Синтез и свойства 6-арилиденпроизводных 1,3-диметилурацила тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Обе реакции первого порядка

О б та я ха р а к те р п с т и t

Файл Правка Закладка Параме

Использование прогр. Описание моделей

Общая характера

Модель содержит 3 константы: к1,к2 - константы скорости первой и второй реакций

Я - удельная теплота тепловыделения первой реакции

Математическая модель описывается уравнениями:

Программная система Models П| математического моделирована химическими реакциями. где х и у - константы скорости первой и второй реакций соответственно.

Концентрация третьей компоненты вычисляется как

Система позволяет выбрать мо, шзе.даншх И проверить ее аде экспериментальным данным

Для скорости тепловыделения принято

Рис. 3. Типичные окна Помощи в программной системе Models.

База данных моделей

База данных моделей химических реакций организована в виде отдельных программных модулей.

В настоящее время база данных содержит 13 моделей, соответствующих рассматриваемым в настоящей работе реакциям. И хотя эти модели имеют достаточно общий вид, система может быть без труда добавлена новыми моделями. Для этого достаточно скопировать модуль с любой из уже имеющихся моделей в новый модуль (и заменить текст процедур вычисления правых частей дифференциальных уравнений новым программным текстом) и ввести в главный модуль ссылку на вновь образованный в операторе uses. Таким образом, разработанная программная система может быть использована для моделирования достаточно широкого класса химических процессов.

В техническом плане система может быть существенно улучшена, если в нее добавить возможность интерактивного формирования модели химического процесса, определить автоматический просмотр моделей заданного подкласса и автоматический выбор из них модели, наилучшим образом соответствующим экспериментальным данным (пока такой перебор осуществляется только пользователем).

Вычислительный блок

Блок вычислений состоит из модуля MinMax, который содержит программные коды методов оптимизации и процедуру численного решения системы обыкновенных дифференциальных уравнений.

Для методов минимизации функции нескольких переменных реализовано две процедуры — метода Нелдера-Мида и Хука-Дживса. Оба метода относятся к классу неградиентных методов (то есть не используют производные от целевой функции). Численные расчеты показали, что оба метода работают вполне удовлетворительно и обеспечивают достаточно быстрый поиск минимума в условиях "плохой обусловленности», характерных для рассматриваемой в настоящей работе задачи. Несколько более удобным оказался метод Хука-Дживса, который и установлен в качестве метода «по умолчанию».

На каждом шаге вычисления функционала квадратичных отклонений приходится решать систему дифференциальных уравнений. Для этих целей в модуле MinMax имеется процедура метода Рунге-Кутта с переменным шагом интегрирования.

Развитие химии пиримидиновых производных связано с потребностями медицины и здравоохранения в лекарственных препаратах для лечения инфекционных, онкологических и прочих заболеваний. Такие производные урацила, как 5-фторурацил, 6-метилурацил широко применяются в медицинской практике. В связи с этим разработка методов введения функциональных групп в молекулу урацила является актуальной задачей. Обширные исследования выполнены по синтезу И-производных пиримидиновых соединений и особенно производных урацила. Введение алкильной группы по обоим атомам азота приводит к стабилизации кето-формы. В качестве алкилирующих средств используют галоидные алкилы, окиси, а для ацилирования ангидриды и хлорангидриды карбоновых кислот. 1М-Производные 5-фторурацила обладают пролонгирующим действием, как лекарственные препараты, за счёт снижения скорости их выведения из организма. В связи с этим особое значение приобретает возможность превращения 1Ч,1Ч-диалкилроизводных урацила таких, как 6-метилурацил в различные производные. При введении в положение три алкильного заместителя происходит образование кротоновой сопряжённой системы 0=С-СН=С-СНз, где метальная группа за счёт повышенной реакционной способности в реакциях с нуклеофилами и благодаря стабилизации промежуточных анионов с её участием, склонна вступать в реакцию с ароматическими альдегидами. С

Известно, что метальная группа находящаяся в а-положении по отношению к атому азота в молекуле пиридина вступает в реакцию конденсации с ароматическими альдегидами. В результате конденсации 6-метилпиридина с ароматическими альдегидами образуются непредельные производные.

