и нейромедиатор - серотонин. Фрагмент индола содержится в огромном числе биологически активных соединений и лекарственных препаратов.

Таким образом, разработка новых высокоэффективных и производительных методов синтеза соединений индола является актуальной задачей. Для её решения особую ценность представляют индолсодержащие реагенты (билдинг-блоки), обладающие двумя основными качествами: 1. высокой реакционной способностью и 2. возможностью превращения как в соединения, содержащие фармакофорные группировки, так и в аналоги природных веществ.

Наиболее перспективными соединениями для получения таких реагентов являются индол-3-альдегиды и 2-хлориндол-З-альдегиды - благодаря своей доступности и высокой реакционной способности. Для введения химически активных групп и фармакофорных заместителей у этих альдегидов имеются функции - NH-, СНО-группы и связь С-С1.

Целыо работы является получение и исследование реакций гетероциклических производных индол-3-альдегидов, содержащих следующие химически активные функции: NH-группу, эпоксидный цикл, оксазолоновый фрагмент, альдегидную группу.

Химически активные группы подобраны таким образом, чтобы были возможны реакции с несколькими видами азот- и углеродсодержащих нуклеофилов с целью создания комбинаторных библиотек различных азолов и азинов - 3-замещённых N-алкилиндолов, индольных аминоспиртов, амидов дегидротриптофана, индолальимидазолонов, а-карболинов.

Синтез а-карболинов занимает особое место и может быть осуществлён взаимодействием 2-диалкиламиноиндол-З-альдегидов с метиленактивными соединениями по механизму «третичного амино-эффекта» (Т-реакции). Однако Т-реакция - малоизученный процесс, поэтому одной из целей данной работы является исследование её механизма и границ применения. Практическая цель работы -синтез новых соединений индольного ряда, перспективных для выявления биологической активности.

2. Результаты исследований

Данные вещества были выбраны для исследования антиарегантной активности на основе предварительного анализа их

3. Заключение

В результате проведенных исследований установлено, что из 15 изученных соединений 6 соединений под лабораторными шифрами SBT-68, SBT-11, SBT-130, SBT-140, SBT-828, SBT-815 оказали выраженное антиагрегационное действие, превосходящее по активности ацетилсалициловую кислоту. Эффект 5 соединений под лабораторными шифрами SBT-79, SBT-713, SBT-708, SBT-119, SBT-814 сопоставим с таковым препарата сравнения. Два соединения - SBT-143 и SBT-820 уступали по своей активности препарату сравнения. Одно из изученных соединений под шифром SBT-25 проявило проагрегантные свойства. Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что данная группа соединений являтся перспективной для дальнейшего изучения антиагрегантной активности.

Исполнитель, к.м.н.

А.Ф.Кучерявенко 08.11.2007

1. Baldwin J.J., 1.anov V.T., Kato Y., Shaw A., Schneider P., Gordon E.M. Glossary ofTerms Used in Combinatorial Chemistry D. Maclean // Pure Appl. Chem., 1999, 71, 12,p.2349-2365.

2. C.G.Wermuth "The Practice of Medical Chemistry" // Academic Press, 2000.

3. Horton D.A., Bourne G.T., Smythe M.L. The Combinatorial Synthesis of Bicyclic Privileged Structures or Privileged Substructures // Chem. Rev., 2003, 103, p. 893-930.

4. Desimone R.W., Currie K.R., Mitchell S.A., Darrow J.W., Pippin D.A. Privileged structures: Applications in Drug Discovery // Combinatorial Chemistry & High TroughputScreening, 2004, 7, p.473-493.

5. Bemis G., Murcko M.M., The Properties of Known Drugs. 1. Molecular Frameworks // J.MedChem., 1996, 39, p.2887-2893.

6. Remers W.A., Weissenger A., Taylor E.L., Eds., New York: J.Wiley «& Sons Indole Aldehydes and Ketones in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Indoles, pt.3, 1979,25. 7. Sundberg R.J., Indoles, New York: Academic Press, 1996.

8. Машковский М.Д., Лекарственные средства, М.: Новая волна, 2002,1,2.

9. Вартаняп Р.С, Синтез основных лекарственных средств, МИА: Москва, 2005.

10. Граник В.Г., Лекарства: Фармакологический, биохимический и химический аспекты, М.: Вузовская книга, 2001.

11. Monge А., Aldana I., Lezamiz I. Fernandez-Alvarez E. A. Simple Preparation of 4-Oxo- 3,4-dihydro-5H-pyridazino4,5-b.indoles // Synthesis, 1984, p. 160.

12. Brown W.H., Skinner W.A., DeGraw J.I. Synthesis and Reactions of 4,6- Dimethoxyindole, an Unusual Indole System IIJ. Heterocycl. Chem., 1969,6, p.539-543.13. con, M.: Иностранная литература, 1961, сб. 11, с. 30.

