Синтез и реакции циклизации орто-алка-1,3-диинилзамещенных арилдиазониевых солей тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИХ! ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Химический факультет

На правах рукописи УДК 541 651 + 547 314 + 547.317

Виноградова Ольга Владимировна

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ЦИКЛИЗАЦИИ 0РГО-АЛКА-1,3-ДИИНИЛЗАМЕЩЕННЬ1Х АРИЛДИАЗОНИЕВЫХ СОЛЕЙ Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2007

003162121

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Санкт-Петербургского государственного университета

Научный руководитель

кандидат химических наук, доцент Балова Ирина Анатольевна

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Маретина Ирина Александровна

кандидат химических наук, доцент Васильев Александр Викторович

Ведущая организация

Институт органической химии им Н Д Зелинского РАН

Защита состоится 8 ноября 2007 года в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212 232 28 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу 199004, Санкт-Петербург, Средний пр , д 41/43, химический факультет

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им А М Горького, СПбГУ, Университетская наб , д 7/9

Автореферат разослан октября 2007 года

Ученый секретарь л -

... г

диссертационного с ^ I / А Ф Хлебников /

/

1. Общая характеристика работы

Актуальность темы

Синтез и изучение свойств соединений циннолинового ряда является актуальной и интенсивно развивающейся областью органической химии Известно, что соединения, содержащие циннолиновый фрагмент, обладают широким спектром биологической активности и могут быть использованы в качестве антираковых, противогрибковых, антитромбоцитных препаратов Производные циннолина также обладают флуоресценцией и являются потенциальными объектами для применения в нелинейной оптике Циклизация срто-этинилзамещенных арилдиазониевых солей (реакция Рихтера) привлекает особое внимание, поскольку приводит к образованию 4-галогенциннолинов, которые являются удобными строительными блоками в синтезе биологически активных соединений Однако, многие вопросы, касающиеся механизма реакции Рихтера, а также факторов, ответственных за образование продуктов, не нашли пока точного ответа В литературе имеются примеры замыкания цикла как по б-эндодиг, так и по 5-эндо-диг типу Особый интерес представляют 4-галоген-З-этинилциннолины наличие галогена и тройной связи в циннолиновом ядре обуславливает высокий синтетический потенциал этих соединений и делает их полифункциональными и перспективными строительными блоками, в том числе, для синтеза поликонденсированных гетероциклов Однако отсутствие удобных методов получения ограничивает на сегодняшний день их применение в органическом синтезе Предложенные ранее методы являются трудоемкими и многостадийными, приводя к низким суммарным выходам целевых соединений В связи с этим исследование реакции Рихтера в ряду диацетиленовых производных арилдиазониевых солей является актуальной задачей, поскольку данная реакция может служить одностадийным методом получения 4-галоген-З-этинилциннолинов

Цель диссертационной работы

Изучение общих закономерностей циклизации Рихтера в ряду о/да/оалка-1,3-диинил замещенных арилдиазониевых солей, факторов, ответственных за образование целевых продуктов, для разработки синтетического подхода к 4-галоген-З-зтинилциннолинам

Научная новизна исследований

• показана универсальность синтетического подхода, включающего последовательность реакций «диацетиленовой молнии» и Рё/Си - катализируемого кросс-сочетания полученных алка-1,3-диинов с иодарил(гета,рил)аминами и иодарилтриазенами (реакции Соногаширы) для синтеза алка-1,3-дииинидзамещенных арил(гетарил)аминов и арилтриазенов,

• установлено влияние природы заместителей в ароматическом ядре и используемых условий на состав и выход продуктов в реакции Рихтера при диазотировании диацетиленовых производных ариламинов, определены этапы протекания реакции и генетическая взаимосвязь между продуктами,

• впервые проведено исследование реакции Рихтера при использовании диацетиленовых производных арилтриазенов для генерации арилдиазониевых солей, изучено влияние условий реакции и электронной природы заместителей на ход циклизации,

• показано, что при взаимодействии 4-галоген-З-этинилциннолинов с N. Э — нуклеофилами, вслед за замещением галогена спонтанно протекает реакция циклизации с участием тройной связи по Ь-эндо-яш типу

Практическая ценность работы

Сочетание реакций «диацетиленовой молнии», как метода получения терминальных диацетиленов, и последующей реакции Соногаширы является удобным и универсальным методом синтеза, позволяющим селективно, в мягких условиях получать алкадиинил замещенных арил(гетарил)амины и арилтриазены, независимо о природы заместителей и природы гетероцикла Реакция Рихтера при диазотировании диацетиленовых производных ариламинов в среде МеОН, насыщенного НС1, может быть предложена в качестве одностадийного метода синтеза фуро[3,2-с]циннолинов Новый синтетический подход для получения 4-бром-З-этинилциннолинов, содержащих как донорные, так и акцепторные заместители, был разработан при использовании диацетиленовых производных арилтриазенов в качестве предшественников арилдиазониевых солей в реакции Рихтера Показана возможность применения 4-галоген-З-этинил-циннолинов для получения поликонденсированных систем разнообразной природы

Положения выносимые на защиту

• развитие метода синтеза о/>/яо-(алка~1,3-диинил)замещенных арил(гетарил)аминов и арилтриазенов при использовании последовательности реакций «диацетиленовой молнии» и реакции Соногаширы,

• реакция Рихтера в ряду орто-алкадиинилзамещеных арилдиазониевых солей - как новый подход к синтезу 4-галоген-З-этинилзамещенных циннолинов и 2-алкнлфуро[3,2-с]циннолинов,

• 4-бром(хлор)-3-этинилциннолины - перспективные строительные блоки для получения полиядерных гетероциклов, содержащих конденсированную циннолиновую систему

Апробация работы

Материал диссертации представлялся на 2 Российских и 5 международных конференциях По теме диссертации опубликованы 3 статьи и тезисы 6 докладов

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 152 страницах Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 103 наименований и приложения

В литературном обзоре представлен материал о методах получения соединений циннолинового ряда, проведена классификация синтетических подходов, рассмотрены их ограничения и достоинства

Во второй части основное внимание уделено исследованию реакции диазотирования в ряду диацетиленовых производных ароматических аминов и последующей циклизации Рихтера обсуждается синтез исходных соединений, влияние природы заместителей в ароматическом ядре и условий реакции на протекание циклизации и состав образующихся продуктов, рассматриваются данные, полученные при спектро-фотометрическом изучении реакции Также приведены результаты применения альтернативного подхода к генерированию арилдиазониевых солей в реакции Рихтера при разложении диацетиленовых производных арилтриазенов Далее рассмотрены примеры реакций циклоконденсации при взаимодействии 4-галоген-З-этинилциннолинов с различными нуклеофильными агентами

В третьей части работы представлены методики синтезов новых соединений, их физические и спектральные характеристики

2 Основные результаты и их обсуждение Строение соединений, синтезированных в работе, устанавливалось на основании анализа данных ИК, 'Н и Г!С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии, а их состав подтвержден элементным анализом

Ранее основное внимание уделялось изучению циклизации моноэтинилзамещенных арилдиазониевых солей, при этом исследования реакции Рихтера проводились на примере ограниченного числа субстратов В литературе существует единственный пример реакции Рихтера в ряду диацетиленовых производных, что обусловлено грудной доступностью исходных соединений - о/>»?о-(бута-1,3-диинил)ариламинов При диазотировании бутадиинил замещенного анилина в качестве единственного продукта был выделен 4-хлор-З-этинилциннолин с выходом 18% Предварительные данные, полученные в нашей лаборатории Сорокоумовым В Н, показали, что при диазотировании диацетиленовых производных анилина наряду с 4-хлор-З-этинилциннояином образуется продукт восстановительного дезаминирования - 1-фенилалка-1,3-диин, а при проведении реакции в среде МеОН был получен фуро[3,2-с]циннолин Однако причины, влияющие на выход и состав продуктов, оставались невыясненными

Для синтеза исходных соединений - алкадиинил замещенных ариламинов было решено применить подход с использованиием реакции «диацетиленовой молнии» как метода получения алка-1,3-диинов и их последующего Рс1/Си-катализируемого кросс-сочетания с иодаренами Для определения возможностей и ограничений данного подхода в качестве исходных соединений были выбраны дизамещенные диацетилены - дека-4,6-диин (1а), додека-5,7-диин (16) и гексадека-7,9-диин (1в), а также ароматические и геггероароматические иодиды 3-7, отличающиеся как характером замещения, так и природой ароматического кольца Синтез иодидов Зб,в,д,е, 4, 6 был осуществлен в рамках данной работы с использованием методов А - В (Схема 1)

