Синтез и свойства алкил- и алкенилфосфонатов, β-функционализированных аминоорганильными группировками тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ
|
Рыбаков, Сергей Мефодьевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Казань
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.08
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи.
Рыбаков Сергей Мефодьевич
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АЛКИЛ- И АЛКЕНИЛФОСФОНАТОВ, Р-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХАМИНООРГАНИЛЬНЫМИ
ГРУППИРОВКАМИ
02.00.08 — Химия элементоорганических соединений
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
ии3476БВа
Казань-2009
003476588
Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Казанский государственный университет им. В.И. Ульянова-Ленина" Министерства образования и науки Российской Федерации.
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Хусаинова Наркис Габбасовна
Официальные оппоненты: член-корреспондент РАН,
доктор химических наук, профессор Миронов Владимир Фёдорович
доктор химических наук, доцент Стоиков Иван Иванович
Ведущая организация: Казанский государственный
технологический университет
Защита диссертации состоится сентября 2009 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 по химическим наукам при Казанском государственном университете им. В.И. Ульянова-Ленина по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18 (Бутлеровская аудитория).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского государственного университета. С авторефератом можно ознакомится на сайте КГУ (www.ksu.ru).
Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская 18, Казанский государственный университет, Научная часть.
Л
Автореферат разослан "' у" августа 2009 года.
Учёный секретарь
диссертационного совета Д 212.081.03 кандидат химических наук, доцент ЗУ" М.А. Казымова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Развитие методов синтеза производных аминофос-фоновых кислот является одним из важнейших направлений современной химии фосфорорганических соединений (ФОС), что связано, прежде всего, с широкими возможностями их практического применения. Среди этих соединений найдены вещества, проявляющие антибактериальную, антивирусную, противогрибковую активность, экстрагенты металлов, комплексообразователи и т.д. Синтез и исследование свойств этих соединений способствуют решению ряда фундаментальных проблем теоретической элементоорганической химии, таких как изучение взаимосвязи электронной и пространственной структур молекул с их реакционной способностью, специфики, вносимой присутствием фосфорильной группы, регио- и стереохимии реакций. Повышенная реакционная способность алленовых и ви-нильных производных кислот четырехкоординированного фосфора открывает возможность эффективного синтеза новых Р-аминофункционализированных ФОС на основе ранее не изученных реакций присоединения к ним азотсодержащих бифункциональных нуклеофильных реагентов и гетероциклических соединений. К настоящему времени описано крайне мало фосфорорганических соединений, содержащих в молекуле более одной аминогруппы, тогда как сочетание таких фрагментов, вероятно, приведет к появлению новых практически полезных свойств. Данные о строении образующихся продуктов исследуемых реакций, закономерностях их превращений позволят прогнозировать поведение непредельных ФОС в родственных реакциях и будут способствовать осуществлению синтеза полифункциональных ФОС заданной структуры.
В этой связи настоящая работа, посвященная синтезу и изучению свойств новых алкил- и алкенилфосфонатов, содержащих аминоорганильные группировки, является актуальным исследованием, ориентированным на направленный синтез практически значимых ФОС.
Целью работы является синтез новых потенциально практически значимых (3-аминофункционализированных фосфонатов на основе реакций ненасы-
щенных производных кислот четырехкоординированного фосфора с азотсодержащими бифункциональными реагентами и гетероциклическими соединениями, изучение их строения и свойств.
Научная новизна работы и выносимые на защиту положения:
• На основе реакций присоединения азотсодержащих бифункциональных реагентов к винильным и алленовым производным четырехкоординированного фосфора синтезирован ряд новых полифункциональных фосфорилиро-ванных алканов и апкенов, обладающих биологической активностью.
• Впервые при изучении реакции винил- и алленилфосфонатов с такими диаминами, как 1,2-диаминоэтан, 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, 4,9-диокса-1,12-додекандиамин показано, что нуклеофильное присоединение диаминов происходит с ориентацией атома азота к Р-углеродному атому непредельного субстрата. Установлено, что, варьируя соотношение исходных реагентов, можно синтезировать аддукты с участием одной или обеих аминогрупп диаминов.
• Обнаружено, что реакция дибутилвинилфосфоната с этаноламином протекает регио- и хемоселективно с участием только аминогруппы бифункционального нуклеофильного реагента.
• Впервые изучены реакции эфиров 3-метил-1,2-бутадиенилфосфоновой кислоты с 1,10-диаза-18-крауном-6. Показано, что молекулы продуктов присоединения состоят из двух 1-фосфорил-3-метилбут-2-еновых фрагментов, связанных между собой краун-эфирным мостиком, с анти-расположением фосфо-рорганических групп относительно плоскости макроцикла. Во взаимодействии принимает участие 1,2-кратная связь фосфорилалленов.
• Установлено, что взаимодействие имидазола с алленил- и винилфос-фонатами происходит с ориентацией атома азота гетероцикла к Р-углеродному атому непредельного субстрата. Впервые отмечено алкилирование имидазоль-ного кольца этиловыми эфирами непредельных фосфоновых кислот.
• Проведены испытания ряда впервые полученных Р-аминоалкил- и Р-аминоалкенилфосфонатов на биологическую активность. Обнаружено высокая противогрибковая активность практически всех исследуемых р-амино-
фосфонатов. Выявлено, что Р-аминоалкилфосфонаты обладают бактерицидной активностью по отношению к кишечной и синегнойной палочкам и штаммам золотистого стафилококка.
Практическая значимость работы. Разработаны простые и удобные методы синтеза p-аминофункционализированных ФОС на основе реакций присоединения азотсодержащих бифункциональных и гетероциклических реагентов к ненасыщенным производным четырехкоординированного фосфора. Некоторые из впервые полученных функционализированные ФОС проявляют бактерицидный эффект и противогрибковую активность.
Личный вклад автора заключается в постановке целей и задач исследований, выборе объектов, проведении эксперимента, анализе экспериментальных данных, обработке и обобщении результатов, а также формулировании выводов.
Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на VII Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2007), XVII Международной конференции по химии фосфора (Xiamen, Китай, 2007), XV Международной конференции по химии соединений фосфора (Санкт-Петербург, 2007), XXI и XXII Международных конгрессах по химии гетероциклических соединений (Сидней, Австралия, 2007; С.-Джонс, Канада, 2009), XVII Международной конференции по химической термодинамике (Казань, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 4 статьи и тезисы 6 докладов в материалах международных и региональной конференций.
Структура и объем работы. Работа изложена на 126 страницах, включает 11 таблиц, 28 рисунков, 20 схем и библиографию из 98 ссылок. Диссертация состоит из введения, трёх глав и выводов работы. В первой главе, представляющей собой литературный обзор, обобщен и систематизирован материал по методам синтеза р-аминофосфонатов. Во второй главе изложены результаты собственных исследований. Третья глава содержит описание проведенных экспериментов.
. Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова Казанского государственного университета и является частью исследований, проводимых в соответствии с госбюджетными темами МОиН РФ «Теоретическое и экспериментальное исследование взаимосвязи структуры и реакционной способности органических соединений фосфора различной координации, а также производных других переходных элементов, и разработка на его основе эффективных методов синтеза новых типов веществ» (per. № 01200106137) и «Новое поколение биоактивных, комплексообразующих, экстракционных, ионофорных, мембрано-транспортных и других практически полезных веществ на основе полифункциональных соединений фосфора: синтетический, структурный и механистический аспекты» (per. № 01200609690). Исследования проводились при финансовой поддержке совместного гранта американского фонда CRDF и Минобразования и науки РФ «Basic Research and Higher Education» (грант № REC-007).
