Синтез и свойства (1,2,4)триазоло(4,3-с)- и (1,5-с)пиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Воробьев, Евгений Валерьевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Ростов-на-Дону
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2006
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Воробьев Евгений Валерьевич
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА [1,2,4]ТРИА30Л0[4,3-с]- И [1,5-с]ПИРИМИДИНОВ.
Специальность 02.00.03 — органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Ростов-на-Дону 2006
Работа выполнена в отделе химии гетероциклических соединений НИИ физической и органической химии Ростовского государственного университета.
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Межернккий Валерий Владимирович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор КубГТУ
Крапивин Геннадий Дмитриевич
кандидат химических наук, научный сотрудник, ЮНЦ РАН Шепеленко Евгений Николаевич
Ведущая организация: Ставропольский государственный технологический университет
Защита состоится ноября 2006 года в часов на заседании диссертационного совета
Д 212.208.14 в НИИ физической и органической химии РГУ по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, конференц-зал.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГУ (ул. Пушкинская, 148).
Автореферат разослан октября 2006 года.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор
Садеков И. Д.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Триазолопиримидины представляют интерес не только как самоценные конденсированные гетероциклические системы, но также как носители биологической активности, проявляющие, в частности, гипотензивные, антисептические, антиаритмические, противоастматические свойства. Многие из них являются природными соединениями, играющими важную роль в биосинтезе живых организмов. Кроме того, эти соединения являются перспективными объектами тонкого органического синтеза для построения более сложных полиядерных гетероциклических систем, также обладающих интересными биологическими и химическими свойствами. Этому способствует возможность введения широкого спектра заместителей, в том числе содержащих функциональные группы, как в триазольный, так и в пиримидиновый цикл.
В зависимости от типа сочленения 1,2,4-триазольного кольца с пиримидиновым возможны четыре типа триазолопиримидинов.
(1,2.<7грио»ло( 1,5-и(р1яр>1Ы8Лик [ 1,2,4 }?рнгюло{ I .^¡пиримяна {1,2,41т ря1».№(4,3ч|]!|ир>1и* дни 1!,2,*!т]>ив1мп[4,$ч;)п1фим>иии
Схема I
[ 1,2,4]Триазоло[ 1,5-ф и [ 1,2,4]триазоло[4,3-с]пирим и д ины отличны от соответствующих [1.5-о]- и [4,3-а]-изомеров взаимным расположением атомов азота и вводимых заместителей, что влияет на химию этих групп веществ. В тоже время [1,5-с]- и {4,3-с]-изомеры связаны между собой, в некоторых случаях, общими методами синтеза а также взаимопревращениями.
Несмотря на частое описание указанных гетероциклических систем в литературе, нами обнаружено, что, в силу ограниченности используемых методов синтеза, ранее не были получены и исследованы многие соединения на основе [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримндлнов и [ 1,2,4]трн азо ло[4,3 -с] гшрн м иди нов, а сами методы синтеза в большинстве своем трудоемки и многостадийны. Кроме того, химические свойства зтих систем мало исследованы, а для наиболее интересного и известного - перегруппировки Димрота не существует четкой и однозначной картины механизма реакции. Это обусловило направления, выбранные нами для исследования указанных систем.
Цель работы. Исходя из вышеизложенного, целью данного исследования стало изучение возможности синтеза новых производных [1,2,4]триазоло[1,5-с]пирим единое и [1,2,4]триазоло[4,3-с,]пиримидинов, исследование их свойств, выявление факторов, влияющих на перегруппировку р ,2,4]триазо ло[4,3-с] пирим ид инов в 11,2,4]триазоло[ 1,5 -с] пирн м ид ины, а также.
с помощью квантово-механических расчетов - анализ возможных механизмов данной перегруппировки.
Научная - новизна. Разработан новый метод синтеза пирроло[3.2-е][1.2,4]триазоло[1,5-с|пиримндинов, отличающийся простотой и возможностью получения чрезвычайно широкого спектра соединений. ■ ■ ■
Обнаружена и подробно исследована перегруппировка ' Димрота пиразоло[3,2-е] [ 1,2,4 ]триазоло (1,5-с] п ир им ид ино в в изомерные [4,3-с] пирймиди н ы в условиях реакции взаимодействия 4-хлор пир им иди но в пиразольного ряда с аийлги драз ии ам и.
Синтезированы новые соединения на основе пиразоло[3,2-е-], тиено[3,2-е]- и фурано[3,2-е ] [ 1,2,4]триазо ло [ 1,5-с] п и рим и д н но в, являюишеся потенциальными носителями биологической активности.
Выявлено самопроизвольное протекание перегруппировки Димрота в условиях реакции ацилирования хлорангидридами кислот 4-гидразинопроизводных пиримидинов, сочлененных с тиофеновым, пиррольными и фурановым циклами.
Исследована зависимость протекания перегруппировки Димрота в пирроло[3,2-е]-, таено [3,2-е]-и фурано[3,2-е] [ 1,2,4] трназо ло [4,3-с] пирнмидинах от наличия и обьема заместителя в триазольном цикле.
Проведен анализ полноты протекания изомеризации от рН реакционной среды для [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинов в рядах пирролов, тиенов и фуранов с заместителями Я=Н, СНэ в триазольном цикле.
Методом рснтгеноструктурного анализа исследованы особенности пространственного строения 2-[{4-метилфенокси)метил]-7-фенил-7//-пиразоло[4»3-«][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидина, 2-(9Я-пурин-6-ил>гидразида бензойной кислоты. I.
Практическая значимость. Большинство изученных реакций имеет препаративную значимость и позволяют синтезировать ранее неизвестные производные триазо л опнримидинов, являющихся интересными объектами для физико-химических и биологических исследований. Исследованные закономерности протекания перегруппировки Димрота позволяют моделировать условия для получения необходимого изомера трназолопиримидина.
Апробация работы и публикации. Основные результаты работы были представлены на следующих конференциях и симпозиумах:
- П1 Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых НОЦ России, 21-25 марта, 2005;
- 2-ой ежегодной научной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, 2006, Ростов-на-Дону;
- International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, Crimea, Sudak, 2006;
- Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности", посвященной 145-летию теории строения органических соединений A.M. Бутлерова и 100-летию памяти о Ф.Ф. Бейлыитейне, Санкт-Петербург, 2006;
- VIII Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), Ростов-на-Дону, 2006.
По материалам работы опубликованы 5 статей в российских и зарубежных журналах.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения, В первой главе обобщены сведения о химии [ 1,2,4 ]триазоло[ 1,5-с]- и [ 1,2,4 ]триазоло [4,3 -с] пир и м ид ннов. Вторая глава содержит результаты собственных исследований автора. Третья глава - экспериментальная часть.
Работа изложена на 14ft страницах машинописного текста, содержит 86 схем, 15 таблиц и 27 рисунков. Библиография насчитывает наименований. IMS
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Получение исходных веществ для синтеза f 1,2,4]триазоло|1,5-с]пиримн^шюв.
В качестве ключевых исходных веществ были выбраны пятичленные гетероциклические системы содержащие орто-амино-карбонитрильный фрагмент. Нами было осуществлено получение указанных соединений, содержащий пиразольный, тиофеновый, пиррольный, а также фурановый циклы. Таким образом охвачен большой массив [ 1,2,4]трназоло[ 1,5-с]пиримид инов с варьированием пятичленного цикла и связанных с ним заместителей.
Синтез орто-гм.инокарбонитрилов пиразольного ряда 3 осуществлялся взаимодействием
это ксиметиленмалоноди нитрила 2 с гидразин-гидратом или соответствующими
м оно замещенным и гидразинами 1.
с сн
ЕЧ / 1,3R-H(a);
R О-х г-"^ СЬ);
ш + ""с» -- ГУ-ш Сн^с>-
2 я з.-а
Схема 2
Для получения оряю-аминокарбонитрилов ряда пирролов из аминокетонов 5 нами была разработана методика на основе реакции Фогта. Известно, что данная реакция проходит в жестких условиях (в присутствии Р2О5 и НС1) и с низкими выходами (частичное осмоление, образование побочных продуктов реакции). В качестве катализатора взаимодействия первичного амина с ацилоином 4 использована трифторуксусная кислота. Это позволило получить аминокетон 5 с количественным выходом и без выделения вводить его в реакцию, включающую в себя конденсацию Кневенагеля, с образованием орто-шияоншрилй 6.
Данный метод синтеза опробован нами на большом количестве алифатических, ароматических н гетероароматических аминов. В результате выявлено, что данная методика подходит для получения практически всех орто-амино пит рилов пиррольиого ряда. Однако были обнаружены некоторые исключения. Так, взаимодействие ацилоинов с .и-анизидином не останавливается на стадии аминокетона 5, Происходит его дальнейшая циклизация с образованием 2,3-диметил-б-метоксниндола 7. Более мягкие условия (проведение реакции в бензоле) позволяют получить орто-аминоннтрнл 6, 7]ре/м-бутиламин по разработанной методике в реакцию практически не вступает. Отметим, что при проведении конденсации К не вен а геля с аминокетона ми, содержащими дополнительную вторичную или третичную аминную группировку (например, аминозтилморфолин или диэтиламинопропиламин) взаимодействие происходит с ярко выраженным экзотермическим эффектом.
Схема 3
Исходные 2-амино-З-цианотиофены 9 получены по реакции Гевальда на основе циклических
кетонов 8, мапононитрнла и серы. Тем самым существенно расширен тиофеновый ряд орто•
аминокарбонитрилов за счет получения новых соединений производных 9. я
Синтез орто-аминокарбонитрилов фуранового ряда II осуществлен вэанмодей ств нем ацилоинов 10 с малононитрнлом в присутствии каталитического количества днэтиламина. Данный метод синтеза был известен ранее, однако осуществлялся лишь на основе бензоина и ацетонпа.
4 К.'-СН,(а):
я' - РЬ (Ь), 6 Я - 4-Ру, я' = СН3 (а):
я - сн3рь, к1 =сн,(Ь);
л « 2-фурфурня, К1» СН5 (с); Я - СН3РЬ. Л* *= РЬ (<1); Я ~ 2-фурфурил, И1 - РЬ (в).
7
8,9 (I = К' Н, X - СН2(а), Л - И1 - Н, X »(СН2)2 (Ь), Й = Я1 - СН,, X = NN (с);
Схема 4
си
10а-с
фур ил (Ь); р-метокси-РИ (с); СН,(<1),
11а-с
Схема 5
2. Синтез 11,2,4|трнаюло[1,5-с|- и (1,2,4|триазоло[4,3-с|пирнмндинов.