В тоже время разработка методов синтеза непредельных производных урацила привлекает внимание в связи с тем, что многие из них обладают высокой противовирусной, противоопухолевой и другими видами биологической активности. Всё вышеизложенное и предопределило цель и сущность настоящей диссертационной работы: изучение реакции конденсации 1,3,6-триметилурацила с ароматическими альдегидами с целью получения арилиденовых производных, которые должны обладать, в соответствии с биологическим прогнозом, широким спектром биологической активности.

Научная новизна

1. Показано, что создание сопряжённой полярной диеновой системы в пиримидиновом гетероцикле приводит к повышению реакционной способности 6-метильной группы и стабилизации промежуточных переходных состояний, что делает возможным осуществление реакции конденсации с альдегидами и синтезу 6-арилиденпроизводных урацила в условиях, включающих использование в качестве источников гидроксильных и алкоксильных анионов растворы гидроксидов ажоголятов щелочных металлов в предельных одноатомных спиртах.

2. На основании изучения кинетики реакции 1,3,6-триметилурацила с ароматическими альдегидами предложен механизм реакции, включающий стадии образования карбинольных производных и их дегидратацию, выявлено влияние электроноакцепторных и электронодонорных заместителей в бензольном кольце альдегида на константы скорости первой и второй стадии реакции и установлено их противоположное влияние на первую и вторую стадии процесса: электроноакцепторные заместители способствуют протеканию первой стадии реакции и замедляют дегидратацию, а электронодонорные наоборот. Выявлено влияние гидроксидных и алкоксидных анионов на протекание первой и второй стадий процесса. Установлено, что константы скорости первой и второй стадий реакции коррелируют с с-константами Гаммета (в ряду л-замещённых ароматических альдегидов)

Практическая ценность работы

На основании детального изучения влияния среды (в качестве среды изучены такие предельные одноатомные спирты как метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пропанол), разработаны оптимальные условия синтеза арилиденовых 6-производных 1,3-диметилурацила конденсацией 1,3,6-триметилурацила с ароматическими альдегидами, позволяющий получать эти соединения с высокими выходами.

На основании медико-биологического прогноза, изучения антиоксидантной активности в эксперименте показана необходимость дальнейшего исследования полученных соединений в качестве биологически-активных веществ со следующими видами активности: анти-ВИЧ, туберкулостатическая, кардиотоническая, антисептическая, анальгетическая наркотическая активности.

Апробация работы

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на 34-36 межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ (Волгоград 1997,1998,1999 гг.), V Международной конференции «Наукоёмкие технологии» (Ярославль, 1998 г.), IV межвузовской конференции молодых учёных и студентов (Волгоград, 1998 г.) V

Публикации результатов

По теме диссертации опубликовано 2 статьи, тезисы 2-х научных докладов, 1 статья находятся в печати.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 30 рисунков, состоит из введения, 6 глав, выводов, библиографического списка литературы, включающего 110 наименований и 2 приложения.

Выводы:

1.На основании изучения реакции 1,3,6-триметилурацила с ароматическими альдегидами в водном растворе гидроксида калия и растворов гидроксидов и алкоксидов щелочных металлов в предельных одноатомных спиртах разработан способ получения неизвестных ранее 6-арилиденовых производных 1,3-диметил-урацила.

2. Изучено влияние среды, источника гидроксидных и алкоксидных анионов и его концентрации, температуры на выход продукта конденсации, что позволило найти оптимальные условия синтеза 6-арилиденовых производных с различными электронодонорными и электроноакцепторными заместителями в ароматическом ядре.