Научным консультантом диссертационной работы по выполнению кванто-во-химических расчетов является к.х.н., профессор Хусаинов Михаил Абзалович.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Один из наиболее удобных методов получения функционализированных Р-аминоорганильной группой ФОС основан на реакциях присоединения первичных и вторичных аминов к ненасыщенным производным кислот четырехкоординиро-ванного фосфора. В литературе полно описаны реакции присоединения моноаминов к непредельным ФОС. Вместе с тем, опубликовано лишь небольшое число работ, посвященных изучению реакций бифункциональных азотсодержащих нуклео-фильных реагентов с ненасыщенными фосфорорганическими субстратами.
1. Реакции эфиров винилфосфоновой кислоты с бифункциональными нуклеофильными реагентами
С целью получения новых функционализированных аминорганильными группами ФОС с потенциальной биологической активностью нами изучено
взаимодействие диэтиловых и дибутиловых эфиров винилфосфоновой кислоты с 1,2-диаминоэтаном. Исследование структуры и состава продуктов присоединения методами ИК, ЯМР 'Н, 3,Р и масс-спектроскопии позволило установить, что в зависимости от соотношения исходных реагентов могут быть получены как moho-, так и дифосфонаты с ориентацией аминоорганильной группы бинук-леофильного реагента на Р-углеродный атом непредельного субстрата.
(R0)2P(0)CH=CH2 + NH2CH2CH2NH2 -► (R0)2P(0)CH2CH2NHCH2CH2NH2
R = Et: (I) P(0)CH2 8H 1.82 м.д. (д.т., 2JPH 18.3 Гц, 3JHH 7.3 Гц) R = Bu: (II) P(0)CH2 5H 193 м.д. (д.т., 2JPH 18.1 Гц, 3JHH 7.2 Гц)
2 (Et0)oP(0)CH=CH2 (Et0)2P(0)CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2P(0)(0Et)2
(Ш)
+
NH,CH,CH,NH, р(°)сы2 8н 1 83 м.д. (д.т., ¿JPH 18.3 Гц, 3JHH 7.3 Гц)
NCH2CH2N 8h 2.60 м.д. (с.)
С триоксатридекандиамином диэтилвинилфосфонат реагирует в присутствии воды в качестве растворителя, образуя с высоким выходом продукт присоединения состава 2:1 (IV).
(ЕЮМО)!^"™-^ ^Э
2 (ЕЮ)2Р(0)СН=СН2
+ ---О
^Н2(СН2)30(СН2)2]20
(Et0)2(0)^_Н1
HN—v О
(IV)
Р(0)СН2 5Н 1.76 м.д. (д.т., 2JPH 18.3 Гц, 3JHH 7.9 Гц)
В отличие от диаминов этаноламин обладает двумя различными нуклео-фильными реакционными центрами, обусловливая теоретическую возможность образования продуктов присоединения с участием каждого из этих центров. На
7
основании анализа данных ЯМР 'н, 31Р и масс-спектроскопии нами установлено, что взаимодействие винилфосфоната с этаноламином приводит к образованию единственного продукта регио- и хемоселективного присоединение состава 1:1 с участием только аминогруппы бинуклеофильного реагента (V).
(Bu0)2P(0)CH=CH2 + NH2CH2CH2OH -- (Bu0)2P(0)CH2CH2NHCH2CH20H
(V)
Р(0)СН2 5Н 1.95 м.д (д т.. 2JPH 18.1 Гц, 3Jhh 7.2 Гц) Р(0)СН2СН2 5Н 2.90 м.д. (д.т„ 3JPH 15.0 Гц, 3JHH 7.2 Гц) СН2ОН6н3 61 (t,3Jhh 5 2 Гц)
На основе реакций этаноламина с винилфосфонатом разработан эффективный метод регио- и хемоселективного синтеза новых ФОС, функционализи-рованных 2-гидроксиэтиламиногруппами. Наличие гидроксильного фрагмента в молекуле открывает возможность получения солевых структур, хорошо растворимых в воде, что важно для биологически активных веществ.
Экспериментально установленная нами хемоселективность присоединения этаноламина к винилфосфонату находится в согласии с квантовохимиче-скими расчетами термодинамических характеристик реакций (схемы а-с):
a) (ЕЮ)2Р(0)СН=СН2 + NH2CH2CH2OH = (Et0)2P(0)CH2CH2NHCH2CH20H
b) (ЕЮ)2Р(0)СН=СН2 + NH2CH2CH2OH = (Et0)2P(0)CH2CH20CH2CH2NH2
c) 2(Et0)2P(0)CH=CH2
+ = (Et0)2P(0)(CH2)2NH(CH2)20(CH2)2P(0X0Et)2
NH2CH2CH2OH
Таблица 1.
Значения термодинамических характеристик реакций
Схема реакции AG°298 кДж/моль АН°293 кДж/моль
а) -22.7 -257.3
Ь) 11.7 -47.4
с) -4.0 -109.0
Сопоставление ЛС и АН реакций показывает, что наиболее выгодное термодинамически разрешенное направление реакции соответствует схеме а, приводящее к продукту хемоселективного присоединения к кратной связи винилфосфона-та с участием аминогруппы бифункционального нуклеофильного реагента. Образование продукта присоединения с участием гидроксильной группы термодинамически невозможно при стандартных условиях в газовой фазе, так как Ж? этой реакции имеет положительное значение (схема Ь). Вероятность образования ад-дукта 2:1 из исходных реагентов незначительна, но теоретически возможна (схема с). В связи с этим, нами была предпринята попытка получения продукта присоединения этаноламина к винилфосфонату состава 2:1 в иных, более жестких температурных условиях. В результате был получен белый порошок, нерастворимый в органических растворителях, но растворимый в воде. На основании данных ЯМР 'н, 13С, 3|Р-спектроскопии и элементного анализа для образовавшегося соединения была установлена структура цвитгер-иона (VI). Образование цвиттер-иона (VI), по-видимому, может происходить по следующей схеме:
Известно, что фосфорилированные аллены проявляют высокую реакционную способность в реакциях различного типа, в частности легко присоединяют нуклеофильные реагенты по 1,2-кратной связи кумуленовой системы. С целью получения новых алкенилфосфонатов, р-функционализированных аминорганильными группами, нами исследовано взаимодействие эфиров 3-метил-1,2-бутадиенилфосфоновой кислоты с 1,2-диаминоэтаном.
н а
о
ОСН2СН2СН2СН3
^ЦСНгСН^гСНгСНгОН + СН2=СНСН2СН3 © ''О (VI)
2. Реакции эфиров алленилфосфоновых кислот с диаминами
(Me0)2P(0)CH=C=C(CH3)2 + NH2CH2CH2NH2
(МеО)2((
•P(0)(0Me);
(МеО)2((
•F(0)(0Me)j
А
(VII)
(СН,)2СНС 8„ 1.10 мл (д., 'J„„ 7.0 Гц) P(0)CH Stí3.75 м.д. (д., ^Jpu 11.2Гц)
По-видимому, первоначально присоединение диамина проходит с образованием енамина (А), что согласуется с поляризацией кратных связей алленовой системы за счет присутствия акцепторной фосфорильной группы, который затем изомеризуется в продукт реакции (VII).
Известно, что для соединений подобного строения характерна имин-ен-аминная таутомерия. Однако согласно данным ЯМР 'Н и 3|Р-спектроскопии соединение (VII) в метанольном растворе существует исключительно в енаминой форме.
По аналогичной схеме диаминоэтан взаимодействует с диэтиловым эфиром 3-метил-1,2-бутадиенилфосфоновой кислоты с образованием кристаллического соединения (VIII).
ч
Рис. 1. Молекулярная структура соединения (VII) в кристалле.
Рис. 2. Молекулярная структура соединения (VIII) в кристалле.
Согласно данным спектров ЯМР 'Н и 31Р продукт присоединения (VIII) существует в растворе хлороформа в таутомерном равновесии с иминной формой (IX).