Диацетилены 1а-в были получены в результате реакции окислительной димеризации соответствующих терминальных алкинов с выходами 70-90% Изомеризацию диацетиленов 1а-в проводили при действии супероснования - 2-аминоэтиламида лития

(ЛАЭА) в смешанном растворителе (бензол гексан ТГФ 111) Полученные терминальные диацетилены 2а-в без выделения вводили в реакцию Pd/Cu катализируемого кросс-сочетания с иодарил(гетарил)аминами 3-7 (Схема 1) Было показано, что независимо от электронной природы кольца и заместителей реакции проходят в мягких условиях и обеспечивают высокие суммарные выходы конечных продуктов (8 - 12) Это позволяет рассматривать предложенную последовательность реакций в качестве синтетического подхода к данным соединениям Исключением является синтез диацетиленового производного л/етиа-фенилендиамина (9), в этом случае образуется смесь продуктов моно- и дизамещения атомов иода на алка-1,3-диин, и низкий выход обусловлен сложностью их разделения Соединения 8б-е, 9-12 был впервые получены и охарактеризованы в рамках данной работы Схема 1

К

\ 1г,ШО, H¡S04 СН,СООН 6fi6%-l в I,, NaHCO,, н20 4 (10%) С ICI СН,СООН 36(17%), Зв (39%) Зе (27%) D I, Н202 СН,СООН Зв (69%) Зд(65%)

с-Н^

-Ип"

с-Г

1а-в п- 2,3, 5

2п+1

2а-в

Pd°/Cul

R-

М

•R

NHj 3»Х = 1 8а (9=5%) \= — = с„Н,7

хс

Зв Л=1

88 (91%) Х- =-86' (97%)х=з^-

NH,

3-12 4-7%

R=CH3(CH2)atl, и- 2,3, ^

н,с.

Зв Х=1 i (67%) Х= !

tx

ЗгХ=1 Sr (7W)X=s

ГШ,

ЗдХ=1 8д (66% ) Х- &

¡NH2

ЗеХ=1 8е (67%)х= з

"С.Н„

ЧХ-1 10(68%) х==-

XZ

6Х-1 11(66%) X-S

ТЧН,

IV)

■I \=1

9 (38% ) х= =

К

т

сн, 7X-I

12(53%)

-ад,

На следующем этапе внимание было сфокусировано на исследовании реакции Рихтера при диазотировании диацетиленовых производных ариламинов было решено рассмотреть зависимость состава и выхода продуктов от условий реакции и природы заместителей в ароматическом ядре В качестве объектов исследования были выбраны соединения 8а-е (Схема 2, Таблица 1)

Было показано, что в условиях, описанных в литературе, когда диазотирование и циклизация проводятся в водной среде (процедура А, опыт 1), исходные соединения плохо растворимы В данном случае увеличивается время реакции и наблюдается

повышенное смолообразование Реакции с соединениями 86,б' были проведены с добавлением органических растворителей смеси Е120 - гексан (В) и ТГФ (С) (опыты 2,3), а для соединения 8а реакция была выполнена без растворителя, однако, в присутствии избытка органического диазотиующего агента - ВиОЖ) (процедура I), опыт 4) Присутствие ТГФ не оказывает существенного влияния на образование 4-хлорциннолина, однако способствует процессу восстановительного дезаминирования (опыт 3) При использовании В и О МО также не наблюдалось заметного увеличения выхода 4-хлорциннолина, но происходило образование побочного продукта - 14а (опыт 4) Наиболее оптимальной является процедура В, в этом случае удалось повысить выход 4-хлорциннолина, и не наблюдалось образования продукта восстановительного дезаминирования (опыт 2) Схема 2

А ЫаЫ02 НС1 (36%), В ЫаЫСЬ, НС1 (36%), ЕьО - гексан, С ШМО, НС1 (36%), ТГФ, В ВиОЫО, НС1 (36%) Е ВиОКО. Н2804, ЕьО Таблица 1

№ Исходное К X У Процедура* Продукты (выход %)

опыта соединение 13 14 15

1 86' СбНп н Вг А 136' (10%) 146' (5%) -

2 86** СЙН17 н Вг В 136 (27%) - -

3 86' СвН13 н Вг С 136' (12%) 146' (12%) -

4 8а СвН 17 н Н В 13а (24%) 14а (5%) -

5 8в** С8Н17 Вг СНз В 13в (33%) - -

б 8г** СвНп н СН3 В 13г (28%) - -

7 8д СдНп н СООМе В 13д (15%) - 15д (27%)

8 8е СбНп н И02 В 13е (4%) - 15е (12%)

9 8д** СвНп н СООМе Е(-20°С) 13д (5%) 14д (25%) -

10 с8н17 н СНз В (-20С) 13г (6%) 14г (34%) -

11 8Д*"- СвНп н СООМе В (-20 С) 13д (14%) 14д (15%) 15д (13%)

12 8е*** сен13 н N02 В 13е (5%) 14е (20%) 15е (47%)

* Циклизация проводилась при комнатной температуре, в течение 8 — 16 ч

* * Исходные амины использовались в виде гидрохлоридов

*** Продолжитечьность реакции 2 часа

Для изучения влияния природы заместителей на ход циклизации Рихтера были выбраны соединения 8б-е, реакции проводили, используя процедуру В Было показано, что для диацетиленовых производных арилдиазониевых солей, содержащих в орто- или

пара- положениях донорные (-СН3) или слабые акцепторные (-Вг) заместители, единственным продуктом реакции являются целевые З-алкинил-4-хлорциннолины (136г), образующиеся с выходом 27 — 33% (Таблица 1, опыты 2,5,6) При введении сильных акцепторных заместителей (-СООМе, -Ж)2) основными продуктами становятся З-алкинилил-4-гидроксициннолины, спонтанно циклизующиеся с образованием фуро[3,2-с]циннолинов (15а,б) (Таблица 1, опыты 7,8) Полученные нами данные согласуются с предположением, что 4-гидроксициннолины могут получаться при гидролизе 4-галогенциннолинов в ходе реакции Известно, что гидролиз в ряду циннолинов протекает по механизму 8КАг «присоединение - отщепление» и должен промотироваться электрон-акцепторными заместителями Реакция Рихтера с соединением 8д была проведена в отсутствии воды диазотирование выполняли ВиОЖ) в присутствии НгвС^ (процедура Е, опыт 9) При этом образования фуро[3,2-с]циннолина действительно не наблюдалось, однако повысить выход 4-хлорциннолина 13д также не удалось, поскольку основным выступал продукт восстановительного дезаминирования 14д, выделенный с выходом 25%

Все исследованные условия, исключая процедуру В, способствовали процессу восстановительного дезаминирования, в особенности присутствие ТГФ в качестве растворителя Кроме того оказалось, что влияние на выход продукта дезаминирования оказывает температура циклизации Так для соединений 8г,д реакцию Рихтера проводили при -20°С, при этом наблюдалось увеличение выхода продуктов 14г,д (ср опыты 6, 10 и 7, 11) Вероятно, снижение температуры приводит к уменьшению скорости циклизации, и процесс дезаминирования становится конкурирующим с образованием циннолина Донором гидрид ионов может служить растворитель или углеводородный заместитель Уменьшение времени циклизации в повторном опыте для соединения 8е привело к увеличению суммарного выхода продуктов, однако выход продукта восстановительного дезаминирования составил 20%, тогда как ранее его образования в данной реакции не наблюдалось (Таблица 1, ср опыты 8 и 12) В данном опьгге с выходом 9% был также получен продукт замещения катиона диазония на хлорид ион -(3-нитро-4-хлорфенил)дека-1,3-диин (16)

Очевидно не прореагировавшая соль диазония также разлагается с образованием продукта восстановительного дезаминирования В подтверждение этого предположения был проведен эксперимент для соединения 8д (Схема 3)

Через 30 минут после завершения диазотирования к реакционной смеси был добавлен водный раствор К1 Хромато-масс спектрометрический анализ пробы показал наличие смеси продуктов восстановительного дезаминирования 14г и соответствующего иодида 17, с существенным преобладанием первого

Схема 3

Оказалось, что проведение реакции в среде не нуклеофильного растворителя также способствует процессу восстановительного дезаминирования При диазотировании соединения 86 в среде CF3COOH образования продуктов циклизации не наблюдалось в течение суток, соль диазония медленно разлагалась с образованием продукта восстановительного дезаминирования (по данным ТСХ) После удаления CF3COOH и разбавления реакционной смеси Et20 и HCl начал образовываться 4-хлорциннолин (136), который был выделен с выходом 8%, выход продукта восстановительного дезаминирования (146) в этой реакции составил 31% Таким образом, стабилизация соли диазония может происходить не только при понижении температуры реакции, но и при участии растворителя Это способствует процессу восстановительного дезаминирования, конкурирующего с реакцией циклизации