3. Изотермическим дифференциально-калориметрическим методом, с последующем построением кинетической и математической моделей определены константы скоростей первой и второй реакции конденсации и показано, что заместители находясь в «-положении кольца ароматического альдегида коррелируют с а-константами Гаммета электронодонорных и электроноакцепторных заместителей. Показано, что этилат калия, по сравнению с гидроксидом, в этаноле ускоряет первую стадию конденсации почти в 1.5 раза, но замедляет вторую стадию почти в 2 раза, что обуславливается различной реакционной способностью этокси и гидрокси анионов в реакциях отрыва протона от «активной» метальной группы и влиянием полярности среды на дегидратацию карбинола (вторая стадия).

4. Изучены физико-химические свойства новых 6-производных 1,3-диметилурацила: ИК-, ЯМР(!Н)-спектральные особенности, связанные с их строением, реакция гомолитического фосфорилирования арилиденовых 6-производных диметилфосфитом в присутствии ди-трет-бутилпероксида, приводящая к равномолярной смеси аддуктов 1:1 (установлено с помощью ЯМР('Н)-спектроскопии), что объяснено равноценностью участия в стабилизации фосфорсодержащих углерод-центрированных радикалов полярной сопряжённой системы гетероцикла и ароматического кольца. Спектры ЯМР('Н) были идентифицированы с помощью лицензионного программного продукта фирмы Advanced Chemistry Development Inc. ACD/HNMR Predictor 3.0 Pro.

5. В результате выполненного вычислительного прогноза биологической активности арилиденовых 6-производных 1,3-диметилурацила установлено, что соединения потенциально обладают высокой фунгицидной и следующими видами фармакологическими активности: туберкулостатическая, кардиотоническая. Для фосфорилированных производных установлены следующие потенциальные виды высокой активности: анти-ВИЧ, кардиотоническая, антисептическая, анальгетическая. В эксперименте на модели аскорбат-индуцируемого перекисного окисления липидов выявлено влияние строения синтезированных соединений на их антиоксидантную активность.

1. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии//Авт.: М.Д.Гаевый, П.А. Галенко-Ярошевский, В.И. Петров и др.; Под ред. В.И.Петрова.-Волгоград, 1996.-451 с.

2. Mir Hedayatullah-Monoacylation, in «Monoalkylation regioselective des pyrimidine-2,4-diones en catalyse par transfert de phase», C.R.Acad. Sc.Paris, 1985, № 15, pp 743-745.

3. A.Novacek and I.Hedrlin, in «Acylation of 5-methoxyuracil and 5-metoxy-2-thiouracil», Collection Czechoslov.Chem.Commun., 1967, Vol.32, pp 1045-1050.

4. Guido E.Helbert and Treat В Johnson, in «Alkylation on nitrogen of the pyrimidine cycle by application of a new technique involving molecular rearrangements», Researches on pyrimidines, 1930, CXV, pp 2001-2007.

5. К.Бюлер, Д.Пирсон. Органические синтезы. Часть 2. -М.:Мир,1973, с.52-64, 173-179.

6. Morris J.Robins and Peter W.Hatfield, in «Convenient and high yield syntheses of N-(2-hydroxyethoxy)methyl.heterocycles ag 'acyclic nucleoside' analogues», Can.J.Chem.,1981, № 60, pp 547-557.

7. Leon Colla, Roger Busson, Erik de Clerco and Hubert Vanderhaeghe, in «Synthesis of aliphatic nucleoside analogue with potential antiviral activity», Eur.J.Chem.-Chim.their., 1982, № 6, pp 569-576.

8. Stuart Baily, Colin T.Shanks and Michael R.Harden, in «2,3-Dihydroxy-1 -methoxypropy 1 and 3 -hydroxy-1 -methoxypropyl-substituted pyrimidines», Nucleosides & Nucleotides, Novel Acyclonucleosides, 1985, part 1,4(5), pp 565-585.

9. P.Roveri, V.Cavrini, R.Gatti, in «Sintesi di alcuni analoghi aciclici di nucleosidi pirimidinici», II Farmaco-Ed.Sc., 1983, Vol.39, fac.4, pp 346-352.