13. Бабиевский К.К., Кочетков К.А., Беликов В.М., А.с. СССР 632 694, Бюлл. изобрет., 1978,25,42.

14. Жунгиету Г.И., Суворов Н.Н., Кост А.Н. Новые препаративные синтезы в индольном ряду// Кишинев: ШТИИНЦА, 1983, с.53.

15. Mahboobi S., Grotus G. 1,3-Dinitropropane als Vorstufen von 1,3-Diaminopropanen // Arch. Pharm., 1994,327, 6, p.349-358.

16. Mahboobi S., Grotus G., Angerer S. 3-Substituierte 2-Phenylindole: Synthese und biologischeEigenschaften//^rc/z. Pharm., 1994, 327, 8, p.481-492.133

17. Somei М., Kawasaki Т. A New and Simple Synthesis of 1-Hydroxyindole Derivatives // Heterocycles, 1989,29, p.1251-1254.

18. Yamada K., Yamada F., Shiraishi Т., Tomioka S., Somei M. Nucleophilic Substitution Reactions of l-Methoxy-6-nitroindole-3-carbaldehyde //Heterocycles, 2002, 58, p.53-56.

19. Jeevanandan A., Srinivasan P.C. Synthesis and cycloaddition of 2,4-dihydropyrrolo3,4- bjindoles//J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1995, 20, p.2663-2665.

20. Чикваидзе И.Ш., Мумладзе Э.А., Самсопия Ш.А., Курковская Л.Н., Керселидзе Дж.А., Суворов Н.Н.Биси11долы//.\ГС 1992, 10, с.1336-1341.

21. Масог J.E., Forman J.T., Post R.J., Ryan К. Synthesis and reactivity of pyrrolo3,2- e.indole: Removal of a N-BOM group from an unactivated indole // Tetrahedron Lett.,1997, 38, 10,p.l673-1676.

22. Баранова O.B., Дубовицкий СВ. 7,12-Дигидро-6Н-индоло2,1а.Р-карболин-13- карбальдегид и 7,8-дигидро-6Р-бензс.пиридо[1,2,3-1т]Р-карболин, в кн. Азотистыегетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: «Иридиум-Пресс» 2001, 2, с.374.

23. Pindur U., Pfeuffer L., Flo C. Syntheseverfahren zu acylindolen: praparative interessante methoden und neuere entwicklungen // Chemiker-Zeitung, 1986,110, 9, p.307-313.

24. Ketcha D.M., Gribble G.W. A convenient synthesis of 3-acylindolcs via Friedel Crafts acylation of l-(phcnylsulfonyl)indole. A new route to pyridocarbazole-5,ll-quinones andellipticine//J. Org. Chem., 1985, 50, p.5451-5457.

25. Acheson R.M., Hunt P.G., Littlewood D.M. The synthesis, reactions, and spectra of 1- acetoxy-, 1-hydroxy-, and 1-methoxy-indoles // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1978,p.l117-1125.

26. Amat M., Hadida S., Sathyanarayana S. Preparation and reactions of l-(tert- butyldimethylsilyl)-3-lithioindole. Regioselective synthesis of 3-substituted indoles //J. Org.Chem., 1994, 59, 1, p.l0-11.

27. Byers J.H., Zhang Y. Syntheses of 3-Acylindoles via the Alkylation of the Dianion of 3- Acetylindole II Heterocycles, 2002, 57, 7, p. 1293-1297.

28. Bandini M., Fagioli M., Melloni A.A General Procedure for the Synthesis of 1,3- Bis(indolyl) Compounds via MichaelAddition Catalyzed by InBr3/TMSCl // Synthesis, 2003,3, p.397-402.

29. Hugel H.M., Greennoud R.J., Mackay M.F. 2-Hydroxyindole Compounds. Alkylation of 3-Acetyl-l-benzyl-2-hydroxy-5-ethoxyindole Under Basic Conditions // Australian J.Chem., 1992,45, 12, p. 1953-1959.

30. Demopoulos V.J., Nicolaas I. Electrophilic Substitution of Indole on the Benzene Moiety: A Synthesis of 5-Acyl- and 5-кгоу\\пМсъ II Synthesis, 1998, 10, p.1519-1523.

31. Somei M., Natsume M. Photochemical rearrangements for the syntheses of 3-, 4-, and 6- substituted indoles // Tetrahedron Lett., 1973, p.2451-2454.

32. Berti G., DaSettino A. La nitrazion della 3-indolcarbossialdeide e del 3-indolqliossilato di etile // Gazz. Chem. Ital, 1961, 91, 6-7, p.728-747.

33. Синтезы гетероциклических соединений: под ред. А.Л.Мпджояна, Ереван, 1972, 11,с.68.

34. Жунгиету Г.И. Оксиндол и его производные, Кишинев: ШТИИНЦА, 1973, с.45-46.

