Синтез и реакции декагидроакридин-1,8-дионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Щекотихин, Юрий Маратович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Саратов
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2000
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
РГ5 ОД
ЩЕКОТИХИН Юрий Маратович
СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ДЕКАГИДРОАКРИДИН-1,8-ДИОНОВ
02.00.03 - органическая химия
Автореферат диссертации на соискаиие ученой степени кандидата химических наук
Саратов - 2000
Работа выполнена в Саратовском государственном университете им.Н.Г.Чернышевского
Научный руководитель: Заслуженный работник высшей школы РФ,
доктор химических наук, профессор Кривенько А.П.
Научный консультант: доктор химических наук, старший научный
сотрудник Николаева Т.Г. Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Норицина М.В.,
кандидат химических наук Жуков 0.11. Ведущая организация: Московская государственная акдемия тонкой
Защита состоится ¿23"и0йср»2000 г. в^А часов на заседании диссертационного совета Д 063.74.04 по химическим наукам при Саратовском государственном университете им. Н.Г.Чернышевского по адресу:
410026, Саратов, ул. Астраханская, 83, корпус 1, химический факультет
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке СГУ.
химической технологии им. М.В.Ломоносова
СГУ.
Автореферат разослан '£3" октября 2000 г,-
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор химических наук, профессор
Федотова О.В.
ГО С-'^ С)
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. 1,8-Диоксодекагидроакридины обладают широким спектром практически полезных свойств, важнейшими из которых являются биологическая активность и открытая в последние годы возможность их использования в качестве лазерных красителей.
Наличие в структуре декагидроакридин-1,8-дионов нескольких реакционных центров и взаимное расположение последних делает их удобной основой для перехода к другим классам органических соединений, в том числе и полиазагетеро-циклическим.
В основу известных методов синтеза декагидроакридин-1,8-дионов положена реакция Ганча, различные модификации которой позволяют получать широкий круг азагетероциклов указанного строения. Первые публикации по синтезу 1,8-диоксодекагидроакридинов появились в конце XIX века (1897 г., Vorlander), но интенсивное развитие их химии началось лишь с 60-х годов XX века. Большой вклад в разработку методов получения декашдроакридин-1,8-дионов, доказательство их структуры и выявление практически полезных свойств внесли работы Г.Я.Ванага, Э.И.Станкевича, О.Я.Нейланда, Э.Ю.Гудриниеце (Латвия), J.V.Greenhill (Великобритания), V.T.Ramakrishnan (Индия), А.А.Бакибаева (Россия). Несмотря на достигнутые успехи, многие вопросы химии 1,8-диоксодекагидроакридипов до сих пор остаются открытыми, в том числе разработка новых универсальных методов синтеза, получение функциональных производных по карбонильным группам, изучение каталитических превращений (гидрирование, гидроаминирование).
Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Бе-содержащих гетероциклических и гетероорганических соединений с одним или несколькими гетероатомами» (per. №3.66.96).
Цель настоящей работы заключалась в разработке общего способа получения замещенных декагидроакридин-1,8-дионов, изучении их реакций с 1,2-бинуклеофильными реагентами, окислительных и восстановительных превращений, исследовании строения и свойств синтезированных соединений, в том числе
и практически значимых.
На защиту выносятся результаты исследований по:
— разработке условий синтеза 9-R1-10-R-декагидроакридин-1,8-дионов, в том числе содержащих ацидофобные фурильные заместители;
— получению функциональных производных гидроакридинов по карбонильным группам - оксимов и фенилгидразонов и изучение превращений последних в условиях перегруппировки Фишера;
— изучению каталитического восстановления декагидроакридиндионов под давлением водорода и в условиях «in situ»;
— установлению строения и схем образования вновь синтезированных соединений.
Научная новизна заключается в разработке условий конденсации циклических енаминокетонов с альдегидами (в 20% спиртовом растворе Р2О5 или в ДМСО), позволяющих получать с высокими выходами 1,8-диоксо-декагидроакридины с различной природой и числом замещающих групп в положениях 9, 10, в том числе и фурилзамещенные. Предложена схема образования последних через бис-енаминокетонные интермедиаты.
Нуклеофильное замещение карбонильных групп в декагидроакридин-1,8-дионах на оксимные под действием солянокислого гидроксиламина сопровождается пиридинизацией гетерокольца (для NH-акридиндионов), образованием пири-диниевого цикла (для 10-R-замещенных субстратов) и протекает с сохранением 1,4-дигидропиридинового фрагмента (для 9,10-дизамещенных субстратов). Окисление полизамещенных декагидроакридин-1,8-дионов протекает лишь под действием активного акцептора гидрид-иона (ацетилперхлората) с образованием солей 1,8-диоксо-сим-октагидроакридиния.
Впервые осуществлен синтез 16-К-гексагидробисиндоло[2,3-а:3',2'-]] акридинов при введении в реакцию Фишера бисфенилгидразонов декагидроакри-дин-1,8-дионов. Найдены условия прямой индолизации 10-R-1,8-;»iokco-декагидроакридинов, минуя стадию выделения бисфенилгидразонов.
Впервые изучено каталитическое восстановление декагидроакридин-1,8-дионов и разработаны условия стереонаправленного синтеза функциональноза-мещенных пергидроакридинов, образующихся в виде i/ис-син-г/ыс-изомеров, стабилизированных в конформации В. Установлена последовательность восстановления декагидроакридин-1,8-дионов: С=С связей и С=0 групп, фенильного заместителя, возникающих гидроксильных групп до метиленовых.
Практическая значимость. Разработаны новые препаративные способы получения замещенных декагидроакридин-1,8-дионов, их производных - оксимов, фе-нилшдразонов, а также солей сим-октагидроакридиния, 1,8-диамино-сим-октагидроакридина, пергидроакридинов, индоло[2,3-а:3',2'-_]]акридинов. Среди синтезированных азагетероциклов обнаружены соединения с умеренным антимикробным, антиоксидантным действием и высокой избирательной активностью в отношении кишечной палочки E.coli 675. Результаты, полученные при исследовании структуры декагидроакридин-1,8-дионов и стереостроения и конформаци-онных особенностей полизамещенных пергидроакридинов методами ЯМР 'Н и 13С спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии, могут быть использованы для идентификации родственных соединений.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на VI и IX Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероцик-лов» (Саратов, 1996, 2000); XXXV Международной научной конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 1997), Межвузовской конференции «Новые достижения в органической химии» (Саратов, 1997); I, II Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997, 1999); VIII Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 2 статьи в центральной печати, 4 статьи в сборниках научных трудов, 3 тезисов докладов; 1 статья принята к опубликованию.
Объем н структура работы. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 156 наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Соединения 1,3-Диоксоцнклогексанового ряда в синтезе декагндроак-
ридин-1,8-Д ионов
С целью разработки новых синтетических подходов к 3,3,6,6-декагидроакридин-1,8-дионам, в том числе и содержащим ацидофобные фуриль-ные заместители, мы подробно исследовали два варианта их синтеза на основе соединений ряда 1,3-диоксоциклогексана, исходя из доступных тетракетонов и сна-
минокетонов. Тетракетоны 1-12 были синтезированы посредством дикетонной конденсации циклогексан-1,3-дионов с альдегидами, в том числе и фуранового ряда; циклические енаминокетоны 13-16 получены аминированием димедона.
и я
1-3,6-10 Д-16. 4,5, И, 12
111=11=11;211=Н,И'=СН3; 3 И=Н, П'=С6Н5; 411=Н, П=2-Риг; 5 К=Н, К'=5-К02-2-Р11г; 6 Я=СН3, К'=Н; 7 11=СН3, Н'=С6Н5; 8 К=СН3, К'=С6Н.гОСНгп; 9 Я=СН3, К'=С6НгОСН3-м-ОН-п; 10 К=СП3, К,=С6Н3(ОСП3)2-о,п; И Я=СН3, И'-2-Риг; 12 К=СН3, К'=5-Ш2-2-Риг; И Я2=Н; 14 Я2=С113; 15 К2=С6Н5; 16 К2-С6Н5СН2
Ранее неизученные фурфурилиден-бис-циклогексан-1,3-дионы 4, 5, Ц, 1_2 (выход 76-88%) реализуются в дикето-диенольной форме, что подтверждается наличием в их ИК-спектрах широкой интенсивной полосы поглощения в области 2500-2700 см"1, характерной для внутримолекулярной водородной связи (ВВС) между карбонильной группой и ее енолизированной формой, а также отсутствием поглощения несопряженной карбонильной группы при 1700-1720 см"1. В спектрах ПМР соединений 4, 5, Ц, 12 широкий синглет, соответствующий площади двух протонов, при 11,96-12,08 м.д., свидетельствует о присутствии гидроксифункций, участвующих в ВВС.
1.1. Аминированне а-К-метнлен-бис-цнклогексан-1,3-днонов в различных средах
Ранее реакции тетракетонов с аминами проводились, как правило, при нагревании реагентов в среде уксусной кислоты либо в спиртовых растворах аммиака в жестких условиях (120-150°С). Мы изучили аминирование тетракетонов 1-12 в кислых (муравьиная кислота, 20% раствор Р205 в спирте) и основных (спиртовой раствор амина) средах в температурном интервале от 25 до 100°С. Установлено, что направление превращений тетракетонов в указанных условиях зависит от строения реагентов.
При аминировании тетракетонов 2, 3, 7-10 в муравьиной кислоте основным
фактором, определяющим направление реакции, является основность амина. В присутствии аммиака (в виде формамида) образуются незамещенные по атому азота 9-Я-декагидроакридины 17-22 (выход 71-82%). Под действием более сильного основания - бензиламина - тетракетоны 7, 8 претерпевают ретрораспад с последующим аминированием, и конечными продуктами реакции являются 5,5-диметил-3-(Ы-бензиламино)-2-циклогексенон ¿6 с выходом 41-44% и >1-бензилформамид (30%). При использовании слабого основания - анилина - с количественными выходами образуются безазотистые соединения - 23-27.