2.1. Синтез |1,2,4[трназоло11,5-с1пирнмидинов взаимодействием имидоэфиров пятичленных гетероинклов с ацилгидразинами.
Все полученные орто-аминокарбонитрилы (3, 6, 11) далее вводились в реакцию с ортомуравьиным эфиром с образованием имидоэфиров 13, Взаимодействие в большинстве случаев проходит гладко, однако в случае 2-амино-1 -(2-гидроксиэтил)-4,5-диметил- 1 //-пиррол о-З -карбонитрнла, алкилнрование проходит не только по аминогруппе, но и по гидроксигруппе (соединение 17).
Взаимодействие имидоэфиров 13 с гидр аз идами кислот приводит к каскадной гегероциклизацни с образованием соединения 16 (нуклеофильное замещение этокснгруппы с образованием соединения 14, затем внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к СИ — связи с образованием пиримидинового цикла 15 и, наконец, циклизация в пирнмидотриазол 16) (схема 6). Лёгкость протекания бис-гетеро цикл из аци и обусловлена, по-видимому, следующим. Исходные гидразнды, являясь амбндентными соединениями, имеют активную высококуклеофильную аминогруппу, что способствует конденсации с образованием соединений 14 и последующей циклизации в иминопиримидин 15. При этом возрастает электрофильность атома углерода СО-группы, так как атом N гидразидного фрагмента входит в электроноакдепторную часть соединения 15. Кроме того, наличие в соединении 15 аминного атома N рядом с иминогруппой существенно повышает нуклеофильность последней. Это облегчает циклизацию соединения 15 с образованием соединения 16.
Предложенная на схеме последовательность превращений подтверждена экспериментально на примере реакции имидоэфира пиразо ло[3,2-е] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с] пиримидина с анизоилгидразином в более мягких условиях, что позволило выделить икгермедиаты 14 и 15 и постадийно трансформировать амидин 14 в пиразолопиримидин 15, а последний - в целевое соединение 16,
-<
13
14
X М-Ч1:С11;1>1! V ^-(.И;. К* СИ;
л
и!?
17 Ли
фг |М|Н>,1,1-111,2,-1[ IН1. 1 .5-| ||7П[»«ЩИ 1111114'.
X <1
' 11).у t-.it!. к3
И1 У - С-И1.К1 <-Ру, (Vl.li),
-111. у - с-ш. а1 ;-и111
'Ч у С-1'П к" ■ {З-г'м.-ЫКНиащ.ТКММи^СТИ-!.
Р11, У - С-РЬ. Я1 I (У',с> ' р-т-и-кси-ГН. V 'СчьчннялаьРЬ. К* З-Мс-Иг (У1-(* (ЬМ«11(КЧ.111. V' С-р-иеВ1М*.И|. Я1 ■ 4-Ру <
У ы.к ьмЛя1 II. Я1 М {(-¡.к
К1 -МаСКУ I). К1 Мч-(1-Ь).
141.
И|, К'
Мс (1ч):
И1 ■ г-мгтиии-Р!!. У С-[кче1««:11-Р1|. Л1-К1 - р-м^тощк-Пъ. V ■ C-p-MUTum.-u.Ph.
^ - (УЫ):
К1 ~ У - С-р-четоксц-ГЬ.
Я* " (3-бс$гм»п№алнлп|о)ч4;1Ил. (У1-)): ниррцлвр.З-* | 11.2.4 [ 1 рн * * . ^1.5—! < I н р!' чнлмни:
X - К-К* V С-й'
И' ' ^-МиОС^и. К5 ■ СН3Р)Н1-сУ. В* " И1. Я* '4'М1СЛ!(Мг Я1- 4-МсС4!11. К1 и <!-!>:
(^•«-МсОСа^.я' 1>М1-Н Я1 Й1 РЬ «-.*
К1 -СН1. К1 к3 - 4-ру (!!-«),
К1 СИ*. к1 - (2'^й»»те«»ч1иоЬ|о1и.1 В.1 4-Ру (1]'Ь>;
к'- СМу^ '«-(Ч- и' 4-Л(П-с>.
К1 -СИ* Я! 'З-фиим. Я1 ■ 4-Ру(]М>:
К1 - СИ}.«1 -^иакжчшсии.я'-Ч.ЕЧ (С-»). в1 - С«!. Я1 - *^ИТШММ-РК К1 - «.ру ПКс И' - С% К1 - 1-В1.РП. К* - С^РЬ (II (-»11 к' - СН} к1 -
К1 - С!!,. Йг - 4-Р) . Я1 -
К1-ОД Я1 "ЗчЬикп. к' ■ СНчРМШ-.!):
К* ■ СП). Я1 фишшжиет.!, К1 С|Г.]№(Шс>.
Я1 СП.,. Я1 ^чссжт-Г*!. К* С!!,|>Ь (III.II;
к' -ПтИ* 2-Нг.рК. "К1 СНИКНИ!*
К1 ■' РЬ. Я1 -1-фпки, Я1 - С! [¡|>»1 (Ш |>: К1 -Ri.il1- фоцокснмегш.К5 • СН2И> Я1- И1. К1 - фмсптса-Пк, К1 - С^Рй ([»-<}: Я1 - СИ,- К* " 2.1*-И|. К1 • ЭДр^рил (IV-.): К1- СП). К1
Я1 -ЗДурфррня <!У-Ы; Я1 - С«!, К1 - 4-Ру. к'-2-ФУ!>*У(МЛ (1У-с); К1 - СНЛ. Ц» -З.феная. К* - З-фур^С« Я1 - СИ), Л1 - фсни^гмст^л, Я* * З-фурфурнА (1У-4); К1 - СН]. - Я1 - 3-<|урфурял (IV-!);
Я1 - Р*. Я1 - 1-Вг-Пь Я' (1У-»К
К* " ИЬ. Я* - (2-&ек?мс«яи|тно}жШ1-,1ч Я1-
Р1 -РЬ. 4-Ру. Я' - 2-фу(и||ур||л
111. (г-.УнничтИ.иии^чш.Я1, CltiPhdil.il>; К'-РЬ-К1 3-||ю«Щ1, я'-З-.Кр^р*! (1У-(): (•Ь.Я1 -1-^-. к* 1Л1гИ|(1И->): Я' -НЬ.Я1 -((«пкихичитш. Я1 а-фмфтил (№1):
Я1 - Р11. К; ■ «.испжсч-ГЬ. Я1 3-ф>р||*р11.1(1У1Х
тнсМ|»13Д-*1 [1 ¿,41 гртиа.'М] |МЕри^1»|и|| кг
X • N
-У-Н'- ■ с <сил- И1 - 1,*-С|.Р»1(У..): -УЯ'.-СЧСИ^-.Я1 ■ 2-Мц-И1(У^ -у-я'. > с^сп^г. К1 г-нкиия^.с): -у-я'- - С-(С1 Ь)!-. к1 - смнм-Оя! идысгчМ-М!: (V-!!);
• У-я1. ~ СЧС«!))-. К1 5,4-а-И. (V«);
.у-ц1- - С-(С1 Ыг- Я1 - З-Ме-Рк <У-0.
-У-Я1-• С-ОТ^,-. Я1 - Э-ТИСИИЛ (V-»};
•У-Я1- - СЧСИ^!-. К1 - «■«»«Я^Ме С-№
•У-Я1- - С-СН,-0-С(СН,)гС»г- Я1 -
.У-Я1- - С-ШгОАСН^Нг. К1" г-Ме-И1 (У-й
•У.(с1. - С-СНг-О-С^^СНг. В1 - г-шииилЯ/.к);
-У-р'. - С-СНгОС^НэЬ-СКг-.
Я1 (у.|>.
-у-л1 -с-с<а 1-с<с! 11;.. й1 • г.4.С1-И1<у.гп);
■У*'- - С<(С11Д.ЩВДС11-1). С!!г, я' :-Мг-1>»1 (У-п> -У-я1. С-Си'И^гМИ-СГСИ^.-СПг.я'-З-тынС^У-п): -У-я'- - С-ЦСП^-МИ-СКН^гСИг. Я- ■ (У р)
Схема б
Состав вводимых в реакцию гидразидов может варьироваться в очень широких пределах. Так, по данной методике были получены [1,2,4]триазоло[115-с]пиримидины, содержащие алифатические, ароматические, гетероциклические заместители, а также функциональные группы (ОН. ЫН2) и др., что позволяет рассматривать получаемые триазолопиримидины в качестве исходных соединений для получения более высокомолекулярных соединений.
В целом же данное превращение примечательно тем, что формирование пиримидинового и триазольного циклов происходит однореакторно. Кроме того, синтетическая процедура не требует катализа и, в целом, является более удобной по сравнению с известными методами. Нужно отметить, что весь путь от имидоэфиров до пиримидинотриазолов 16 осуществляется всего в одну стадию.
2.2. Взаимодействие 4-хлор-1//-пиразоло(3,4-й]пиримидинов с яцилгидразинами. С целью получения п иразоло [4,3-е][ 1 >2,4]триазо ло [4,3-с]пирим идинов 22, изомерных соединениям 21, нами была предпринята попытка синтеза по известной схеме - хлорпроизводные 19 вводились в реакцию , с гидразидами кислот, приводящую к неизвестным 4-ацил гидразинозамещенным производным пиразоло[3,4-</]пиримшшна 20. Схема 7
форме, о чем свидетельствует наличие двух широких однопротонных дублетов в интервале 9.511.0 м.д.
Дегидратация гидразидов 20 происходит в очень жестких условиях - лишь при нагревании выше температуры плавления. Сопоставление спектров ЯМР1Н продуктов дегидратации и соединений с аналогичными заместителями полученными по методике, описанной на схеме 5, показало их полную идентичность. Кроме того, выбор между двумя изомерными структурами 21 и 22 в пользу первой сделан на основании данных РСА для продукта 21а полученного из 4-метил-этоксифенилгидразида. Таким образом, нами обнаружено, что гетероцшслизация гидразидов 20 сопровождается перегруппировкой Димрота.
Схема 8
Рис. 1. Кристаллографическая структура соединения 21а
Л'-^ЫаОС,]!»!» Щи*
Н1—ШЮС^Н' МсО*
К1 - 111. II • С11,РЬ<|^ к1 -4.ifcoc.ii, к- сна* <*).