10. Vinko Scaric and Milan Jokic, in «Homologation and intramolecular cyclisation reaction in aliphatic deoxyuridine analogues series», Croatica Chemica acta, 1983, CCACAA 56(1), pp 125-139.

11. D.M.Brown and Carol M.Taylor, in «The synthesis of some 1-substituted cytosine and uracil derivatives», J.C.S.Perkin I, 1976, 2/763, pp 2385-2391.

12. Hiroshi Yamanaka, Talcao Sakamoto and Setsuco Niitsuma, in «Pyrimidine N-oxydes: syntheses, structures, and chemical properties», J.Heterocycles, 1990, Vol.31 ,№5, pp 923-967.

13. Takao Sakasai, Talcao Sakamoto, and Hiroshi Yamanaka, J.Heterocycles, 1978, 13, 235.

14. E.Enders, in «Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)», ed. E.Muller, Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, vol.10, part 3, pp. 522-544.

15. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ.-М.: Мир, 1996, с.299-318.

16. Rainer Kapi and Harri Lonnherg, in «Reaction of 5-bromo substituted pyrimidine nucleosides with aqueous alkalies: kinetics and mechanisms», Acta Chemica Scandinavica, 1986, В 40, pp 768-775.

17. Hideo Inoue, Naomi Saito, and Tohru Ueda, in «Reaction of 5-bromouridine derivatives with dimethyl malonate carbanion. A novel entry to the Synthesis of uridine-5-acetic acids», Chem. Pharm. Bull, 1986, 34(1 l),pp 4585-4589.

18. K.Hirota,Y.Yamada, Y.Kitade, s.Senda, J.Chem.Soc. Perkin Trans, 1981, p.l, N°11, pp 2943-2947.

19. Morris J.Robins and Philip J.Barr, in «Smoth and efficient palladium-copper catalyzed coupling of terminal allcynes with 5-iodouracil nucleosides», Tetrahedron letters, 1981, Vol.22, pp 421-424.

20. Morris J.Robins and Philip J.Barr, in «efficient conversion of 5-iodo to 5-alkynyl and derived 5-substituted uracil bases and nucleosides», J. Org. Chem., 1983,48, pp 1854-1962.

21. Erik De Clercq, Johan Descamps, Jan Balzarini, Jerzy Giziewicz, Philip J.Barr, and Morris J.Robbins, in «Synthesis and biological activities of 5-alkynyluracil nucleosides», J. Med. Chem., 1983, 26, pp 661-666.

22. Simon M.N. Efange, Yung-Chi Cheng and Thomas J.Bardos, in «Synthesis and biological activities of 2-pyrimidinone nucleosides», Nucleosides & Nucleotides, 1985, 4(5), pp 545-564.

23. Nitya G.Kundu and Scott A.Schmitz, in «N-alkylated derivatives of 5-fluorouracil», Journal of Pharmaceutical Sciences, 1982, Vol.71,N° 8, pp 935-938.

24. K.Felczalc, T.Kulkowslci, J.A.Vilpo, Giziewicz and D.Shugar, in «Synthasis and biological properties of 6-substituted 5-fluorouridines», Nucleosides & Nucleotides, 1987,6(1&2), 257-260.

25. S.Ozaki, Y.Watanabe, T.Nagase, T.Ogasawara, S.Ahmad, A.Hoshi, and M.Iigo, in «synthesis and antitumor activities of 5-fluorouracil derivatives», Nucleosides & Nucleotides, 1987, 6(1 &2), pp 249-256.

26. Y.Kobayashi, K.Yamamoto, T.Asai, M.Nakano, I.Kumadaki, in «Trifluoromethylation of pyrimidine- and purine-nucleosides with135trifluoromethylcopper complex»,J.C.S. Perlcin I, 1979, Studies on arganic fluorine compounds, part 35, pp 2755-2761.