Нами установлено, что интермедиатами аминирования тетракетонов в условиях реакции Лейкарта являются 9-Я-сим-октагидроксантен-1,8-дионы. Так, нагревание тетракетонов 2, 3, 7-9 в муравьиной кислоте в течение 0,5 часа с аминами приводит, независимо от основности последних, к соответствующим окта-гидроксантендионам 23-27, которые при последующем кипячении в муравьиной кислоте (4-5 ч) рециклизуются в декагидроакриднн-1,8-дионы 17-22 (при использовании формамида), претерпевают ретрораспад до енаминокетонов (в случае бензиламина) либо не изменяются (при использовании анилина).
2, 3, 7-10
НСОИНг
НСООН
С^СНгМН;,
НСООН
с6н5нн2
НСООН
р. !МН,, НСООН,0.5
17-22
Н3С
СНэ
J
о
23-27
нсоон,
4 -Ьч
с6н5сн,кн2
НСООН, 4 -5ч
2, 17, 23 Я=Н, Я'СН3; 3, 18, 24 Я=Н, Я'=С6Н5; 7, 19, 25 Я=СН3, Я-С6Н5; 8, 20, 26 Я=СН3, Я'=С6Н4-ОСНз-п; 9, 21, 27 Я=СН3, Я'=С6Н3-ОС11гм-ОН-п; 10, 22 Я-СНз, Я-С6Н3(ОСН3)2-о,п; Я2=Н, С6Н5, С6Н5СН2
При замене кислой среды на основную (спиртовой раствор амина) нанравле-
2 6 5
ние превращений тетракетонов I, 6, 8 также определяется основностью амина. Азациклизация имеет место только при использовании анилина; Ы-фенилакридиндионы 29-30 были выделены с выходом 45-55%, а соединение 31 -из-за сильного осмоления - с выходом 10%. Под действием сильных нуклеофилов (метиламин, бензиламин) тетракетоны I, 6, 8 подвергаются ретрораспаду до соответствующих альдегидов и циклогексан-1,3-дионов. Последние реагируют с аминами, образуя ]\Г-метил(бензил)замещенные енаминокетоны 14, 16, 28 с выходами 38-64%.
(
I й, 8
СгН4ОН. 100 °с
И, 16,28
СеН5ИКг
С2Н5ОН, 100 °С
14
С6М5
29-31
1, 29 Я^^Н; 6, 30 К=СН3, К'=Н; 8, 31 К=СН3, К,=С6Н4-ОСН3-п; 14 К=К2=СН3; 16 Я=СН3,112=С6Н5СН2; 28 Я=Н, Я2=СН3
Другая закономерность наблюдается при аминировании тетракетонов 1, 3-7, II, 12 в кислых спиртовых средах.В 20%-ном этанольном растворе Р2О5, выполняющего функции кислого катализатора и водоотнимающего средства, взаимодействие тетракетонов с аминами дифференцировано структурой субстрата. Оксо-
I,5-дикетоны 1, 6, не содержащие заместителя в а-метиленовом звене, независимо от силы нуклеофила (бензиламин, замещенные анилины, фенилгидразин, этиловый эфир 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты) претерпевают азациклизацию при температуре 50-80°С, превращаясь с высокими выходами в соответствующие Ы-К2-декагидроакридин-1,8-дионь1 29, 30, 32-37. При использовании арилиден- и фурфурилиден-бис-циклогексан-1,3-дионов 3-5, 7, 8,
II, 12, независимо от силы амина (анилин, бензиламин) происходит конкурентная О-циклизация в 9-замещенныс сим-октагидроксантен-1,8-дионы 24-26, 38-41 с количественными выходами во всем интервале исследуемых температур (25-80°С).
24 Я=Н, К'=С6Н5; 25 11=СН,; К'=С6Н5, 26 Я=СН3, К'=С6Н4-ОСН3-п; 29 Я=Н, В.2=С6Н5; 30 К=СН3, Я2=С6Н5; 32 Я=СН3, Я2=С6НгОН-о; 33 Я=СН3, 112=С61-Ц-СОСНз-п; 34 11=СН3, Я2=СбКгСООН-п; 35 11=СН3, К2=С6Н5С1-12; 36 К=СН3>
и.ооос-^^^
112=С6Н5МН; 37 К=СН3, К2- ^-Л^; 38 П=Н, Я'=2-Риг; 39 К=Н, К.'=5-Ш2-2-Риг; 40 К=СН3, К'=2-Риг, 41 Я=СН3) Я'=5-М02-2-Риг
По-видимому, наличие заместителя в а-метиленовом звене тетракетонов 3-5, 2. Д, 12 способствует в условиях опыта (кислая среда) их быстрому таутомер-ному превращению в полуацетальные формы с последующим образованием 1,8-диоксо-сим-октагидроксантенов.
Таким образом, аминирование а-Я-метилен-бис-циклогексан-1,3-дионов протекает своеобразно и в значительной мере зависит как от строения реагентов, так и от основности среды, что исключает возможность разработки на основе тетракетонов общего метода синтеза декагидроакридин-1,8-дионов.
1.2. Синтез 9-К'-10-11-декагидроакридш1-1,8-днонов на основе 5,5-днметил-3-(1\т-11-амино)цнклогекс-2-С110нов в кислых и нейтральных средах Продолжая поиск оптимальных условий синтеза 3,3,6,6-(К)4-9-К' -10-112-декагидроакридин-1,8-дионов, мы исследовали конденсацию циклических енаминокетонов с альдегидами различных рядов - формальдегидом, ацетальдегидом, ароматическими альдегидами, фурфуролом, 5-нитрофурфуролом и тиофеновым альдегидом - в кислой (20% раствор Р2О5 в изопропиловом спирте) и нейтральной (ДМСО) средах. Ранее подобный подход изучался на ограниченном числе примеров в растворах уксусной и минеральных кислот.
Установлено, что конденсация №1-, Ы-метил-, Ы-фенил- и 14-бензилзамещенных циклогексенонов 13-_16 с указанными альдегидами протекает, независимо от природы растворителя, с образованием 9-Я'-10-Н-
декагидроакридин-1,8-дионов 19-21, 30,11.15, 42-56 с выходом 40-90%. Причем, конденсацию енаминокетонов с 5-нитрофурфуролом следует проводить в изопропиловом спирте над Р2О5, с фурфуролом - в ДМСО, в случае алифатических и ароматических альдегидов природа растворителя не оказывает влияния на выход целевых продуктов.
О 60-8СГС
Я1
НзС^
Я1 ОНО
¡РЮН / Р205
50-60°С ДМСО
НзС.
,СНз
СНз
СНз
11-16 19-21, 30,11, 35, 42-56
19 11=Н, К'=С6Н5; 20 К=Н, К'=С6Н4-ОСН3-п; 2111=Н, Я^СбНз-ОСНз-м-ОН-п; 30 Я=С6Н3, Я'=Н; 31К-С6Н5, К^ОДгОСНз-п; 35 К=С6Н5СН2, Я'=Н; 42 К=Я'=Н; 43 Я=Н, К'=5-Ы02-2-Риг; 44 Я=Н, Я'^-тиенил; 45 Я=СН3, 11-Н; 46 К=К'=СН3; 47 Я=СНз, К'=С6Н4-ОСНз-п; 48 11=СНз, И'=2-Риг; 49 К=СН3, И'=5-Ш2-2-Риг; 50 Я=СНз, 11'=2-тиенил; Ц К=С6Н5, И'=5-Ж)2-2-Риг; 52 11=С6Н5, К'=2-тиенил; 53 С6Н5СН2, К'=С6Н5; 54 С6Н5СН2, К'=С6Н4-ОСНз-п;55 К=С6Н5СН2,11'=5-К02-2-Риг; 5611-С6Н3СН2, К'=2-тиенил
Интермедиатами изучаемой реакции являются а-К-метилен-бис-енаминокетоны. Так, при взаимодействии енаминокетонов И, Н> с формальдегидом в изопропиловом спирте с выходом 68-71% были выделены бис-енаминокетоны 57, 58, которые при последующем нагревании в 20% растворе Р205 в изопропиловом спирте подвергались азациклизации с образованием дека-гидроакридин-1,8-дионов 35, 45 с выходом 91-95%.
н3с.
/-РгОН / Р205
35, 45
16, 35, 57 К=С6Н4СН2; И, 45, 58 И=СН3
/-РгОН / Р205
Выделение ннтермедиатов, идентичность продуктов, полученных при конденсации енаминокетонов с альдегидами в спиртово-кислом растворе и азацикли-зации метилен-бис-енаминокетонов А позволяют предложить следующую схему образования декагидроакридин-1,8-дионов:
сн-к
ж ж I I я я А
Первоначально альдегид атакует наиболее активный нуклеофильный центр субстрата - Р-углеродный атом енаминокетона; последующая дегидратация и присоединение второй молекулы енаминокетона приводят к а-11-метилен-бис-енаминокетонным интермедиатам А. Протонирование последних приводит к элиминированию молекулы амина, депротонированию и образованию 9-И.1-10-11-декагидроакридин-1,8-диона.
Таким образом, возможность получения широкого круга декагидроакридин-1,8-дионов, в том числе и ранее не доступных 9-(5-Я-фурил)замещенных, позволяет считать конденсацию енаминокетонов с альдегидами в предложенных нами условиях общим методом синтеза 1,8-диоксодекагидроакридинов.
Строение 9-И'-10-11-1,8- диоксодекагидроакридинов доказано с помощью методов ИК, ПМР спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. В масс-спектрах декагидроакридиндионов 44, 47-52, 55, 56, замещенных в положении 9, помимо малоинтенсивных пиков молекулярных ионов М\ присутствуют пики М+-К'(А,) и А1-С4Н8, характерные для замещенных в положении 4 1,4-дигидропиридиновых систем на основе димедона.