(ЕЮ )2Р(0 )С Н=С=С(С Нз >2 + NH2CH2CH2NH2 -►
(ЕЮ)2(0)Р
^NH
HN
P(0)(0Et)2 (VIII)
Р(0)СН 5Н3.62 м.д. (д., 2JPH 10.4 Гц)
(ЕЮЬ(О)Р
/
P(0)(0Et)2 (IX)
Р(0)СН2 6ц 3.01 м.д. (д., 2JPH 22.8 Гц)
Образование аддукта состава 2:1 отмечено нами и при взаимодействии диизопропилового эфира 3-метил-1,2-бутадиенилфосфоновой кислоты с диа-миноэтаном. Найдено, что продукт реакции в растворе диметилсульфоксида существует в енаминой форме (X).
(|-Рг0)2Р(0)СН=С=С(СН3)2
+
(/-Рг0)2(0)1
Р(0)(0;-Рг)2
ЫН2СН2СН2КН2
^
(X)
Р(0)СН 5Н 3.55 м.д. (д., %н 9.5 Гц)
С помощью ЯМР 31Р-спектроскопии нами было установлено, что тауто-мерное равновесие имин-енаминных форм продукта присоединения зависит от типа используемого растворителя.
При растворении продукта реакции (X) в тетрахлорметане, бензоле, хлороформе, ацетонитриле в спектре ЯМР 31Р наблюдается несколько интенсивных сигналов, принадлежащих енаминным (ЕД и иминным формам (ЕД. При использовании в качестве растворителя диметилсульфоксида или диметилформа-мида спектр ЯМР 31Р содержит один интенсивный сигнал, принадлежащий согласно данным ЯМР 'Н и |3С енамину (X). Отмечено, что использование полярных растворителей, способных образовывать водородные связи, смещает тау-томерное равновесие в сторону енаминой формы.
(X)
(XI)
Рис. 3. Спектры ЯМР 31Р {'Н} соединения (X), записанные в различных растворителях.
Ряд непредельных фосфонатов нами был расширен до производных незамещенной алленилфосфоновой кислоты. Взаимодействие дибутилового эфира 1,2-пропадиенилфосфоновой кислоты с диаминоэтаном приводит к образованию енамина (XII), структура которого установлена на основании данных рент-геноструктурного анализа и спектров ЯМР 'Н и 31Р.
(Ви0)2Р(0)СН=С-СН2 \_-NH
, ___\_. ^ Р(0)(ОВи)2
(Ви0)2(0)Р
ЫН2СН2СН2МН2 \
(XII)
СН3С= 5Н 1.98 м.д. (с.)
Р(0)СН 5Н 3.61 м.д. (д., 21РН 9.5 Гц)
Рис. 4. Молекулярная структура соединения (XII) в кристалле.
Молекулы адцукта за счет присутствия межмолекулярных водородных связей 1^-Н-- 0-типа образуют в кристалле двумерную сетку.
Рис. 5. Водородные связи в кристалле соединения (XII).
Образование продуктов присоединения енаминой структуры (ХШ-ХУШ) отмечено нами и при взаимодействии эфиров адпенилфосфоновых кислот с 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамином и 4,9-диокса-1,12-додекандиамином.
2(Я0)2Р(0)СН=С=С(К1)2 + (ЫН2СН2СН2СН20СН2СН2)20
Я= Е1; а'=Ме (XIII) 6р = 28 0 м.д. ¡Рг; К'=Ме (XIV) 5р = 26.0 м.д. Ви; Я'=Н (XV) 8р = 28.4 м.д.
2(К0)2Р(0)СН=С-С(СЯ')2 + (NH2CH2CH2CH2OCH2CH2)2
Я = ЕП Я'^Ме (XVI) бр = 28 1 м.д ¿Рг; К'=Ме (XVII) бр = 26.0 м.д Ви; К'=Н (XVIII) 5р = 28 3 м.д.
р-ОК КО-.О^
О оЛ ш ША
< О^
КО^.окКОрР'1
п!
Таким образом, присоединение открытоцепных первичных диаминов к эф ирам алленилфосфоновых кислот приводит к образованию дифосфонатов, симметрично связанных между собой диаминоорганильным мостиком.
3. Реакции ненасыщенных производных четырехкоординированного
С целью получения соединений, функционализированных азотсодержащими гетероциклическими группировками, обладающими фармакофорными свойствами, нами было изучены реакции имидазола с эфирами непредельных фосфоновых кислот. Нами установлено, что взаимодействие имидазола с алленил- и винилфосфо-натами происходит с ориентацией атома азота гетероцикла к р-углеродному атому непредельного субстрата с образованием функционализированных апкенил- и ал-килфосфонатов. Вместе с тем, отмечено, что этиловые эфиры непредельных фосфоновых кислот проявляют алкилирующие свойства по отношению к имидазолу.
Я = Ей Р(0)СН, 6Н2.86 м.д (м„ ^РН21.3 Гц) (XXI) /Рг; Р(0)СН2 5Н2.68 м.д. (м ,1гРН21 2 Гц) (XXII)
Известно, что модифицирующие платформу макроцикла фосфорсодержащие группировки усиливают комплексообразующие и экстракционные свойства таких лигандов по отношению к различным ионам. Нами впервые были исследованы реакции диэтил- и диизопропил-3-метил-1,2-бутадиенилфосфонатов с таким макро-циклическим диамином, как 1,10-диаза-18-краун-6.
фосфора с гетероциклическими соединениями
Н
Я = Е1:; Р(0)СН2 6Н2.14 м.д. (м„ ^рн 18.9 Гц) (XIX) Ви; Р(0)СН2 5Н2.42 м.д. (м, 2-!РН 18-7 Гц) (XX)
о Ме
2 • >=С=ч
Ме Р(0)(0К)2
HN Ш ^-О ,0—^
Ме
гч*
Ме
-о' о-^ :
Ме
О._,0~
Ме
чР(охс
Я = Р(0)СН2 5Н 2.66 м.д. (д., 22.0 Гц) (XXIII), /Рг; Р(0)СП2 6Н 2.61 м.д. (м„ 2ДРН 22.1 Гц) (XXIV)
Присоединение диазакраун-эфира идет с атакой атома азота на зр-гибридизи-рованный углеродный атом алленовой системы.
Рис. 6. Молекулярная структура соединения (XXIII).
В результате получены адпукты состава 2:1 с анти-расположением апкенил-фосфорильных группировок относительно плоскости краун-эфира.
Рис. 7. Молекулярная структура соединения (XXIV).
Нами было проведено сравнительное изучение экстракционных свойств исходного краун-эфира, тдифосфорилированкых макроциклов, 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина и его фосфорилированных производных. Экстракцион-
ные свойства этих соединений изучались по отношению к четырем пикратам МРю (М = К+, МН/). Из данных, приведенных в таблице 2, видно, что
фосфорилирование диазакраун-эфира приводит к увеличению экстракционной способности пикратов натрия и калия. Вместе с тем, для фосфорилированных производных триоксатридекандиамина наблюдается тенденция более эффективной экстракции катионов аммония.
Таблица 2.
Данные пикратной экстракции диазакраун-эфира, триоксатридекандиамина и их фосфорилированных производных (в %)
Экстрагент катион
Li+ Na+ K+ NH/
О' О-л HN HN ^-о_ 3.6 2.8 3.1 33.0
1е Р(0)(0Е!)2 3.1 5.4 6.0 47.0
1 у-О о-ч Iе МеТ ^ Г(0)(0/Рг>, 5.2 21.3 23.8 31.9
NH, NH, С 2 23.5 22.1 22.8 75.9
EtO OEt £,(> ,OEI VS'ii iw^-I— V у _j) 27.4 15.4 16.9 82.6
KOp.OR RO pOR "N "г" Г У о о^ <- ^ R-.Tr 17.7 6.4 7.9 86.7
Известно, что многие из Р-аминофункционализированных ФОС обладают выраженной биологической активностью. Испытания, проведенные совместно с НИИ эпидемиологии и микробиологии позволили установить, что некоторые из полученных нами Р-аминофосфонатов проявляют высокую противогрибковую активность в отношении Candida albicans, а также оказы-
вают бактерицидное действие на колонии кишечной, синегнойной палочки, протея и штаммы золотистого стафилококка.
