Синтез и свойства ацилиминов метилтрифторпирувата тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК СССР

ОРДЕНА ЛЕНИНА ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ имени А.Н.НЕСМЕЯНОВА.

На правах рукописи ВДК 547.484.23:542.955

ОСИПОВ СЕРГЕЙ НИКОЛАЕВИЧ СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АЦИЛИМИНОВ МЕЯТОРШШШРУВАТА

02.00.03. - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1991

Работа выполнена в ордена Ленина Институте элементооргани-ческих соединений иы. А.Н.Несмеянова АН СССР

Научные руководители:

академик А.В.Фокин, кандидат химических наук А.Ф.Коломиец

Официальные оппоненты: доктор химических наук В.Н.Калинин доктор химических наук В.А.Комаров

Ведущая организация - Институт физиологически активных веществ АН СССР

Защита диссертации состоится 1991 г.

в /(.СО час. на заседании Специализированного Совета К 002.99.02 в ордена Ленина Инсайтуте элементоорганических ' ' соедчнэнлй им. А.Н.Несмеянова по адресу: 117813, ГСП, Москва, В-312, ул.Вавилова, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС АН СССР. Автореферат разослан ЯСЯ&сУ 1991 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета К кандидат химических наук

002.99.02

Г.П.Зольышадва

СЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Повышенный интерес к химии биологически активных фтороргзнических соединений обусловлен тем, что многие модифицированные атомами фтора, дифтор- и трифторметильными группами природные и синтетические биологически активные вещества проявляют уникальные свойства: чрезвычайную активность и высокую селективность действия, а также значительно меньшую, по сравнению с нефторированными аналогами, опасность для человека, животных и природы. Кроме того, метаболизм соединений фтора, сопрово-ядамцийся образованием фторид-иона внутри клетки, способствует активации клеточных гормонов. В связи с этим , биологически активные фторорганические соединения перспективны как потенциальные средства экологической реабилитации человека, сельского хозяйства и природы.

Среди большого числа типов изученных фтореодержащих биологически активных веществ значительное внимание уделено фторсодерска-щиы аминокислотам. Из них особо интересными оказались /3 -фторза-ыещенные ^-аминокислоты, биологическая активность которых связана с селективным необратимым ингибированием гагридоксальгависиыкх ферментов. В их ряду найдены практически ценные вещества, например, 2>-3-фтор-2-дейтерозланин, обладающий свойствами малотоксичных антибиотиков и 2-дифторметилорнитин, проявляющий канцероста-тическую, противовирусную активности и антипротозойное действие.

К началу нааих исследований в качестве ингибиторов пиридоксаль зависимых ферментов широко были изучены преимущесгв--енно р -фтор-и ^»-дифторзамеценные ос-аминокислоты, для получения которых разработаны селективные метода фторирования, а также фтор- и ди-фторметилирования аминокислот, их производных и предшественников. /Л,/з,/я-Трифтор-о£-аминокислоты были представлены лишь £>,р>ф-трифтор-<х-аланином, ставпзм доступным сравнительно недавно.

Настоящая работа посвящена разработке общего метода синтеза разнообразных <*.-трифторметил-сс-аминокислот их производных и предшественников. Объектом исследования явились неизвестные до наших работ яцил1шинн метилового эфира трифторпировиноградной кислоты, которые можно было считать перспективными синтонами деловых веществ.

Целью работа явились разработка простых методов синтеза ацил-(суль1снил)ик^нов метглтрифторпирувата, исследование их поведения

в реакциях с N-, Р- и С-нуклеофилами, ароматическими и гетероаро-иатическими Д"-системами донорного типа, в реакциях циклоприсоеди-иенмя, а также исследование свойств образующихся при этом соединений, как непосредственных предшественников <*.-трифторметил-ос-ами-нокислот и йх производных.

Научная новизна и практическая полезность. Разработаны препаративные методы синтеза неизвестных ранее 2-ацил(сульфонил)имино-•трифторпропионатов, изучены особенности их реакционной способности И создано новое перспективное направление синтеза разнообразных с*.-триф?орметил-«¿-аминокислот л их производных, основанное на реакциях 2-аиилиминотрифторпропионатов с нуклео;,ильными реагентами, диазо&пканами, изонитрилами, алкенами, алкадиенаыи, алкинами, ароматическими и гетероарсматическими ¿Г-сис темами донорного типа. Изучено влияние заместителя при атоме азота, иминов ыетилтрифторпи-рувата на реакционную способность соединения; показано увеличение S-кислотных свойств в ряду ацил-, сульфонил- и трифторацетилими-нов. Шявлены аномальные свойства ацилиминов метилтрифторпирувата, по сравнению с аналогичными производными гексафторацетона. В частности, показана способность к образовшию значительно более стабильных аддуктов с HCl, вторичными чриламинами и ациламадами, к образованию (1+2)-Ц11::лоадтуктов при взаимодействии с диазоагсканамк, повышенная склонность к Ен-реакциям с алкенами и исчерпывание ди-енофильных свойств в реакциях с 1,3-дйенами. Разработан удобный способ получения стабильных oi -хлор-с^-ациламидометилтрифтсрпропио?-натов и показаны перспективы их использований в качестве предшественников соответствующих иминов in. <sit и. . Разработаны препаративные способы получения ot-алкил-, арил-, гетарил-/,ув,^-трифтораланинов; трифторметилссдержащих азиридинов, триазолинов, фосфоксазолинов, оксазолоз, дигидрооксазинов, оксадиазинов, ивдолинонов и дегидро-пиридинов. Изучены особенности свойств соединений этих типов, что позволило с высокой селективностью получать об-трифторметилсодер-жацие гетариламины, фенилаланины, производные аыиномалоновой и ас-парагяновой кислот, лактоны гомосеринов и оксипролин. Среди синтезированных в работе соединений выявлены вещества с высокими Фун-гистатическими сзойстваш!, дефолиируюцей и рострегулирухщей активностью.