35. Erba Е., Росаг D., Valle М. v-Triazolines. Part 41.1 А new synthesis of 2- alkylquinazolines and 2,9-dialkylpyrimido4,5-b.indoles II J. Chem. Soc. Perkin Trans.,I,1999,p.421-425.

36. Brown W.H., Skinner W.A., De Graw J.I. Synthesis and Reactions of 4,6- Dimethoxyindole, an Unusual Indole System IIJ. Heterocycl. Chem., 1969, 6, p.539-543.

37. Bergman J., Carlsson R., Sjoberg B. The Reaction of Indole and the Indole Grignard Reagent with Phosgene. A Facile Synthesis of Indole-3-carboxylic Acid Derivatives // J.Heterocycl. Chem., 1977, 14, p.l 123-1134.

38. Norland W.E., Rieke R.D. New Synthetic Route to 6-Nitroisatin via Nitration of 3- Indolealdehyde//J. Org. Chem., 1962,27, p.2250-2252.135

39. Berti G., DaSettino A., Livi 0, The nitration of some methyl substituted indole-3- aldehydes// Tetrahedron, 1964, 20, p.1397-1405.

40. Ottoni 0., Cruz R., Krammer N. Regioselective nitration of 3-acctylindole and its N-acyl and N-sulfonyl derivatives // Tetrahedron Lett., 1999,40, 6, p.l 117-1120.

41. Voelker T,, Ewell Т., Joo J., Edstrom E. D. o-Nitrobenzyl as a photocleavable nitrogen protecting group for indoles, benzimidazole, and 6-chlorouracil // Tetrahedron Lett., 1998,39, p.359-362.

42. Gribble G.W., Jiang J., Liu Y. An Efficient Synthesis of 4-(Phenylsulfonyl)-4H- furo3,4-b.indoles 111 Org. Chem., 2002, 67, 3, p.1001-1003.

43. Girija S.S., D'hooghe M., Kimpe N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom- Substituted Aziridines// Chem. Rev., 2007, 107, p.2080-2135,

44. Ketcha D.M., Liurance B.A., Homan D.F.J. Synthesis of alkyl-substituted N-protected indoles via acylation and reductive deoxygenation II J.Org. Chem., 1989, 54, p.4350-4356.

45. Radspieler A., Liebscher J. Facile and Efficient Synthesis of ido-Heptulosan via a Strategy Derived from Mo(VI)-Catalysed Reactions // Synthesis, 2001, 5, p.745-750.

46. Coppola G.M., Hardtmann G.E. Fused Indoles. 1. Synthesis of the 1,9- Dihydrothiazino3,4-b.indole Ring System 111 Heterocycl. Chem., 1977,14, p.l 117-1118.

47. Comber M.F., Moody CJ. 2-Chloro-l-methoxymethylindole-3-carboxaIdehyde: Introduction of Nucleophiles into the Indole 2-Positlon and an Approach to the UnusualТфН18 Fragment ofMoxoxdxn II Synthesis, 1992, 9, p.731-733.

48. Harrison J.R., Moody C.J. The Homer-Wadsworth-Emmons reaction in the synthesis of macrocyclic peptides: the Тф-His-Gly-Arg derived macrocycle of moroidin // Tetrahedronle//., 2003,44, p.5189-5191.

49. Fukuyama Т., Yang L. Total synthesis of (+-)-mitomycins via isomitomycin A. II1 Am. Chem. Soc, 1987, 109, p.7881-7882.

50. Kennedy K.A., Sligar S.G., Polomski L. Inhibition of histamine release and phosphatidylcholine metabolism by 5'-deoxy-5'-isobutylthio-3-deazaadenosine // Biochem.Pharmacol, 1982, 31, p.2011-2013.

51. Moody C.J., Norton C.L. Synthesis of 1,2-fused indoles by radical cyclisation // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1997,17, p.2639.

52. Wang S.-F., Chuang C.-P. Free Radical Reaction of l-(4-Allylsulfonylbutyl)indoles // Tetrahedron Lett., 1997, 38,43, p.7597-7598.

53. Desarbre E., Merrour J.-Y. Heck Annulation on 2-Position of Indoles or 1H-Pyrrolo2,3- bjpyridine II Heterocycles, 1995,41,9, p. 1987-1998.136

54. Kraus G.A., Kim H. The Synthesis of Isoindolo2, l-a.indoles via Both Radical and Organopalladium Strategies II Synth. Commun., 1993,23, 1, p.55-64.

55. Fiumana A., Jones K. Annulation of indole via indole radicals: addition of the 2-indolyl radical to aromatic rings // Tetrahedron Lett., 2000,41,21, p.4209-4211.

56. Coppola G.M., Hardtmann G,E. Fused Indoles. 2. Synthesis and Reactions of Imidazol,2-a.- and Pyrimido[l,2-a]-indoles 111 Heterocycl Chem., 1979,16, p.769-772.