к'-ЛК» 4-МсС,[), (1> к' - 4-М«СЛ , Я « 4-М«С(111 (IX И* ^+М«ОСфГ1» Я РЬ (ЬХ
к1 к * Й1 ш
Судя по данным ЯМР'Н-спектроскопии, эти соединения находятся в шинной 20, а не алгишгой
2.3. Синтез Ц^^триазолоП^-с)- и |1,2,4|триазоло|4,3-с|пирнмиди110втиофенового, пиррольного и фуряиового рядов путем ацилнрованя З-ашшо-4-нмнно- н 4-гидразииоцронзводных пиримидниов производными карбоновых КИСЛОТ.
Для выяснения возможности протекания перегруппировки Димрота в других рассматриваемых нами системах, мы использовали реакцию ацилирования 4-гидразино- и 3-амино-4-иминопроизводных пиримидина хлорангидридами кислот. Известно, что в первом случае должны получаться [ 1,2,4] три азоло [ 4,3 -£■] пир имид ины (путь В), а во-втором - £1>2,41триазоло[1,5* с]пиримиднны (путь А), Однако в нашем случае при попытке получения [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинов 26 ацилированием исходных гидразинов хлорангидридами кислот (в случае Я = Н использовался триэтилортоформиат) было выявлено, что в некоторых случаях происходит перегруппировка Димрота в условиях реакции (путь Б). Так, в ряду тиофено[1,2,4]трназолопиримидинов перегруппировка [4,3-с]—*[1,5-с] происходит начиная с В.=Е1} пирролов - с Я=Рг, а для фурано[1,2,4]триазолопиримидинов [4,3-е]-изомеры были выделены от Я = Н и до бутильного заместителя, а перегруппировка происходила начиная с К=4-метил-феноксимстила.
здцм
Схема 8
Согласно полученным результатам можно сделать вывод о том, что с ростом объема заместителя у триазолыюго цикла растет склонность к изомеризации в условиях реакции.
Все соединения нами были.идеитифицйрованы при помощи ЯМР 1И-спектроскопии. Спектры соединений 26а и 26Ь отличаются от 25а и 25Ь химическими сдвигами сигналов атомов водорода в пиримидиновом и триазольном циклах соответственно. Сигнал пиримидинового протона для всех [ 1,2,4]триазоло[4,3-с]пирнмидинов лежит в области 9.0-9.3 мд., в то время как для [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинов химедвиг для этого же протона соответствует значению 8.4-
8.6. заместители в триазольном цикле [1,2,4]триазоло[ 1,5-с]пиримидинов дают сигнал в более сильном поле, нежели этот же сигнал изомерных [ 1,2,4]триаз0л0[4,3-с]пиримид!Ш0в.
Однако реакция в данном случае может проходить через одни и те же стадии, но в различной последовательности: замыкание триазольного цикла и затем перегруппировка Димрота, или наоборот - перегруппировка раскрытой формы и лишь затем замыкание триазольного цикла.
Для выяснения действительного пути реакции промежуточное соединение 28 было подвержено кипячению в кислой и основной средах. В результате перегруппировка Димрота в соединение 30 обнаружена не была, выделено исходное соединение 28. К тому же, исходя из общих представлений об ароматичности, можно предположить, что структура соединения 28 более стабильна по сравнению со структурой 30.
„нн.
X
ОхУ
Схема 9
Другим аргументом данного вывода является то, что попытки провести гетероциклизашпо полученного в мягких условиях соединения 30 увенчались успехом только при сплавлении. В более мягких условиях, в том числе аналогичных условиям проведения реакции ацилирования, циклизация не осуществлялась. '
Схем а 10
Из данных наблюдений можно сделать вывод о том, что путь реакции, проходящий через стадию перегруппировки продукта ацилирования с последующим замыканием триазольного цикла не реализуется, так как стадия замыкания триазольного цикла в соединении 30 требует высоких энергетических затрат и неосуществима в условиях реакции. Таким образом, ацилирование, сопровождающееся изомеризацией проходит, сначала через стадию гетероциклизации (соединение 29) и лишь затем следует перегруппировка в [1,5-с]-изомер.
2.4 Синтез 7Я-(1,2,4|триазоло(3,4-('1пуринов.
Сильное влияние на замыкание триазольного цикла оказывает аминогруппа в положении 2 пиримилинового кольца. Так, взаимодействии 6-хлор-9#-пурина 33а с бензгидразидом происходит значительно легче, чем в случае 2-амино-6-хлор-9#-пурина ЗЗЬ. В случае К=Н присоединение проходит гладко и промежуточное соединение 34а образуется в очень мягких условиях (кипячение в МеОН). При проведении реакции в более высококипящих растворителях с количественным выходом был выделен продукт 35а как результат присоединения с одновременной гетероциклизацией. При наличии в положении 2 аминогруппы реакция проходила намного тяжелее и даже при ее проведении в высококипящем растворителе (хлорбензол) удавалось выделить только продукт 34Ь, дальнейшая циклизация не проходит так же и при сплавлении как исходных веществ, так и промежуточного соединения 34Ь.
Л- И («); МВД.
34 >.Ь
33 а,Ь
Схема 11
Дтя однозначного подверждения структуры соединения 35а нами была предпринята попытка вырастить кристаллы для РСА. При термостатировании в течение 10 суток при 80°С в пиридине
были выращены кристаллы, рентгено-структурный анализ которых показал, что в результате было осуществлено раскрытие триазольного цикла и выделено соединение 34а.
Несмотря на то, что триазоло [4,3-с] пиримидин 35а выделен не был, данный результат подверждает отсутствие перегруппировки в 11,2,4]триазо ло[ 1,5 -с] гшрим идин в ходе его получения (кипячение в этиловом спирте).
Рис. 2. Кристаллографическая структура соединения 34а
3. Перегруппировка в ряду [1^,4)триазоло|4^-г|п11р|1мид>1иов в |1(5-с|-изомеры.
Перегруппировка Димрота является одним из важнейших свойств ппримидотриазольных систем и, как это уже было рассмотрено ранее (схема 9), чувствительной к таким факторам, как наличие заместителей в пиримидиновом и триазольном циклах.
В литературе отмечается также зависимость перегруппировки [4,3-с]—»■[!,5-с] от нуклеофильных или электрофильных агентов и, в частности, от кислотности реакционной среды.
3.1. Зависимость перегруппировки Димрота от рН среды.
В работе нами была исследована зависимость перегруппировки [4,3-с]—*[1,5-с] отрН среды.
Таблица 1. Зависимость выхода продукта перегруппировки [4,3-с]—»[1,5-с] (%) от рН водно-спиртового раствора.
Я'--\ /—-м X рН
3.7 5.2 6.5 7.3 8.1 9.9
X - Э, -Я'-Я1- - -(СНг)*-, Я = Н 12.28 46.95 57.12 76.29 71.43 69.13
X = ЫСНГС6Н}> К1 - СН,, Я - Н 0.1 0.1 11.26 28.57 11.09 3.99
1.5 8,03 31.49 43.85 22.42 6.55
X - -Я"-Я1- - ЧСНз>4% я = СНз 5.22 7.15 16.61 29.35 16.36 9.45
X = Ы-СНгСбН5, Я' - СНэ, Я « СНз 3,85 4,1 6.23 7.4 6.9 7.4
х = о,я,-рь,я=снэ 0.1 0.1 0.2 1.54 1.41 1.3
Для всех шести объектов нами выявлена общая закономерность - перегруппировка проходит с максимальным выходом при практически нейтральном рН 111 7.30. При отклонении от нейтрального значения рН как в кислую, так и в основную область наблюдается снижение количества продукта.
При сравнении склонности к перегруппировке Димрота в ряду тиофенов-пирролов-фуранов с К.=Н было обнаружено, что реакционная способность максимальна - у тиофеиовых производных, ниже - для фуранов, и наименьшая для пирролов. Для того же ряда с Я = СНз снижение количества [1,5-с]-изомера в продуктах реакции происходит в направлении тиофен-пиррол-фуран.
В результате стало ясно, что склонность к перегруппировке Димрота при переходе от Я=Н к И=СНз не только уменьшается, но и исчезает выраженная зависимость от р! I среды.
3.2 Квантово-хнмнческое изучение перегруппировки |1,2,4]триазоло|43-с| в 11^2,4|триазоло|1,5-с]пиримидины.
Как показал эксперимент, с увеличением объема заместителя в триазольном кольце повышается вероятность прохождения изомеризации по кислотно-катализируемому механизму (схема 8). С другой стороны, по данным эксперимента, перегруппировка реализуется с разной долей успеха, ■ как в основной, так в кислой и нейтральной средах. Следовательно могут реализоваться три механизма реакции:
Для изучения зависимости перегруппировки от рН раствора и размера заместителей в пиримидиновом и триазольном циклах нами были проведены квангово-химические расчеты этих механизмов изомеризации [1Д,4]триазоло[4,3-с]- в [ 1,2,4]триазо ло[ 1,5-с] пиримидины в приближениях ОРТ в базисе ВЗЬУР/б-ЗЮ**. В качестве модельного субстрата была выбрана система 36.
Перегруппировка в кислой среде.
Как следует из расчетов, к максимальному разрыхлению рвущейся при рециклизации связи СЗ-NI приводит протонирование системы 36 (Х=!5, К=Н) по атому N1.
При этом, взаимодействие соединения 36 (Х=8( &=Н)с протоном контролируется на больших расстояниях зарядами на атомах, а на коротких структурой ВЗМО.
Так, по данным расчетов, на больших расстояниях от триазольного фрагмента (>ЗА) протон ориентируется преимущественно на атом N1, имеющий наибольший отрицательный заряд и приближается примерно перпендикулярно плоскости гетероцикла (зарядовый контроль реакции). Однако, на расстоянии < 2.5А, в соответствии с требованиями орбитального контроля, происходит переориентация электрофила с атома N1 на ближайший атом С2 с образованием интермедаата, на
42.9 ккал/моль более стабильного в газовой фазе, чем протонированный по положению N1 интермедиат (рис.3).