Первоначально считалось, что единственным продуктом циклизации Рихтера является 4-гидроксициннолин, который существует в таутомерной форме 4-(1Н)-циннолинона Василевский впервые показал, что наряду с ним в реакции образуется также 4-хлорциннолин В связи с чем, он предположил, что 4-гидроксициннолин может получаться как при гидролизе 4-хлорциннолина в ходе реакции, так и при участии молекулы воды в качестве внешнего нуклеофила на стадии циклизации Однако полученные нами данные показывают, что образование фуро[3,2-с]циннолинов наблюдается только для соединений, содержащих сильные электрон-акцепторные заместители Это косвенно свидетельствует в пользу того, что 4-циннолиноны получаются только в результате гидролиза хлорпроизводных Кроме того, вероятность участия галогенид ионов в циклизации должна быть выше по сравнению с молекулой воды, поскольку они располагаются в тесной ионной паре с катионом диазония Для оценки конкурентной роли нуклеофилов в циклизации Рихтера был поставлен эксперимент, в котором диазотирование и циклизацию гидрохлорида амина 8г проводили в среде НВг (Схема 4)

Схема 4

2 гексан

НВг,

NHj'HCI

■ад

MeOH, КОН, H.O

_, >У_

50 °С, 24 ч

С«11!!

МеОН, на (36%) 50 "С, 24 ч

19 (52%)

Несмотря на избыток анионов брома, а также их более сильные нуклеофильные свойства единственным продуктом реакции был 4-хлорциннолин 18 Дополнительно происходило бромирование тройной связи Для подтверждения положения атома С1 был про'веден гидролиз соединения 18 при кислом и щелочном катализе Оказалось, что 4 гидролиз происходит только в присутствии кислоты, в ходе чего был получен 4-циннолинон 19 По-видимому, протонирование циннолиновой системы в кислой среде

способствует реакции нуклеофильного замещения. Эти данные ставят под сомнение возможность участия внешнего нуклеофила на стадии циклизации, а также подтверждают возможность гидролиза 4-хлорциннолина в условиях реакции

Для детального изучения этапов образования продуктов в реакции Рихтера был проведен эксперимент, в котором при спектро-фотометрическом детектировании изучалась циклизация соли диазония, полученной из амина 8д. Выбор объекта исследования обусловлен возможностью одновременно рассмотреть образование 4-хлорциннолина и фуро[3,2-с]циннолина. Реакцию проводили в смеси Е1гО — НС1 (36%), взятых в отношении 1:1; предварительно в идентичных условиях были получены УФ спектры обоих продуктов. Эксперимент показал, что в течение первых 4-х часов в качестве единственного продукта реакции Рихтера образуется 4-хлорцнннолин, об этом свидетельствует появление в спектре реакционной смеси максимума со значением 271 нм, отвечающего 4-хлорцпннолину 13д (График 1),

Присутствующие на графике изобестические точки со значениями Xj = 255 нм, Х2 = 299 нм подтверждают, что в системе протекает только один процесс. Однако через 30 часов в спектре реакционной смеси наблюдается уже заметное плечо, отвечающее максимуму поглощения фуро[3,2-с]цпннолина 256 нм (График 2). Это свидетельствует о том, что к этому времени в реакционной смеси присутствуют оба продукта реакции, отсутствие изобестических точек также подтверждает, что в системе протекает более одного процесса Подтверждение того, что 4-хлорциннолин подвергается гидролизу в условиях реакции, было получено при спектро-фотометрическом детектировании раствора 4-хлорциннолина 13д в смеси ЕьО - НС1 (36%). Было показано, что через 22 ч спектр полученного раствора полностью соответствует спектру фуро[3,2-с]циннолина, о чем свидетельствует появление максимума со значением 256 нм (График 3).

Наличие изобестических точек в течение первых 5 часов свидетельствует, что скорость лимитирующей стадией является гидролиз 4-хлорциннолина, а последующая циклизация 4-гидроксициннолина протекает быстро. Анализ кинетических данных для обоих процессов показал, что реакция циклизации подчиняется кинетике первого порядка, а реакция гидролиза имеет псевдо первый порядок, ввиду большого избытка

воды в реакционной смеси. Рассчитанные константы скорости циклизации и псевдо константа гидролиза равны к, = 0,0141 мин'1 и к2 = 0,0022 мин"1 соответственно. График 3

Длина волны (нм)

Эти данные подтверждают, что единственным продуктом реакции Рихтера является 4-хлор-З-этинилциннолин, а 4-гидрокси-З-этинилциннолнн и продукт его циклизации фуро[3,2-с]циинолин образуются в результате гидролиза 4-хлорциннолина в ходе реакции. Гидролиз наблюдается в заметной степени только для соединений, содержащих электронакцепторные заместители, причем скорость циклизации соли диазония значительно превышает скорость последующего гидролиза.

Интересный результат был получен при проведении реакции Рихтера в среде МеОН. Реакция для соединения 8д выполнялась практически в безводных условиях: при использовании сухого МеОН, насыщенного газообразным HCl, и кристаллического NaN02 (условия F, Схема 5).

Схема 5

При ТСХ мониторинге хода реакции фиксировалось образование продуктов, имеющих более низкие Я, по сравнению с использованными свидетелями — 4-хлорциннолином 13д и фуро[3,2-с]циннолином 15д. Однако обработка реакционной смеси щелочью уже через 2 часа после начала реакции привела к образованию в качестве основного продукта — фуро[3,2-с]циннолина 15д с выходом 54%. Этот результат согласовывался с полученными ранее данными, но причины такого хода реакции в этих условиях оставались неясными.

Для выяснения процессов, происходящих в среде МеОН, насыщенного НС1, было проведено спектро-фотометрическое детектирование циклизации соли диазония, полученной из соединения 8д. Предварительно в том же растворителе были сняты УФ спектры 4-хлорциннолина (13д) и фуро[3,2-с]циннолина (15д) В результате было показано, что в течение первых 3-х часов в спектре реакционной смеси (График 4)

появляются максимумы поглощения, характерные для спектра 4-хлорциннолина (Я. = 267, 322, 363 и 385 нм, ср. спектры I и 3). Однако спектр реакционной смеси, полученный через сутки, полностью отвечает спектру фуро[3,2-с]циннолина 15д (График 5, ср спектры 2 и 3). Эти данные позволяли предположить, что в среде МеОН реакция также первоначально приводит к образованию в качестве продукта циклизации 4-хлорциннолина, однако его гидролиз и последующая циклизация 4-гидроксициннолина протекают значительно быстрее по сравнению с реакцией в диэтпловом эфире.

График 5

(1) 4-хлорциннолий (13,д)

(2) 5 мин (3;3 ч 30 мии

(4) фуро[3.2-с]циннолин (15д)

- (1) 4-хлорцишюлин (13д)

- (2) циклизация 24 ч

- (3) фуро[3,2-с]циннолин (15д)

300 350 400 Длина волны (mi)

3D0 350 400 Дчина волны (им)

Однако 4-хлоциннолин ни разу не удавалось зафиксировать в качестве продукта при использовании МеОН. Присутствие в реакционной смеси более полярных продуктов, по сравнению с реакционной смесью в среде ЕьО, позволило предположить, что в среде МеОН, насыщенного НС1, все продукты циклизации находятся в протонированном виде и поэтому имеют низкие значения К,. В свою очередь, протоннрование циннолиновой системы, а также присутствие акцепторного заместителя способствуют гидролизу 4-хлорциннолина как в ходе реакции, так и на стадии выделения. В связи с этим реакция в среде МеОН была проведена с соединением 86, не содержащим сильный акцепторный заместитель; обработку реакционной смеси проводили органическим основанием - БД3Ы (Схема 6)

Схема 6

156(14%) 146(14%)

В этом случае действительно удалось выделить 4-хлорциннолин 136, кроме того, в качестве одного из основных продуктов реакции Рихтера в среде МеОН впервые был получен 4-метоксициннолин 20 с выходом 15%. ТСХ анализ раствора 4-хлорциннолина 136 в среде МеОН, насыщенного HCl, показывает, что он полностью превращается в

4-метоксицнннолин 20 через 30 мин. Интересно отметить, что в УФ спектрах 4-хлорциннолина (136) и 4-метоксициннолина (20) положения максимумов поглощения совпадают, однако полосы 4-хлорциннолина имеют большую экстинкцию.