Защите подлежит совокупность выполненных автором исследований по получению иминов ыетилтрифторпирувата, изучению их свойств, синтезам на их основе разнообразных ос-трифторметил-«б-аминокислот и их производных.

Апробеция работы. Оснозные резутьтаты работы докладывались на У и У1 Всесохяных конференциях по химии сторорганических соединений (г.Звенигород, 1996 г.; г.Новосибирск, 1990 г.)', на У1 Созетс-ка-япокскок симпозиуме по химии фтора (г.Новосибирск, 1389 г.), на IX Европейском и ХШ Кездународном с;с.«позиумах по химии г£?ора (Великобритания, г.Лестер, 1969 г.; <1РГ, г.Бохум, 1991 г.), на конференции-конкурсе молодых ученых и специалистов ИНЭОС АН СССР (г. Москва, 1986 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано пятнадцать печатных работ.

Структура и объем работа. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, зклкча-юцего /43" наименования. Диссертация изложена на ШЗ страницах и содержит /6 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Синтезы кмикоп метилтрк^торпярузата

Незамеченный при азоте имин метилтрифгорпкрувата оказался недоступном соединением. Это обусловлено в первую очередь необычной особенностью реакций метилтрифторпирувата с аммиаком, первичными и дане вторичными аминами, в результате которых мо~ло получать лишь геминальные вминооксисоединеник амздоз тркфторпкровиноградной кислоты. Наш попытки подавить &мидолиз метохсикарбонильной группы осуществлением реакции в мягких условиях (-20«—10°) в неполярных средах (фреон-ПЗ) были безуспешными. По-вимокому »первоначальное' образование геминального аминооксисоедкнения метилтрифторпирузата приводит к значительной активации метохсикарбонильной группы в реакциях нухлеофильного замещения за счет внутримолекулярной водородной связи: •,мнь ш

1„>

Это обстоятельство приводит к тому, что даже в мягких условиях з а неполярных средах из метилтрифторпирувата и аммиака образуется пописанная ранее смесь вещеетз.

Взаимодействие гексаметалдисилазана с метилтрифторпирувд<гед1 |(1) пру. 20° завершается за сутки и приводит к смеси двух ,вещ«едв' в соотнопении 1:1. Одним из них является первичный лдцукт (2),-а вторым - продукт внутримолекулярного пересилилирования (3). При

нагревании (2) количественно изоыеризуется в (3). НЯ(31Ме3)2

СРдССООМэ

СРо

20й

МеООС дТ

100-110°

Н(5^Ме3)2

МеООС^КНв^Мео

(3)

О.П-Рис-силильное производное (3) стабильно при хранении в отсутствии влаги, не разлагается при фракционировании в вакууме и термически не превращается в имин метилтрифторпирувата

(Б)

200

'С-Ш

-(Ме351)20 Ме00С Имин не образуется также при нагревании (3) 'с тионилхлорадом или смесью Р0С13 с х::нолином.

При обработке (3) метанолом в мягких условиях (20°) с выходом до № % образуется достаточно стабильный продукт К-десилилирования (4):

(3)

МеОН

СГ3><Ш2 ' КсООС ОЫМе-

(4)

-МеОб'С Ме^

При ъзаимодействии (4) с Р0С13 в х.;колине чмин и другие летучие ' производныэ метилтрлфторшфувах'а не образуются. В его реакции с тритторацетангидрндом в пиридине с выходом 41 >6 получен адцукт ;ле-тилтрифторпивувата с трифтор-цетамцпом (5). Дальнейшее десилилиро-вание (4) метанолом происходит лишь при 60-?0Й и приводит к олиго-меру - продукту межмолекулярной конденсации образующегося гемина-льного аминооксисоединения (4') с участие- К^- и С00Ме-группо.