57. Miranda L.D., Cruz A.R., Pavon M. A tandem radical addition/cyclization process of 1- (2-iodoethyl)indoles and methyl acrylate // Tetrahedron Lett., 2000,41, 52, p.10181-10184.

58. Grigg R., Frettwell P., Meerhaltz C. Palladium catalysed synthesis of spiroindolines. // Tetrahedron, 1994, 50,2, p.359-370.

59. Somei M. 1-Hydroxyindoles//Яе/егосус/е^, 1999, 50, p.l 157-1211.

60. Somei M Recent advances in the chemistry of 1-hydroxyindoles, 1-hydroxytryptophans, and 1-hydroxytryptamines // Advances in Heterocyclic Chemistry, ed. by Katrizky A.R.,Elsevier Science (USA), 2002, 82, p.101-155.

61. Joule J.A. Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-Membered Ring of Indoles // Progress in Heterocyclic Chemistry, ed. by Gribble G.W. and Gilchrist T.L.,Elsevier Science Ltd., Oxford, 1999, 11, p.45-65.

62. Nasegawa M., Yamada K., Nagahama Y. Somei M. A Novel Methodology for Preparing 5-Chloro- and 5-Bromotryptamines and Tryptophanes, and Its Application to the Synthesisof(±)-ВготосЪе\оптВIIHeterocycles, 1999, 51,p.2815-2821.

63. Yamada F., Shinmuo D., Somei M. Nucleophilic Substitution Reactions on Indole Nucleus: Syntheses of 2-Substituted Indole-3-carboxaldehydes // Heterocycles, 1994, 38, 2,p.273-276.

64. Fukui Y., Somei M. Simple Synthesis of l,3,4,5a,6,10b,ll,lla-Octahydro-2H- pyrazinor,2':l,5.pyrrolo[2,3-b]indole Derivatives Based on 1-Hydroxyindole Chemistry //Heterocycles, 2001, 55, p.2055-2057.

65. Acheson R.M., Benn M.H., Jacyno J. Pyramidal bonding about nitrogen in 1- benzoyloxyindole determined by X-ray diffraction // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1983,p.497-501.137

66. Sun L., Rubin R.J., bCraker AJ. Showalter H.D.H. Synthesis of C-5 benzoyl and azido functionalized 2,2'-dithiobis- and 2,2'-diselenobis(^-indoles) // J. Heterocyd. Chem.,1997,34,p.l399-1405.

67. Ruhland Th., Pedersen H., Andersen K. Application of Polystyrene Bound Ethoxymethyl (PEOM) Chloride in the Solid-Phase Synthesis of Substituted 1-Methyl-lH-Indoles // Synthesis, 2003,14, p.2236-2240.

68. Королев A.M., Преображенская M.H., тез. конф. «Химия азотистых гетероциклов», Черноголовка, 1995, с.21.

69. Чикваидзе И.Ш., Самсония Ш.А., Париндошвили Г.Г., П. В. Кобахидзе П.В. Деформилирование некоторых 2-замещенных индол-3-альдегидов // ХГС, 2000, 11,С.1561.

70. Королев A.M., Юдина Л.Н., Лажко Э.П., Резникова М. И., Преображенская М. Н. Превращения 3-формилиндолов нод действием кислот IIХГС, 1999,5, р.631-639.

71. Chatterjee А., Biswas G.K., Kundu А.В. Studies on Dankin reaction // J. Indian Chem. Soc, 1969,46, p.429-433.

72. Kalir A., Balderman D. Improved synthesis of some fluoroindoles, Israel J. Chem. II 1968,6, p.927-932.

73. Somei M., Tanimoto A., Orita П., Yamada F., Ohta T. Syntheses of Wasabi Phytoalexin (Methyl l-Methoxyindole-3-carboxylate) and Its 5-Iodo Derivative, and Their NucleophilicSubstitution Reactions//Яе/егосус/ед 2001, 54, l,p.425-432.

74. Soledade M., Pedras C, Sorensen J.L. Phytoalexin accumulation and antifungal compounds from the crucifer wasabi // Phytochemistry, 1998,49, p.1959-1965.

75. Biswas K.M., Jackson A.H. Diborane as a reducing agent—II: The reduction of indole and pyrrole carbonyl derivatives // Tetrahedron, 1968,24, p.l 145-1162.138

76. Kumar S., Kumar V., Chimmi S.S. Novel indium-mediated deoxygenative a,a- diallylation of indole- and pyrrole-3-carboxaldehydes // Tetrahedron Lett., 2002, 43, 45,p.8029-8031.

77. Chakrabarty M., Basak R., Harigaya Y., Takayanagi H. Reaction of 3,2-fonnylindoles with TOSMIC: formation of indolyloxazoles and stable indolyl primary enamines //Tetrahedron, 2005, 61,7, p. 1793-1801.