Таблица 3.
Результаты исследования чувствительности некоторых патогенных
микроорганизмов к соединению (Bu0)2P(0)CH2CH2NHCH2CH2NH2 (II)
вид микроорганизма Концентрация соединения (II)
1 % 0,1% 0,01% 0,001% 0,0001%
Escherichia coli +(100%) +(100%) +(100%) + (50 %) -
Proteus +(100%) +(100 %) +(100%) +(100%) + (80 %)
Pseudomonas aeruginosa +(100%) +(100 %) + (90 %) + (90 %) + (70 %)
Staphylococcus aureus +(100%) +(100%) + (50 %) - -
Candida albicans +(100 %) +(100%) +(100%) +(100%) +(100%)
В скобках указан процент гибели микроорганизмов.
Таблица 4.
Результаты исследования чувствительности некоторых патогенных
микроорганизмов к соединению (Bu0)2P(0)CH2CH2NHCH2CH20H (V)
вид микроорганизма Концентрация соединения (V)
1 % 0,1% 0,01% 0,001% 0,0001%
Escherichia coli +(100%) +(100%) +(100%) +(100%) + (50 %)
Proteus +(100%) +(100%) +(100%) + (95 %) + (70 %)
Pseudomonas aeruginosa +(100%) +(100%) +(100%) +(100%) +(100%)
Staphylococcus aureus +(100%) +(100 %) - - -
Candida albicans +(100%) +(70 %) +(70 %) +(70 %) +(70 %)
Замена терминальной аминогруппы в молекуле аминофосфоната (II) на гид-роксильную ведет в целом к сохранению бактерицидной и фунгицидной активности соединения (V).
Из приведенных в таблице 5 данных видно, что оба соединения обладают бактерицидным действием, однако колонии синегнойной палочки оказались невосприимчивыми к действию аддукта имидазола и 3-метилбута-1,2-диенилфосфоната.
Таблица 5.
Результаты исследования бактерицидного действия р-имидазолилалкенил-
и алкилфосфонатов на некоторые микроорганизмы
Соединение Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus
8a Sa2
(C.HsOl.PfOCH^CfCH,), Q +(100%) - +(100%) +(100%)
(C2Hj0)2P(0)CHiCH2 ¡if | V» +(100%) +(100%) +(100%) +(100%)
Таблица 6.
Результаты испытаний полученных соединений на противогрибковую активность по отношению к Candida albicans
Соединение Концентрация вещества
1 % 0,1% 0,01% 0,001% 0,0001%
. -P(OKOPrJ)2 +(100%) +(70 %) +(50 %) +(20%) -
II n T J H / ,-РК))2Р(ОГ
JUb^oJ О 2 +(100%) +(100 %) +(70 %) +(70 %) +(50 %)
| (Et0),(0)P
1 H "0 2 +(100%) +(100%) +(100%) +(100%) +(100%)
jT (i-PrOb(O)P
[ 'о 2 +(100%) +(70 %) +(50 %) +(40 %) +(40 %)
(BuOh(O)P
1 >> +(100%) +(70 %) +(70 %) +(70 %) +(70 %)
_(Et0)2(0)P 2
1 « +(100%) +(70 %) +(70 %) +(70 %) +(70 %)
7- Pr0)2(0)P 2
Таким образом, данные таблиц 3—6 свидетельствуют о том, что впервые полученные нами алкил- и алкенилфосфонаты, р-функционализированные аминоор-ганильными группировками, являются перспективными в плане дальнейшего изучения их биологической активности.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
1. На основе реакций винил- и алленилфосфонатов с 1,2-диаминоэтаном, 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамином и 4,9-диокса-1Д2-додекандиамином разработан простой и удобный метод синтеза р-функционализированных ами-ноорганильными группировками фосфорорганических соединений.
2. Установлено, что полученные р-аминоапкенилфосфонаты в растворах существуют в виде смеси иминной и енаминой форм. Выявлено влияние используемого растворителя на таутомерное равновесие.
3. Показано, что дибутилвинилфосфонат регио- и хемоселективно взаимодействует с аминогруппой этаноламина с образованием р-аминоалкил-фосфоната, содержащего в своем составе 2-гидроксиэтильную группу. Выдерживание реакционной смеси в более жестких температурных условиях ведет образованию цвиттер-иона - бутил-2-(2-гидроксиэтиламмонио)этилфосфоната.
4. Установлено, что присоединение 1,10-диаза-18-крауна-6 происходит с атакой атома азота на лр-гибридизированный углеродный атом алленовой системы. В результате получены адцукты состава 2:1 с анти-расположением алке-нилфосфорильных группировок относительно плоскости краун-эфира. Введение двух фосфонатных фрагментов в молекулу диаза-18-крауна-6 увеличивает экстракционную способность катионов натрия и калия, а фосфорилирование триоксатридекандиамина ведет к селективной экстракции катионов аммония.
5. Взаимодействие имидазола с алленил- и винилфосфонатами происходит с ориентацией атома азота гетероцикла к р-углеродному атому непредельного субстрата с образованием функционализированных алкенил- и апкилфос-
фонатов. Отмечена высокая алкилирующая способность этиловых эфиров непредельных фосфоновых кислот в отношении имидазольного кольца.
6. Обнаружено эффективное противогрибковое действие ряда впервые полученных ß-аминофосфонатов. Установлено бактерицидное действие ß-аминоалкилфосфонатов в отношении кишечной, синегнойной палочки и штаммов золотистого стафилококка.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:
1. Хусаинова, Н.Г. Реакции алленил- и винилфосфонатов с имидазолом / Н.Г. Хусаинова, Е.А. Бердников, O.A. Мостовая, С.М. Рыбаков, P.A. Черкасов // Журн. орг. химии. - 2007. - Т. 43, вып. 11. - С. 1732- 1735.
2. Хусаинова, Н.Г. Реакция диэтил-3-метилбута-1,2-диен-1-илфосфоната с 1,2-диаминоэтаном / Н.Г. Хусаинова, И.А. Литвинов, Д.Б. Криволапое, Е.А. Бердников, Ю.А. Соколов, С.М. Рыбаков и P.A. Черкасов // Журн. орг. химии. - 2007. - Т. 43, вып. 3. - С. 461 -462.
3. Khusainova, N.G. l,10-Diaza-18-crown-ether, modified by phosphonate pendant arms - synthesis, structure, and picrate extraction properties / N.G. Khusainova, S.M. Rybakov, D.A. Safin, D.B. Krivolapov, and I.A. Litvinov // Z. Anorg. Allg. Chem. - 2008. - Vol. 634, № 11. - P. 1836-1838.
4. Khusainova, N.G. Interaction of Vinylphosphonates with 1,2-Diaminoethane and Ethanolamine / N.G. Khusainova, O.A. Mostovaya, E.A. Berdnikov, S.M. Rybakov, R.A. Cherkasov II Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. -2009. - Vol. 184, № 4. - P. 865 - 871.
5. Рыбаков, С.М. Синтез новых бета-функционализированных азотсодержащими группировками соединений с потенциальной биологической активностью на основе ненасыщенных фосфонатов / С.М. Рыбаков, Н.Г. Хусаинова, И.А. Литвинов, Д.Б. Криволапое, Е.А. Бердников, P.A. Черкасов // Тезисы докладов VII Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов на-
учно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». Казань, 2007. - С. 102.
6. Cherkasov, R.A. Synthesis of new p-amino-derivates of alkenylphospho-nates / R.A. Cherkasov, N.G. Khusainova, O.A. Mostovaya, E.A. Berdnikov, S.M. Rybakov. // Book of Abstracts of 17th International Conference on Phosphorus Chemistry. Xiamen, China, 2007. - P. 114.