Для 4-хлорциннолина 13д спектро-фотометрически удалось зафиксировать процесс быстрой трансформации при его растворении в МеОН, насыщенном НСГ в течение 15 мин наблюдалось резкое уменьшение интенсивности максимума поглощения при 267 нм, однако сдвига максимумов не происходило (График 6). Наблюдаемые изменения отвечают образованию 4-метоксициннолина при сольволизе 4-хлорциннолина Через 2,5 ч спектр поглощения реакционной смеси начал смещаться в сторону максимумов фуро[3,2-с]циннолина (^ = 253 нм) (15д) (График 7), что подтверждает возможность последующего гидролиза первичных продуктов в условиях реакции.

График 6

1,0- л

/Г

0,8- t 4 •

'/Г

^ 0,6- /

0.4- rt/7 ' Г 'У V

0,20.0- 1

График 7

(1)2 М1Ш

- (2) 4 мин -(3)8 мин

- (4) 10 мин (5) 15 мин

300 350 400 450

Длина волны (нм)

1.6-

1,4-

1,2-

1.0-

Q 0,8- /

0,5-

л

0 4- А

0.2- i \

0,0-

/\

'.^(3) ---(1)15 мин

— (2) 2 ч 30 мин --(3) фури[3,2-с}циннолин 15д

300 350 40О Длина волны (нм)

Таким образом, первичным продуктом реакции Рихтера в среде МеОН, насыщенного HCl, является также 4-хлорциннолин, который, находясь в протонированном состоянии, быстро подвергается солъволизу до 4-метоксициннолина. Поскольку в реакционной смеси присутствует небольшое количество воды, выделившееся в ходе диазотирования, 4-метоксициннолин медленно гидролизуется уже в ходе реакции, либо на стадии выделения. Протонирование 4-метоксициннолина способствует этому процессу Реакция гидролиза необратима за счет циклизации 4-гидрокси-3-этинилциннолина в фуро[3,2-с]циннолин.

Несмотря на то, что нам удалось установить факторы, ответственные за образование продуктов, выход целевых 4-хлорциннолинов в реакции Рихтера при диазотировании <;р/?/о-(алка-1,3-диинил)ариламинов является невысоким. Получение

4-бром-З-этинилциннолинов в этих условиях осложняется побочным процессом бромирования тройной связи. Однако проведение реакции в среде МеОН, насыщенного HCl, может служить одностадийным методом синтеза фуро[3,2-с]циннолинов.

В ходе поиска синтетического подхода к 4-галоген-З-этинилциннолинам решено было использовать ор«;о-алка-1,3-дииниларнлтриазены в качестве предшественников арнлдиазониевых солей в реакции Рихтера

И

На начальном этапе необходимо было разработать метод синтеза исходных соединений - алкадиинил замещенных арилтриазенов Для этого был использован подход, который ранее был отработан нами в ряду диацетиленовых производных арил(гетарил)аминов комбинация реакций «диацетиленовой молнии» и последующего РЛ/Си катализируемое кросс-сочетания терминальных диацетиленов с орто-иод производными арилтриазенов 21а-в Последние являются легко доступными соединениями, и были получены с высокими выходами (70-90%) при сочетании арилдиазониевых содей с Н-этиланилином в среде ацетатного буфера Было показано, что данный подход является удобным методом получения алкадиинилзамещенных арилтриазенов, поскольку реакции проходят в мягких условиях и приводят к высоким выходам продуктов, независимо от характера замещения в ароматическом ядре (Схема 7) Схема 7

1 ЛАЭА

г н.о

21а б в 22аХ=Н,У=В1 (19%)

" т 1 226 Х=Вг, У=СН3 (78%)

22в Х=Н, \=СООМе (95%)

У

В ходе исследования разложения диацетиленовых производных арилтриазенов и последующей циклизации Рихтера был получен ряд 4-бром- и 4-хлорциннолинов 13 (Схема 8, Таблица 2)

Было показано, что при наличии донорных или слабо акцепторных заместителей в ароматическом ядре единственным продуктом реакции являются соответствующие 4-галогенциннолины 13 Выходы 4-бромциннолинов превышают выходы 4-хлорциннолинов, что связано с большой устойчивостью 4-бромпроизводных Кроме того реакция оказалась чувствительна к концентрации кислоты при использовании более разбавленной кислоты увеличивается время реакции, что приводит к повышенному смолообразованию и, следовательно, к уменьшению выхода 4-хлорциннолина 13ж (ср опыты 4 и 5, Таблица 2) В качестве растворителей в реакции были опробованы ацетон (процедура С) и Е^О (процедура Н, опыт 7), в обоих случаях выходы продуктов являются высокими При проведении реакции Рихтера с соединением 22в, содержащим электрон акцепторный заместитель, наряду с 4-хлорциннолином образуется продукт гидролиза и последующей циклизации - фуро[3,2-<;]циннолин 15д В среде НВг впервые в качестве продукта гидролиза в реакции Рихтера был выделен 4-циннолинон 23 (опыт 9) Причиной его образования является низкая растворимость 4-циннолинона в данных условиях, за счет чего снижается скорость циклизации Если реакцию в этих условиях проводить в течение более короткою времени, то в качестве основного продукта удается получить 4-бромциннолин с выходом 41% (опыт 10)

Схема <

■ад,

G, H

- HNPhEt

с,H,

22а, б, в

в ННа!, ацетон, Н НВг, Е1-;0 - гексан Таблица 2

136,в,д Hai - а, 13Ж-И Hai = Вг

№ опыта Исходное соединение X Y Процедура HHal Продукты (выход, %)

13 15 23

1 22а H Br С(5ч) HCl (6M) 136 (38%)

2 22а H Br G (24 ч) HCl (6M) 136 (26%)

3 226 Вг CH3 С(5ч) ÏÎC1КОНЦ 13в (34%)

4 22а H Br С(5ч) HBr (IM) 13ж (13%)

5 22а H Br С(2ч) НВгконц 13ж (55%)

6 226 Вг СНЯ G(24) НВгконц 13з (75%)

7 22а H Br Н(2ч) НВгк0„ц 13ж (75%)

8 22в H COOMe С(2ч) НС1конц 13д (15%) 13д (17%)

9 22в H COOMe С(2ч) НВгконц 13и (17%) 15д (5%) 23 (25%)

10 22в H COOMe G (30 мин) НВгконц 13и (41%) 15д (3%) 23 (10%)

Для орто-алка-1,3-дииниларилтриазена 22а реакция была проведена в среде МеОН, насыщенного газообразным НС1 После обработки реакционной смеси водной щелочью и выделения продуктов были получены 4-метоксициннолин (20), а также фуро[3,2-с]циннолин (15в), что согласуется с результатами, полученными при диазотировании диацетиленовых производных ариламинов в среде МеОН (Схема 9) Схема 9

НСЛ(гаг) I МеОН 5 ч

- НМ'ЬН

Вг

20 (7%) 1Чв (23%)

Таким образом, использование арилтриазенов позволяет оптимизировать процедуру реакции Рихтера в этом случае не наблюдается побочных реакций дезаминирования и бромирования тройной связи при использовании НВг Генерация и циклизация арилдиазониевых солей происходит заметно быстрее по сравнению с реакцией при диазотировании аминов Кроме того, удается существенно повысить выходы целевых

И

4-бромциннолинов для соединений, содержащих как донорные, так и акцепторные заместители

На следующем этапе изучалась возможность использования 4-галогенциннолинов в реакциях циклоконденсапии В литературе существует единственный пример подобной реакции для 4-хлорциннолинов — взаимодействие с гидразином и его производными Было показано, что в зависимости от заместителей в гидразине (Н, Ph, Alk) реакция может приводить к образованию пирроло- или пиразолоциннолинов, кроме того, зачастую циклизация с участием введенной группы и тройной связи требовала нагревания и присутствия катализатора - Cul В данной работе было выполнено сравнение реакционной способности 4-хлор- и 4-бромциннолинов, в ходе чего для производных 13в и 13к была проведена реакция с гидразин гидратом Было показано, что оба соединения достаточно легко вступают в реакцию замещения, вслед за чем происходила спонтанная циклизация с образованием N-аминопирролоциннолинов 24а,6 (Схема 10)

Схема 10

24а (54%) 13в На1 = С1 246 (42 %)