2. Реакции 1,8- диоксодекагидроакридинов 2.1. Декагндроакридин-1,8-дионы в реакции оксимировашш
1,8-Диоксодекагидроакридины содержат в своей структуре карбонильные группы, что создает хорошие возможности синтеза различных функциональных производных. Однако, сведения по синтезу последних представлены в литературе единичными примерами (без указания выходов). Нами установлено, что при оксимировашш декагидроакридиндионов Г7, Ц>, 30, 31, 42, 45-47 (нагревание с МН20Н*НС1 в изопропиловом спирте), в зависимости от числа заместителей в положениях 9 и 10 субстрата, образование диоксимов сопровождается окислением или сохранением 1,4-дигидролиридинового цикла:
17 Я=Г:2=Н, Я-СНз; 1§ Я=Я2=Н, К2=С6Н3; 30 11=СН3, Я'=Н, К2=С6Н5; 31 1*=СН3, К'=С6Н4-ОСН3-п, 112=С6Н3; 42 11=СН3, И'=К2=Н; 45 К=Я2=СН3, 46 И=Н.'=112=СН3; 47 11=112СН3, К1=С6Н4-ОСН3-п; 59 Я=СН3, К=Н; 60 Я=Н, К'=СН3; 61 К'=С6Н5; 62 Я2=СН3; 63 К2=С6Н5; 64 Я'=К2=СН3; 65 Я'=С6Н,-ОС! 1гп, К2=СН3; 66 Я'=С6Н4-ОСН3-п3 Я2=С6Г{5
Особенностью оксимирования 10-замещенных декагидроакридин-1,8-дионов 30, 45, как и не замещенных по атому азота аналогов 17,18, 42, является ароматизация 1,4- дигидропиридинового кольца. Продуктами реакции являются диоксины хлоридов 10-11-1,8-диоксо-сим-октагидроакридиния 62, 63 (выходы 80-82%) и диоксимы сим-октагидроакридинов 59-61 (70-76%).
9-Я'-10-Я2-Декагидроакридипы 31, 46, £7 реагируют с гидрохлоридом гидро-ксиламина с сохранением гетероцикла, образуя диоксимы 64-66 с выходом 7988%.
Возникновение продуктов реакции окисления можно объяснить вероятной схемой, в которой акцептором гидрид-иона является электрофильная частица
[ш3он]С1 ; ' ын2+ + сг+н2о
Косвенным подтверждением указанной схемы является регистрация выделяющегося аммиака при проведении реакции в инертной атмосфере (для исключения возможного участия кислорода воздуха в качестве окислителя).
Устойчивость к окислению 1,4-дигидропиридинового цикла в 9,10-дизамещенных декагидроакридиндионах при оксимировании определяется, вероятно, полизамещением гетероцикла, создающим стерические препятствия в акте межмолекулярного гидридного переноса и отсутствием активного акцептора гидрид-иона.
В присутствии активного акцептора гидрид-иона - ацетилперхлората - окисление декагидроакридин-1,8-дионов 30, 45-47 протекает, независимо от степени замещения, с образованием солей Э-Я-Ю-Я'-сим-октагидроакридиния 67-70 с выходом 63-71%:
30,67 Л=Н, К'=С6Н3; 45, 68 11=Н, И'=СН3; 46,69 Я=К'=СН3;
47, 7011=С6Н4-ОСНз-п, Я'^СГЬ
Таким образом, степень замещения декагидроакридин-1,8-дионов определяет направление их превращений при оксимировании.
2.2. Гексагидробисиндоло[2,3-а:3\2'-]]акридины на основе декагндроак-ридин-1,8-дионов и их бисфенилгидразонов
Нами впервые было изучено взаимодействие декагидроакридин-1,8-дионов с фенилгидразином. На примере соединений 30, 45 показано, что их бисфенилгид-разоны 71, 72 (выход 64%) легко образуются при нагревании стехиометрических количеств реагентов в изопропиловом спирте в присутствии каталитических количеств концентрированной Н2804 (¡-СзН70Н-Н25 04=100:1).
При увеличении концентрации серной кислоты до соотношения ¡-СзР^ОН-Н2504=5:1 бисфенилгидразоны Д. 72 претерпевают перегруппировку Фишера и превращаются в 6,6,9,9-тетраметил-16-11-6,7,8,9,15,16-гексагидробисиндоло[2,3-а: З',2'^']акридины 73, 74 с выходом 90-92%. Полученные соединения являются новыми представителями бисиндолоакридинов,содержащих в своей структуре 1,4-дигидропиридиновый цикл.
21,72
30, II, 73 R=C6H5; 45, 72, 74 R=CII3
Последние образуются с выходом 55-59% и при прямой индолизации дека-гидроакридин-1,8-дионов 30, 45 - при их кипячении с фенилгидразином в смеси i-С3Н7ОН- H2S04=5:].
Таким образом, нами впервые показана применимость реакции Фишера к построению полиазагетероциклических систем, содержащих в своей структуре ин-дольные и 1,4-дигидропиридиновый фрагменты и разработаны условия как прямого синтеза бисиндоло[2,3-а:3',2'-]]акридинов на основе декагидроакридин-1,8-дионов, так и через их бисфенилгидразоны.
2.3. Каталитическое восстановление дскагидроакрид)ш-1,8-дионов.
Сннтез полифункциональнозамещенных пергидроакридннов
Нами впервые было изучено восстановление декагидроакридиндионов различной степени замещения в условиях гетерогенного катализа. Реакция проводилась в автоклавах периодического действия под давлением водорода 10 МПа при 100-120°С в присутствии NiR, либо в мягких условиях - водородом «in situ» (в момент выделения) при 60-65°С.
Установлено, что глубина каталитических превращений декагидроакридин-1,8-дионов определяется условиями гидрирования, однако во всех случаях зависит от структуры субстрата - наличия заместителей в положениях 3, 6 и 9.
При гидрировании 10^-декагидроакридин-1,8-дионов 30, 42, 45 на NiR при 100°С (при более низких температурах реакция не протекает) в течение 8 ч происходит избирательное восстановление гетерокольца и оксофункций до гидро-ксильных групп с образованием 3, 3, 6, б-тетраметил-М-К-псргидроакридин-1,8-диолов 75-77 с выходами 57-72%.
Увеличение времени или температуры реакции способствует более глубоко-
му восстановлению. Наряду с гидрогенизацией гетерокольца происходит восстановление одной из карбонильных групп до метиленовой, а фенильного кольца -до циклогексильного. Так, при гидрогенизации декагидроакридиндиона 30 при 120°С с выходом 56% был выделен 1-гидрокси-Ы-циклогексилпергидроакридин
78-
Длительная гидрогенизация (24 ч) соединений 30, 45 приводит к восстановлению обеих карбонильных групп до метиленовых с образованием пергидроакри-динов 79, 80 (63-67%).
На примере гидроксипергидроакридинов 76-78 показано, что в условиях исчерпывающего гидрирования (N¡11, 100°С, 24 ч) указанные соединения гладко превращаются в пергидроакридины 79, 80:
НзС^
сн,
30,42,45
100°С, Бч
Н?
С2Н5ОН, NiR 120°С. 8ч
ЮМПа
'КзСХ.
,сн,
сн.
сн,
75-77
Vй
-СН,
СНз
CHj
78
Нз NiR
10С°С, 24ч
НэС„
100°С, 24ч
СНз
СНз
100°С, NiR, 24ч
79,80
НзС
R
30, И К=С6Н5; 42, 75 11=Н; 45, 77,11 Я=СНз;80 11=циклогексил Следует отметить, что соединения 76-78 являются промежуточными в синтезе пергидроакридинов 79, 80 из декагидроакридин-1,8-дионов.
Полученные результаты позволяют предложить следующую последовательность гидрирования связей в декагидроакридин-1,8-дионах: первоначально вое-
становлению подвергаются двойные связи гетерокольца и карбонильные группы (до гидроксильных), затем фенильный заместитель с последовательным восстановлением гидроксильных групп до метиленовых.
В отличие от 10-замещенных 1,8-диоксодекагидроакридинов гидрирование их 9-замещенных аналогов протекает неоднозначно. В выбранных условиях (100°С, ЮМПа) 9-фешшдекагидроакридиндион 14 гладко превращается в пергид-роакридиндиол 8Л с выходом 72%. При введении в реакцию 3,3,6,6-тетраметил-9-фенил-1,8-диоксоакридина Г5 ни гетероцикл, ни оксогруппы не восстанавливаются даже при значительном увеличении времени контакта, что обусловлено, по-видимому, пространственными затруднениями.
R=H
14, 15
R'CH3 >(> НзС.
14R=H; 15R=CII3
Гидрогенизация декагидроакридин-1,8-днонов в опытах «in situ» протекает в течение 10-12 ч и сопровождается избирательным восстановлением гетерокольца и карбонильных групп с сохранением фенильных заместителей. Незамещённые в положении 9 1,8-диоксодекагидроакридины 30, 42, 45 превращаются в 1,8-дигидроксипергидроакридины 75-77 с выходом 74-89%:
О о он он
сн.
,сн,
Ni / Al. 1М КОН СН3ОН, 60-65°С
НзС^
СН,
30, 35, 36, 42, 45 75-77
30, 77 Я=С6Н5; 42, 75 R=H; 45, 76 Я-СП,; 35 К=СбИ5СН2; 36 R=C6H5NH При гидрогенизации Ы-бензил- и М-аминофенилдекагидроакридиндионов 35, 36 протекает гидрогенолиз связей Ы-СН2 и Ы-ЫН, что приводит к образованию 1,8-дигидроксипергидроакридина 75 с выходом 72-79%.
Иная картина наблюдается при введении в реакцию гидрирования «in situ» 9-и 9,10-замещенных декагидроакридин-1,8-дионов.9-(2-Фурил)-10-
метилдекагидроакридиндион 48 превращается (12 ч) в 3,3,6,6-тетраметил-9-(2-
48 82
При использовании 9-арил- или 9-ш1килдекагидроакридин-1,8-дионов 53, 54, 48, 49 ни гетероцикл, ни оксогруппы не восстанавливаются даже при значительном увеличении времени реакции (24-30 ч). В случае 9-арил-10-бензилдекагидроакридиндионов 25, 26 происходит только гидрогенолиз связи Ы-
25,26 19,20
19,25 R=C6H5; 20, 26 R=C6H4-OCH3-n
Неспособность 9-арил- и 9-алкилдекагидроакридиндионов, в отличие от 9-фурилзамещенных, к каталитическому восстановлению, связана, очевидно, с пространственным расположением арильных или алкильных групп относительно 1,4-дигидропиридинового фрагмента молекулы, затрудняющим адсорбцию субстрата на поверхности катализатора.