78. Chakrabarty M., Sarkar S. Novel clay-mediated, tandem addition-elimination-(Michael) addition reactions of indoles with 3-formylindole: an eco-friendly route to symmetrical andunsymmetrical triindolylmethanes // Tetrahedron Lett., 2002,43, p.l351-1353.

79. Young E.H.P, The synthesis of 5-hydroxytryptamine (serotonin) and related tryptamines

81. Somei M., Yamada F., Tomoyki I., Nakajou M. A Novel Synthetic Method of Pyrrolo2,3-b.indoles and Its Application to the Synthesis of (±)-Debromonustramine В //Heterocydes, 1997, 45, 12, p.2327-2330.

82. Yamada K., Yamada F., Somei M. Reactions of l-Methoxy-3-(2-nitrovinyl)indole with Nucleophiles: An Interesting Solvent Effect and a Novel Preparation of 3-Substituted 1-Methoxyindoles II Heterocydes, 2002, 57, 7, p.1231-1234.

83. Ates-Alagoz Z., Buyukbingol Z., Buyukbingol E. Synthesis and antioxidant properties of some indole ethylamine derivatives as melatonin analogs // Pharmazie, 2005, 60, 9, p.643-648.

84. Xu L., Liu S., Xu S. Synthesis and anticarcinogenic activity of 3-3-methyl-4- (substituted phenyl)-l,3-buthadienyl.indole derivatives // Acta Pharm. Sin., 2001, 36, 1,p.29.

85. Nguyen Minh Т., Dang Nhu Т., Nguyen Thu L. Condensasion of 3-fomiylindoles with methylketones with the formation of indole containing a,P-unsaturated ketones // /. Chem.,1993,31, 2, p. 51-55.

86. Dandia A., Rani В., Saha M. Improved microvawe syntheses and reactions of 2-aryl-3- (3-aryl-3-oxo-propen-l-yl)-indoles with thiourea and hydrazine derivatives // Indian J.Chem. TechnoL, 1998,5,3, p. 159-162.139

87. Nguyen M.T., Phan V.C, Nguyen H.T. Synthesis and transformations of Chalcon analogues with indole cycles V. Synthesis and transformations of some a,P-unsaturatedKetones from 3-Formylindoles and dehydroacetic acid. Ill Chem., 1998,36,4, p.2-5.

88. Kuramochi K., Osada Y., Kitahara T. A Facile Synthetic Method for Indolic Enamides // С/гш.1е/Л,2002,р.128-130.

89. Frohner W., Monse В., Braxmeier T.M., Casiraghi L., Sahagun H., Seneci P. Regiospecific Synthesis of Mono-N-substituted Indolopyrrolocarbazoles // Org. Lett., 2005,7,21,p.4573-4576.

90. Ketcha D.M. The manganese(III) acetate oxidation of N-protected indolines // Tetrahedron Lett., 1988, 29, p.2151-2154.

91. Andreani A., Granaiola M., Leoni A., Locatelli A., Morigi R., Rambaldi M., Garaliene V. Synthesis and antitumor activity of 1,5,-substituted E-3-(2-chloro-3-indolylmethylene)-l,3-dihydroindole-2-ones 111 Med Chem., 2002, p.45, p.2666-2669.

92. Almi M., Buelti S. Joint European IIS Conference. Central European division and UK chapter//J. Labele Compounds and Radiophar т., 1998,41, 11, p.lO73.

93. Domling A. Recent Developments in Isocyanide Based Multicomponent Reactions in Applied Chemistry // Chem. Rev., 2006,106, p. 17-89.140

94. Giacobbe S.A., DiFabbio R., Baraldi D. Synthesis of Substituted Indole-2-carboxylates: Versatile Introduction of a CarbamoyI Moiety at the C-3 Position // Synth. Commun., 1999,29,18,p.3125-3135.

95. Amir M., Dhar N., Tiwari S.K. Synthesis and anti-inflammatory activity of some new indole and imidazole derivatives // Indian J. Chem. В., 1997, 36, 1, p.96-98.

96. Andreani A., Locatelli A., Rambaldi M., Synthesis and herbicidal activity of 3-(2-oxo- 1-imidazolyl-dimethyliminomethyl) indoles//J. Heterocyd. Chem., 1995,32, 1,49-52,

97. Jansen M., Dannhardt G. Variations of acidic functions at position 2 and substituents at positions 4, 5 and 6 of the indole moiety and their effect on NMDA-glycine site affinity //Eur. J. Med. Chem., 2003, 38, 10, p.855-865.

98. Andreani A., Rambaldi M. Indole derivatives as agrochemicals II J. Heterocyd. Chem., 1988,25,p.l519-1523.

99. Tois J., Franzen R., Aitio 0. Vilsmeier Formylation of 2-Carboxyindoles and Preparation of 0-Benzylhydroxyureas on Solid Phase II J. Combin. Chem., 2001,3, 6, p.542-545.