Х = У = Н,К=С10Нг1 Х = Вс,У=Ме, И=»С„Н17 Х-Вг, V = Ме, И-ОД,

13кНа1=Вг Х-У-II, К-С,„II,,

Также были проведены реакции 4-бромциннолина 13и с метиламином и сульфидом натрия Было показано, что 4-бромциннолин в обоих случаях легко вступал в реакцию замещения, вслед за чем спонтанно происходила циклизация Соответствующие продукты (25, 27) были получены с хорошими выходами (Схема 11) В качестве побочных процессов наблюдались реакции, затрагивающие сложноэфирную группу Схема 11

26 (10%)

Проведенные реакции демонстрируют возможность использования 3-этинилзамещенных 4-галогенциннолинов в синтезе поликонденсированных систем разнообразной природы

3 Выводы

1 Сочетание реакции «диацетиленовой молнии» и последующей реакции Соногаширы является удобным подходом к синтезу диацетиленовых производных арил(гетарил)аминов, а также арилтриазенов Независимо от природы заместителя в ароматическом ядре и природы гетероцикла реакция протекает селективно, в мягких условиях и приводит к высоким выходам целевых продуктов

2 Реакция Рихтера в ряду ор/ио-(алка-1,3-диинил)арилдиазониевых солей, полученных при диазотировании ариламинов, приводит к образованию смеси продуктов, выход и соотношение которых зависят от природы исходного соединения и условий реакции

» при наличии донорных или слабо акцепторных заместителей, а также при использовании смеси растворителей диэтиловый эфир - гексан и проведении циклизации при комнатной температуре целевые 4-хлор-З-этинилциннолины образуются с умеренными выходами в качестве единственных продуктов,

• наличие электрон-акцепторных заместителей в ароматическом ядре, а также проведение реакции в среде МеОН, насыщенного HCl, способствует образованию

2-алкилфуро[3,2-с]циннолинов При этом первичным продуктом циклизации является

3-алк-1-инил-4-хлорциннолин, который в ходе реакции претерпевает гидролиз с последующей быстрой циклизацией 3-алк-1-инил-4-циннолинона в фуро[3,2-с]циннолин,

• в среде МеОН, насыщенного HCl, процессу гидролиза предшествует взаимодействие с растворителем, в результате чего образуются 4-метоксициннолины В этом случае реакциям сольволиза и гидролиза способствует протонирование циннолинового цикла,

• понижение температуры циклизации, диазотирование BuONO, а также проведение реакции в среде ТГФ или OF,COOH приводит к увеличению выхода продукта восстановительного дезаминирования

3 Циклизация ортяо-(алка-1,3-диинил)арилдиазониевых солей при использовании 2-алка-1,3-дииниларилтриазеков в качестве исходных соединений в среде НВг обеспечивает высокие выходы 4-бром-З-этинилциннолинов и протекает без побочных процессов восстановительного дезаминирования и бромирования тройной связи Акцепторные заместители в ароматическом ядре, в этом случае гакже способствуют образованию продуктов гидролиза

4 4-Бром(хлор)-3-этинилциннолины легко вступают в реакции нуклеофильного замещения с N- и S- нуклеофилами, образующиеся продукты спонтанно претерпевают 5-jwdo-диг циклизацию с участием введенного заместителя и соседней тройной связи, в результате чего с хорошими выходами образуются N-замещенные пирроло[3,2-с]циннолины и тиено[3,2-с]циннолины

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих

публикациях

1 Виноградова, О В Реакции «ацетиленовой молнии» и Pd-Cu катализируемого кросс-сочетания в синтезе вицинальных алка-1,3-диинилариламинов и аминопиридинов [Текст] / И А Балова, С Н Морозкина, В Н Сорокоумов, О В Виноградова, С Ф Василевский //ЖОрХ -2003 -т39 -вып 11 -С 1683-1687

2 Vinogradova, OVA convenient Synthesis of Functionalized l-Aryl-l,3-alkadiynes [Text] / I A Balova, S N Morozkina, V N Sorokoumov, О V Vinogradova, D W Knight and S F Vasilevsky // Eur J Org Chem -2005 -P 882-888

3 Vinogradova, О V The Richter reaction of ortho-(alka-l,3-diynyl)aryldiazomum salts [Text] / О V Vinogradova, V N Sorokoumov, S F Vasylevsky, I A Balova // Tetrahedron Lett -2007 -V 48-P 4907-4909

4 Vinogradova, О V, or/Ao-Butadiynyl substituted aryltnazenes in synthesis of 3-ethynylcinnolmes [Text] / О V Vinogradova, I A Balova, S F Vasuevsky // Organic chemistty since Butlerov and Beilstein until present International conference on organic chemistry, June 26-29, 2006, Saint-Petersburg, Russia, abstracts, 2006 - P 250

5 Vinogradova, О V, The Richter reaction m series of ortAo-diacethylenylaryldiazomum salts [Text] / О V Vinogradova, V N Sorokoumov, IA Balova, S F Vasilevsky // Modern trends in organic synthesis and problems of chemical education 4th International youth conference on organic synthesis, June 27-30, 2005, Saint-Petersburg, Russia, abstracts, 2005 - P 128

6 Vinogradova, О V The Richter reaction m series of ort/!o-diacethylenylaryldiazonium salts [Text] / О V Vinogradova, V N Sorokoumov, IA Balova, S F Vasilevsky // Advances in science for drug discover International symposium, July 11-16, 2005, Moscow-Kiji-Valaam-St Petersburg, abstracts, 2005 -P C-53

7 Vinogradova, О V Acetylene (diacetylene) derivatives of arylammes and o-phenylenediamme in synthesis of fused heterocycles [Text] / IA Balova, О V Vinogradova, RV Novikov, VN Sorokoumov, SF Vasilevsky //Advances in science for drug discovery International symposium, July 11-16, 2005, Moscow-Kiji-Valaam-St Petersburg, abstracts, 2005 -P C-15

8 Vinogradova, OV Synthesis and Richter reaction of ort/w-substituted alka-1,3-diynylarylammes [Text] / О V Vinogradova, IA Balova, SF Vasilevsky//Modern Trends m Organic Chemistiy International symposium, June 15-17, 2004, St Petersburg, abstracts, 2004 -P 70

Подписано к печатиДв09 07 Формат 60x90 Ле Бумага офсетная Гарнитура Тайме Печать ризографическая Печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ 4047 _

Отпечатано в Отделе оперативной полиграфии НИИХ СПбГУ 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр , 26 Тел (812)428-4043,428-6919

1. Введение стр.

2. Методы синтеза циннолиновой системы стр.

2.1. Арилгидразоны и арилгидразины как предшественники циннолинов стр.

2.2. Синтез бензо[с]циннолинов стр.

2.3. Циклизация арилдиазониевых солей стр.

3. Обсуждение результатов стр.

4. Экспериментальная часть стр.

4.1. Синтез исходных соединений стр.

4.2. Реакция Рихтера при диазотировании орто-алка-1,3-диинилариламинов стр.

4.3. Реакция Рихтера при разложении орто-алка-1,3-диинил)арилтриазенов стр.

4.4. Реакции замещения и последующей циклизации 4-галоген-З-этинилциннолинов стр.

5. Выводы стр.

Соединения, содержащие циннолиновую систему, привлекают повышенное внимание со стороны исследователей, что обусловлено широким спектром биологической активности, характерной для данного класса веществ. Они могут быть использованы в качестве антираковых [1-3], противогрибковых [4-6], бактерицидных [7,8] препаратов. Соединения циннолинового ряда обладают антитромбоцитными [9], противотуберкулезными свойствами [10], а также оказывают обезболивающее [И] и успокаивающее действие [12]. К наиболее известным представителям данного класса, нашедших распространение в фармакологии, относятся производные 3-арилциннолинов, которые используются в качестве противоязвенных, антибактериальных и антираковых агентов [13, 14]. Также широкое распространение получили 4-аминопроизводные циннолина и их соли [15]. К данной группе относится N1,1Ч3-бмс(4-амино-6-циннолинил)гуанидин диметилиодид, известный как «циннолин 528». Он обладает сильным трипаноцидным действием в отношении Т. congolense и простейших паразитов, которые являются причиной инфекций у крупного рогатого скота [16]. Сам циннолин также токсичен и проявляет антибактериальную активность в отношении Escherichia coli [17]. Используются производные циннолинов и в сельском хозяйстве в качестве агрохимикатов против моллюсковых организмов Biomphalaria alexandrina

18]. Количество работ, затрагивающих изучение фармакологической активности циннолинов, настолько велико, что в 2007 году был опубликован обзор по циннолинам, обладающим биологически активными свойствами

19]. Кроме того, ежегодно появляется большое количество патентов, касающихся биологической активности соединений циннолиновго ряда [2024].