При восстановлении диоксима 59 как под давлением водорода, так и опытах «in situ», наблюдается образование 1,8-диамино-сим-октагидроакридина 83 с выходом 68-80%:
Гидрирование декагидроакридин-1,8-дионов под давлением водорода и водородом в момент выделения протекает стереонаправлено, с образованием одного из возможных изомеров (по данным !Н и 13С ЯМР спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии). Установлено, что независимо от наличия и характера замещающих групп в положениях 9 и 10 гетсроцикла пергидроакридин-1,8-диолы 75-77, 82 реализуются в виде г\ис-сип-цис-изомеров, стабилизированных в конформации В.
Я=Н, 2-Риг; И'=Н, СН3, С6Н5 В спектрах 13С ЯМР соединений 75-77, 82 пергидроакридиновому скелету принадлежат 7 резонансных сигналов, что свидетельствует о симметричности их структуры. Наличие сильнопольного сигнала в области 15,09-25,55 м.д. указывает па цис-характер сочленения карбо- и гетероциклов, а положение чувствительных к конформационным изменениям сигналов ангулярных атомов С-4а и С-10а (50,23-59,97 м.д.) - на цис-син-цис конфигурацию, стабилизированную в конформации В с экваториальным расположением заместителей в положениях 1, 8, 9 и 10.
Биологическая активность декагндроакрндш!-1,8-дионов и их изологов
Синтезированные азотсодержащие гетероциклы ряда гидроакридина содержат в своем составе фармакофорные группы, что послужило основанием для испытания их на различные тесты биологической активности.
Декагидроакридиндионы 43, 44, 48-52, 55, 56 и пергидроакридин 82 прояв-
ляют умеренный антимикробный эффект, подавляя рост испытанных тест-микробов в концентрации 25-100 мкг/мл.
Наибольшую активность показали 9-(5-нитро-2-фурил)-10-11-декагидроакридин-1,8-дионы 43, 49, 5_1_, избирательно ингибирующие репродукцию кишечной палочки E.coli 675 в концентрации 1,5-6,25 мкг/мл.
Ы-Бензил-1,8-диоксодекагидроакридины 35, 53, 54 проявляют умеренное ан-тиоксидантное действие.
Автор выражает благодарность д.м.н. Шубу Г.М. (Государственный медицинский университет, г.Саратов), д.м.н. Плотникову О.П., н.с. Виноградовой H.A. (РосНИПЧИ «Микроб», г.Саратов) за проведение исследования биологической активности.
ВЫВОДЫ
1. Разработан общий метод синтеза декагидроакридин-1,8-дионов с различной степенью замещения и характером замещающих групп, в том числе и ацидо-фобных, посредством конденсации циклических енаминокетонов с альдегидами различного типа в 20%-ном спиртовом растворе Р205 через промежуточное образование бис-енаминокетонов или в ДМСО.
2. Установлено, что оксимирование 1,8-диоксодекагидроакридинов, в зависимости от числа заместителей в положениях 9 и 10, протекает с окислением или сохранением 1,4-дигидропирндинового цикла.
3. Показано, что под действием активного акцептора гидрид-иона (ацетилпер-хлорат) 1,8-диоксо-М-11-декагидроакридины независимо от степени замещения гетероцикла легко окисляются с образованием солей сим-октагидроакридшшя.
4. Впервые осуществлен синтез бисфенилгидразонов 1,8-диоксодекагидроакридинов и установлена их способность при перегруппировке Фишера превращаться в 16-Я-гексагидробисиидолоакридины. Разработаны условия прямого перехода от 10-11-декагидроакридин-1,8-дионов к гексагидробисиндоло-акридинам.
5. Впервые изучено каталитическое гидрирование 1,8-диоксодекагидроакридинов под давлением водорода и водородом «in situ». Установлено, что восстановление протекает стереонаправленно и, в зависимости от условий, приводит
к образована пергидроакридиндиолов, пергидроакридинолов, пергидроакри-динов.
6. Строение 1,8-диоксодекагидроакридинов и соединений на их основе доказано методами ИК, 'Н и 13С ЯМР спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии. Установлено, что полизамещенные пергидроакридины образуются в виде цис-син-цис-изомеров, стабилизированных в конформации В.
7. В ряду синтезированных веществ обнаружены соединения, обладающие умеренной антиоксидантной, антимикробной активностью и высоким избирательным действием в отношении кишечной палочки E.coli 675.
Основное содержание работы изложено в публикациях:
1. Особенности образования декагидроакридин-1,8-дионов на основе соединений ряда 1,3-диоксоциклогексана в различных средах / Т.Г. Николаева, Ю.М. Ще-котихин, A.C. Пономарев, А.П. Кривенько //Химия гетероцикл. соедин. - 2000. -№4.-С. 475-481.
2. Использование перегруппировки Фишера в построении 16-R-гексагидробисиндоло[2,3-а:3',2'-]]акридинов / Т.Г. Николаева, Ю.М. Щекоти-хин, Ю.А. Гетманенко, А.П. Кривенько //Химия гетероцикл. соедин. -2000. - № 3. - С. 416-417.
3. Синтез 9-R'-10-R-1,8-диоксодекагидроакридинов и диоксимов на их основе / Ю.М. Щекотихин, Ю.А. Гетманенко, Т.Г. Николаева, А.П. Кривенько //Химия гетероцикл. соедин. -(принято к печати per. № 216/99).
4. Николаева Т.Г., Щекотихин Ю.М., Морозов А.О. Синтез и строение бицикли-ческих оксо-1,5-дикетонов//В сб. науч. тр. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». - Саратов: Изд-во СГУ, 1996. - С. 98.
5. Щекотихин Ю.М. Синтез 9-R-1O-R'-декагидроакридин-1,8-дионов на основе бициклических оксо-1,5-дикетонов //В сб. науч. тр. «Новые достижения в органической химии». - Саратов: Изд-во СГУ, 1997. - С. 85-86.
6. Синтез и биологическая активность конденсированных 1,4-дигидропиридинов и пиперидинов / Т.Г. Николаева, Н.В. Петрова, Ю.М. Щекотихин, H.A. Виноградова, О.П. Плотников, A.A. Сафонова, А.П. Кривенько //В сб. науч. тр. «Химия для медицины и ветеринарии». - Саратов: Изд-во СГУ, 1998. — С.132-135.
7. Щекотихин Ю.М., Николаева Т.Г. Синтез и превращения декагидроакридин-1,8-дионов в реакциях оксимирования и солеобразования // В сб. науч. тр. «Но-
вые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений»,-Саратов: Изд-во СГУ, 2000.-С.256-258. 8. Щекотихин Ю.М. Реакции а-К-метилен-бис-циклогексан-1,3-дионов с аминами //Тез. докл. XXXV Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». - Новосибирск: Изд-во НГУ, 1997.
9. Петрова Н.В., Щекотихин Ю.М. Синтез замещенных декагидро- и пергидро-акридинов //Тез. докл. Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Саратов: Изд-во СГУ, 1997.-С. 121.
10. Щекотихин Ю.М. Каталитический синтез полизамещенных пергидроакриди-нов на основе декагидроакридин-1,8-дионов //Тез. докл. II Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Саратов: Изд-во СГУ, 1999. - С.104.
-С.151.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1. Методы синтеза 1,8-диоксодекагидроакридинов.
1.1.1. Реакции азациклизации а-Я-метилен-бис-циклогексан-1,3-Дионов
1.1.2. Рециклизация 1,8-диоксооктагидроксантенов.
1.1.3. Синтез акридин- 1,8-дионов на основе алициклических енаминокетонов.
1.1.4. Однореакторные синтезы акридин- 1,8-дионов.
1.1.5. Восстановление октагидроакридин-1,8-дионов.
1.2. Структурные исследования декагидроакридин-1,8-дионов.
1.3. Реакции декагидроакридин-1,8-дионов.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Соединения 1,3-диоксоциклогексанового ряда в синтезе декагидроакридин-1,8-дионов.
2.1.1. Аминирование а-11-метилен-бис-циклогексан-1,3-дионов в различных средах.
2.1.2. Конденсация 5,5-диметил-3-(Ы-К-амино)-2-циклогексенонов с альдегидами в 9-К'-10-К-декагидроакридин-1,8-дионы.
2.2. Химические превращения декагидроакридин-1,8-дионов.
2.2.1. Оксимирование декагидроакридин-1,8-дионов.
2.2.2. Синтез солей сим-октагидроакридиния.
2.2.3. Гексагидробисиндоло[2,3-а:3',2'-]]акридины на основе 1,8-диоксодекагидроакридинов и их бисфенилгидразонов.
2.2.4. Каталитическое восстановление декагидроакридин-1,8-дионов. Синтез полифункциональнозамещенных пергидроакридинов.
2.2.4.1. Гидрирование декагидроакридин-1,8-дионов под давлением водорода.
2.2.4.2. Восстановление 1,8-диоксодекагидроакридинов водородом в момент выделения («in situ»).
2.2.4.3. Структурные исследования полизамещенных пергидроакридинов.!.
2.3. Биологическая активность декагидроакридин-1,8-дионов и их изологов.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.
3.2. Синтез тетракетонов и енаминокетонов 1,3-диоксоциклогексанового ряда.
3.3. Синтез 1,8-диоксодекагидроакридинов и сим-октагидроксантен-1,8-дионов.
3.3.1. Аминирование тетракетонов 2, 3, 7, 10; сим-октагидроксантен-1,8-дионов 19-23 в среде муравьиной кислоты
3.3.2. Аминирование тетракетонов 1, 6, 8 под давлением водорода (общая методика).
3.3.3. Аминирование тетракетонов 1, 3-8, Ц, 12; в спирте над Р205 (общая методика).
3.3.4. Синтез 1,8-диоксодекагидроакридинов на основе циклических енаминокетонов 24, 28, 42, 43 (общая методика).
3.4. Получение солей сим-октагидроакридиния, производных акридин-1,8-дионов по карбонильной группе и синтез полиазагетероциклических соединений на их основе.