27. D.Cech, G.Herrmann, R.Staske, in «Synthese und biochemische aktivitat perfluoralkylierter derivate des 5'-desoxy-5'-fluor und 2',5'-didesoxy-5'-fluor-uridins», J. F.prakt. Chemie,1979, Band 321, Heft 3, s.448-494.

28. Kenneth J.Ryan,Edward M.Acton, and Leon Goodman, in «Chemical synthesis of 2'-deoxy-5-(trifluoromethyl)uridine and the a anomer»,Chem.Ber., 1960, Vol.31, 93, pp 1181-1184.

29. Saito, S.Ito, T.Shinmura, and T.Matsuura, in «A simple synthesis of fluorecent uridines by photochemical method», Tetrhedron letters, 1980, Vol.21, pp 2831-2816.

30. Ernest D.Bergmann, S. Cohen, and I.Shahak, in «Ethyl fluoroacetoactates and fluoropyrimidines», Organic fluorine compounds, 1959, part XI, pp 3278-3285.

31. R.J.De Pasquale, P.D.Schuman, in «2,4,5-Trifluoropyrimidine and process for preparing», U.S.Patent 4299961,1981.136

32. Don Bergstrom, Eric Romo, and Patrick Shum, in «Fluorine substituted analogs of nucleosides and nucleotides», Nucleosides & Nucleotides, 1987, 6(1 &2), pp 53-63.

33. Robert Engel, Chem.Reviews, 1977,77,pp 349-367.

34. B.A.Fait and A.Teuerstein, in «5-Vinyl pirimidines. I. Synthesis», Journal of heterocyclic Chemistry, 1974, Vol.11, № 3, pp 295-297.

35. Ram A.Sharma and Miroslav Bobek, in «Synthesis of 5-vinyluridine and 5-vinyl-2'-deoxyuridine as new pyrimidine nucleoside analogs», J.Org.Chem., 1975, Vol.40, № 16, pp 2377-2379.

36. John D.Fissekis and Frederick Sweet, in «The chemistry of some 5-(2-hydroxyalkyl)uracil derivatives and a synthesis of 5-vinyluracil», J.Org.Chem., 1973, Vol.28, № 2, pp 264-269.

37. Philip J.Barr, A.Stanley Jones, Gabriel Verhelst, and Richard T.Walker, in «Synthesis of some 5-halogenovinyl derivatives of uracil and their con version into 2'-deoxyribonucleosides», J.C.S. Perl^in I, 1980, pp 1665-1670.

38. P.J.Barr, A.S.Johnes, P.Serafinowski, and R.T.Walker, J.C.S. Perkin Trans. 1,1978, pp 1263-1265.

39. Paul L.Coe, Michael R.Harnden, A.Stanley Jones, Stewart A.Noble, and Richard T.Walker, in «Synthesis and antiviral properties of some 2'-deoxy-5-(fluoroalkenyl)uridines», J.Med.Chem., 1982, 25, pp 1329-1334.

40. Kosaku Hirota, Fumiaki Iwami, Yukio Kitade, Shigeo Senda, and Yoshifumi Maki, in «Synthesis and property of 5-(2,2-difluorovinyl)uracil derivatives», Heterocycles, 1984, Vol.21, № 2, pp 667-668.

41. Eric De Clercq, in «Targets for the antiviral and'antitumor activities of nucleoside, nucleotide and oligonucleotide analogues», Nucleosides & Nucleotides, 1985,4(1&2), pp 3-11.

42. Kiyoto Edo, Hiroshi Yamanaka, and Takao Sakamoto, ifi «Coupling reaction of monosubstituted acetylenes with iodopyrimidines», Heterocycles, 1978, Vol.9, № 3, pp 271-274.

43. Shigeo Senda, Kosaku Hirota, Tetsuji Asao, Yoshihiro Yamada, in «A facile synthesis of pyrrolo3,4-d.pyrimidines and pirymido[4,5]pyridazines», Synthesis, 1978,6, pp 463-465.