7. Khusainova, N.G. New beta-aminofunctionalized phosphonates with potential biological activity / N.G. Khusainova, E.A. Berdnikov, S.M. Rybakov, M.A. Khusainov, R.A. Cherkasov // Book of Abstracts of XV-th International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. Saint-Petersburg, Russia, 2007. - P. 60.
8. Khusainova, N.G. Reactions of the nitrogen heterocyclic compounds with unsaturated organophosphorus derivatives /. N.G. Khusainova, M.A. Khusainov, O.A. Mostovaya, E.A. Berdnikov, S.M. Rybakov, R.A. Cherkasov // Book of Abstracts of 21s1 International Congress for Heterocyclic Chemistry. Sydney, Australian, 2007.-P. 241.
9. Khusainov, M.A. Thermodynamical justifications of direction of allenylphos-phonates — diaminoethane interaction / M.A. Khusainov, N.G. Khusainova, S.M. Rybakov, V.P. Barabanov, Yu.G. Galyametdinov // Book of Abstracts of XVII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia Kazan, Russia, 2009. - P. 278.
10. Khusainova, N.G. Reactions of 1,10-Diaza-18-crown-6 with Allenylphos-phonates / N.G. Khusainova, S.M. Rybakov, D.A. Safin, M.A. Khusainov, A.G. Khakimulina, R.A. Cherkasov // Book of Abstracts of 22s' International Congress for Heterocyclic Chemistiy. St.-Johns, Canada, 2009. - PO - 27.
Подписано в печать 05.08.09 г. Формат 60 х 84 1/16. печать ризографическая Печ. л. 0,6. Тираж 100 экз. Заказ 12/8
420008, ул. Профессора Нужина, 1/37 тел.:231-53-59,292-65-60
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Синтез ß-аминофосфонатов на основе реакций нуклеофильного присоединения азотсодержащих реагентов к ненасыщенным производным четырехкоординированного фосфора (Литературный обзор)
1.1. Реакции нуклеофильного присоединения первичных аминов к эфирам винилфосфоновой кислоты:
1.2. Присоединение вторичных аминов к винилфосфонатам
1.3. Реакции нуклеофильного присоединения первичных аминов к эфирам алленилфосфоновой кислоты
1.4. Присоединение вторичных аминов к фосфорилалленам
1.5. Реакции нуклеофильного присоединения азотсодержащих гетероциклических соединений к эфирам непредельных фосфоновых кислот
1.6. Реакции нуклеофильного присоединения аминов к эфирам пропинилфосфоновой кислоты
1.7. Другие способы получения производных ß-аминофосфоновых кислот
1.7.1. Синтез ß-аминофосфонатов через образование С-Р-связи
1.7.2. Синтез ß-аминофосфонатов через образование С-С-связи
ГЛАВА 2. Реакции непредельных производных кислот четырехкоординированного фосфора с бифункциональными реагентами (Обсуждение результатов)
2.1. Реакции эфиров винилфосфоновой кислоты с бифункциональными реагентами
2.2. Реакции эфиров алленилфосфоновых кислот с диаминами
2.3. Реакции ненасыщенных производных четырехкоординированного фосфора с гетероциклическими соединениями
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть
Актуальность работы. Развитие методов синтеза производных аминофосфоновых кислот является одним из важнейших направлений современной химии фосфорорганических соединений (ФОС), что связано, прежде всего, с широкими возможностями их практического применения. Среди этих соединений найдены вещества, проявляющие антибактериальную, антивирусную, противогрибковую активность, экстрагенты металлов, комплексообразователи и т.д. Синтез и исследование свойств этих соединений способствуют решению ряда фундаментальных проблем теоретической элементоорганической химии, таких как изучение взаимосвязи электронной и пространственной структур молекул с их реакционной способностью, специфики, вносимой присутствием фосфорильной группы, регио- и стереохимии реакций. Повышенная реакционная способность алленовых и винильных производных кислот четырехкоординированного фосфора открывает возможность эффективного синтеза новых раминофункционализированных ФОС на основе ранее не изученных реакций присоединения к ним азотсодержащих бифункциональных нуклеофильных реагентов и гетероциклических соединений. К настоящему времени описано крайне мало фосфорорганических соединений, содержащих в молекуле более одной аминогруппы, тогда как сочетание таких фрагментов, вероятно, приведет к появлению новых практически полезных свойств. Данные о строении образующихся продуктов исследуемых реакций, закономерностях их превращений позволят прогнозировать поведение непредельных ФОС в родственных реакциях и будут способствовать осуществлению синтеза полифункциональных ФОС заданной структуры.
В этой связи настоящая работа, посвященная синтезу и изучению свойств новых алкил- и алкенилфосфонатов, содержащих аминоорганильные группировки, является актуальным исследованием, ориентированным на направленный синтез практически значимых ФОС.
Целью работы является синтез новых потенциально практически значимых (З-аминофункционализированных фосфонатов на основе реакций ненасыщенных производных кислот четырехкоординированного фосфора с азотсодержащими бифункциональными реагентами и гетероциклическими соединениями, изучение их строения и свойств. Научная новизна состоит в следующем: На основе реакций присоединения азотсодержащих бифункциональных реагентов к винильным и алленовым производным четырехкоординированного фосфора синтезирован ряд новых полифункциональных фосфорилированных алканов и алкенов, обладающих биологической активностью. При изучении ранее неисследованных реакции винил- и алленилфосфонатов с такими диаминами, как 1,2-диаминоэтан, 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, 4,9-диокса-1,12-додекандиамин показано, что нуклеофильное присоединение диаминов происходит с ориентацией атома азота к Р-углеродному атому непредельного субстрата. Установлено, что, варьируя соотношение исходных реагентов, можно синтезировать аддукты с участием одной или обеих аминогрупп диаминов. Обнаружено, что реакция дибутилвинилфосфоната с этаноламином протекает регио- и хемоселективно с участием только аминогруппы бифункционального нуклеофильного реагента. в Впервые изучены реакции эфиров З-метил-1,2-бутадиенилфосфоновой кислоты с 1,10-диаза-18-крауном-6. Показано, что молекулы продуктов присоединения состоят из двух 1-фосфорил-З-метилбут-2-еновых фрагментов, связанных между собой краун-эфирным мостиком, с анти-расположением фосфорорганических групп относительно плоскости макроцикла. Во взаимодействии принимает участие 1,2-кратная связь фосфорилалленов. Установлено, что взаимодействие имидазола с алленил- и винилфосфонатами происходит с ориентацией атома азота гетероцикла к Р-углеродному атому непредельного субстрата. Впервые отмечено алкилирование имидазольного кольца этиловыми эфирами непредельных фосфоновых 1шсл0т. Проведены испытания ряда впервые полученных Р-аминоалкил- и Р-аминоалкенилфосфонатов на биологическую активность. Обнаружено высокая противогрибковая активность практически всех исследуемых Р-аминофосфонатов. Выявлено, что р-аминоалкилфосфонаты обладают бактерицидной активностью по отношению к кишечной и синегнойной палочкам и штаммам золотистого стафилококка.
Практическая значимость работы. Разработаны простые и удобные методы синтеза Р-аминофункционализированных ФОС на основе реакций присоединения азотсодержащих бифункциональных и гетероциклических реагентов к ненасыщенным производным четырехкоординированного фосфора. Полученные новые функционализированные ФОС перспективны для дальнейшего изучения их биологической активности. Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на VII Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2007), XVII Международной конференции по химии фосфора (Xiamen, Китай, 2007), XV Международной конференции по химии соединений фосфора (Санкт-Петербург, 2007), XXI и XXII Международных конгрессах по химии гетероциклических соединений (Сидней, Австралия, 2007; С.-Джонс, Канада, 2009), XVII Международной конференции по химической термодинамике (Казань, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 4 статьи и тезисы 6 докладов в материалах международных и региональной конференций.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трёх глав и выводов работы. В первой главе, представляющей собой литературный обзор, обобщен и систематизирован материал по методам синтеза ß-аминофосфонатов. Во второй главе изложены результаты собственных исследований. Третья глава содержит описание проведенных экспериментов. Работа изложена на 126 страницах, включает 11 таблиц, 28 рисунков, 20 схем и библиографию из 98 ссылок.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
1. На основе реакций винил- и алленилфосфонатов с 1,2-диаминоэтаном, 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамином и 4,9-диокса-1,12-додекандиамином разработан простой и удобный метод синтеза р-функционализированных аминоорганильными . группировками фосфорорганических соединений.