3.4.1. Оксимирование декагидроакридин-1,8-дионов J3, 14, 20, 21, 44, 47-49 (общая методика).
3.4.2. Синтез перхлоратов 1,8-диоксо-сим-октагидроакридиния 67-70 (общая методика).
3.4.3. Синтез бисфенилгидразонов декагидроакридин-1,8-дионов 73, 74 и 16-К-гексагидробисиндоло[2,3-а:3',2'-]]акридинов 71, 72 (общая методика).
3.5. Каталитическое восстановление декагидроакридин-1,8-дионов и их производных.
3.5.1. Гидрогенизация декагидроакридиндионов 14, 30, 44, 47, диоксима 59 под давлением водорода (общая методика).
3.5.2. Восстановление 1,8-диоксодекагидроакридинов 25, 26, 30, 35, 36, 44, 47, 50, диоксима 59 водородом в момент выделения (общая методика).
3.6. Квантово-химические расчеты.
ВЫВОДЫ.
1,8-Диоксодекагидроакридины обладают широким спектром практически полезных свойств, важнейшими из которых являются биологическая активность и открытая в последние годы возможность их использования в качестве лазерных красителей.
С другой стороны, наличие в структуре декагидроакридин-1,8-дионов нескольких реакционных центров и взаимное расположение последних делает их удобной основой для получения разнообразных производных гидроакридинов и перехода к другим классам органических соединений, в том числе и полиазагетероциклическим.
В основу известных методов синтеза декагидроакридин-1,8-дионов положена реакция Ганча, различные модификации которой позволяют получать широкий круг азагетероциклов указанного строения. И хотя первые публикации по синтезу 1,8-диоксодекагидроакридинов появились в конце XIX века (1897 г., Vorlander), интенсивное развитие химии последних началось лишь с 60-х годов XX века. Большой вклад в разработку методов получения декагидроакридин-1,8-дионов, доказательство их структуры и выявление практически полезных свойств внесли работы Г.Я.Ванага, Э.И.Станкевича, О.Я.Нейланда, Э.Ю.Гудриниеце (Латвия), J.V.Greenhill (Великобритания), индийских ученых во главе с V.T.Ramakrishnan, А.А.Бакибаева (Россия). Вместе с тем, несмотря на достигнутые успехи, многие вопросы химии 1,8-диоксодекагидроакридинов остаются открытыми. Наиболее актуальные из них связаны с разработкой новых универсальных методов синтеза, исключающих применение сильнокислых сред, получением функциональных производных по карбонильным группам, изучение каталитических превращений (гидрирование, гидроаминирование) декагидроакри-дин-1,8-дионов.
Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Se-содер-жащих гетероциклических и гетероорганических соединений с одним или несколькими гетероатомами» (per. № 3.66.96).
Цель настоящей работы заключалась в разработке общего способа получения замещенных декагидроакридин-1,8-дионов, изучении их реакций с 1,2-бинуклеофильными реагентами, окислительных и восстановительных превращений, а также исследовании строения и свойств синтезированных соединений, в том числе и практически значимых. При этом решались следующие задачи: разработка условий синтеза -декагидроакридин-1,8-дионов, в том числе содержащих ацидофобные фурильные заместители; получение функциональных производных гидроакридинов по карбонильным группам - оксимов и фенилгидразонов и изучение превращений последних в условиях перегруппировки Фишера; изучение каталитического восстановления декагидроакридиндионов под давлением водорода и в условиях «in situ»; установление схем образования и строения вновь синтезированных соединений.
Научная новизна заключается в разработке условий конденсации циклических енаминокетонов с альдегидами (в 20% спиртовом растворе Р205 или в ДМСО), позволяющих получать с высокими выходами 1,8-диоксо-декагидроакридины с различной природой и числом замещающих групп в положениях 9, 10, в том числе и фурилзамещенные. Предложена схема образования последних через бис-енаминокетонные интермедиаты.
Нуклеофильное замещение карбонильных групп в декагидроакридин-1,8-дионах на оксимные под действием солянокислого гидроксиламина сопровождается пиридинизацией гетерокольца (для NH-акридиндионов), образованием пиридиниевого цикла (для 10-Я-замещенных субстратов) и протекает с сохранением 1,4-дигидропиридинового фрагмента (для 9,10-ди-замещенных субстратов). Окисление полизамещенных декагидроакридин-1,8-дионов протекает лишь под действием активного акцептора гидрид-иона (ацетилперхлората) с образованием солей 1,8-диоксо-сим-октагидроакри-диния.
Впервые осуществлен переход к 16-К-гексагидробисиндоло[2,3-а:3',2'-]] акридинам при введении в реакцию Фишера бисфенилгидразонов декагид-роакридин-1,8-дионов. Найдены условия прямой индолизации 10-11-1,8-диоксодекагидроакридинов, минуя стадию выделения бисфенилгидразонов.
Впервые изучено каталитическое восстановление декагидроакридин-1,8-дионов и разработаны условия стереонаправленного синтеза функцио-нальнозамещенных пергидроакридинов, образующихся в виде цис-син-цис-изомеров, стабилизированных в конформации Б. Установлена последовательность восстановления декагидроакридин-1,8-дионов: С=С связей и С=0 групп, фенильного кольца, возникающих гидроксильных групп до метилено-вых.
Практическая значимость. Разработан ряд новых препаративных способов получения замещенных декагидроакридин-1,8-дионов, их производных -оксимов, фенилгидразонов, а также солей сим-октагидроакридиния, 1,8-ди-амино-сим-октагидроакридина, пергидроакридинов, индоло[2,3-а:3',2'-]]ак-ридинов. Среди синтезированных азагетероциклов обнаружены соединения с умеренным антимикробным, антиоксидантным действием и высокой избирательной активностью в отношении кишечной палочки Е.соП 675. Результаты, полученные при исследовании структуры декагидроакридин-1,8-дионов и стереостроения и конформационных особенностей полизамещенных пер
1 13 гидроакридинов методами ЯМР Ни С спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии, могут быть использованы для идентификации родственных соединений. 8
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетеро-циклов» (Саратов, 1996); XXXV Международной научной конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 1997), Межвузовской конференции «Новые достижения в органической химии» (Саратов, 1997); I, II Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997, 1999); Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 2 статьи в центральной печати, 3 статьи в сборниках научных трудов, 3 тезисов докладов; 1 статья принята к опубликованию.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 156 наименований, 14 таблиц.
ВЫВОДЫ
1. Разработан общий метод синтеза декагидроакридин-1,8-дионов с различной степенью замещения и характером замещающих групп, в том числе и ацидо-фобных, посредством конденсации циклических енаминокетонов с альдегидами различного типа в 20%-ном спиртовом растворе Р205 через промежуточное образование бис-енаминокетонов или в ДМСО.
2. Установлено, что оксимирование 1,8-диоксодекагидроакридинов, в зависимости от числа заместителей в положениях 9 и 10, протекает с окислением или сохранением 1,4-дигидропиридиыового цикла.
3. Показано, что под действием активного акцептора гидрид-иона (ацетилпер-хлорат) 1,8-диоксо-К-К-декагидроакридины независимо от степени замещения гетероцикла легко окисляются с образованием солей сим-октагидро-акридиния.
4. Впервые осуществлен синтез бисфенилгидразонов 1,8-диоксодекагидроакридинов и установлена их способность при перегруппировке Фишера превращаться в 16-К-гексагидробисиндолоакридины. Разработаны условия прямого перехода от 10-11-декагидроакридин-1,8-дионов к гексагидробисиндоло-акридинам.
5. Впервые изучено каталитическое гидрирование 1,8-диоксодекагидроакридинов под давлением водорода и водородом «in situ». Установлено, что восстановление протекает стереонаправленно и, в зависимости от условий, приводит к образованию пергидроакридиндиолов, пергидроакридинолов, пергид-роакридинов.
6. Строение 1,8-оксодекагидроакридинов и соединений на их основе доказано методами ПК, ]Н и 13С ЯМР спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии. Установлено, что полизамещенные пергидроакридины образуются в виде цис-син-цис-изомеров, стабилизированных в конформации Б.
108
7. В ряду синтезированных веществ обнаружены соединения, обладающие умеренной антиоксидантной, антимикробной активностью и высоким избирательным действием в отношении кишечной палочки E.coli 675.
1. Eisner U., Kuthan J. The Chemistry of Dihydropyridines //Chem. Rev. - 1972.-Vol. 72, №1.-p. 1-42.
2. Kuthan J., Kurffirst A. Development in Dihydropyridine Chemistry Hind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev. 1982. - Vol.21. - P. 191-261.
3. Stout D.M., Meyers A.I. Recent Advances in the Chemistry of Dihydropyridines //Chem. Rev. 1982. - Vol. 82, № 2. - P. 223-243.
4. Sausins A., Duburs G. Synthesis of 1,4-Dihydropyridines by Cyclocondensation Reactions //Heterocycles. 1988. - Vol. 27,№ 1. - P. 269-289.
5. Саусиныл А. Э., Дубур Г.Я., Синтез 1,4-дигидропиридинов в реакциях цик-локонденсации (обзор) //Химия гетероцикл. соедин. 1992. - № 4. - С. 435467.
6. Serjinder Singh, Sarbjeet Gill, Updesh Kaur. NADH Model Studies on Reduction of Quinons //Indian J. Chem. 1987. - Vol. 26B, № 3. - P. 197-198.
7. Mohan H., Mittal J. P., Srividya N., Ramamurthy P. One-Electron Reduction of 3,3,6,6-Tetramethyl-3,4,6,7,9,10-hexahydro-(l,8)-(2H,5H)-acridinedione: A Pulse Radiolysis Study //J. Phys. Chem. 1998. - Vol. 102A, 4444-4449.
8. Mohan H., Srividya N., Ramamurthy P., Mittal J. P. One-Electron Reduction of Acridine-l,8-dione in Aqueous Solution: A Pulse Radiolysis Study 111. Phys. Chem.- 1997.-Vol. 101 A, 2931-2935.