100. Bettinetti L., Lober S., Hubner H., Gmeiner P. Parallel Synthesis and Biological Screening of Dopamine Receptor Ligands Taking Advantage of a Click Chemistry BasedBAL Linker//J. ofCombinat. Chem., 2005, 7, p.309-316.

101. Ollsen P.H., Hansen J.B., Elgenstoff M., J. Heterocyd. Chem., 1995,32, 5, p. 1641.

102. Miller M.J., Loudon G.M. Convenient, high-yield conversion of aldehydes to nitriles // J. Org. Chem., 1975,40, р.Пб-Ш.

103. Hangauer D.Jr A one-step synthesis of ethyl 4-(P-indolyl)-2-ketobutyrate via polyanion chemistry and its conversion into angiotensin converting enzyme inhibitors // Tetrahedron1.ett., 1981,22, p.2439-2442.

104. Ayako 0., Koichi N. Synthesis of a-Carbolines from P-(3-Indolyl) Ketone 0-2,4- Dinitrophenyloximes // Chem. Lett., 2001,30, 2, p.146-148.

105. Song H.J., Kim M,Y,, Kang S.B Thienopyridone Antibacterials. Part I. A Synthesis of Some 7-Alkyl-2-chloro-l,4-dihydro-l-oxothieno2,3-b.pyridine-5-carboxylic Acids //Heterocydes, 1997, 45, p.255-264.

106. Erba E., Gelmi M.L., Pocar D. Indirect Electrochemical Oxidation of Aryl Alkyl Ketones Mediated by Nal-NaOH System: Facile and Effective Way to a-Hydroxyketals //Tetrahedron, 2000, 56, 51, p.9991-10003.

107. Сагитуллип P.C., Мельникова T.A., Кост A.H., Ac. СССР 394, 373 (1973); Chem. Abstr., 79, 146501 (1973).141

108. Дуленко В.И., Комиссаров И.В., Долженко А.Т., и др., Р-Карболины. Химия и нейробиология, под ред. Андронати А., Киев: Наукова думка, 1992.

109. Vennon А.Р., Boyadjeva А.К. Synthesis Of 2-Acyltetrahydro-p-Carbolines By An Intramolecular a-Amidoalkylation Reaction // Synth. Commun., 1999,29,3, p.487-494.

110. Audia J.E., Droste J.J., Nissen J.S. "Pictet-Spengler-like" Synthesis of Tetrahydro-- carbolines under Hydrolytic Conditions. Direct Use of Azalactones as PhenylacetaldehydeEquivalents IIJ. Org. Chem., 1996, 61, p.7937-7939.

111. Dalton L.K., Demerac S., Teitel T. Synthesis of pyridocarbazoles for anti-tumour studies//Austral. I Chem., 1969,22, p.l85-195.

112. Zhang H., Larock R.C. Synthesis of p- and y-Carbolines by the Palladium-Catalyzed Iminoannulation of Internal Alkynes // Org. Lett., 2001, 3, p.3083-3086.

113. Zhang H., Larock R.C. Synthesis of P- and y-carbolines by the palladium/copper- catalyzed coupling and copper-catalyzed or thermal cyclization of terminal acetylenes //Tetrahedron Lett., 2002, 43, 8, p.1359-1362.

114. Shimoji Y., Hashimoto Т., Furukawa Y. Intramolecular Diels-Alder Reaction of 3- Formimidoylindoles: Synthesis of Fused Pyridoindole Compounds // Heterocycles, 1993,36,1,p.l23-132.

115. Somei M., Yamada F., Yamanura G. Novel and Simple Syntheses of 5H-Pyrido4,3- b.indole (y-Carboline) Derivatives Having a Methoxycarbonyl Group at the 4-Position Basedon 1-Hydroxyindole Chemistry // Chem. andPharm. Bull. 1998,46,2, p.191-198.

116. Kutschy P., Suchy M., Andreani A., Dzurilla M., Rossi M. A new photocyclization approach to the rare l,3-thiazino6,5-b.indol-4-one derivatives // Tetrahedron Lett., 2001,42,p.9281-9283.

117. K. E. Schulte, J.Reisch, U.Stoess Kondensierte Indole aus 2-Chlorindolaldehyd-(3) // Arch. Pharm, 1972,305, p.523-533.

118. Tilve S.G., Tilve A.S., Disal V.G. Regioselective Synthesis of Carbazole Precursor to Olivacine II Synth. Commun., 1996,26, 10, p. 1921-1924.

119. Basaveswara M.V., Satyanarayana J., Ila H. Anionic 4+2. cycloaddition reactions of indole-2,3-dienolate with dienophiles: A facile regiospecific route to substituted carbazoles //Tetrahedron Lett., 1995,36, 19, p.3385-3388.142

120. Rogge М., Pindur U. Kurzfassungen der Plenar-, Diskussions- und Postervortrдge // Arch. Pharm., 1993, 326, 9, p.636.