■ По данным расчетов, прямого пути протонирования атома N1 не существует. Есть единственный способ присоединиться протону к N1 - переместившись с атома С2, На первой стадии процесса (рис.3) происходит протонирование не гетероатомов субстрата, а атома С2, а на второй - 1,2-сдвиг протона к атому N9, в итоге как бы подготавливающий следующую, третью стадию процесса - раскрытие цикла по связи СЗ-Ш и т.д. согласно схеме 13 (путь А), Таким образом, для рассматриваемых нами объектов можно предложить механизм перегруппировки, представленный на схеме 14:
Атака протоном атома С2 проходит, как и следовало ожидать, без барьер] ю, тогда как стадия 1,2-сигматропного сдвига с образованием интермедиата 39 требует значительных энергетических затрат (81.9 ккал/моль в газовой фазе).
Отметим, что образование катиона 39 сопровождается значительной акопланаризацией связей при атоме азота N9, выходящего из общей плоскости аннелированных колец на 0,401 А. Последующее раскрытие пиримидинового цикла по связи СЗ-Ш происходит уже с небольшим энергетическим барьером (4.7 ккал/моль) и ведет к интермедиату 40 (рис 3).
Интересно, что следующие одна за другой стадии конформационного вращения и циклизации сопровождаются практически прогрессивным понижением энергии вплоть до образования исключительно стабильного в газовой фазе катиона 41 (схема 14)
Рис.3. Сечение ППЭ вдоль минимально-энергетического пути перегруппировки 36—+37 (Х=5, П=Н), катализируемой в газовой фазе протонами.
В работе мы учли также эффекты сольватации в кислотно-катализируемой перегруппировке при помощи модели поляризуемого континуума РСМ (точечные расчеты).
В таблице 4 для всех стационарных точек минимально-энергетического пути процесса (схема 14) приведены величины полных энергий структур с учетом ZPE и указаны относительные энергии для стандартных условий - давления 1 атм. и температуры 298К.
Расчеты показали, что энергетические барьеры в растворителе несколько уменьшаются (например, на лимитирующей стадии 1,2-едвнга протона от атома углерода CI2 к атому азота N9 барьер активации падает на 11.6 ккал/моль) при одноточечных расчетах.
В целом можно заключить, что электрофильная атака системы 36 (X=S, R=H) как в газовой фазе, так и в растворителе приводит уже на первой стадии к образованию интермедиата 38, устойчивого и термодинамически, и кинетически к дальнейшей изомеризации, что исключает кислотно-катализируемую перегруппировку 36—>37 (X=S, R=1I) в кислой среде.
Перегруппировка в щелочной среде.
В отличие от кислой, в щелочной среде уже на первом этапе происходит нуклеофильная атака электронодефицитного атома углерода СЗ, локализованного между двумя электроотрицательными атомами азота N1 и N4. При это формируется анион 42, дальнейшая реорганизация которого отвечает схеме 15.
Рнс.4. Сечение ППЭ вдоль минимально-энергетического пути перегруппировки 36—>37 (Х=Я, К." II), катализируемой в газовой фазе гид ро ксид-анио нам и.
Образование аниона 42 сопровождается монотонным снижением полной энергии системы как в газовой фазе, так и в растворителе, а сама атака происходит в направлении максимального взаимодействия ВЗМО ОН" и НСМО субстрата, вклад в которую от атома СЗ максимален для любых рассматриваемых заместителей Я.
Энергетические барьеры всех промежуточных стадий процесса АЫЯОПС достаточно малы уже в газовой фазе, а с учетом растворителя происходит стабилизация всех стационарных точек наряду с некоторым снижением величин активационных барьеров.
В приближениях теории функционала плотности (ОРТ) статическими дескрипторами (индексами) способности 36 являются электронный химический потенциал щ химическая жесткость г| и глобальная электрофильность ад. Нами были рассчитаны эти характеристики системы 36 для Х=Э и различных К = СдНгш-! при и - 0,1,2,3,4 (результаты представлены в таблице 2).
Табл.2 Электронный химический потенциал р. (эВ), химическая жесткость т| (эВ) и индекс электрофильности со (эВ) системы 36 (Х-Б).
R Ц Л 0)
Н -4.1216 4.5626 1.8616
СНз -3.9752 4.4732 1.7663
C2Hi -3.9512 4.4684 1.7470
С3Н7 -3.9423 4.4678 1.7392
С4Н9 -3.9311 4.4510 1.7360
Очевидно, по мере увеличения п наблюдается постепенное снижение электрофильности ш и, соответственно, росг склонности системы 36 к протонированию. Это вполне соответствует полученным экспериментальным данным об изомеризации соединения 26 в кислой среде при наращивании углеродной цепи в заместителе R (при проведении реакции ацилирования хлорангидридами кислот выделяется вода и HCl, которые остаются в реакционной смеси и смешают значение pH в область кислой среды, в случае R=H кислая среда создается в результате добавления небольшого количества уксусной кислоты).
Выводы, полученные нами для R=H, в кислой и основной средах были проверены для больших заместителей Я=СНз, CjHj. По расчетам увеличение размера R влияет преимущественно на энергетику Н*-катализа перегруппировки: барьер лимитирующей стадии (миграция Н+) снижается. Такая тенденция полностью соответствует экспериментально полученному выводу о протекании перегруппировки 36—»37 в ряду тиофенов для R= CzHj и отсутствии ее для R=H, СНз в кислой среде (схема 8). На порядок стадий и высоту энергетических барьеров в случае основного механизма реакции увеличение заместителя существенного влияния не оказывает.
Табл.3 Величина энергетических барьеров (ккад/моль) отдельных стадий изомеризации ти ен о [3,2-е ][ К2.4]триазо ло [4,3 -с] пири м идино в в соответствующие [ 1,5-е]-изомеры с заместителями (К=Н, СИ;. СгНз) в триазольном кольце (газовая фаза).
) Кислотный механизм Основный механизм
Стадия 1 Х^фоцесса к 38—ТЭ1 39—ТБ2 40~*Т83 42—Т$4 43—'Т55 44—Т86
1 н 81.9 4.7 9.8 14.6 8.8 18.5
СН; 57.1 6.6 2.4 10,6 4.0 7.6
I 49.6 6.3 9.6 9.0 8.9 12.2
Кроме того, и данные эксперимента, и наших расчетов показали очень слабое воздействие природы пятичленного цикла с одним гетероатомом конденсированного в положении [3,2-с] к пиримидиновому циклу на механизм перегруппировки в кислой и основной средах.
Табл.4 Величина энергетических барьеров (ккал/моль) отдельных стадий изомеризации [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинов в соответствующие [1,5-с]-изомеры с заместителями в триазольном кольце Я=Н в ряду тиофенов-пирролов-фуранов (газовая фаза).
Кислотный механизм Основный механизм
Стадия хлфоцесса хч 38—Т51 39—ТЭ2 40—ТЭЗ 42—Т84 43—ТЭ5 44—Т36
5 81.9 4.7 9.8 14.6 8.8 18.5
ЫН 70.7 6.8 1.2 9.1 8.9 16.1
О 81.5 5.5 6.7 8.9 14.1 33.2
Перегруппировка в нейтральной среде.
Для выяснения принципиальных особенностей механизма молекулярного катализа перегруппировки мы исследовали основные стадии изомеризации тие но[ 3,2-е] [1,2,4 ]триазоло [4,3-с]пирнмидиновтиофенового ряда с Я = Н в триазольном цикле.
Расчеты показали, что молекулярному механизму соответствует весьма необычный путь, на котором сближение гетероциклического субстрата с водой сопровождается синхронной диссоциацией обеих молекул. Далее происходит последовательное образование интермедиатов 46 и 47 с небольшими энергетическими барьерами.
Очевидно, именно в случае водного катализа происходит атака «нужных» центров субстрата и, несмотря на высокое значение энергетического барьера лимитирующей стадии исчезает
необходимость более высокоэнергетического (Ж-псреноса протона, как в случае кислотного катализа.
коорфчнааа р*окции
Рис.5. Сечение ППЭ вдоль минимально-энергетического пути перегруппировки 36—>37 (Х=в, Я=Н), катализируемой в газовой фазе молекулами воды.
Итак, проведенные нами квантово-химичсские ОРТ-расчеты позволяют рассматривать изомеризацию 36—»37 как типичную перегруппировку Димрота, проходящую по механизму ANR.ORG. Электрофильная атака с последующей изомеризацией (условно путь AERORC) предполагает в качестве лимитирующей стадию 1,2-сигматропного сдвига водорода в протонированном субстрате, что полностью исключает такую рециклизацию для К=Н.
В то же время, с увеличением числа атомов углерода в радикале Я в ряду СН3, СгН5, С3Н7, С4Н9 вероятность прямой электрофильной атаки субстрата по атому азота N9 на пути АЕЬОЯС возрастает (см. табл.1), что делает эгот конкурентный путь более вероятным, и, следовательно, допускает протекание перегруппировки 36—»37 не только в щелочной, но и в кислой среде. Такой вывод полностью отвечает данным эксперимента для изомеризации триазолопиримидинов с объемными заместителями в триазолыюм цикле (схема 8, 26с^,к-1М,и-+25с^,к-п,*,и соответственно).
Выводы.
!. Разработан синтетический путь получения оряю-аминонитрилов пиррольного ряда, отличающийся от ранее известных значительно большими выходами (50-85%) и простотой методики.
2. Разработана методика удобного одностадийного получения [1,2,4]триазоло[1,5-с] пиримидинов, с пятичленным гетероциклом (пиразол, тиофен, фуран, пиррол), аннелированным к пиримидиновому кольцу.
3* Для синтезированных систем обнаружена внутримолекулярная изомеризация [1,2,4 ]трназо ло [4,3-с] пир им ид инов в соответствующие [1,5-с]-изомеры. Исследована зависимость этой перегруппировки от рН реакционной среды и заместителей в триазольном и пиримидиновом циклах. Установлено, что при увеличении объема заместителя в триазольном цикле и переходе от фурано- к пирроло- и далее тиофснсодержащим [1,2,4]триазоло[4,3-е]пиримидинам склонность к перегруппировке в условиях реакции ацилирования увеличивается. Наибольший выход продукта изомеризации наблюдается при проведении реакции в нейтральной среде.
4. Обнаружено препятствующее влияние амино-группы в положении 2 пиримидинового цикла на замыкание триазольного цикла в 7Я-[1,2,4]триазоло[3,4-(]пуринах.
5. Обнаружена и исследована реакция раскрытия триазольного цикла в 7#-[1,2,4]триазоло-[3.4-|]пурине, продукт которой однозначно подтвержден результатами рентгено-структурного анализа.