9. Loev В., Goodman M.M., Snader K.M., Tedeschi R., Macko E., „Hantzch-Type» Dihydropyridine Hypotensive Agents //J. Med. Chem 1974. - Vol. 17, № 9. - P. 956-965.
10. Pat. 50157379 Japan /Inayama S., Mamoto K. p-Hydroxyphenyldecahydro-acridinediones //CA. 1977. - Vol. 85. - 108558.
11. Pat. 50157378 Japan /Inayama S., Mamoto K. p-Hydroxyphenyldecahydro-acridinediones //CA. 1977. - Vol. 85. - 94242.
12. Pat. 823436A1 Eur. /Martin J.A., Sherborne B.S., Taylor G.M. Preparation of 9-Arylacridinedione-1,8 and Analogs as Herpes Simplex Virus Thymidine Kinase Inhibitors //CA. 1998. - Vol. 128. - 180034.
13. Pat. 2003148 Ger. /Bossert F., Vater W. Pharmaceutical 1,4,5,6,7,8-Hexa-hydroquinolines and 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-Decahydro-1,8-dioxoacridines //CA. -1971.-Vol. 75.-98495c.
14. Pat. 2018713 Ger. /Ruecker D., Bossert F., Mayer H., Vater W. Azidophenyl Derivatives of 1,4-Dihydropyridines, Hexahydroquinolines and Decahydroacridines //CA. 1972. - Vol. 76. -46109q.
15. Pat. 9408966 UK. /Ohnmacht C.J., Trainor D.A., Forst J.M., Stein M.M., Harris R.J. Preparation of Quinolone and Acridinone Derivatives for the Treatment of Urinary Incontience //CA. 1995. - Vol. 122. - 9887.
16. Schneider R., Abeler G. Hydroacridinediones as PVC Thermostabilizers //Res. Disci. 1976. - Vol. 150. - P.5. CA. - 1977. - Vol. 86. - 17504.
17. Popielarz R., Hu S., Neckers D.C. Applicabitity of Decahydroacridine-l,8-dione Derivatives as Fluorescent Probes for Monitoring of Polimerization Processes //J. Photochem. Photobiol. 1997. - Vol. 110A,№1.-P. 79-83.
18. Shanmugasundaram P., Prabahar K.J., Ramakrishnan V.T. A New Class of Laser Dyes from Acridinedione Derivatives //J. Heterocycl. Chem. 1993. - Vol. 30, №4.-P. 1003-1007.
19. Ulrich S., Timpe H.J., Fouassier J.P., Morlet-Savary F. Fotoreduction of Decahy-droacridine-1,8-diones by Amines //J. Photochem. Photobiol. 1993. - Vol. 73 A, №1.-P. 139-143.
20. Srividya N., Ramamurthy P., Ramakrishnan V.T. Solvent Effects on the Absorptions and Fluorenscene Spectra of Some Acridinedione Dyes: Determination of Ground and Excited State Dipole Moments //Spectrochim.Acta. 1997. - Vol. 53A, №11. - P. 1743-1753.
21. Venkatachalapathy В., Ramamurthy P., Ramakrishnan V.T. Ground and Excited State Acid-Base Properties Acridine-l,8-dione Dyes //J. Photochem. Photobiol. -1997.-Vol. 111A, №1-3. P. 163-169.
22. Srividya N., Ramamurthy P., Ramakrishnan V.T. Photophysical Studies of Ac-ridine-l,8-dione Dyes: A New Class of Laser Dyes //Spectrochim.Acta. 1998. Vol. 54A, №2. - P. 245-253.
23. Horning E.G., Homing M.G. Methone Derivatives of Aldehydes //J.Org. Chem-1946. -№11. -P. 95-99.
24. King F.E., Felton D.G.I. Cyclohexa-l,3-dione: A Reagent for the Characterisation of Aldehydes //J. Chem. Soc. 1948.- P. 1371-1375.
25. Stetter H. Neure Methoden der praparativen organischen Chemie.II. Darstellung langkettiger Carbonsauren ausgehend von Cyclohexandionen-1,3 //Angew. Chem.- 1955. Jahr.67, №24. - S. 769-788.
26. Страков А.Я., Гудриниеце Э.Ю., Зицане Д.Р. Синтез гетероциклических соединений на основе 1,3-циклогександионов (обзор) //Химия гетероцикл. со-един. 1974. - №8. - С. 1011-1030.
27. Mattson О.Н. Sundstrum G. Dehydratation of 2,2'-Alkylidene-bis-dimedones to Tetrahydroxantenes by Reaction with Formic Acid //Acta Chem. Scand. 1970. -Vol. 24, №6.-P. 2267-2268.
28. Козлов Н.Г., Гусак K.H., Махнач C.A. Синтез и спектральные свойства новых производных бензоа.фенантредина //Химия гетероцикл. соедин. 1996. -№1.-С. 34-39.
29. Нейланд О .Я. Нитрование некоторых (3-аминовинилкетонов //Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим.-1964.-№5. С. 577-588.
30. Greenhill J.V. Enaminones /Я. Chem. Soc. Reviews. 1977. - Vol. 6, №3. - P. 277-294.
31. Edafiogho I.O., Hinko C.N., Chang N., Moore J.A., Mulzac D., Nicholson J.M., Scott K.R. Synthesis and Anticonvulsant Activity of Enaminones //J. Med. Chem. 1992. - Vol. 32, №15. - P. 2798-2805.
32. Vorlander D., Kalkow F. Hydrirung des Orcins //Chem. Ber- 1897. Bd. 30. - S. 1801-1803.
33. Vorlander D. Hydrite Derivate des Diphenyl und Tryphenylmethans //Lieb. Ann. Chem. 1899. - Bd. 309. - S. 348-355.
34. Vorlander D., Kalkow F. Die Formalverbindung des Hydroresorsins //Lieb. Ann. Chem. 1899. - Bd. 309. - S. 356-374.
35. Vorlander D., Strauss O. Verbindungen der Hydroresorsine mit aromatischen Aldehyden //Lieb. Ann. Chem. 1899. - Bd. 309. - S. 375-383.
36. Бисениекс Э.А., Бундуле М.Ф., Улдрикис я.Р., Дубур Г.я., Мишнёв А.Ф., Блейделис Я.Я. Производные октагидропирроло4,3,2-т,п.акридина //Химия гетероцикл. соедин. 1987. -№1. - С. 107-112.
37. Nagarajan К., Shenoy S.J., Talwalker P.K. Synthesis and Oral Hypoglycemic Properties of 3-(l-Oxo-3-hydroxy-2-cyclohexen-2-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-indoles //Indian J. Chem. 1989. - Vol. 28B, №4. - P. 326-332.
38. Ванаг Г.Я., Станкевич э.и. Многоядерные гетероциклические соединения. IV. Взаимодействие бис-димедонилметанов с ацетатом аммония //Ж. общ. химии. 1960. -Т. 30, №10. - С. 3287-3292.
39. Antaki Н. Some Derivatives of Decahydro-l,8-dioxoacridine //J. Chem. Soc. -1965.-P. 2263-2264.
40. Seth M., Bhaduri A.P. Reaction of Substituted Bis-dimedonylmethane with 3-Phenylpropy lamine, 3,4-Dimethoxyphenethylamine & Ammonium Acetate //Indian J. Chem.- 1977. Vol. 15B, №2. - P. 196-197.
41. Станкевич Э.И. Взаимодействие бис-димедонилметанов с ацетатом аммония /В кн. Циклические ß-дикетоны. Рига, изд-во АН ЛатвССР, 1961. С. 275278.
42. Лиелбриедис Н.Э., Гудриниеце Э.Ю. Гетероциклические соединения на базе дикетонов. VIII. Взаимодействие п-рЧ,Ы-бис(Р-хлорэтил)амино.фенил-бис-димедонилметанов с ацетатом аммония //Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим.-1967. -№3. С. 318-322.
43. Бакибаев A.A., Филимонов В.Д. Мочевины в органическом синтезе. II. Синтез гидрированных акридин-1,8-дионов и 1,4-дигидропиридинов взаимодействием мочевин с 1,3-дикарбонильными соединениями //Ж. орг. химии. -1991. -Т. 27, №4. С. 854-859.
44. Станкевич Э.И., Ванаг Г.Я. Многоядерные гетероциклические соединения. VII. Взаимодействие бис-димедонилметанов с соединениями, содержащими аминогруппу. Восстановление октагидроакридинов //Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. -1961. №2. - С. 223-227.
45. Shanmugasundaram P., Murugan Р., Ramakrishnan V.T., Srividya N., Rama-murthy P. Synthesis of Acridine Derivatives as Laser Dyes //Heteroatom Chem. -1996.-Vol. 7, №1. P. 17-22.
46. Srividya N., Ramamurthy P., Shanmugasundaram P., Ramakrishnan V.T. Synthesis, Characterization and Electrochemistry of Some Acridine-l,8-dione Dyes //J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61, №15. - P. 5053-5089.
47. Пырко A.H. Синтез тетра- и октагидроксантеновых производных конденсацией димедона с ароматическими альдегидами //Химия гетероцикл. соедин. -1996. -№6.~ С. 742-753.
48. Antaki Н. The Synthesis of Ethyl 4-Aryl-5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-quinoline-3-carboxylates and Their Derivatives //J. Chem. Soc. 1963. - P. 4877-4879.
49. Murugan P., Ramakrishnan V.T. Synthesis of Acridinediones and Bis-acridinediones //Indian J. Heterocycl. Chem. 1997. - Vol. 7, №1. - P. 31-34.
50. Prabahar K.J., Rajagonalan K., Ramakrishnan V.T. Condensation of 2,2'-Methylene-bis(cyclohexane-l,3-diones) with Diaminomaleonitrile //Indian J. Chem. 1989.-Vol. 28B,№11.-P. 952.
51. Wiswanathan N., Sidhaye A.R., Gawad D.H. Reaction of Dimedone with a-Keto Acids //Indian J. Chem. 1986. - Vol. 25B, №4. - P. 347-349.
52. Pat. 3,414,587 (USA). 4-(l,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-l,8-dioxo-9-xanthenyl)-benzenesulfonamide and Derivatives /Lehz H.H., Mitrovic M. //CA. 1969. -Vol. 70. - 57648s.