2. Установлено, что полученные Р-аминоалкенилфосфонаты в растворах существуют в виде смеси иминной и енаминой форм. Выявлено влияние используемого растворителя на таутомерное равновесие.
3. Показано, что дибутилвинилфосфонат регио- и хемоселективно взаимодействует с аминогруппой этаноламина с образованием Р-аминоалкилфосфоната, содержащего в своем составе 2-гидроксиэтильную группу. Выдерживание реакционной смеси в более жестких температурных условиях ведет образованию цвиттер-иона - бутил-2-(2-гидроксиэтиламмонио)этилфосфоната.
4. Установлено, что присоединение 1,10-диаза-18-крауна-6 происходит с атакой атома азота на 5/>-гибридизированный углеродный атом алленовой системы. В результате получены аддукты состава 2:1 с антирасположением алкенилфосфорильных группировок относительно плоскости краун-эфира. Введение двух фосфонатных фрагментов в молекулу диаза-18-крауна-6 увеличивает экстракционную способность катионов натрия и калия, а фосфорилирование триоксатридекандиамина ведет к селективной экстракции катионов аммония.
5. Взаимодействие имидазола с алленил- и винилфосфонатами происходит с ориентацией атома азота гетероцикла к р-углеродному атому непредельного субстрата с образованием фушщионализированных алкенил- и алкилфосфонатов. Отмечена высокая алкилирующая способность этиловых эфиров непредельных фосфоновых кислот в отношении имидазолыгого кольца.
6. Обнаружено эффективное противогрибковое действие ряда впервые полученных Р-аминофосфонатов. Установлено бактерицидное действие р-аминоалкилфосфонатов в отношении кишечной, синегнойной палочки и штаммов золотистого стафилококка.
1. Allen, J.G. Phosphonopeptides, a new class of synthetic antibacterial agents / J.G. Allen, F.R. Atherton, M. . Hall, C.H. Hassall, S.W. Holmes, R.W. Lambert, L.J. Nisbet, P.S. Ringrose //Nature. 1978. - V. 272. - P. 56-58.
2. Smith, W.W. Macrocyclic Inhibitors of Penicillopepsin. 1. Design, Synthesis, and Evaluation of an Inhibitor Bridged between PI and P3 / W.W. Smith, P.A. Bartlett // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120, № 19. - P. 46224628.
3. Allen, M.C. Renin inhibitors. Synthesis of transition-state analog inhibitors containing phosphorus acid derivatives at the scissile bond / M.C. Allen, W. Fuhrer, B. Tuck, R. Wade, J.M. Wood // J. Med. Chem. 1989. - V. 32, №7.-P. 1652-1661.
4. Alonso, E. Synthesis of N-alkyl-(a-aminoalkyl)phosphine oxides and phosphonic esters as potential HIV-protease inhibitors, starting from a-amino acids / E. Alonso, F. Alonso, A. Solis, C. del Pozo // Synlett. 2000. - P. 698700.
5. Гарифзянов A.P. Жидкостная экстракция ионов благородных металлов а-аминофосфонатом / А.Р. Гарифзянов, С.В. Захаров, С.В. Крюков, В.И. Галкин, Р.А Черкасов // Журн. общей химии. 2005. - Т. 75, вып. 8.-С. 1273-1277.
6. Kafarski, P. Aminophosphonic acids of potential medical importance / P. Kafarski, B. Lejczak // Curr. Med. Chem.: Anti-Cancer Agents. 2001. - V. 1, №3.-P. 301-312.
7. Kafarski, P. Biological activity of aminophosphonic acids / P. Kafarski, B. Lejczak//Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1991. - V. 63, № 1/2. - P. 193-215.
8. Noyori, R. Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis / R. Noyori // New York: John Wiley & Sons, 1994.
9. Kukhar, V.P. Aminophosphonic and Aminophosphinic Acids, Chemistry and Biological Activity / V.P. Kukhar, H.R. Hudson// Chichester: John Wiley & Sons Ltd., 2000.
10. Пудовик, A.H. Реакции присоединения амидов фосфористой кислоты к непредельным соединениям / А.Н. Пудовик, Г.П. Крупнов // Журн. Общ. Химии. 1964. - Т. 34, Вып. 2. - С. 1157-1160.
11. Пудовик, А.Н. Диэтшговые эфиры а- и ß-карбоксивинилфосфиновой кислоты и реакции присоединения к нуклеофильных реагентов / А.Н. Пудовик, Р.Г. Кузовлева // Журн. Общ. Химии. 1965. - Т. 35, Вып. 2. - С. 354 -358.
12. Пудовик, А.Н. Реакции фосфонэтилирования / А.Н. Пудовик // ДАН СССР. 1951. - Т. 80, Вып. 1. - С. 65 - 68.
13. Пудовик, А.Н. Реакции нуклеофильных реагентов с эфирами винилфосфиновой и ацетоксивинилфосфиновой кислот / А.Н. Пудовик, Р.Г. Кузовлева//Журн. общ. химии. 1963. - Т.ЗЗ. - С. 2755 - 2760.
14. Губницкая, Е.С. Эфиры N-замещенной ß-аминоэтилфосфоновой кислоты /Е.С. Губницкая, Л.П. Пересыпкина//Журн. Общ. Химии.- 1989.Т. 59, Вып. 3. С. 556 - 564.
15. Kabachnik, M.I. Conjugation in non-coplanar systems involving a tetrahedral phosphorus atom / M.I. Kabachnik // Tetrahedron Letters. 1964. -V. 20, № 3. - P. 655 - 669.
16. Резник, B.C. Двухфрагментные а-адренолитики. Присоединение P-ароксиэтиламинов и N-арилпиперазинов к диалкилвинилфосфонатам / B.C. Резник, В.Д. Акамсин, И.В. Галяметдинова, С.Г. Фаттахов, Б.Е. Иванов // Изв. АН. Сер. Хим. 1999. - Вып. 5. - С. 987 - 990.
17. Хаскин, Б.А. Алкилирование производными кислот фосфора / Б.А. Хаскин // Реакции и методы исследования органических соединений. Кн. 20. Химия. Москва. 1969. - С. 129 - 509.
18. Cen, W. New synthesis of fluorinated 2-aminophosphonates / W. Cen, Y. Shen // J. Fluorine Chem. 1995. - V. 72, № 1. - р. Ю7 -110.
19. Mortier, J. Synthesis of phosphinates, phosphorylated structural analogues of putrescine and spermidine / J. Mortier, A.-D. Fortineau, M. Vaultier // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1999. - V. 149. - P. 221 - 228.
20. Matveeva, E.V. Efficient synthesis of racemic р-aminophosphonates via aza-Michael reaction in water / E.V. Matveeva, P.V. Petrovskii, I.L. Odinets. // Tetrahedron Letters. 2008. -V. 49. - P. 6129 - 6133.
21. Альферьев, И. С. Нуклеофильное присоединение аминов к винилидендифосфоновой кислоте / И.С. Альферьев, И.Л. Котляревский, Н.В. Михалин, В.М. Новикова // Изв. АН. Сер. Хим. 1980. - Вып. 5. - С. 1211 -1212.