44. Alan C.Schroeder, Alexander Bloch, Jack L.Perman, and Miroslav Bobek, in «Synthesis and biological evaluation of 6-ethynyluracil, a thiol-specific alkylating pyrimidine», J.Med.Chem., 1982, 25, pp 1255-1258.

45. Herfried Griengl, Walter Hayden, Wolfgang Schwarz, Helmut Bachmayer, Brigitte Rosenwirth, in «5- and 6-Substituted-2'-deoxyuridines as probes for enzyme-substrate interactions», Eur.J.Med.Chem.-Chim.-Their., 1985, 20, № 2, pp 105-110.

46. A.S.Jones, G.Verhelst and R.T.Walker, in «The synthesis of potent anti-herpes virus agent, E-5(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine and related compounds», Tetrahedron Letters, 1979, № 45, pp 4415-4418.

47. Kosaku Hirota, Yukio Kitade, Kaoru Shimada, and Yoshifumi Maki, in «Ring transformation of 5-(2-carbamoylvinyl)uracil derivatives to 5-carbomoyl- pyrimidin-2-ones», J.Org.Chem., 1985, 50, pp 1512-1516.

48. Kosaku Hirota, Yukio Kitade, and Shigeo Senda, in «A novel ring transformation of uracil into the benzene ring system», J.Heterocyclic Chem., 1980, Vol.17, pp 413-414.

49. Robert S.Klein and Jack J.Fox, in «Synthesis of some 6-substituted uracils and uridines by the wittig reaction», J.Org.Chem., 1972, Vol.37, N° 26, pp 4381-4386.

50. Kosaku Hirota, Tetsuji Asao, Isao Sugiyama, and Shigeo Senda, in «Cycloaddition reaction of 5-formyl-l,3,6-trimethyluracil with aldehydes.

51. New synthetic approach to pyrano4,3-d.pyrimidines», Heterocycles, 1981, Vol.15, N° 1, pp 289-292.

52. Лабораторные работы по органической химии. Под ред. О.Ф.Гинзбурга и А.А.Петрова.-М.: Высшая школа, 1982, С. 74-78.

53. William V.Curran and Robert B.Angier, in «The synthesis of orotidineand its isomer, 3-p-D-ribofuranosylorotic acid, and the methylation of orotic acid», The synthesis of orotidine, 1966, Vol.31, pp 201-205.

54. Phr Dr. Rer.nat. M.Falk, in «Die Orotosaure», Die Pharmazie, 1985, 40, heft 6, 377-383.

55. Shoichi Kanatomo, Sotoo Nagai, Tetsuko Hase, Kaztihrio Ohki, Chiaki Nomura, aebiological activities of 5-Carboxy-6-methyluracil derivatives», Chem.Pharm.Bull., 1983, 31(1), pp 135-143.

56. К.Бюлер, Д.Пирсон. Органические синтезы.Часть 2.-М.:Мир, 1973, С. 347-362.

57. Новиков М.С., Брель А.К., Озеров А.А., Паршева Г.И., Усовершенствованный метод синтеза 1-(2-гидрокси-3-аллилоксипропил)-пиримидинов//ЖОрХ.-1991.-Т.27.-Вып.9.1. С.1919-1921.

58. Озеров А.А., Брель А.К., Синтез нового потенциального противовирусного агента- 9-аллилоксиметилгуанина//ХГС.-1993.-Вып.8.-С. 1109-1113.

59. Новиков М.С., Озеров А.А., Брель А.К., Бореко Е.И., Коробченко Л.В., Владыко Г.В., Синтез и противовирусная активность 1-2-(аллилокси)этокиметил.- и 1-[1,3-ди(аллилокси)-2-пропоксиметил] пиримидинов//Хим.-фарм.журн.-1994.-Т.28.-Вып.2.-С. 26-28.•

60. Ковалёв Г.В., Рахимов А.И., Озеров A.A., Петров В.И., Сажин

61. B.А., Бузинова О.П., Синтез и исследование сосудистой активности 3-диметоксифосфорилпропиловых эфиров N-ацилпроизводных нейроактивных монокарбоновых аминокислот//Хим.-фарм.журн.-1990.-Т.10.-С. 41-44.