53. Швейц Д.В., Станкевич Э.И., Нейланд О.Я. Синтезы на основе 6-метил-6-(|3-цианоэтил)-3-аминоциклогексен-2-она-1 //Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим.-1968. -№2.-С. 213-220.
54. Станкевич Э.И., Гринштейн Э.Э., Дубур Г.Я. Строение продуктов взаимодействия Р-аминовинилкарбонильного соединения, Р-дикетона и альдегида //Химия гетероцикл. соедин. 1975. - №2. - С. 228-230.
55. Дреймане А.Я., Гринштейн Э.Э., Станкевич Э.И. Конкурентные реакции Р-дикарбонильных соединений с альдегидами в синтезе гексагидрохинолинов //Химия гетероцикл. соедин. 1980. -№6. - С. 791-795.
56. Benny J.C.N., Gopalakrishnan V., Pandiarajan К. Synthesis of Some 9-Aryl-3,3,6,6-tetramethyl-l,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydroacridine-l,8-dione //Indian J. Heterocycl. Chem. 1994. - Vol. 4, №2. - P. 145-146.
57. Greenhill J.V. The Reaction with Aldehydes of Enaminones Derived from Dime-done //J. Chem. Soc.-C. 1971. - P. 2699-2703.
58. Chaaban I., Greenhill J.V., Akhtar P. Enaminones in the Mannich Reaction. Part 2. Further Investigation of Internal Mannich Reactions //J. Chem. Soc. Perkin Trans. Part II. 1979. - №6. - P. 1593-1596.
59. Greenhill J.V., Moten M.A., Hanke R., Breitmaier E. The Convertion of Cyclo-hexan-l,3-dione or Their Enaminone Derivatives into 7,8-Dihydroquinoline-5(6H)-ones and Three Bis-vinylogous-imide By-products //J. Chem. Res. Synop. -1981.-№3.-P. 66-67.
60. Гринштейн Э.Э., Дреймане А .Я., Лиепинып Э.Э., Станкевич Э.И. Реакция альдоз в ß-аминовинилкарбонильными соединениями //Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. -1980. №6. - С. 722-727.
61. Jonescu M.Y., Georgescu V.N. Einwirkung von Substanzen mit aktiver Methylengruppe anf Urotropin (Hexamethylentetramin) //Bull. Soc. Chim. France. 1926. -Bd. 41, №4. - S. 692-706; Zbl. - 1927. - Bd. II. - S. 832-833.
62. АП S.S., Ashraf C.M., Younas M., Ehsan A. Organic Reaction in the Aqueous Medium. Part III. Reaction of Hexamethylenetetramine with Active Methylene Compounds//Pakistan J. Sei. and Ind. Res. 1990. -Vol. 33, №1-2. - P. 20-26.
63. Martin N., Quitero M., Seoane C., Mora A., Suarez M., Ochoa E., Morales A., del Bosque J.R. Synthesis and Conformation Study of Acridine Derivatives Related to 1,4-Dihydropyridines //J. Heterocycl. Chem. 1995. - Vol. 32, №1. - P. 235-238.
64. Magid Abou-Gharbia. Synthesis of Novel Hexahydroquinolines and Hexahy-droacridines //Heterocycles. 1986 - Vol. 24, № 5. - P. 1347-1353.
65. Meyer H., Bossert F., Horstmann H. Dihydropyridine. II. Synthese von 1,4-Dihydropyridinen mit Brbckenkopf-N-Atom //Lieb. Ann. Chem. — 1977 №11-12.-S. 1888-1894.
66. Бакибаев A.A., Филимонов В.Д. Мочевины в органическом синтезе. III. Синтез 1,4-дигидропиридинов и гидрированных акридин-1,8-дионов реакцией 1,3-дикарбонильных соединений с арилиденбисмочевинами //Ж. орг. химии. 1991.-Т. 27, №4.-С. 859-863.
67. Бакибаев A.A., Филимонов В.Д. Одностадийный синтез тетраметилдекагид-роакридиндионов конденсацией димедона с мочевиной и фенилизоцианатом в муравьиной кислоте //Ж. орг. химии. 1989. - Т. 25, №7. - С. 1579-1580.
68. Бакибаев A.A. Мочевины в органическом синтезе VIII. Синтез гидрированных 10-арилакридин-1,8-дионов реакцией 5,5-диметилциклогексан-1,3-дионов с диарилмочевинами или анилинами в муравьиной кислоте //Ж. орг. химии. 1994. - Т. 30, №7. с. 1050-1052.
69. Бакибаев A.A., Филимонов В.Д. Диалкилсульфоксиды как метиленирующие агенты в синтезе гидрированных акридин-1,8-дионов //Ж. орг. химии. 1991. -Т. 27, №1.-С. 223-224.
70. Бакибаев A.A., Яговкин А.Ю., Вострецов С.Н. Методы синтеза азотсодержащих гетероциклов с использованием мочевин и родственных соединений //Усп. химии. 1998. - Т. 67, №4. - С. 333-352.
71. Мельник М.В., Корнилов М.Ю., Туров A.B., Гуцуляк Б.М. Исследование циклизации первичных ароматических аминов с формальдегидом и димедо-ном в присутствии хлорной кислоты //Ж. орг. химии. 1982. - Т. 18, №7. - С. 1460-1466.
72. Андреева Е.И., Смирнова Т.К., Рожкова Н.Г., Мельник М.В., Гуцуляк Б.М. Физиологическая активность солей диоксооктагидроакридиния и их производных //Физиол. актив, вещества. 1990. - Вып.22. - С. 57-60.
73. Станкевич Э.И., Ванаг Г.Я. Многоядерные гетероциклические соединения. XIX. Восстановление 3,3,6,6-тетраметилоктагидроакридиндионов-1,8 //Химия гетероцикл. соедин. 1965. -№2. - С. 305-306.
74. Sivaraman J., Subramanian К., Velmurugan D., Subramanian E., Ramakrishnan V.T. 9-Methyl-10-(4-methylphenyl)-3,4,6,7,9,10-hexahydro-1,8-(2H,5H)-acridine-dione //Acta Crystallogr. Sect. C: Cryst. Struct. Commun. 1994. - Vol. 50C, №12 .-P. 2011-2013.
75. Gunasekaran K., Velmurugan D., Murugan P. 3,3,6,6-Tetramethyl-9-(2-phenylethyl)-3,4,6,7,9,10-hexahydro-l,8(2H,5H)-acridinedione //Acta Crystallogr. Sect. C: Cryst. Struct. Commun. 1997. - Vol. 53C, №10 . - P. 1512-1514.
76. Ganesh V.K., Velmurugan D., Sagar M.B., Murugan P. 9-(4-Dimethyl-aminophenyl)-3,3,6,6-Tetramethyl)-3,4,6,7,9,10-hexahydro-l,8(2H,5H)-acridine-dione //Acta Crystallogr. Sect. C: Cryst. Struct. Commun. 1998. - Vol. 54C, №4. -P. 557-559.
77. Ganesh V.K., Banumathy S., Velmurugan D., Ramasubbu N., Ramakrishnan V.T. 9-(Metoxyphenyl)-10-phenyl-3,4,6,7,9,10-hexahydro-l,8(2H,5H)-acridinedione //Acta Crystallogr. Sect. C: Cryst. Struct. Commun. 1998. - Vol. 54C, №5. - P. 633-635.
78. Selladural S., Chandrasekaran R., Govindasami L., Suh It-Hwan. 9-(4-Di-methylaminophenyl)-3,4,6,7,9,10-hexahydro-l,8(2H,5H)-acridinedione //Acta Crystallogr. Sect. C: Cryst. Struct. Commun. 1998. - Vol. 54C, №7. - P. 957959.
79. Brito-Arias M., Ramirez G., Rivas R.E., Molins E., Maniukiewicz W. 3,3,6,6-Tetramethyl-9-(2-nitrophenyl)-3,4,5,6,9,10-hexahydro-acridine-l,8(2H,7H)-dione //Acta Crystallogr. Sect. C: Cryst. Struct. Commun. 1996. - Vol. 52C, №11. - P. 2811-2814.
80. Станкевич Э.И., Ванаг Г.Я. Инфракрасные спектры некоторых декагидроак-ридин-1,8-дионов //Ж. орг. химии. 1965. - Т. 1, №5. - С. 809-814.
81. Станкевич Э.И., Ванаг Г.Я. Многоядерные гетероциклические соединения. XVII. Ультрафиолетовые спектры поглощения некоторых многоядерных гетероциклических соединений //Изв. АН ЛатвССР. Сер. Хим.-1963. №1. - С. 84-90.
82. Shanmugasundaram P.S., Ramakrishnan V.T. Synthesis of Hydrobisbenzol,2-a:r,2'-j.-acridines //Indian J. Chem. 1997.-Vol. 36B,№1.-P. 17-20.
83. Shanmugasimdaram P.S., Murugan P., Ramakrishnan V.T. Synthesis of Hydro-bispyrazolo3,4-a:4',3'-j.-acridines //Indian J. Chem. 1997.- Vol. 36B, №1. - P. 21-24.
84. Bielmann J.F., Highet R.J., Goeldner М.Р. New Transformation in the 1,4-Dihydropyridine Series // J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1970.-P. 295.
85. Highet R.J., Bielmann J.F. The Thermal Transformation of Two Tetrahydroacri-dandionecarboxylic Acids //J. Org. Chem. 1972,- Vol. 37. - P. 3731-3737.
86. Greenhill J.V., Moten A. N-Alkylaton of Enaminones //Tetrahedron. 1983. -Vol. 39, №20.-P. 3405-3407.
87. Nagarajar K., Shenoy S.J. Structures of Aldehyde-dimedone Adducts. Chemistry of Dimedone //Indian J. Chem. 1992. - Vol. 31A, № 2. -P. 73-87.
88. Николаева Т.Г., Щекотихин Ю.М., Морозов А.О. Синтез и строение бицик-лических оксо-1,5-дикетонов //В сб. науч. тр. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: Изд-во СГУ, 1996. - С. 98.