22. Альферьев, И.С. Реакции винилидендифосфоновой кислоты с нуклеофилами. Сообщение 1. Присоединение алифатических аминов / И.С.Альферьев, И.Л.Котляревский, Н.В.Михалин, В.М.Новикова // Изв. АН. Сер. Хим. 1983. - Вып. 12. - С. 2802 - 2806.
23. Матвеев, C.B. N-замещенные 2-аминоэтилидендифосфоновые кислоты как комплексоны / C.B. Матвеев, Ф.И. Вельский, А.Г. Матвеева, А.Ю. Гукасова, Ю.М. Поликарпов, М.И. Кабачник //Изв. АН. Сер. Хим. 1998. -Вып. 9. - С. 1784 - 1788.
24. Farahani, M. A GC-MS study of the addition reaction of aryl amines with acrylic monomers / M. Farahani, J.M. Antonucci, L.R. Karam // J. Appl. Polym. Sci. 1998. - V. 67, № 9. - P. 1545 - 1551.
25. Maier, L. Organic phosphorus compounds. 87. Some reactions of O-ethyl 2-chloroethylphosphonite / L. Maier, P.J. Diel // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1989. V. 45, № 3/4. - P. 165 - 176.
26. Venugopalan, В. A short synthesis of the Д-carbopenem ring system / B. Venugopalan, A.B. Hamlet, T. Durst // Tetrahedron Lett. 1981. - V. 22, № 3. -P. 191 - 194.
27. Herczegh, P. Osteoadsorptive Bisphosphonate Derivatives of Fluoroquinolone Antibacterials / P. Herczegh, T.B. Buxton, J.C. McPherson III,
28. A. Koväcs-Kulyassa, P.D. Brewer, F. Sztaricskai, G.G. Stroebel, K.M. Plowman, D. Farcasiu, J.F. Hartmann // J. Med. Chem. 2002. - V. 45, № 11. -P. 2338-2341.
29. Guervenou, J. Phthalimide derivatives towards phosphorylated reactants: unexpected, but interesting, reactions / J. Guervenou, J.-P. Gourves, H. Couthon,
30. B. Corbel, G. Sturtz, N. Kervarec // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2000. - V. 156.-P. 107- 124.
31. Bailly, T. NMR study of the addition of -NH, -OH and P(V)-H groups to diethyl ethenylidenebisphosphonate. Synthesis of functionalized gem-bisphosphonates / T. Bailly, R. Burgada // Phosphorus, Sulfur and Silicon -1994. V. 86, № 1/4. - P. 217 - 228.
32. Hutchinson, D.W. Michael addition reactions of ethenylidenebisphosphonates / D.W. Hutchinson, D.M. Thornton // J. Organomet. Chem. 1988. - V. 346, № 3. - P. 341 - 348.
33. Хусаинова, Н.Г. Фосфорилированные аллены. Методы получения, свойства / Н.Г.Хусаинова, А.Н.Пудовик // Успехи химии. 1987. - Т. 56, вып. 6. - С. 994 - 997.
34. Реакции и методы исследования органических соединений./ Под ред. Акад. И.П. Кнунянца, проф. И.Н. Мельниковой // Реакции присоединения диалкилфосфористых, диалкилтиофосфористых кислот. Присоединение по углерод-углерод кратным связям. 1968. - С. 30 - 45.
35. Пудовик, А.Н. Присоединение спиртов, аминов, диалкилфосфористых кислот к эфирам у, у диметилалленилфосфиновой кислоты / А.Н. Пудовик, Н.Г. Хусаинова // Журн. Общ. Химии. - 1966. - Т. 36, вып. 7. - С. 1236 - 1240.
36. Хусаинова, Н.Г. Реакции алленилфосфонатов с аминоэтанолом и аминами / Н.Г. Хусаинова, О.А. Мостовая, Е.А. Бердников, И.А. Литвинов, Д.Б. Криволапов и Р.А. Черкасов // Журн. общ. химии. 2005. - Т. 41, вып. 9. - С. 1287- 1291.
37. Kumara Swamy, К.С. Synthesis and utility of new amine/nucleobase addition products of allenylphosphonates / K.C. Kumara Swamy, E. Balaraman, N. Satish Kumar // Tetrahedron. 2006. - V. 62. - P. 10152 -10161.
38. Дангян, Ю.М. Реакция непредельных соединений. Присоединение аминов к винилалленовым фосфонатам / Ю.М. Дангян, Г.А. Паносян, М.Г Восканян., Ш.О. Баданян // Журн. общ. химии. 1981. - Т. 51, вып. 4. - С. 767 - 775.
39. Palacios, F. An efficient and general strategy for the synthesis of secondary e-allylamines from phosphorylated allenes / F. Palacios, D. Aparacio, J. Garcia //SYNLETT. 1994. - № 4 - P. 260 - 262.
40. Sauveur, F. Acces a I'acide amino-2propylphosphonigue optiguement actif./ F. Sauveur, N. Collignon, A. Guy, Ph. Savignac // Phosphorus and Sulfur. 1983.-V. 14.-P. 341 -346.
41. Schuster, H.F. Allenes in Organic Synthesis / F.H. Schuster, G.M. Coppola // Wiley: New York, NY, 1984. - P. 247 - 252.
42. Tanaka, K.-I. Synthesis of homochiral 4-amino-4-carboxy-2-phosphonomethylpyrrolidines via a diastereoselective bucherer-bergs reaction of 4-oxopyrrolidine derivative: Novel conformationally restricted AP 5 analogues /
43. K.-I. Tanaka, H. Iwabuchi, H. Sawanishi // Tetrahedron Asymmetry. 1995. -V. 6, №9.- P. 2271 -2279.
44. Langlois, N. Synthesis of conformationally constrained analogues of (R)-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid / N. Langlois, A. Rojas Rousseau, O. Decavallas // Tetrahedron Asymmetry. - 1996. - V. 7, № 4. - P. 1095 - 1100.
45. Хусаинова, Н.Г. Взаимодействие диэтил(3-метилбута 1,2 -диенил)фосфоната с 2 - аминобензотиазолом / Н.Г. Хусаинова, О.А. Мостовая, И.А. Литвинов, Д.Б. Криволапов, Е.А. Бердников, Р.А. Черкасов // Изв. Ак. наук. Сер. хим. - 2005. - Т. 11. - С. 3 - 5.
46. Пудовик, А.Н. О реакциях нуклеофильных реагентов с эфирами пропинилфосфиновой кислоты / А.Н. Пудовик, Н.Г. Хусаинова, А.Б. Агеева // Журн. Общ. Химии. 1964. - Т. 34, № 7. - С. 3938 - 3942.
47. Panarina, А.Е. Addition of secondary amines to alkynylphosphonates / A.E. Panarina, A.V. Dogadina, V.I. Zakharov, B.I. Ionin // Tetrahedron Letters. -2001.-V. 42.-P. 4365 -4368.
48. Александрова, A.B. Взаимодействие аминоацетиленфосфонатов с вторичными аминами / A.B. Александрова, A.B. Догадана, Б.И. Ионин // Журн. Общ) Химии. 2005. - Т. 75, вып.Ю. С. 1743 - 1745.
49. Ионин, Б.И. ФОС с ацетиленовыми заместителями / Б.И. Ионин, Г.М. Боголюбов, А.А. Петров // Успехи химии. 1967. - Т. 36, вып. 4. - С. 587 -610.
50. Palacios, F. Synthesis of р-aminophosphonates and phosphinates / F. Palacios, C. Alonso, J.M. de los Santos // Chem. Rev. 2005. V. 105. - P. 899 -931.
51. Kosollapoff G. The synthesis of amino-substituted phosphonic acides / G. Kosollapoff // J. Am. Chem. Soc. 1947. - V 69, № 9. - P. 2112 - 2113.