6. С помощью квантово-механическнх расчетов исследованы различные механизмы изомеризации ([1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-+[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин) как в газовой фазе, так и в растворителе. Установлено, что наиболее выгоден с энергетической точки зрения механизм ANR.ORG.
Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:
1. V.V. Mezheritsky, V.I.Minkin, L.G.Minyaeva, R.G.Tyurin, V.V.Krasnikov, E.V.Vorobyev, Z.A.Starikova, «Two approaches to a new heterocyclic system of pvrazolо [4,3-e] [ 1,2,4 ]tr iazo 1 о [ 1,5 -c]pyrimidme», Arkivoc, 2004,9-17, (AB-1174BP).
2. Р.В.Тюрин, E,B. Воробьев, Л.Г.Миняева, В.В.Красников, В.В.Межсрицкий «Альтернативные пути построения гетероциклической системы пиразо ло[4,3-е] [ 1,2,4 ]триазоло[ 1,5-с]пиримидин», ЖОРХ, 2005, 6,934,
3. Е.В. Воробьев, Е.С. Курбатов, В.В. Красников, В.В.Межсрицкий, Е.В. Усова «Синтез и перегруппировки 7//-пирроло[3,2-г][1,2,4]триазоло[1,5-с]-и -[4,3-с]пиримидинов» Изв. Ак. Наук, 2006, 8, 1438.
4. Е.В. Воробьев, В.В. Красников, В.В. Межерицкий. «Перегруппировка Димрота в ряду тиено-, пирроло- и фурано{ 1,2,4]триазоло[4,3-с] пирим ид и н о в», Известия Высших Учебных Заведении. Северо-Кавказский регион. Прил. 2006,7,41.
5. Е.В. Воробьев, М.Е. Клецкнй, В.В. Красников, В.В. Межерицкий, Д.В.Стегленко «Изучение механизмов перегруппировки тиено[3,2-е][1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинов в соответствующие [1,5-с]-пиримндины» // Изв. Ак. Наук, 2006, принято в печать, рег.номер.9222.
6. Е.В, Воробьев, Д.В. Стегленко, В.В. Красников, В.В. Межерицкий, М.Е. Клейкий. «Механизм перегруппировки Димрота в тиенопиримидотриазолах - экспериментальное и квантово-химическое изучение» Abstract book of International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, 2006, Crimea, Sudak, c-031.
7. E.B. Воробьев, В.В. Красников, В.В, Межерицкий «Синтез пнрроло[2',3*;4,51пиримидо[6,1-
с]-1,2,4-трназолов». Тез. докл. Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности" посвященная J 45-летию теории строения органических соединений A.M. Бутлерова и 100-летию памяти о Ф.Ф. Бейчьштейне, 2006, Санкт-Петербург, 253.
8. Е.В. Воробьев «Синтез тиено [2\3 * ;4,5 ]пиримидо[б, 1 -ej-1,2,4-триазолов». Тез. докл. 2-ой ежегодной научной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, 2006, Росгов-на-Дону, 76.
9. Р.В.Тюрин, Е.В. Воробьев, Л.Г.Миняева, В.В. Красников, В.В. МежерицкиЙ. «Синтез производных пиразоло[4,3-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидина». Тез. докл ¡11 Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых ИОЦ России, 2005, Ростов-на-Дону, 156.
10, Е.В. Воробьев, В.В. Красников, В.В. МежерицкиЙ. «Перегруппировка Димрота в ряду тиено-, пирроло- и фурано[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинов». Тез. докл VIII Международного Семинара по Магнитному Резонансу (Спектроскопия, Томография и Экология), 2006, Ростов-на-Дону, 127.
Издательство ООО «ЦВВР». Лицензия ЛР № 65-36 от 05.08.99 г. Сдано в набор 19.10,06 г. Подписано в печать 19.10.06 г. Формат 60*84 I/ 16 Заказ ЛЬ 768. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Оперативная печать. Тираж 120 экз. Печ. Лист 1,0. Усл.печ.л. 1,0. Типография: Издательско-полиграфический комплекс « Биос» РГУ 344091, г. Ростов-на-Дону, ул. Зорге, 28/2, корп. 5 «В», тел (863)247-80-51. Лицензия на полиграфическую деятельность № 65-125 от 09.02.98 г.
Введение
Глава 1. Литературный обзор. 6 Методы синтеза и химические свойства [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинов и [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинов
1.1 Методы синтеза [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинов и 6 [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинов
1.1.1. Достройка аннелированного к пиримидиновому 6 триазольного цикла
1.1.1.1. Внедрение атома углерода с замыканием триазольного 6 кольца
1.1.1.2. Внедрение атома азота с образованием триазольного цикла
1.1.1.3. Внедрение фрагмента -C-N- с образованием триазольного 15 цикла
1.1.1.4. Внедрение фрагмента -C-N-N- приводящее к образованию 17 триазольного цикла
1.1.2. Образование пиримидотриазолов из соединений, 18 содержащих триазольный цикл
1.1.2.1. Реакции триазолов с внедрением недостающего атома 18 углерода
1.1.2.2. Внутримолекулярная циклизация
1.1.3. Двойная гетероциклизация
1.1.4. Перегруппировка циклических систем 26 1.2. Свойства [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинов и 1,2,4]триазоло [4,3 -с]пиримидинов
1.2.1. Гидролиз пиримидинового цикла
1.2.2. Раскрытие триазольного цикла
1.2.3. Алкилирование
1.2.4. Прочие реакции
Глава 2. Обсуждение результатов.
Новые подходы к синтезу [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинов и [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинов, изучение свойств указанных систем.
2.1. Новый метод синтеза [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинов 39 ряда пиразолов, тиофенов, пирролов и фуранов.
2.1.1. Получение исходных орто-аминонитрилов.
2.1.2. Получение [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинов.
2.2. Синтез триазолопиримидинов взаимодействием 4- 47 хлорпроизводных пиримидина с ацилгидразидами
2.3. Изучение перегруппировки триазоло[4,3-с]пиримидинов в 49 [1,5-с]-изомер.
2.3.1. Перегруппировка в условиях реакции ацилирования
2.3.2. Изучение склонности к перегруппировке Димрота и 55 влиянии амино-группы на замыкание триазольного цикла при получении 7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-1]пуринов, реакция раскрытия триазольного кольца.
2.3.3. Исследование влияния рН реакционной среды на 57 перегруппировку
2.3.4. Квантово-химическое исследование возможных 59 механизмов перегруппировки.
2.3.4.1. Перегруппировка в кислой среде.
2.3.4.2 Перегруппировка в щелочной среде.
2.3.4.3. Механизм перегруппировки с участием молекулы воды.
Глава 3 Экспериментальная часть
Выводы ИЗ
Триазолопиримидины представляют интерес как вещества с широким спектром биологической активности. Они являются как потенциальными, так уже и исследованными лекарственными агентами. В частности, для некоторых из них известны гипотензивные [1], антисептические [2] свойства. Отдельные соединения проявляют положительный эффект в лечении сердечных (аритмия [3], нарушения артериального давления [4]) заболеваний и болезней дыхательных путей (астма) [5]. Достаточно давно обнаружено что некоторые [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидины могут выступать в качестве транквилизаторов [1], проявлять противомикробные свойства [6]. Кроме того, эти соединения являются перспективными объектами тонкого органического синтеза как с целью изучения свойств самих систем, так и для построения полиядерных гетероциклических систем, также обладающих интересными биологическими и химическими свойствами. Более того, триазолопиримидиновый фрагмент входит и играет большую роль в функционировании аденозиновых модуляторов многих физиологических процессов [7,8]. Это является причиной необходимости самого тщательного изучения триазолопиримидиновых систем и их свойств. В зависимости от типа сочленения 1,2,4-триазольного кольца с пиримидиновым возможны четыре типа триазолопиримидинов: Схема 1. Изомерные триазолопиримидины
R1 R1 R1 R1
1,2,4]триазоло[1,5-а]гшримидин [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримдин [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин [1,2,4]триа-юло[4,3-с]пиримидин
В качестве объектов исследования в рамках диссертационной работы нами были выбраны [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидины и [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидины. Как следует из литературного обзора, существует несколько подходов к построению указанных систем, однако все они, как правило, носят многостадийный характер, трудоемки и не всегда приводят к однозначным результатам. Кроме того, в ходе работы выяснилось, что существует большое количество примеров получения [1,5-с]пиримидинов в результате перегруппировки изомерных им [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинов, данный факт неоднократно отмечен в литературе, но его изучению уделено крайне мало внимания.
Таким образом, предметом данной работы стал поиск простых препаративных путей синтеза [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинов и [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинов, изучение их свойств, в первую очередь, перегруппировки [4,3-е]—>[1,5], ее условий и возможных механизмов.
выводы
1. Разработан синтетический путь получения орто-аминонитрилов пиррольного ряда, отличающийся от ранее известных значительно большими выходами (50-85%) и простотой методики.
2. Разработана методика удобного одностадийного получения [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинов, с пятичленным гетероциклом (пиразол, тиофен, фуран, пиррол), аннелированным к пиримидиновому кольцу.
3. Для синтезированных систем обнаружена внутримолекулярная изомеризация [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинов в соответствующие [1,5-с]-изомеры. Исследована зависимость этой перегруппировки от рН реакционной среды и заместителей в триазольном и пиримидиновом циклах. Установлено, что при увеличении объема заместителя в триазольном цикле и переходе от фурано- к пирроло- и далее тиофенсодержащим [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинам склонность к перегруппировке в условиях реакции ацилирования увеличивается. Наибольший выход продукта изомеризации наблюдается при проведении реакции в нейтральной среде.
4. Обнаружено препятствующее влияние амино-группы в положении 2 пиримидинового цикла на замыкание триазольного цикла в 1Н-[1,2,4]триазоло[3,4-2']пуринах.
5. Обнаружена и исследована реакция раскрытия триазольного цикла в 7Я-[1,2,4]триазоло-[3,4-(]пурине, продукт которой однозначно подтвержден результатами рентгено-структурного анализа.
6. С помощью квантово-механических расчетов исследованы различные механизмы изомеризации ([1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-^[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин) как в газовой фазе, так и в растворителе. Установлено, что наиболее выгоден с энергетической точки зрения механизм ANRORC.
1. В. Camerino, G. Palamidessi, and R. Sciaky. s-Triazolo4,3-c.pyrimidine // Gazz. Chim. 1.al- 1960.- v.90.- p.1821-1829 [CA 57,7261 (1962)].