121. L. De Lacey A., Fernandez V. M., Rousset M., Cammack R. Activation and Inactivation of Hydrogenase Function and the Catalytic Cycle: SpectroelectrochemicalStudies//C/zew. Rev., 2002,102, ll,p.4304-4430.

122. Gwenaelle D., Cecile В., Cyril M., Benoit J. Synthesis of Imidazolo5,4-b.carbazole- 4,10-quinones//6rvn., 2004, 7, p.1306-1308.

123. Joseph В., Alagille D., Merour J.-Y., Stephane L. Synthesis and in Vitro Cytotoxic Evaluation of N-Substituted Benzo5,6.cyclohepta[b]indoles // Chem. Pharm Bull, 2000,48,12,p.l872-1876.

124. Hassner A., Stumer C, Organic Synthesis Based on Name Reactions and Unnamed Reactions, New York: Pergamon Press, 1994, p. 138.

125. Joseph В., Comec 0., Merour J.-Y. Intramolecular Heck reaction: Synthesis of benzo4,5.cyclohepta[b]indole derivatives // Tetrahedron, 1998, 54, 27, ^.1165-1116.

126. Wolinsky J., Sundeen J.E. The reaction of 3-propylindole with aldehydes preparation of 2-(a-aminoalkyl) indoles// Tetrahedron, 1970, 26,23, p.5427-5435.

127. Swaminathan S., Rangganathan S., Sulochana S. N-Mannich Bases of 3-Substituted Indoles and Alkylations with Some N-Indolylmethyltrimethylammonium Iodides'"'^ II JOrg.Chem., 1958,23, 5, p.707-711.

128. Зайчеико СБ., Красников В.В. Аминометилирование изатинов и их ацилгидразонов природными, вторичными аминами // в кн. Азотистые гетероциклы иалкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: «Иридиум-Пресс», 2001, 2,С.110.

129. Гелла И.М. Функционализация произвдных микотоксинов растительными алкалоидами // в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, ред. Карцев В.Г.,Толстиков Г.А. М.: «Иридиум-пресс», 2001, 2, с.81.

130. Ровкипа H.M., Жеребцов И.П., Лопатииский В.П., Батырова Л.М. Синтез и превращения эпоксидных производных карбазола // Азотистые гетероциклы иалкалоиды. Ред. Карцев В.Г., Толстиков Г.А. М.: «Иридиум-пресс» 2001, т.2, с.251.

131. Russel G.A., Bemis A.G. Spin-State Selective Carbon-Detected HNCO with TROSY Optimization in All Dimensions and Double Echo-Antiecho Sensitivity Enhancement inBoth Indirect Dimensions // J. Am. Chem. Soc, 1996, 88, p.5491-5502.

132. Gardner J.N., Carlon F. E., Gnoj 0. One-step procedure for the preparation of tertiary .alpha.-ketols from the corresponding ketones IIJ. Org. Chem., 1968,33, p.3294-3297.

133. Кери Ф., Сандберг P. Углубленный курс Органической хгшгш, М.: Химия 1981, 2, 336.

134. Foote C.S., Wexler S. Singlet Oxygen. A Probable Intermediate in Photosensitized Autoxidations//J. Am. Chem. Soc, 1964, 86, p.3880-3381.

135. Batlett P. D., Schaap A. P. Stereospecific formation of 1,2-dioxetanes from cis- and trans-diethoxyethylenes by singlet oxygen//J. Am. Chem. Soc, 1970, 92, p.3223-3225.

136. Hasty N.M., Kearus D.R. Mechanisms of singlet oxygen reactions. Intermediates in the reaction of singlet oxygen with dienes //J. Am. Chem. Soc, 1973, 95, p.3380-3381.

137. Schaap A. P., Faller G.R. Mechanism of 1,2-cycloaddition of singlet oxygen to alkenes. Trapping a perepoxide intermediate //J. Am. Chem. Soc, 1973, 95, 3381-3382.

138. Лурье СИ., Чаман Б.С. Оксазолоны (азлактоны) в кн. Реакции и методы исследования орг. соединений, М.: «Госхимиздат» 1959, с.155.

139. Ellinger А., Flamand Uber die Konstitution der Indolgruppe im EiweiB. IV. Vorlaufige Mitteilung. Synthese des racemischen Tryptophans // Ber., 1907, 40, p.3O29-3033.

140. Behringer H., Taul H. tfber Synthesen mit vinylogen Saurehalogeniden, II. Eine neue Einfache Azlacton-Synthese, Ihre Anwendung zur Darstellung von -Aminosauren // Ber.,1957,90,p.l398-1410.

141. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений, ред. Мальцева А.А., М.: Мир, 1965.

142. Ojima I., Kato K., Nakahashi K., Fuchikami Т., Fujita M. New and effective routes to fluoro analogs of aliphatic and aromatic amino acids // /. Org. Chem., 1989, 54, p.4511-4522.