62. Озеров A.A., Брель А.К., Новые фосфонатные аналоги нуклеотидов: алкилирование триметилсилилпроизводных урацила фосфорилированными глицидиловыми эфирами//Тез. докл. IX Международн.симп. по химии фосфора.-Санкт-Петербург, 1993.1. C. 194.

63. Брель А.К., Петров В.И., Озеров A.A., Гомолитический синтез функциональных фосфорорганических соединений и их использование для получения биологически активных веществ.//Там же.-С. 197.

64. Ковалёв Г.В., Спасов A.A., Петров В.И., Рахимов А.И., Озеров A.A., Бузинова О.П., Синтез и фармакологическая активностьэтилового эфира 1Ч-(3-диметилфосфонпропил)-е-аминокапроновой кислоты.//Деп. НПО «Медбиоэкономика», № 32, МП-87.

65. Рахимов А.И., Ковалёв Г.В., Озеров A.A., Петров В.И., Сажин В.А., Бузинова О.П., Гомолитический синтез фосфорилированных производных медиаторных аминокислот, обладающих сосудистой активностью.- Там же.- С. 48.

66. Ковалёв Г.В., Рахимов А.И., Яницкая A.B., Сажин В.А., Озеров A.A., Новиков М.С., Изучение психотропных эффектов N-замещённых аналогов аспсргиновой кислоты.- Там же.- С. 126.

67. Rakhimov A.I., Ozerov A.A., Litinsky A.O., Rysin B.L., Buzinova O.P., Homolytical reaction peculiarities of phosphororganic compounds//Abstr. XI Int.conf. «Phosphorous chemistry».-Tallin, 1989.-p. 92.

68. Брель А.К., Озеров A.A., Гунгер A.A., Козлова В.А.\ Синтез и изучение свойств глицидиловых эфиров диалкилфофсоналканолов // Химия и технология элементоорганических полупродуктов и полмеров.-Волгоград.- 1992.-С. 85-89.

69. Брель А.К., Петров В.И., Озеров A.A., Гунгер A.A., Сажин В.А., Синтез и исследование токсических и психотропных свойств 3-диалкоксифосфорилпропилглицидиловых эфиров//Хим.-фарм.журн. 1992.- Т. 26.-Вып. 9-10.- С. 86-87.

70. Озеров А.А., Брель А.К., Петров В.И., Григорьев И.А., Гаевая JI.M., Гунгер А.А., Синтез и фармакологическая активность 2-диметокси-фосфорилэтиловых эфиров N-ацилпроизводных нейроактивных аминокислот//Хим.-фарм.журн.-1993.-Т. 27.-Вып. 5.-С. 39-42.

71. Рахимов А.И., Крюков И.Е., Алкилирование 5-бром-6-метилурацила галоидными алкилами// Химия и технологиячэлементоорганических полупродуктов и полмеров.-Волгоград.- 1998.-С. 50-53.

72. Каррер П. Курс органической химии. Пер. с нем.-Л.:ГОСХИМИЗДАТ, 1962.-1216 с.

73. Гитис С.С., Глаз А.И., Иванов А.В. Практикум по органической химии.-М.: Высш. шк., 1991.-е. 250-252.

74. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций.-М.: Мир, 1977.-658 с.

75. R.L. Reeves, in «The Chemistry of the Carbonyl Group», ed. S Patal, Intersciences, New York, 1966, vol. I, chapter 12, pp.600-614.

76. R.K. Chaturvedi and E.H.Cordes, J.Amer.Chem.Soc., 1967,89, p. 4631.

77. К. Джонсон. Численные методы в химии — М., «Мир», 1983, 503 с.

78. Жданов Ю.А., Минкин В.И., корреляционный анализ в органической химии. Изд. Рост, университета, 1966, 469 с.