Кроме биологической активности соединения, содержащие циннолиновый фрагмент, проявляют ряд интересных физических свойств. Так пирроло[1,2-Ь]циннолины - в твердом состоянии обладают сильной люминисценцией. Преимущество данных систем заключается в том, что они имеют низкое самопоглощение, и относительный квантовый выход люминисценции в этом случае достигает 90% [25]. В то же время арилзамещенные циннолины интенсивно тестируются на возможность использования в нелинейной оптике [26,27].

Разработка методов синтеза соединений, содержащих циннолиновую систему, представляет на данный момент актуальную и интенсивно развивающуюся область органической химии. В литературном обзоре данной диссертации рассмотрены известные подходы к получению соединений циннолинового ряда, обсуждаются их преимущества и ограничения.

С синтетической точки рения все большую важность приобретает циклизация орто-этинил замещенных арилдиазониевых солей (реакция Рихтера), как метод синтеза 4-галогенциннолинов [28]. За счет реакционной способности атома галогена в реакциях нуклеофильного замещения данные соединения являются удобными строительными блоками для получения биологически активных соединений [13, 29, 30]. Несмотря на повышенный интерес к данному методу синтеза, многие вопросы, касающиеся механизма реакции Рихтера, а также факторов, ответственных за образование продуктов, остаются нерешенными. Особый интерес представляют 4-галоген-З-этинилциннолины: наличие галогена и тройной связи в циннолиновом ядре обуславливает высокий синтетический потенциал этих соединений и делает их полифункциональными и перспективными строительными блоками, в том числе, для синтеза поликонденсированных гетероциклов. Однако отсутствие удобных методов синтеза ограничивает на сегодняшний день их применение в органическом синтезе.

Единичные примеры реакции Рихтера в ряду диацетиленовых производных арилдиазониевых солей, полученных при диазотировании соответствующих аминов, показали, что выход целевых продуктов является невысоким, и результат реакции существенно зависит от используемого растворителя, и [31, 32]. Исследование циклизации с целью установления факторов, влияющих на ход реакции, а также состав и выход продуктов, не проводились.

Другим подходом к получению арилдиазониевых солей в реакции Рихтера является разложение под действием кислоты opmo-этинилзамещенных арилтриазенов [33, 34]. Однако данный подход также не изучался в ряду диацетиленовых производных.

Синтез исходных соединений - орто(алка-1,3-диинил)замещенных ариламинов и арилтриазенов является трудоемкой задачей, ввиду нестабильности и трудной доступности терминальных диацетиленов. Удобный подход для получения (алка-1,3-диинил)аренов был разработан на основании комбинации реакций «диацетиленовой молнии», как метода синтеза терминальных диацетиленов и реакции Соногаширы [35].

В настоящей работе этот подход был разработан и успешно использован для синтеза орто-ажа-1,3-диинилзамещенных ариламинов и арилтриазенов различной природы, что позволило предложить этот метод в качестве синтетического подхода к данным производным. Дальнейшее исследование реакции Рихтера в их ряду было направлено на поиск факторов, ответственных за образование 4-галоген-З-этинилциннолинов с целью разработать синтетический подход к этому новому классу высоко реакционноспособных соединений. Примеры дальнейших синтетических превращений 4-галоген-З-этинилциннолинов будут также рассмотрены в рамках данной работы.

5. Выводы

1. Сочетание реакции «диацетиленовой молнии» и последующей реакции Соногаширы является удобным подходом к синтезу диацетиленовых производных арил(гетарил)аминов, а также арилтриазенов. Независимо от природы заместителя в ароматическом ядре и природы гетероцикла реакция протекает селективно, в мягких условиях и приводит к высоким выходам целевых продуктов.

2. Реакция Рихтера в ряду орто-(аша-1,3-диинил)арилдиазониевых солей, полученных при диазотировании ариламинов, приводит к образованию смеси продуктов, выход и соотношение которых зависят от природы исходного соединения и условий реакции:

• при наличии донорных или слабо акцепторных заместителей, а также при использовании смеси растворителей диэтиловый эфир - гексан и проведении циклизации при комнатной температуре целевые 4-хлор-З-этинилциннолины образуются с умеренными выходами в качестве единственных продуктов;

• наличие электрон-акцепторных заместителей в ароматическом ядре, а также проведение реакции в среде МеОН, насыщенного НС1, способствует образованию 2-алкилфуро[3,2-с]циннолинов. При этом первичным продуктом циклизации является 3-алк-1-инил-4-хлорциннолин, который в ходе реакции претерпевает гидролиз с последующей быстрой циклизацией

3-алк-1-инил-4-циннолинона в фуро[3,2-с]циннолин;

• в среде МеОН, насыщенного НС1, процессу гидролиза предшествует взаимодействие с растворителем, в результате чего образуются

4-метоксициннолины. В этом случае реакциям сольволиза и гидролиза способствует протонирование циннолинового цикла;

• понижение температуры циклизации, диазотирование BuONO, а также проведение реакции в среде ТГФ или CF3COOH приводит к увеличению выхода продукта восстановительного дезаминирования.

3. Циклизация орто-{длт-1,3-диинил)арилдиазониевых солей при использовании 2-алка-1,3-дииниларилтриазенов в качестве исходных соединений в среде НВг обеспечивает высокие выходы 4-бром-З-этинилциннолинов и протекает без побочных процессов восстановительного дезаминирования и бромирования тройной связи. Акцепторные заместители в ароматическом ядре, в этом случае также способствуют образованию продуктов гидролиза.

4. 4-Бром(хлор)-3-этинилциннолины легко вступают в реакции нуклеофильного замещения с N- и S- нуклеофилами; образующиеся продукты спонтанно претерпевают 5-эндо-днт циклизацию с участием введенного заместителя и соседней тройной связи, в результате чего с хорошими выходами образуются N-замещенные пирроло[3,2-с]циннолины и тиено[3,2-с]циннолины.

1. Yu, Y. Substituted dibenzoc,A.cinnolines: topoisomerase I-targeting anticancer agents [Text] / Y.Yu, S. K. Singh, A. Liu, T.-K. Li, L. F. Liu and E. J. LaVoie // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2003. - V. 11. - P. 14751491.

2. Rehse, K. New pyrimdo5,4-c.cinnolines with antiplateled activities [Text] / K. Rehse, H. Gonska // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2005. - V. 338. - P. 590-597.

3. Ramalingam, P. Synthesis of some new coumarino4,3-b.pyrido[6,5-c]cinnolines as potent antitubercular agents [Text] / P. Ramalingam, S. Ganapaty, Ch. B. Rao, Т. K. Ravi // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry. 2006. - V. 15. - No. 4. - P. 359-362.

4. Alvarado, M. Synthesis and CNS activity of conformationally restricted butyrophenones 33. Synthesis and biological evaluation of new quinazoline and cinnoline derivatives as potential atypical antipsychotics Text. / M.

5. Alvarado, M. Barcelo, L. Carro, C. F. Masaguer, E. Ravina // Chemistry & Biodiversity. 2006. - V. 3. - No. 1. - P. 106-117.

6. Simpson, J. С. E. Condensed pyridazine and pyrazine rings. The Chemistry of heterocyclic compounds Text. / J. С. E. Simpson. ed. A. Weisberg, Interscience publishers - New-York - London, 1953.-374 pp.

7. Substituted cinnolin-4-ylamines Text.: patent WO 2005-US 11904 / Hodgetts K. J.; Neurogen Corporation, USA. WO 2005099710; appl. 08.04.2005; publ. 27.10.2005; Priority 08.04.2004,2004-560485 (US).

8. Gopikumar, R M. Synthesis and antimicrobial activities of pyriimdocinnolinedithiones, their bw(alkylthio) derivatives and 4-amino-2-methylthiopyrimidocinnolines Text. / R M. Gopikumar // Indian journal of chemistry. 1996. - V. 35B. - P. 1185-1189.

9. Abdelrazek, F. M. Synthesis and molluscicidal activity of new cinnoline and pyrano 2,3-c.pyrazole derivatives [Text] / F. M. Abdelrazek, P. Metz, N. H. Metwally, S. F. El-Mahrouky // Arch. Pharmazie. 2006. - V. 339. - No. 8. -P. 456-460.

10. Lewgowd, W. Cinnoline derivatives with biological activity Text. / W. Lewgowd, A. Stanczak // Arc. Pharmazie. 2007. - V. 340. - No. 2. - P. 6580.