143. Mandour A. H., Shalaby A. U., Kassem E. M. Aminolysis and hydrolysis indolyloxazolones//Egypt. J. Chem., 1999,42,3, p.251-266.

144. Рябухин 10. И. Соли 4(5Н)-оксазолония,4-оксо-1,3-оксазиния и их гетероаналогии, автореферат дисс. докт. хим. наук, Ростов-па-Дону, 1991.

145. Ни Н. F., Schetz J. А., Kelly М. New Antiinfective and Human 5-HT2 Receptor Binding Natural and Semisynthetic Compounds from the Jamaican Sponge Smenospongiaaurea // J. Nat. Prod., 2002, 65,4, p.476-480.

146. Kazlauskas R., Muфhy P. Т., Quinn R. J.,Wells R. J. Aplysinopsin, a new tryptophan derivative from a sponge // Tetrahedron Lett., 1997,18, 1, p.61-64.

147. Parr R. G., Szentpaly L. V., Liu S. Electrophilicity Index // J. Am. Chem. Soc, 1999, 121, p.1922-1924.

148. Sobczyk L., Grabowski S. J., Krygowski T. M. Interrelation between H-Bond and Pi- Electron Delocalization // Chem. Rev., 2005,105, p.3513-3560.168. www.CCDC.cam.ac.uk

149. Azev Y.A., Neunhoeffer H., Foro S., binder H.L., S.V. Shorshnev S.V. // Mendeleev Commun., 1995, p.229.

150. Jeffrey G., Yeon Y. The crystal structure of an unusual chromophoric dimeric furan // Carbohydr. Res., 1988,174, p.1-8.

151. Pettinari C, Marchetti F., Pettinary R., Martini D., Drozdov A., Troyanov S. The interaction of organotin(IV) acceptors with a benzoic acid containing two pyrazolone groups//J. Chem. Soc, Dalton Trans., 2001, p. 1790-1797.

152. Druck U., Littke W. The structures of two rubazoic acid derivatives // Acta Crystallogr., Sect. B: Struct. Crystallogr. Cryst.Chem., 1980, 36, p.3002-3007.

153. Clark-Lewis G., Thompson M. 5-Aminomethylene-l : 3-dimethylbarbituric acids // J. Chem. Soc, 1959, p.2401-2408.

154. Michaelis A. Ueber unsymmetrische Alkylphenylhydrazine und einige Derivate derselben//5er., 1897, 30, 3, p.2809-2821.

155. Colman H. J. Derivate des Pr 1"-Methylindols //Ann., 1888,248, p.l 14

156. Hlinig S., Uber die Bildung von Methinbrucken durch Formamid I. Trimethin-cyanine //^««., 1951, 574, p.99-106

157. Дьяченко E.B., Глухарева T.B., Николаенко Е.Ф., Ткачев А.В., Моржерин Ю.Ю. Трет-Амино-эффект в гетероциклической химии. Синтез гидрированныхспиронроизводных хинолинов // Изв. Акад. наук. Сер. хим., 2004, 6, с.1191-1198.

158. Краснов К. А., Карцев В. Г. Т-реакции циклических Р-дикарбонильных соединений в химии хинолиновых и изохинолиновых систем // в кн. Азотсодержащиегетероциклы под ред. Карцева В. Г., 2006, т.1, с.58-86.

159. Meth-Cohn О., Suzchitcky Н. The ^amino effect: heterocycles formed by ring closure ofor///o-substituted t -anilines //Adv. Heterocycl. Chem., 1996, 65, p. 1-37.

160. Родионов В. М., Веселовская Т. К. Реакции конденсации индолальдегидов с малоновой кислотой и цианоуксусным эфиром //ЖОХ, 1950, 20, с.2202-2205.

161. Krasnov К.А., Kartsev V.G., Khrustalev V. N. Interaction of barbituric acids with o- dialkylaminobenzaldehydes and mechanism of the tert-гтто effect cyclization //MendeleevCommun., 2006, 1, p.52.

162. Schwartz A., Веке G., Kovari Z., Farkas 0. Applications of tert-amino effect and a nitrone- olefin 1,3- dipolar cycloaddition reaction: synthesis of novel angularly annelateddiazinoheterocycles// Theochem., 2000, 528, p.49-57.

163. Becke A.D. Density-functional thermochemistry. The role of exact exchange // J. Chem. Phys., 1993, 98, p.5648.146

164. Halgren Т.A., Lipscomb W.N. The Synchronous Transit Method for Determining Reaction Pathways and Locating Transition States // Chem. Phys. Lett., 1977,49, p.225.

165. Жунгиету Г.И., Будылин B.A., Кост A.H. Препаративная химия индола Кишинёв: ШТИИНЦА, 1975,с.197.

166. Sachs А., Barschall F. Ueber Ketopyrazolone // Бег., 1902,35, р.1437-1439. 147