79. Рахимов А.И., Синтез фосфор-органических соединений. Гомолитические реакции.- М.: Наука, 1985.-248 с.

80. Денисова Л.Н., Денисов Е.Т.- Изв. АН СССР. Сер.хим., 1965,JSfQ9, с. 1702-1704. , ь

81. Денисова Л.Н., Денисов Е.Т.- Изв. АН СССР. Сер.хим., 1966, Ш,{ с. 1095-1097.

82. Денисова Л.Н., Денисов Е.Т.- Изв. АН СССР. Сер.хим., 1969, №8 с.1657-1663.

83. Ионон Б.И., Ершов Б.А., ЯМР-спектроскопия в органической химии.-Л.:«Химия», 1967, 326 с.

84. Рахимов А.И., Блинцова Н.В., Вафина Г.С., Чапуркин В.В., Синтез и ЯМР-спектроскопическое изучение фосфорсодержащих производных малонового эфира// Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов.-Волгоград.- 1995.-С.64-69.

85. Белами А., Инфракрасные спектры сложных молекул. Пер с англ.-Акимова В.М., Пептина Ю.А., Тетерина Э.Г., М.:1963.-С.463.

86. Рядных Е.К., Одновол Н.И., Ширко Т.Н., Гончарова Т.Л., Анализ связи химической структуры и биологической активности//Тез.докл. Республик.науч.конф.-Харьков,1986.-С. 193-197.

87. Биохимическая фармакология./Под.ред. Сергеева П.В.-М.:Высш.шк., 1982, С.150-151.

88. Гутенева Г.С., Кодониди И.П., Макаров В.А., Оганесян Э.Т., Влияние новых производных пиримидина на процесс антителообразования//Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР: Тез.докл.-Владимир, 1991,-С. 60-61.

89. Макаров В.А., Гутенева Г.С., Сизякина Л.П., Кодониди И.П., Влияние новых производных 4-оксопиримидина на формирование иммунного ответа//Регион.конф. по формации и фармакологии (47; 1992; Пятигорск): Тез.докл.-Пятигорск,1992.-С. 82-83.

90. Гиллер С.А., Лидак М.Ю., Лукевиц Э.Я., Химия противоопухолевых веществ. Химия злокачественных опухолей/Под.ред. Блохина Н.Н.-М.: Медицина, 1977-С. 10-61.

91. Забежайло М.И., Ивашко В.Г., Кузнецов С.О., Математические методы прогнозирования//Науч.техн.инф. Сер.2. Информ. Процессы и системы.-198 7-№ 10, С. 1-14.

92. Зиндерманс A.A., Фторпиримидины в химиотерапии опухолей.-Рига: Занатне,-1982.-173 с.

93. Каркищенко H.H., Асланянц Ж.К., Пиримидины//Фармакология и токсикология.-1989-Т.52,№6.-С. 100-105.

94. Каркищенко H.H., Страдомский Б.В., Хайнгин М.И., Основы клинической фармакологии. Пиримидины.:Учебн.пособие-Ростов-на-Дону, 1985-130с.

95. Рубцов М.В., Байчиков А.Г., Синтетические химико-фармацивтические препараты.-М.:Медицина.-1971-283 с.

96. Харкевич Д.А., Фармакология.-М.: Медицина, 1987.-560 с.

97. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., Стимуляторы иммунитета.-М: Медицина, 1985.-252 с.

98. Алберт Э., Избирательная токсичность. Пер. С англ.-М.: Мир, 1971.-420 с.

99. Ланкин В.З., Гуревич С.М., Бурлакова Е.Б., Изучение аскорбат-зависимого перикисного окисления липидов тканей при помощи теста с 2-тиобарбитуровой кислоты // Труды московского ^ общества испытателей природы.-М., 1975. Т.52. - С. 73-78.

100. Кейл Б. Лабораторная техника органической химии.// М., Мир, 1996,751 с.

101. Райхард X. Растворители в органической химии.// М., Химия, 1973,152 с.