11. Preparation of novel cinnoline compounds for treating anxiety, depression and cognition disorders Text.: patent US 2006-611936 / Chapdelaine M. J.,

12. Ohnmacht С. J., Becker С., Chang H.-F., Dembofsky В. T. US 2007142328; appl. 18.12.2006; publ. 21.06.2007; Priority 20.12.200512, 2005-752137 (US).

13. Mitsumori, T. Synthesis and properties of novel highly fluorescent pyrrolopyridazine derivatives Text. / T.Mitsumori, M. Bendikov, J. Sedo, F. Wudl // Chem. Mater. 2003. - V. 15. - P. 3579-3768.

14. Chapoulaud, V. G. Synthesis of 4,8-diarylcinnolines and quinazolines with potential application in nonlinear optics. Diazines. Part 28 Text. / V. G. Chapoulaud, N. Pie, A. Turck, G. Queguiner // Tetrahedron. 2000. - V. 56. -P. 5499-5507.

15. Richter, V. Uber Cinnolin derivate Text. / V. Richter // Ber. Dtsch Chem. Ges. 1883. - Bd. 16. - S. 677-683.

16. Le Fur, N. Synthesis of sulfoxide derivatives in the benzodiazine series. Diazines. Part 37 Text. / N. Le Fur, L. Mojovic, A. Turck, N. Pie, G. Quequiner, V. Reboul, S. Perrio, P. Metzner // Tetrahedron. 2004. - V. 60. -P. 7983-7994.

17. Turck, A. Metallation of diazines XIV. First odirected metallation of cinnolines. Metallation of 3-, 4-chloro and 3-, 4-methoxycinnolines Text. / A. Turck, N. Pie, G. Quequiner // Tetrahedron. 1995. - V. 51 - No. 47 - P. 13045-13060.

18. Vasilevsky, S.F. Cinnolines and Pyrazolopyridazines. Novel synthetic and mechanistic aspects of the Richter reaction Text. / S.F. Vasilevsky, E.V. Tretyakov // Liebigs Ann. Chem. - 1995. - P. 775-779.

19. Сорокоумов, В. H. Синтез и превращения 2-бутадиинилзамещенных ариламинов и енаминов Текст.: дисс. канд. хими. наук: 02.00.03: защищена 10.11.2005; утв. 19.09.2005 / В. Н. Сорокоумов. СПб., 2005. -147 с.-Библиогр.: с. 120-133.

20. Brase, S. Triazenes as robust simple linkers for amines in solid-phase organic synthesis Text. / S. Brase, J. Kobberling, D. Enders, R. Lazny, M. Wang // Tetrahedron letters. 1999. - V. 40. - P. 2105-2108.

21. Brase, S. Solid-phase synthesis of substituted cinnolines by a Richter type cleavage protocol Text. / S. Brase, S. Dahmen, J. Heuts // Tetrahedron Lett. -1999.-V. 40.-P. 6201-6203.

22. Balova, I. A. A one-pot synthesis of l-arylalka-l,3-diynes by sequential acetylene zipper and Sonogashira reactions Text. / I. A. Balova, S.N.

23. Morozkina, D.W. Knight, S.F. Vasilevsky // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44. -P. 107-109.

24. Singerman, G. M. The Chemistry of heterocyclic compounds Text. / G. M. Singerman: ed. R. N. Castle. Interscience, N.Y., 1973. - Vol. 27. -1124 pp.

25. Leonard, N. J. The chemistry of cinnolines Text. // Chem. Rev. 1945. - V. 37. - P. 269-286.

26. Porter, A. E. A. Comprehensive Organic Chemistry Text. / ed. Barton, W. D. Ollis. Pergamon press. Oxford., 1979. - V. 4.

27. Jacobs, T.L. Heterocyclic compounds Text. / Elderfield R. C. ed. Wiley: N.Y., 1957.-V. 6.-P. 136-173.

28. Haider, N. Science of Synthesis, Product class 9: Cinnolines Text. / N. Haider, W. Holzer // 2004. V. 16. - P. 251-313.

29. Brown, D. J. Cinnolines and Phthalazines, Supplement II Text. / John Wiley & Sons, Inc., 2005. 481 pp.

30. Braithwaite, R. S. W. Polycyclic cinnoline derivatives. Part II. The symmetrical dinaphtopyridazines Text. / R. S. W. Braithwaite, P. F. Holt // J. Chem. Soc. 1959. - P. 3025-3031.

31. Neber, P. W. Course of the indole synthesis according to Emil Fischer Text. / P. W. Neber, G. Knoller, K. Herrst, A. Trissler // Justus Liebigs Ann. Chem. -1929.-V. 471.-P. 113-45.

32. Alford, E. J. Cinnolines. XXVIII. The nature of the C3 position. The Neber-Bossel synthesis of 3-hydroxycinnoline Text. / E. J. Alford, K. Schofield // J. Chem. Soc. 1952. - P. 2102-2108.

33. Gomaa, M. A.-M. An efficient and facile synthesis of substituted cinnoline and benzoA.cinnoline derivatives [Text] / M. A.-M. Gomaa // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44. - P. 3493-3496.

34. Shvartsberg, M. S. An unknown route of cyclocondensation of peri-acetylenylquinones with hydrazine Text. / M. S. Shvartsberg, I. D. Ivanchikova // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 771-773.

35. Pfannstiel, K. Preparation of o-hydrazinobenzoic acids and indazolones by the reduction of diazotized anthranilic acids with sulfurous acid Text. / K. Pfannstiel, J. Janecke // Ber. Dtsch Chem. Ges. 1942. - Bd. 75. - S. 1096683.

36. Baumgarten, H. E. Cinnolines. IV. Synthesis of 3-acetyl and 3-carbethoxycinnolines Text. / H. E. Baumgarten, С. H. Anderson // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80. - P. 1981-1984.

37. Kiselyov, A. S. Trifluoromethyl group in the synthesis of heterocyclic compounds: new and efficient synthesis of 3-aryl-4-aminocinnolines Text. / A. S. Kiselyov // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - P. 1383-1386.

38. Kiselyov, A. S. A novel synthesis of 3,4-disubstituted cinnolines from o-tifluoropenyl hydrazones Text. / A. S. Kiselyov, C. Domingues // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 5111-5114.

39. Kanner, С. B. Reaction of p-amino-a,(3-unsaturated esters and amides with aryl diazonium salts Text. / С. B. Kanner, U. K. Pandit // Tetrahedron. -1981.-V. 37.-P. 3513-3518.

40. Al-Awadi, N. A. Efficient synthesis of 3-aroyl-cinnolines from aryl methyl ketones Text. / N. A. Al-Awadi, M. H. Elnagdi, Y. A. Ibrahim, K. Kaul, A. Kumar// Tetrahedron. 2001. - V. 57. - P. 1609-1614.

41. Adel-Megid, M. Reactivity of functionally substituted azoles towards electrophiles. Novel synthesis of thienylazoles and phenylazoles Text. / M. Adel-Megid // Synthetic comm. 2003. - V. 33. - No. 1. - P. 153-160.

42. Kumar, A. Organic synthesis. Part 3: Novel cyclization of 2-arylhydrazonopropanals into cinnolines Text. / A. Kumar, N. A. Al-Awadi, M. H. Elnagdi, Y. A. Ibrahim, K. Kaul // ed. John Wiley & sons, Inc. 2001. -P. 401-406.

43. Barber, H. J. A new cinnoline synthesis. VI. 4-Mercaptocinnolines Text. / H. J. Barber, E. Lunt // J. Chem. Soc. Perkin transactions 1. 1968. - V. 9. - P. 1156-1158.

44. El-Baih, F. E. M. Synthesis of some pyrimido5,4-c.cinnoline and triazepino[6,5-c]cinnoline derivatives [Text] / F. E. M. El-Baih, M. M. S. Koraa, G. Al-Hazimi // International Journal of Applied Chemistry. 2006. -V. 2(2-3).-P. 103-114.

45. Bjorsvik, H.-R. Investigations of a novel process to the framework of benzoc.cinnoline [Text] / H.-R. Bjorsvik, R. R. Gonzales, L. Liguori // J. Org. Chem. 2004. - V. 69. - P. 7720-7727.

46. Braithwaite, R. S. W. Polycyclic cinnoline derivatives. Part I. Reduction of 2,2'-dinitrodiaryls and related compounds Text. / R. S. W. Braithwaite, P. F. Holt, A. N. Hughes // J. Chem. Soc. 1958. - P. 4073-4077.