89. Юб.Николаева Т.Г., Щекотихин Ю.М., Пономарев A.C., Кривенько А.П. Особенности образования декагидроакридин-1,8-дионов на основе соединений ряда 1,3-диоксоциклогексана в различных средах //Химия гетероцикл. со-един. 2000. - №4. - С. 475-481.
90. Ю7.Лиелбриедис Н.Э., Гудриниеце Э.Ю. ИКС производных бис-димедонилметанов //Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1965. -№6. - С. 738-741.
91. Ю8.Лиелбриедис И.Э., Гудриниеце Э.Ю. ИКС производных бис-цикло-гександионилметанов //Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1966. - №6. - С. 684688.
92. Ю9.Щекотихин Ю.М. Синтез 9Л1-10Т11-декагидроакридин-1,8-дионов на основе бициклических оксо-1,5-дикетонов //В сб. науч. тр. «Новые достижения в органической химии». Саратов: Изд-во СГУ, 1997. - С. 85-86.
93. Щекотихин Ю.М. Реакции а^-метилен-бис-циклогексан-1,3-дионов с аминами //Тез. докл. XXXV Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». Новосибирск: Изд-во НГУ, 1997.-С.51.
94. З.Петрова Н.В., Щекотихин Ю.М. Синтез замещенных декагидро- и пергид-роакридинов //Тез. докл. Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: Изд-во СГУ, 1997. - С. 121.
95. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. I. Method //J. Comput. Chem. 1989. - Vol. 10, № 2. - P. 209-220.
96. Щекотихин Ю.М., Гетманенко Ю.А., Николаева Т.Г., Кривенько А.П. Синтез 9-К1-10-К-1,8-диоксодекагидроакридинов и диоксимов на их основе //Химия гетероцикл. соедин. В печати.
97. Baldas J. Porter Q.N. The Mass-spectra of Dimedone Derivatives of Aldehydes //Tetrahedron Letters. 1968. - № 11. - P. 1351-1355.
98. Dagher C., Hanna R., Terentiev P.B., Boundel Y.G., Kost A.N., Maksimov B.I. Synthesis and Mass Spectrometry of 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydroindoles and 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran Derivatives//J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 19, № 3. - P. 645-647.
99. Cupka P., Bella J., Martvon A. Synthesis and Spectral Properties of Substitutes 1,4-Dihydropyridines and 1,4,5,6,7,8-Hexahydroquinolines //Coll. Czech. Chem. Commun. 1987. - Vol. 52. - P. 742-748.
100. Курсанов Д.Н., Парнес 3.H., Калинкин М.И., Лойм Н.М. Диспропорциони-рование гетероциклических соединений /В кн. Ионное гидрирование. М.: Химия, 1979. 192с.
101. Каминский В.А., Саверченко А.Н., Тиличенко М.Н. Диспропорционирова-ние N-R-A11 (12)-додекагидроакридинов //Химия гетероцикл. соедин. 1970. -№ 11.-С. 1538-1541.
102. Харченко В.Г., Крупина Т.И. Блинохватов А.Ф. Соли тиоксантилия и симм-октагидротиоксантилия /В кн. Тиоксантены, гидротиоксантены и их производные. Саратов: Изд-во СГУ, 1979. 79с.
103. Hegde V., Hung C.Y. Madhukar P., Cunningham R., №ipfer Т., Thummel R.P. Design of Receptors for Urea Derivatives on the Pyrido3,2-g.indole Subunit //J. Amer. Chem. Soc. 1993. - Vol. 115, № 3. - P. 872-878.
104. Hung C.Y., Hopfer Т., Thummel R.P. Molecular Recognition: Consideration of Individual Hydrogen-Bonding Interaction //J. Amer. Chem. Soc. 1993. - Vol. 115, №26.-P. 12601-12602.
105. Thummel R.P. The Synthesis and Properties of Organized Polyaza Cavity-shaped Molecules //Tetrahedron. 1991. - Vol. 47, № 34. - P. 6851-6886.
106. Николаева Т.Г., Щекотихин Ю.М., Гетманенко Ю.А., Кривенько А.П. Использование перегруппировки Фишера в построении 16-R-гексагидробисиндоло2,3-а:Зг,2г-.]акридинов //Химия гетероцикл. соедин. -2000.-№3.-С. 416-417.
107. Китаев Ю.П., Троепольская Т.В. Новые данные о механизме реации индо-лизации (обзор) //Химия гетероцикл. соедин. 1978. - № 8. - С. 1011-1027.
108. Robinson В. The Fisher Indole Synthesis. Chichester etc: J. Wiley and Sons, 1982. -310p.
109. Робинсон Б. Современные исследования синтеза индолов реакцией Фишера //Усп. химии. 1971. - Т. 40, № 8. - С. 1434-1478.
110. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Клюев Н.А. Индолы. XLIX. Прямое подтверждение протекания синтеза индолов по Фишеру по схеме сигматроп-ной 3,3.-перегруппировки // Химия гетероцикл. соедин. 1976. - № 8. -С. 1065-1071.
111. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И., Клюев Н.А., Беликов А.Б. L. Моно-мета-замещенные диарилгидразины в синтезе индолов по Фишеру (механизм реакции) //Химия гетероцикл. соедин. 1978. - № 10. - С. 1349-1355.
112. Николаева Т.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Синтез и стереохимия пер-гидроакридинов (обзор) //Химия гетероцикл. соедин. 1997. - № 7. - С. 867886.
113. Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Харченко В.Г. Восстановительное амини-рование в синтезе азагетероциклов (обзор) //Химия гетероцикл. соедин. -1987.-№4.-С. 435-448.
114. Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Юдович JI.M., Комягин Н.Т., Яновский А.И., Стручков Ю.Т., Харченко В.Г. Насыщенные азотсодержащие гетеро-циклы. 13. Пергидроакридины. Синтез и стереохимия //Химия гетероцикл. соедин,- 1987.-№ 12.-С. 1645-1650.
115. Кривенько А.П., Николаева Т.Г. Восстановительное аминирование в синтезе азагетероциклов. Саратов: Изд-во СГУ, 1991. - 83с.
116. Харченко В.Г., Смирнова Н.С., Рыбина Г.И., Прокофьев A.B. Каталитическое гидрирование 9-11-сим-октагидроксантенов и их 1,8-диоксо-замещенных //Ж. орг. химии. 1984. - Т. 20, № 9. - С. 1956-1960.
117. Харченко В.Г., Юдович Л.М., Смирнова Н.С., Рыбина Г.И., Маркова Л.И. Стереонаправленный синтез гидроксантенов //Ж. орг. химии. 1987. - Т. 23, № 3. - С. 576-580.
118. Lunn G., Sansone E.B. Facile Reduction of Pyridines with Nickel-Aluminium Alloy//J. Org. Chem. 1986.-Vol. 51, № 4. - P. 513-517.
119. Lunn G. Reduction of Heterocycles with Nickel-Aluminium Alloy //J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52, № 6. - P. 1043-1046.
120. Грачева И.Н., Точилкин А.И. Восстановление хинолинкарбоновых кислот сплавом Ренея //Химия гетероцикл. соедин. 1988. - № 1. - С. 77-79.
121. Keefer L.K., Lunn G. Nickel-Aluminium Alloy as a Reducing Agent // Chem. Rev. 1989. - Vol. 89, № 3. - P. 459-502.
122. Пырко А.Н. Синтез производных пиридина трехкомпонентным взаимодействием (3-дикарбонильного, Р-енаминокарбонильного соединений и ортому-равьиного эфира //Химия гетероцикл. соедин. 1999. - № 6. - С. 774-781.
123. Леви Г., Нельсон Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13.-М.: Мир, 1975.- 185с.
124. Balicki R., Nantka-Namirski P. A New Synthesis of 4-(5-Nitro-2-furyl)-dihydropyridine Derivatives //Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1974. - Vol. 26, № 6. -P. 647-651.
125. Кастрон B.B., Дубур Г.Я., Витолинь О.О., Кименис А.А. Синтез и фармакологическая активность 4-фурил-1,4-дигидропиридинов //Хим.-фарм. журн. -1979.-№ 6.-С. 57-62.
126. Красная Ж.А., Юфит С.С., Кучеров В.Ф. Химия ацеталей. Сообщение 22. Конденсация ацетил ацетона и дигидрорезорцина с ацеталями//Изв. АН СССР. Отд. хим. наук. 1967. - С. 1104-1110.
127. Padilla J.E.S. Synthese der Perivate des 5,5-Dimethylcyclohexandiones-(l,3)Dimedon. und seine Anwendung als Aldehydreagens //An. Am. Farmac. Bioquim. 1956. - № 7. - S. 598-606. Zbl. - 1962. - S. 3924-3925.
128. Vorlander D. Methon als Aldehylreagens //Z. anal. Chem. 1929. - Bd. 77. - S. 241-268.
129. Dewar M.J.S., McKee M.L., Rzepa H.S. MNDO Parameters for Third Period Elements //J. Amer. Chem. Soc. 1978. - Vol. 100, № 11. - P. 3607.
130. Dewar M.J.S., Thiels W. Ground States of Molecules. 38. The MNDO Method. Approximation and Parameters //J. Amer. Chem. Soc. 1977. - Vol. 99, № 15. -P. 4899-4907.
131. Dewar M.J.S., Thiels W. Ground States of Molecules. 39. Results for Molecules Containing Hydrogen, Carbon, Nitrogen and Oxygen // J. Amer. Chem. Soc. -1977. Vol. 99, № 15. - P. 4907-4917.126
132. Дэннис Дж., Шнабель Р. Численные методы безусловной оптимизации и решения нелинейных уравнений /Под ред. Ю.Г. Евтушенко. М.: Мир, 1988. - 440с.
133. Stewart J.J.P. MOP AC, A Semi-empirical Molecular Orbital Program //QCPE. -1983.-Program№455.
134. Кларк Т. Компьютерная химия. Практическое руководство по расчетам структуры и энергии молекулы /Под ред. B.C. Мастрюкова и Ю.Н. Панчен-ко.-М.: Мир, 1990.-383с.
135. Сталл Д., Вестрам Э., Зинке Г. Химическая термодинамика органических соединений. М.: Мир, 1971. - 807с.