2. D. J. Brown, G. W. Grigg, Y. Iwai, K. N. McAndrew, T. Nagamatsu, and R.VanHeeswyck. Purine Analogues as Amplifiers of Phleomycin. V. Thioethers of Several Heterocyclic Systems with One or Two Rings. Aust.J.Chem. 32,2713-2726. 1979.
3. A.Dlugosz. Synthesis and properties of l-(2-hydroxyethyl)triazolopyrimidines //Pol. J. Chem.- 1992.- v.66.-p.l31-135. CA 117,251310. 1992.
4. Laboratories UPSA (N. Bru-Magniez, E. Nicolai, and J.-M.Teulon), U S. Pat. 5,358,950 (1994)
5. Sandoz, Inc. (G. E. Hadtmann and F. G. Kathawala), U. S. Pat. 4,053,600 (1977) CA 88, 22970 (1978).
6. BASF A.-G. R. Schlecker, L. Friedrich, and D. Lenke. Triazoloquinazolines and pharmaceutical compositions containing them // Eur. Pat.- 1983.- 80,176 CA 99, 175790.- 1983.
7. P.G.Baraldi, B. Cacciari, G. Spalluto, M.J. Pineda, C. Zocchi, S. Dionisotti, E. Ongini. Pyrazolo4,3-e.-l,2,4-triazolo[l,5-c]pyrimidine derivatives: Potent and selective A2a adenosine Antagonists // J. Med. Chem.- 1996.- v. 39.-p.1164-1171.
8. H.Wamhoff, E. Kroth, and C. Strauch. Dihalogentriphenylphosphorane in der Heterocyclensynthese; 271: Heterokondensierte l,2,4-Triazolol,5-c.pyrimidine aus Enaminonitrilen via O-Ethylformimide // Synthesis.- 1993.-vol.ll.- p.1129-1132.
9. Z. A. Hozien, A. A. Abdel-Wahab, К. M. Hassan, F. M. Atta, and S.A. Ahmed//Pharmazie. 1997.- vol.52.- p.753.
10. M. Maeda and Y. Kawazoe. Studies on chemical alterations of nucleic acids and their compomemts. X. Syntheses and reactivities of 3-aminopyrimidine nucleosides // Chem. Pharm. Bull.- 1975.- v.23.- p.844-852.
11. Y. Tamura, J. H. Kim, and M. Ikeda. A General Synthesis of 5-Triazolol,5-x.diazines // J. Heterocycl. Chem.- 1975.- v.12.- p.107-110.
12. F. K. Mohamed. Synthesis and reaction of l,6-diamino-2-oxo-4-hydroxypyrimidine derivatives // Bull. Fac. Sci, Assiut Univ. 1992.- v.21.-p.81-93. CA 118, 80897.- 1993.
13. S. M. Hassan, M. M. Khafagy,H.A. Emam, and A.A. El-Maghraby. Synthesis of new 2-substituted-pyrazolo4',3':5,6.pyrano[3,2-c][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidine derivatives // J. Indian Chem. Soc.- 1997.- vol.74.- p.27.- [CA 126, 225265. 1997].
14. C. J. Shishoo,M.B. Devani,G.V. Ullas, S.Anathan, and V. S. Bhadti. Studies in the synthesis and interconversion of isomeric triazolothienopyrimidines // J. Heterocycl. Chem.-1981.-vol.18.-p.43-46.
15. D. Loaks, D. M. Brown, and S. A. Salisbury. Cyclisation and rearrangement of N4-acylaminodeoxycytidines // Tetrahedron Lett. 1998.- vol.39.- p.3865-3868.
16. P.G. Baraldi, H.El-Kashev, F. Abdel-Rahman, P.Vanelle, F.Fruttarolo. Synthesis of new pyrazolo4,3-e.-l,2,4-triazolo[l,5-c]pyrimidines and related heterocycles // Tetrahedron.- 2004,- v.60.- p.5093-5104.
17. T. Tsuji and K.Takenaka. Temperature-dependent Reaction of 1,4,6-Triammopyrimidine-2(lH)-thiones with Vilsmeier Reagent. Formation of l,2,4.Triazolo[l,5-c]pyrimidin-5(6ii/)-ones // J. Heterocycl. Chem.- 1990.-vol.27.- p.851-854
18. R. V. Volkova, V. N. Konyukhov, T. G. Koksharova, L. N. Dianova, and Z. V. Pushkareva // Khim. Geterotsikl. Soedin, 262. 1979 CA 90,204017. -1979.
19. F. K. Mohamed. // J. Serb. Chem. Soc. 1993.- vol.58.- p.405 CA 121, 35554.- 1994.
20. Y.-Z. Kim, J.-C. Lim, J.-H. Yeo, C.-S. Bang, W.-S. Kim, S.-S. Kim, Y.-M.Woo, D.-H.Yang, H. Oh, and K. Nahm. Synthesis and Antimicrobial Activity of Novel (3-Aminopyrimidiniumyl)thio.methyl Cephalosporins // J. Med. Chem.- 1994.-vol.37.-p.3828-3833.
21. A. Sh. Oganisyan, A. S. Noravyan, and M. Zh. Grigoryan Condensed pyrdopyrimidines. 7. Synthesis of condrnsed triazolo- 4,3-е.- and tetrazolo[l,5-c]pyrimidines // Chemistry of Heterocyclic Compounds.- 2004,-v.40.- p.75-78
22. B. Camerino,T. La Noee. 5-Hydroxy-7-methyl-s-triazolo4,3-c.pyrimidines // Farmaceutici Italia Soc. anon.- Ger. Pat. 1,074,589. 1960 [CA 55,19967.1961.
23. A. Dlugosz, Z. Machon, and R. JasztoW-Howorko. Synthesis and properties of 7-methyl-5-oxo-l,5-dihydro-8-l,2,4.triazolo[4,3-c]pyrimidino-carboxylic acid derivatives // Pharmazie.- 1989.- vol.44, p604-605.
24. W. E. Hahn and E. Kozlowska-Gramsz. Pyrimidine base and their derivatives. Part V. Cyclization of acetyl derivatives of 6-hydrazinouracil // Pol. J. Chem. -1978,- vol. 52.- p.37-49. CA 89,43301. 1978.
25. L. Giammanco. 2,5,6-Triphenyl-4-hydrazinopyrimidine and its derivatives // Atti Accad. Sci, Lett. Arti Palermo, Parte 1.- 1968.- v.27, p.449-463. CA 72,21673.- 1970.
26. A. Spasov and N. Spasova. Synthesis of cyclic derivatives of 2-hydrazino and 2-thio-4-hydrazinouracil // Dokl Bolg. Akad. Nauk.- 1971.- v.24.- p.247 CA 75,5841.- 1971.
27. H. Reimlinger. Synthesen mit oxo-dihydro-2-triazol-pyrimidinen // Chem. Ber.- 1970,- v.l03.-p. 3278-3283.
28. D. Loakes, D.M. Brown, S.A.Salisbury. A Dimroth rearrangement of pyrimidine nucleosides // J. Chem.Soc. Perkin trans.l.- 1999.- p.1333-1337.
29. G.W. Miller and F. L. Rose. Triazolopyrimidine derivatives // Imperial Chemical Industries, Ltd, Brit. Pat.- 1961,- 859,287. CA 55,17666. 1961.
30. G. W. Miller and F. L. Rose. 3-Amino-s-triazolo4,3-c.pyrimidines // Imperial Chemical Industries Ltd, Br. Pat.- 1962.- 898,408. [CA 57,11210.1962.
31. G. W. Miller and F. L. Rose. s-Triazolopyrimidines. Part I. Synthesis as potential therapeutic agents // J. Chem. Soc.- 1963.- p.5642-5659.
32. R. Paul, R. A. Hardy, Jr., and 1. A.Bockman. 5-Substitued-l,2,4.triazolo[l,5-c]pyrimidin-2-amines // American Cyanamid Co.- Ger. Pat. Offen.- 1985.- 3427823. [CA 104, 5887. 1986].
33. G. W. Miller and F. L. Rose. Imperial Chemical Industries Ltd. s-Triazolo2,3-c.pyrimidine derivatives. // Br. Pat.- 1962,- 897,870 [CA 58,10212. 1963].
34. C. Temple, R. L. MeKee, and J. A. Montgomery. 8-Amino-7-chloro-s-triazolo4,3-c.pyrimidine and related compounds // J. Org. Chem.- 1963.-v.28.- p.2257-2260.
35. G. W. Miller and F. L. Rose. s-Triazolopyrimidines. Part II. Synthesis as potential therapeutic agent// J. Chem. Soc.- 1965.- p.3357-3368.
36. T. Boyer, L. Fournel, E. Nicolai, and J. M. Teulon. New Process for the Synthesis of UP 269-6, a l,2,4-Triazolol,5-c.pyrimidine Derivative as a Potent Orally Active Angiotensin II Antagonist // J. Heterocycl.Chem.- 1996.-v.33.- p.1307-1311.
37. A. Dlugosz, Arch. Pharm. Weinheim.- 1989.- 322,599.
38. W. Broadbent, G. W. Miller, and F. L. Rose. S-Triazolopyrimidines. Part III. Synthesis as potential therapeutic agents // J. Chem. Soc.- 1965,- p.3369-3384.
39. T. La Noce and A. M. Giuliani. New Polyazaheterocycles. 9-Methyl-di-i'-triazolo4,3-a:4,3-c.pyrimidine and 9-Methyl-5-triazolo[4,3-c]tetrazolo[l,5-a]pyrimidine // J. Heterocycl Chem.- 1975,- v.12.- p.551-555.
40. Dow Elanco. J. A. Orvik and D. L. Shiang. Preparation of 2-alkoxy-4-hydrazino-pyrimidines as intermediates of 5-alkoxy-l,2-4-triazolo4,3-c.pyrimidine-3(2H)-thiones // PCT Int. Appl. WO.- 1995,- 95/12,597. [CA 123,256756. - 1995]
41. W. Broadbent, G. W. Miller and F. L. Rose. Sulfamoyltriazolopyrimidines // Imperial Chemical Industries Ltd. Br. Pat. I960,- 951652. CA 61,3121. -1964.
42. Dow Elanco. T. A. Olmstead, M. A. Gonzales, X A. Orvik, D. L.Pearson, X W. Ringer, D. L. Shiang, J. X Tai, and A. P. Wallin, PCT Int. Appl. WO 95/12,596. - 1995 CA 123,16951. - 1995.