47. Barton, J. W. Benzo3,4.cyclobuta[l,2-b]biphenylene, the linear sesquibiphenylene [Text] / J. W. Barton, D. J. Rowe // Tetrahedron Lett. -1983. V. 24. - No. 23. - P. 299-302.

48. Barton, J. W. Formation of a tribenzo 12.annulene by thermolysis of a benzotricnnoline. A unique [2+2+2]benze-etylene cycloreversion [Text] / J. W. Barton, M. K. Sheperd // Tetrahedron Lett. 1984. - V. 25. - No. 423. - P. 4967-4970.

49. Russell, G. A. Paramagnetic intermediates in the condensation of nitrobenzene and phenylhydroxylamine Text. / G. A. Russell, E. J. Geels, F. J. Smentowski, K.-Y. Chang, J. Reynolds, G. Knaupp // J. A. Chem. Soc. -1967.-V. 89.-P. 3821.

50. Ames, D.E. Some reactions of 3-halogenocinnolines catalysed by palladium compounds Text. / D.E. Ames, D. Bull // Tetrahedron. 1982. - V. 38. - P. 383-387.

51. Baldoli, C. A new facile synthesis of 4-oxo-l,4-dihydrocinnolines Text. / C. Baldoli, I. Licandro, S. Maiorana, E. Menta, A. Papagni // Synthesis. 1987. -P. 288-290.

52. Busch, M. Cinnoline derivatives Text. / M. Busch, M. Klett // Ber. Dtsch Chem. 1892. - V. 25. - P. 2847-2853.

53. Schofield, K. Cinnolines. Part IV. The Preparation of 4-Hydroxycinnolines, and the Mechanism of Cinnoline Synthesis Text. / K. Schofield, J. С. E. Simpson//J. Chem. Soc. 1945. - P. 520-529.

54. Schofield, K. Cinnolines. Part XXI. Further Observations on the Richter Synthesis Text. / K. Schofield, T. Swain // J. Chem. Soc. 1949. - P. 23932399.

55. Osborn, A. R. Cinnolines. Part XXXV. Studies of the chloro-and hydroxyl-cinnolines Text. / A. R. Osborn, K. Schofield // J. Chem. Soc. 1956. - P. 4207-4213.

56. Ames, D. E. Cinnolines. Part VI. Tautomerism and alkylation of 4-hydroxycinnolines Text. / D. E. Ames, R. F. Chapman, H. Z. Kucharska, D. Waite // J. Chem. Soc. 1965. - P. 5391-5401.

57. Vasilevsky, S. F. A convenient synthesis of 4-chloro and 4-bromocinnolines from o-amophenylacetylenes Text. / S. F. Vasilevsky, E. V. Tretyakov, H. D. Verkruijsse // Synthetic comm. 1994. - V. 24. - P. 1733-1736.

58. Tretyakov, E. V. New findings in the Richter reaction in series of vicinal alkynylpyrazolyldiazonium salts Text. / E. V. Tretyakov, S F. Vasilevsky // Heterocyclic comm. 1998. - V.4. - N. 6. - P. 519-524.

59. Tretyakov, E. V. Investigations of the Richter reaction in series of vicinal alkynylpyrazolediazonium salts Text. / E. V. Tretyakov, D. W. Knight, S F. Vasilevsky// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. - P. 3721-3726.

60. Fedenok, L. G. Two routes of heterocyclization of 2-alkynylanthraquione -1-diazonium salts. The synthesis of l#-naphtho2,3-/^innoline-4,7,12-trione [Text. / L. G. Fedenok, I. I. Barabanov, I. D. Ivanchikova // Tetrahedron. -2001.-V. 57.-P. 1331-1334.

61. Fedenok, L. G. Mechanism of the heterocyclization of v/c-alkynylanthra- and vic-alkynylnaphthoquinonediazonim salts Text. / L. G. Fedenok, I. I. Barabanov, V. S. Bashurova, G. A. Bogdanchikov // Tetrahedron. 2004. - V. 60.-P. 2137-2145.

62. Fedenok, L. G. On the cyclization of ortAo-alkynylbenzene diazonium salts Text. / L. G. Fedenok, N. Zolnikova // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44. - P. 5453-5455.

63. Zol'nikova, N. A. Interrelation between the structure and cyclization direction of o-alkynylbenzenediazonium salts Text. / N. A. Zol'nikova, L. G. Fedenok, E. V. Peresypkina, A. V. Virovets // Rusian J. Org. Chem. 2007. - V. 43. -No. 5.-P. 790-792.

64. Brase, S. Traceless linkers only disappearing links in solid-phase organic synthesis? Text. / S. Brase, S. Dahmen // Chem. Eur. J. - 2000. - V. 5. - P. 1899-1905.

65. Kimball, D. B. Thermal cyclization of (2-ethynylphenyl)triazenes: facile synthesis of substituted cinnolines and isoindazoles Text. / D. B. Kimball, A. G. Hayes, M. M. Haley // Organic Lett. 2000. - V. 2. - No. 24. - P. 38253827.

66. Kimball, D. B. Cyclization of l-(2-alkynylphenyl)-3,3-dialkyltiazenes: a convenient, high-yield synthesis of substituted cinnolines and isondazoles Text. / D. B. Kimball, T. J. R. Weakly, M. M. Haley // J. Org. Chem. 2002. -V. 67.-P. 6395-6405.

67. Kimball, D. B. Triazenes: a versatile tool in organic synthesis Text. / D. B. Kimball, M. M. Haley // Angew. Chem. Int. ed. 2002. - V. 41. - P. 33383351.

68. Emanuel, С. J. Mechanism of the reaction of atomic carbon with pyrrole. Evidence for the intermediacy of a novel dehydropyridinium ylide Text. / C. J. Emanuel, P. B. Shevlin // J. Am. Chem. Soc. 1994.- V. 116. - P. 59915992

69. Abaev, V. T. Furyl(aryl)methanes and their derivatives.Part 21: cinnoline derivatives from 2-aminophenylbisfurylmethanes Text. / V. T. Abaev, A. V. Gutnov, A. V. Butin, V. E. Zavodnik // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 56. - P. 8933-8937.

70. Bogza, C. L. Novel method for synthesis of polynuclear heterocyclic system with a pyridazine ring Text. / C. L. Bogza, V. I. Dulenko, S. Yu. Zinchenko, К. I. Kobrakov, I. V. Pavov // Chemistry of heterocyclic сотр. 2004. - V. 40.-No. 11. -P. 1506-1508.

71. Hata, K. Constitution of the dihydroxy derivative of diphenylene oxide obtained from resorcinol Text. / K. Hata, K. Tatematsu, B. Kubota // Bull. Chem. Soc. Japan. 1935. - V. 10. - P. 425-432.

72. Sandin, R. B. Formation of cyclic azo compounds from 2,2'-diaminobiphenyl Text. / R. B. Sandin, T. L. Cairns // J. Am. Chem. Soc. 1936. - V. 58. - P. 2019-2020.

73. Sonogashira, K. A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitution of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodarens and bromopyridines Text. / K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara // Tetrahedron Lett. 1975. - V. 50. -P. 4467-4470.

74. Brandsma, L. Application of transition metal catalysts in organic synthesis bromopyridines Text. / L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H. D. Verkruijse. -Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, 1998. 214 pp.

75. Балова, И. А. Прототропная изомеризация диацетиленовых соединений Текст. / И. А. Балова, Л. А. Ремизова, И. А. Фаворская // ЖОрХ. 1986. -Т. 22-№11.-С. 2459-2460.

76. Hey, A. S. Oxidative coupling of acetylenes Text. / A. S. Hey // J. Org. Chem. 1962. - V. 27. - P. 3320-3321.

77. Vogel, A. I. A text book of practical organic chemistry Text. / A. I. Vogel. -Ed. 3d.-1999.-V. 4.-P. 647

78. Bunnett, J. F. The "Element Effect" as a Criterion of Mechanism in Activated Aromatic Nucleophilic Substitution Reactions Text. / J. F. Bunnett, E. W. Garbisch, J. К. M. Pruitt // J. Am. Chem. Soc. 1957. - V. 79. - P. 385-391.

79. Эмануэль, H. M. Курс химической кинетики Текст. / Н. М. Эмануэль, Д. Г.Кноре. Изд. 3-е, перераб. и доп. - М.: Выш. Школа, 1974. - 400 стр.

80. Campbell, Т. W. The structure of aromatic triazenes Text. / T. W. Campbell, B. F. Day// Org. Comm. -1951. P. 299-317.

81. Методы получения химических реактивов и препаратов / ИРЕА. -Москва, 1969. вып. 18. - с. 158