52. Gali, H. Facile Ring-Opening Reactions of Phthalimides as a New Strategy to Synthesize Amide-Functionalized Phosphonates, Primary Phosphines, and Bisphosphines / H. Gali, K.R. Prabhu, S.R. Karra, K.V. Katti // Org. Chem. -2000.-V. 65.-P. 676.
53. Neidlein, R. Eine neue Methode zur Synthese von enantiomerenreinen, in 2-Stellung substituierten (2-Phthalimidoethyl)- und (2-Aminoethyl)phosphonsaure-diethylestern / R. Neidlein, P. Greulich // Arch. Pharm. 1994. -V. 327. - P. 709.
54. Lintunen, T. Synthesis of aminophosphonate haptens for an aminoacylation reaction between methyl glucoside and a p-alanyl ester / T. Lintunen, J.T. Yli — Kauhaluoma // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - V. 10, № 15. - P. 1749 -1750.
55. Tarnowski, A. Efficient synthesis of sphingosine-l-phosphonate and homo-sphingosine-l-phosphonate / A. Tarnowski, T. Bar, R.R. Schmidt // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1997. -V. 7, № 5. P. 573 - 576.
56. Palacios, F. Preparation, Properties and Synthetic Applications of 2H-Azirines / F. Palacios, A.M.O. de Retana, E. Ocha de Marigorta, J.M. de los Santos // Org. Prep. Proc. Int. 2002. -V. 34. - P. 219.
57. Stamm, H. Reactions with aziridines XXI The Michaelis-Arbuzov reaction with N-acyl aziridines and other amidoethylations at phosphorus / H. Stamm, G. Gerster // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21, № 17. - P. 1623 - 1626.
58. Wroblewski, A.E. Enantiomeric phosphonate analogs of the docetaxel C-13 side chain / A.E. Wroblewski, D.G. Piotrowska // Tetrahedron: Asymmetry. -2000. -V. 11, № 12. P. 2615 - 2624.
59. Yamagishi, T. Asymmetric synthesis of P-amino-a-hydroxyphosphinic acid derivatives through hydrophosphinylation of a-amino aldehydes / T.Yamagishi,
60. K.Suemune, T.Yokomatsu, S.Shibuya // Tetrahedron. 2002. - V. 58, № 13. -P. 2577 - 2583.
61. Patel, D.V. a-Hydroxy Phosphinyl-Based Inhibitors of Human Renin / D.V. Patel, K. Reilly Gauvin, S.A. Smith, E.W. Petrillo // J. Med. Chem. - 1995. -V. 38, № 22. - P. 4557 - 4569.
62. Stowasser, B. New hybrid transition state analog inhibitors of HIV protease with peripheric C2-symmetry / B. Stowasser, K.-H. Budt, L. Jian-Qi, A. Peyman, D. Ruppert // Tetrahedron Lett. 1992. - V. 33, № 44. - P. 6625 - 6628.
63. Pousset, C. An efficient synthesis of a- and ß-aminophosphonic esters from a-amino acids / C.Pousset, M.Larcheveque // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43, №30.-P. 5257-5260.
64. Wester, R.T. Preparation of a novel series of phosphonate norstatine renin inhibitors / R.T. Wester, R.J. Chambers, M.D. Green, W.R. Murphi // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994. -V. 4, № 16-P. 2005 - 2010.
65. Tone, T. Preparation of l-hydroxy-2-aminoethylphosphonic acid and its alkyl-substituted derivatives / T. Tone, Y. Okamoto, H. Sakurai // Chem. Lett. -1978.-V. 7.-P. 1349- 1350.
66. Jakeman, D.L. Highly Potent Bisphosphonate Ligands for Phosphoglycerate Kinase / D.L. Jakeman, A.J. Ivory, M.P. Williamson, G.M. Blackburn // J. Med. Chem. 1998. - V. 41, № 23. - P. 4439 - 4452.
67. Kirilov, M. Solvent and counterion effect on the reaction of arylmethanephosphonate carbanion metal complexes with Schiff bases / M. Kirilov, J. Petrova//Phosphorus, Sulfur and Silicon 1980, - V. 9. - P. 87.
68. Kirilov, M. Umsetzung von phosphororganischen CH-aciden Verbindungen mit Schiffschen Basen in Gegenwart saurer und alkalischer katalysatoren, VEI. Reaktionsfähigkeit von Estern der 2
69. Thienylmethanphosphonsaure und deren Carbanionen / M. Kirilov, J. Petrova, S. Momchilova, B. Galunski // Chem. Ber. 1976. - V. 109. - P. 1684.
70. Defacgz, N. P-Aminophosphonic compounds derived from methyl 1-dimethoxyphosphoryl-2-succinimidocyclohex-3-ene-l-carboxylates / N. Defacgz, R. Touillaux, A. Cordi // Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001. - V. 21. -P. 2632.
71. Kukhar, V.P. Aminophosphonic and aminophosphinic Acids: chemistry and biological activity/ Eds. V.P. Kukhar, H.R. Hudson // N.-Y.: J.Wiley and Sons Inc. -2000. -P. 634.
72. Hakimelahi, G. H. Synthesis of ethyl cis 2-(Diethoxyphosphoryl)methyl]-7-oxo-3-phenyl-6-phthalimido-l-azabicyclo[3.2.0]hept-3-ene-2-carboxylate and
73. Methyl cw-2-Bromo-3-methyl-8-oxo-7-phthalimido-4-oxa-lazabicyclo4.2.0.octane-2-carboxylate / G.H. Hakimelahi, A.A. Jarrahpour // Helv. Chim. Acta. 1989. - V. 72. - P. 1501.
74. Stewart, J.J.P. Optimization of Parametrs for Semiempirical Methods П. Applications / J.J.P. Stewart // Journal of Computational Chemistry. 1989. V. 10, №2.-P. 221-264.
75. Киселева, E.B. Сборник примеров и задач по физической химии / Е.В. Киселева, Г.С. Каретников, И.В. Кудряшов // 1976. М. - «Высшая школа». - С. 88.
76. Ионин Б.И. Прототропная изомеризация эфиров фосфоновых кислот с ацетиленовыми, диеновыми и ениновыми радикалами / Б.И. Ионин, A.A. Петров //Журн. Общ. Химии. 1964. - Т. 34, № 4. - С. 1174 - 1179.
77. McNab, Н. An Analysis of the *H and 13C Nuclear Magnetic Resonance Spectra of 3-t- Butylaminoacrolein and of Glyoxal t- Butyl hydrazone / H. McNab//J.C.S. Perkin II. -1981. P. 1283 - 1286.
78. Virieux, D. Phosphines catalyzed nucleophilic addition of azoles to allenes: synthesis of allylazoles and indolizines / D. Virieux, A.-F. Guillouzic, H.-J. Cristau //Tetrahedron. 2006. - V. 62, № 15. - P. 3710 - 3720.
79. Хусаинова, Н.Г. Взаимодействие силилдитиофосфатов с З-метил-1,2-бутадиенилфосфонатом / Н.Г. Хусаинова, О.А Мостовая., И.С. Низамов, P.A. Черкасов // Журн! орган, химии. 2004. - Т. 40, вып. 4. - С. 609 - 610.
80. Talanova, G.G. Phosphorus-Containing Macrocyclic Ionophores in Metal Ion Separations/ G.G. Talanova // Ind. Eng. Chem. Res. 2000. - V. 39, № 10. -P. 3550 - 3565.
81. Cavalleri R. Synthesis and biological activity of some vinyl-substituted 2-nitroimidazoles / R. Cavalleri, G. Volpe, V. Arioli // J. Med. Chem.,- 1977. V. 20, №5. -P. 656-660.
82. Altomare A. E-map improvement in direct procedures / A.Altomare, G.Cascarano, C.Giacovazzo, D.Viterbo //Acta Cryst. A. 1991. - V. 47. - P. 744.
83. Straver L.H. MolEN. Structure Determination System. / L.H. Straver, A.J. Schierbeek // Nonius B. V. 1994. - V. 46. - P. 34.