43. A. M. El-Reedy, A. S. AH, and A. O. Ayyad. Azolopyrimidines and Pyrimidoquinazolines From 4-chloropyrimidines // Heterocycl. Chem.- 1989.-v.26.-p.313-316.
44. A.-S. M. Abdel-Fattah, S. M. Sherif, M. M. Youssef, and N. S.E.Ahmed // Chem. Res, Synop.- 1994,-p.412-421.
45. Dow Chemical Co. J. C. Van Heertum, В. C. Gerwick, III, and W. A. Kleschick. Preparation of N-aryl-l,2,4-triazolol,5-c.pyrimidine-2-sulfonamides as herbicides // Eur. Pat. - 1989,- 343,752. [CA 112,1984091 -1990].
46. M.M.Gineinah, A. El-Kader. M. Ismaiel, M.M. El-Kerdawy, R.A.Glennon. Mesionic l,2,4-triazlo4,3-c.quanozolines // J. Heterocyclic Chem.- 1990.-v.27.- p.723-726
47. Lempert-Sreter, K. Lempert, and J. Moeller. Electron deficient heteroaromatic ammonioamidates. Part 26. Ar-(quinazolin-3-io)amidates. Part
48. B. Jenko, B. Stanovnik, and M. Tisler. Synthesis of s-triazolol,5-c.pyrimidine // Synthesis.- 1976.- p.833-835.
49. D. I Brown and K.Shinozuka. Bis-s-triazolol,5-a:r,5'-c.pyrimidine and some simple derivatives. //Aust. J. Chem.- 1980.- 33.- p.l 147-1152.
50. W. Ried and J.Valentin. Derivate des s-triazolol,5-c.chinazolins // Chem. Ber.- 1968.- v.lOl.- p.2106-2116.
51. P. Molina, A.Arques, I. Cartagena, M.V.Valcarel. Fused Mesoionic Heterocycles: Synthesis of 1,3,4-Triazolo3,2-c.quinazoline Derivatives // Synthesis.- 1984.-p.881-884.
52. D. Searle and Co. H. A. Wagner. 8-Substituted 7-phenyl-l,2,4-triazolo4,3-c./[2,3-c]pyrimidin-5-amines and amides // Ger. Pat. Offen.- 1981,- 3,029,871 [CA 94,175163.- 1981].
53. G. D. Searle and Co. H. Wagner. 8-Substituted 7-phenyl-l,2,4-triazolo4,3-c./[2,3-c]pyrimidin-5-amines and amides // U. S. Pat. - 1983,- 4,405,780 [CA 100,6550. - 1984].
54. M. Pohl, U. Bechstein, M. Paetzel, J. Liebscher, and P. G. Jones. Synthesis of partially saturated condensed triazoles by reaction of aminoalkyl-1,2,4-triazoles with electrofiles // J. Prakt. Chem./Chem. Ztg.- 1992.- v.334.- p.630 CA 118, 191705.
55. F. Gatta, M. R. Del Giudice, A. Borioni, C. Mustazza, and C. Fazio. Synthesis of 2,8-Disubstituted 1,2,4-Triazolo5,1 -i.purines // J. Heterocycl. Chem.-1994.- V.31.- p.1171-1176.
56. V. V. Korshak, L. A. Rusanov, M. K. Kereselidze, and Т. K. Dzhashiashvili. Synthesis and study of benzobis(s-triazolo-pyrimidine)system // Izv. Akad. Nauk Gruz. SSR, Ser. Khim.-1976.- v.2, p.39-43 CA 85,123862. 1976.
57. C. Temple, Jr., C. L. Kussner, and J. A. Montgomery. Cyclization of 6-hydrazinopurines to s-triazolo3,4-i.purines and their rearrangement to the isomeric s-triazolo[5,l-i]purines // J. Org. Chem.- 1965.- v.33.- p.3601-3603.
58. R. A. Bowie, D.A.Thomason, and J. A. J. Jarvis. Formation of novel 1,5-diamino-lH-l,2,4.triazolo[l,5-c] quinazolinium bromides // Tetrahedron Lett.- 1973.- v.14.- p.1643-1644.
59. A.-G.Ciba-Geigy, J. E. Francis, К. O. Gelette // Eur. Pat.- 1986,- 181,282. CA 105, 153069.- 1986.
60. H. S. El-Khadem, J. Kawai, and D. L. Swartz // Heterocycles.- 1989,- v.28.-p.239 CA 111, 77922.- 1989.
61. R. Neidlein, W.D. Ober. Synthesis of heterocycles from substituted isothiocyanates and hydrazines // Monatsh. Chem.- 1976.- v. 107.- p. 12411250 CA 86, 89772. 1977.
62. G.Yamazaki. Cyclization of isothiosemicarbazones. 4. Synthesis of the l,2,4.triazolo[l,5-c]pyrimidine ring system // Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1981.-v.54.- p.1767-1772 [CA 95, 150574,- 1981].
63. C.Yamazaki. Cyclization of isothiosemicarbazones. 5. l,2,4.Triazolo[l,5-c]pyrimidines // J. Org. Chem.-1981,-v.46.-p.3956-3959.
64. Y. Miyamoto. Synthesis of l,2,4.triazolo[l,5-c]pyrimidine derivatives // Chem. Pharm. Bull.- 1985.- v.33.- p.2678-2687.
65. Y. Miyamoto, Nippon Noyaku Gakkaishi. Synthesis and antifungal activity of l,2,4.triazolo[l,5-c]pyrimidine derivatives.- 1986.- v.ll.- p.39-48. [CA 106,213883.- 1987].
66. C.Yamazaki, M. Sakai,Y. Miyamoto, and N. Suzuki. Cyclization of isothiosemicarbazones. Part 7. Synthesis of yV-alkenyl-1,2,4-triazoles with anti-Saytzeff orientation // J. Chem. Soc. Perkin Trans.1.- 1987.- p.1567-1572.
67. Y. Miyamoto,R.Kobana, and C.Yamazaki. Synthesis of nitrogen-containing heterocycles. II. Cyclization of diaminomethylenehydrazones with ethoxymethylene compounds // Chem. Pharm. Bull.- 1988.- v.36.- p. 19631969.
68. Bayer A.-G. C. Lindner, K. Dickore, C. Sueling, S. Korte, and W. Podszun. Triazolopyrimidines as initiators for radical polymerization // Eur. Pat.- 1988.275,014 CA 109, 211624. - 1988.
69. Bayer A.-G. C. Lindner, K. Dickore, C. Sueling, S. Korte, and W. Podszun. Triazolopyrimidine catalysts for radical polymerization // Ger. Pat. Offen.1988.- 3,702,392. CA 110, 24442. 1989.
70. Y. Miyamoto, C.Yamazaki. Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocycles. 4. A Facile Route to New 1,2,4-Triazole Derivatives // J. Heterocycl. Chem.1989.- v.26.- p.763-767.
71. Y. Miyamoto and C. Yamazaki. Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocycles. 7 Reaction of Aliphatic Diaminomethylenehydrazones with Hindered Ethoxymethylenecyanoacetate. J. Heterocylc. Chem.- 1996.- v.33.-p.1285-1289.
72. Y. Miyamoto and C.Yamazaki. Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocycles. 8. Preparation and Ring-Opening of Spirocycloalkane[r,2',4'.triazolo[r,5'-c]pyrimidine] Derivatives // J. Heterocycl. Chem.- 1997,- v.34.- p.871-875.
73. H. Klein and G. Zinner // Chem. Ztg.- 1987,- 111,373 CA 110, 75431. -1987.
74. Ciba-Geigy Corp. J. E. Francis and K. 0. Gelotte. Preparation of triazoloquinazolines as benzodiazepine agonists and antagonists // U. S. Pat.-1987.- 4,713,383 CA 109, 129041. - 1988.
75. Ciba-Geigy A.-G. J. E. Francis and K. 0. Gelotte. Preapration of 2-substituted-e-fused-l,2,4.-triazolo[l,5-c]pyrimidines as drugs for the treatment of anxiety, asthma, ets // Eur. Pat.- 1988,- 263,071. [CA 109, 149546. - 1988].
76. C.Bischoff and E. Schroeder // J. Prakt. Chem.- 1989,- v.331.- p.537. CA 112, 178883.- 1990.
77. M. L. Benkhoud, H. Mraihl, and B. Baccar // J. Soc. Chim.Tunis.- 1989.- v.2.-p.3 CA 114, 81750.- 1991.
78. J. E. Francis, D. A. Bennet, J. L. Huyn, S. L. Rovinski, C. L, Amrick, P. S. Loo, D. Murphy, R. F. Neale, and D. E. Wilson. Anxiolytic properties of certain annelated l,2,4.triazolo[l,5-c]pyrimidin-5(6H)-ones // J. Med. Chem.-1991.-v.34.-p.2899-2906.
79. F. Gatta, M. R. Del Giudice, and A. Borioni. Synthesis of 1,2,4.Triazoloquinazoline and [ 1,2,4]Triazolo-1,4-benzodiazepine Derivatives // J. Heterocycl. Chem.- 1993.- v.30.- p.11-16.
80. W. Ried and J. Nenninger. Unizetzung von 2,2-dichloromalonamiden und 2,2-dichlormalonamoychloriden mit nucleophile reagenzien // Chem. Ber.- 1986.-v.129.- p.119-140.
81. M. Т. Cocco, C. Congiu, A. Maccioni, and V. Onnis. l,2,4-Triazolo4,3-cjpyrimidines From 4-Acylhydrazinopyrimidines // J. Heterocycl. Chem.1992.- v.29.- p.1341-1347.
82. T. Tsuji. Syntheses and Reactions of l,3,4.Thiadiazolo[3,2-a]pyrimidinone Derivatives // J. Heterocycl. Chem.-1991.- v.28.- p.489-492.
83. P. B. Talukdar, S. K. Sengupta, and A. K. Datta. Synthesis of 1,3,4-thiadiazolo2,3-d.quinazolium-5-thiones and l,3,4-triazolo[2,3d.quinazolium~5-thiones // Indian J. Chem. Bull.- 1977.- v.15.- p.l 110-1114 CA 89, 6298.- 1978].
84. S. E. Esipov, N. A. Klyuev, L. A. Saburova, and V. M. Adanin. Study of reduction products of the antibiotic reumycin 6-methylpyrimido5,4e.l,2,4]triazine-5,7-dione) II Шт. Prir. Soedin. 1981.- p.85 [CA 95,24999. -1981].
85. D. J. Brown and T. Nagamatsu. Izomerizations akin to the Dimroth Rearrangement. IV Formation of simple s-triazolol,5-c.pyrimidines via their [4,3-е] isomers // Aust. J. Chem.- 1978.- v.31.- p.2505-2515.
86. Г.Г. Данагулян, Л.Г. Саакян, М.Г.Залинян. Новый пример перегруппировки Димрота в ряду 1,2,4-триазоло4,3-с.пиримидина // ХГС,- 1992.- с.225-227. [СА 117,233226. 1992].
87. G. G. Danagulyan, L. G. Saakyan, G. A. Panosyan, G. A. Bulakhov, P. B. Terentyev, and M. G. Zalinyan. Unusual Dimroth rearrangement of 1,2,4-triazolo-4,3-c.-pyrimidine allyl derivative // Khim. Geterotsikl. Soedin.1993.-p.1545 CA 122,9979. 1995.
88. Dow Elanco. T. A. Olmstead, M. A. Gonzales, X A. Orvik, D. L. Pearson, X W. Ringer, D. L. Shiang, J. X Tai, and A. P. Wallin, PCT Int. Appl. WO 95/12,596. - 1995 CA 123,16951. - 1995.
89. D. Loaks, D.C.Temple, Jr,B.H. Smith, Jr, and J.A. Montgomery. The preparation of 9-amino-9H-purines. II 9-amino-6-chloro-9H-purin-8(7H)-one // J. Org. Chem.- 1968.- v.33.- p.530-533.
90. Riker Laboratories, Inc. J. J.Wade. Triazolo4,3-c.pyrimidines and triazolo[l,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings//Eur. Pat. - 1984.- 121,341. [CA 102, 95663. - 1985].
91. H. Sliwa, D. Blondeau, O. Rousseaux. Synthese et etude structirale d'alcoxy-8 et hydroxyl-8 l,2,4.triazolo[4,3-c] et [l,5c]pyrimidines // J. Heterocycl. Chem.- 1989,- v.26.- p.687-692.
92. Laboratories UPS A (N. Bru-Magniez, E. Nicolai, and J. M.Teulon) // Eur. Pat. -1993,- 521,768 CA 119,49405,- 1993.
93. D. J. Brown and T. Nagamatsu. Izomerizations akin to the Dimroth rearrangement. V Bis-s-triazolo4,3-a:4',3'-c.pyrimidines and related systems // Aust. J. Chem.- 1979.- v.32.- p.1585-1593.
94. O. Rousseaux, D. Blondeau, and H. Sliwa. Synthesis of new heterocyclic phenols: 8-hydroxy-s-triazolol,5-c. and [4,3-c]pyrimidines // Tetrahedron Lett.- 1986.-v.27.-p.3127-3128.
95. V. N. Konyukhov, L. N. Dianova, T. G. Koksharova, N. V. Volkova, V. A. Bakulev, and O. S. Anisimova // Khim. Geterotsikl. Soedin.- 1985, p.421 CA 103, 141907 (1985).
96. K. Singh, A. Hasan, R. Pratap, P. Y. Guru, and D. S. Bhakuni. Synthesis of l,2,4-triazolo2,3-c.pyrimidin-5(6H)-one nucleosides and their antileishmanial activity // J. Indian Chem. Soc.- 1989.- v.66.- p.686 [CA 113, 59754(1990)].
97. V. Nair,A. G. Lyons, and D. F. Purdy. Novel dideoxynucleoside isosteres // Tetrahedron.-1991.- v.47.- p.8949-8968.
98. Imperial Chemical Industries Ltd. (G. J. Stacey). 3-Amino-5-oxo-5,6-dihydro-s-triazolo4,3-c.pyrimidines against bronchospasms // Ger. Pat. 0ffen.-1970.-2,018,550 [CA 74,22873,- 1971].
99. P. Molina,A.Arques, I. Cartagena, and M.V.Valcarel. Reaction of 4-Thioxo-1,3-benzothiazines with Thiocarbohydrazine: Synthesis and Reactivity of l,3,4-Triazolo3,2-c.quinazoline Derivatives // J. Heterocycl. Chem.- 1986.-v.23.- p.43-48.
100. E.C.Taylor, A. McKillop. The chemistry of cyclic enaminonitriles and o-aminonitriles. 1970.- Interscience Publishers. New-York-London-Sydney-Toronto-415.
101. L.N. Dianova,T.G.Koksharova, and N.V.Volkova. Some nucleophilic substitution reactions of s-triazolol,5-c.pyrimidines // Khim. Geterotsikl. Soedin.-1992.-p.382 [CA 117, 212446 (1992)].
102. Lucky Ltd. Y. Z. Kim, H. S. Oh, K. P. Nahm, J. H. Yeo, J. C. Lim, C. S. Bang, and M. K. Seo. Cephalosporin compounds and processes for their preparation//Eur. Pat.- 1994.- 582,261 CA 121,157418,- 1994.
103. Dow Elanco. T. A. Olmstead, M. A. Gonzales, X A. Orvik, D. L. Pearson, X W. Ringer, D. L. Shiang, J. X Tai, and A. P. Wallin, PCT Int. Appl.
104. D .J.Brown. Mechanisms of molecular migrations.-1968.-v. 1.-N.Y.-p. 209.
105. А.Л.Истомин. Синтез пиримидинов //Труды кафедры органической химии СПбГУ.- 2004
106. A.Albert. The Dimroth rearrangement. Part XV. Catalysis by methylamine salts. Preparation of 7-methlamino- and 6,7-dihydro-7-imino-v-triazolo4,5d.pyrimidines via 4-ethoxymethyleneamino-l,2,3-triazoles // J.C.S. Perkin 1.1973.- p.2659-2663.
107. T. Suzuki, H. Ide, M. Yamada, N. Endo, K. Kanaori, K. Tajima, T. Morii, K. Makino. Formation of 2'-deoxyoxanosine from 2'-deoxyguanosine and nitrous acid: mechanism and intermediates // Nucl. Acid Res.- 2000.- v.28.-544-551.
108. M.Sako, H. Kawada. A new and efficient synthetic method for 15N3-labeled cutosine nucleosides: Dimroth rearrangement of cytidine N3-oxides // J. Org. Chem.- 2004.- v.69.- p.8148-8150.
109. G. Simig, K. Lempert, J. Tamas. Hydratoins, thiohydantoins, glycocyamidines // Tetrahedron.- 1973.- v.29.- p.3571-3578.
110. A.B.A. El-Gazzar, M.I.Hegab, N.A. Hassan. Further studies and synthesis of five-membered rings via 1,3-dipolar cycloaddition of l-aza-2-azoniaallene cations to isothiocyanates and nitriles // Sulf.Lett.- 2002.- v.25.- p.45-62.
111. G. L'abbe, K. Buelens. Cycloaddition-elimination reactions of 4-methyl-5лphenylimino-A -1,2,3,4-thitriazoline with strong electrophilic isothiocyanates. Mechanism of the isomerization process // Tetrahedron.- 1990.- v.46.- p.1281-1286.
112. W.M.F. Fabian. Site of Nucleophilic attack and ring opening of five-membered heterocyclic 2,3-dionesA a density functional theory study // J. Org. Chem.- 2002,- v.67.- p.7475-7482.
113. G. L'abbe, P. van Stappen, S. Toppet. Molecular rearrangement of 5-azido substituted 1,2,3-triazoles // Tetrahedron.- 1985,- v.41.- p.4621-4631.
114. K.T. Potts, C.R.Surapaneni. 1,2,4-Triazoles. XXV. The effect of pyridine substitution on the izomerisation of s-triazolo4,3-a.pyridines into s-triazolo[ 1,5-a]pyridines // .-1970,- v.7.- p. 1019-1027
115. K. Eger, J.G. Pfahl, G. Folkers, H.J. Roth. Selected reactions on the o-aminonitrile system of substituted pyrroles // J. Heterocyclic Chem.- 1987.-v.24.- p.425-430.
116. M.H. Elngadi, R.M. Abdel-Motaleb, M. Mustafa, M.F. Zayed, E.M.Kamel. Studies on heterocyclic enamines: new syntheses of 4H-pyranes, pyranopyrazoles and pyranopyrimidines // J. Heterocyclic Chem.- 1987.-v.24.- p.1677-1681.
117. J. Daunis, R. Jaquier, Ph. Viallefont. Etude en serie as-triazine. III. -Syntheses et transpositions de s-triazolo-as-triazines // Bull. Chim. France.-1969.- v.10.- 3670-3674.
118. Минкин В.И, Симкин Б.Я, Миняев P.M., Квантовая химия органических соединений. Механизмы реакции. 1986, Химия, Москва, 248.
119. Чувылкин Н.Д, Горизонты современной квантовой химии. ЖВХО им. Менделеева, 1990, т.ХХХУ, 660-669.
120. Foresman J.B, Frisch Е, Exploring Chemistry with Electronic Structure Methods. 2nd ed, 1996, Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 302.
121. Halgren T.A, Lipscomb W.N, Chem.Phys.Lett, 1977, 49, №2, 225-232.
122. Simkin B.Y, Sheikhet I, Quantum Chemical and Statistical Theory of Solutions: A Computational Approach, 1995, Ellis Horwood, London.
123. Barone V, Cossi M, Tomasi J, J.Comput. Chem.- 1998,- v. 19.- p.404-412.
124. Cheng С.С, Robins R.K. Potential Purine Antagonists. VI. Synthesis of 1-Alkyl- and l-Aryl-4-substituted Pyrazolo3,4-d.pyrimidines // J. Org. Chem.-1956.-v.21.- 1240-1243.
125. K. Originalmitteilungen. Reaction of nitriles under acidic conditions: a novel direct formation of condensed 4-chloropyrimidines // Z. Chem.- 1962.-v.2.- p. 305-308.
126. J. Prousek, A. Jurasek, J. Kavac. Reaction and Spectral properties of 2-amino-3-cyano-4,5-substituted furane derivatives // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1980.-v.45.-p. 14581-1588.
127. K. Gewald. Uber die Reaktion von a-hydroxy-ketonen mit Malodinitril // Chem. Ber. 1966,- v.99.- p.1002.
128. Taylor, E.C, Loeffler, R.K. Studies in Purine Chemistry. IX. A New Pyrimidine Synthesis from o-Aminonitriles //J.Am.Chem.Soc.- 1960.- 82.-p.3147-3151.