СРз^ОН МеООС

®2

МеОН

(4'

-МеОБсМе^ ¿>т „ -МеОН

(4)

(СР3С0)20

~ ~рГ

■си

1.0

^з 1 I- ни}

ОН J и-

СР^ОН МеООС ПНС(0)СР3 (5)

Относительная стабильность О-триметидсилильного произьодного (4) позволяла с-штать возможным получение ишша метилтрифторпиру-вата из генинальных диаминосоедошений,

Взаимодействие доступного 2,4,6-триметилфенилимина метилтрифторпирувата с акмиахоы легко происходит при 20°. Оцнако в результате реакции образуется.не ожидаемое диаминосоединение, а амцц 2-ар-

илимиьотрифторпропионовой кислоты (б). Это можно объяснить обратимостью процесса присоединения ННд по азометиновой связи, следстзи-' ем чего и является образование более стабильного (6-;.

КНо %

СРо К:

Оч. —

ке мъ ,с=д-й)—мо + кн3 -—с?3-(-^р:-<Ь)-м

МеООС' . ЬТв [меООС . м* -

кн3| ног ж -..■^й-м^ксв.

I N1 ™ ' /Ч,

СРо ' ^ СРо *«■

Мг очС=Ш

Н9К(0)С МеООС

2 (6)

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что чрезвычайна1! склонность гетилтрифторпирувата и его производных к амидолизу является существенным препятствием для скктеза его ямина. Б связи с этим дальнейшие поиски методов синтеза с того простейшего предЕестзенника «С-СР3-замещенных «¿-аминокислот прекращены.

В отличие от аммиака и других алифатических аминов, метан- и бензолсульфамиды, ацетил- и трифторацетила.мццы, а также уретан при 20° однозначно взаимодействуют с метилтрифторпируватоы, количественно образуя гешшальные ашнооксисоединекия (5,7-10).

СР~ СР~ .ОН

+ 5КНо --

МеООС л МеООС ККй.

(I) (5,7-10)

Е»502Ие (7),602РИ (8), С(0)Ме (9), С(0)СЕ£ (10), С(0)СР3 (5)

Эти соединения з отличие от аналогичных произзодных гексафтораце-тона, стабильны при хранении и легко выделяются в чистом виде перегонкой в вакууме или кристаллизацией из безводных растворителей.

Аддукты (7,8) практически количественно дегидратируются при нагревании (60-80°) с избытком тионилхлорида в присутствии каталитических количеств пиридина, давая сульфонилимины (11,12).

¿001? СР,,

. (7,8) -- ,С=Н50рй (11,12)

-НС1,-ь02 МеООС ^

В. - Ме (II), РП, (12)

Также легко реагируют с т'ионилхлоридом и соединения (5,9,10). Однако з этом случае образуются не оетздаемке зцилкмины, а продукты замещения их гздроксильной группы на хлор - ос-хлор-об-ацилами-дотрифторпропионаты (13-15).

50С1о С1

(5,9,10) -Ь-- (13-15)

-б02 МеООС ННС(0Ж

Ме(13),СР3(14),0Е1(15)

Обработкой (13-15) триэтиламином в безводном эфире (-10°) полнены соответствующие ацилимины (16-18) с выходом 65-70 ¥>.

ЕМ СРЧч

(13-15) -£— °>)С=П-С(0)3. (16-18)

МеООС

Е = Ме(16), СР3(17), 0ЕК15 )•

Дяя получения ацилим;шов (16-18) попытались использовать дегидратацию аддуктов (5,9,10) такими. сильными водооткимаюцими средствами как БОд, олеум, смеси пиридина с ?0С1д или трифторацетан-гидридом, смесью Р0С1д с хинолином. Только последний агент оказался пригодным для получения трифторацетадимша (17). Реакция происходит в заметно более жестких условиях, чем при получении ацилими-нов гексафторацетока. Шход (17) достигает 75

РОСЬ СРо,

(5) -,С=Я-С(0)СРо (17)

хинолин МеООС

Таким образом, особенности реакций метилтрифторпирувата с амидами и свойства образующихся аддуктов (5,7-10) во многом определяются наличием в молекуле этих соединений метоксикар^пильной группы. По-видимому, образование внутримолекулярной водородной связи повдаает скорость их осразовану.я и стабильность. Заиы ;«е можно обменить и повыкенную стабильность' геминалькых хлораыидосоедине-ний (13-15). Указанная особенность позволила, разработать новый общий метод синтеза разнообразна аци.л1!*и!:ои метилтрифторпирувата, основанный на дегидоохлориропании адцуктоь типа (13-15), что значительно повышает препаративную доступность многочисленных предшественников ос-трифторметилсодержащих »¿-аминокислот

2. Геакционкая способность сульфонил- ацилиминов метилтрифторпирувата

Систематическое изучение реакционной способности фторсодержа-п(Ил: ацилим;шов осуществлено ранее в основном на примере ацилиюшов Г^ксафторацетона, Нами изучены свойства ацитиминой метилтрифторпи- ■ рувата, отличающихся от соответствующих производных гексафтораце-тона наличием в молекуле прохирального центра и еще одной потенциально реакц"онноопособной ыетоксикарбонипьной группировки,,

Сульфонилими« (12) прк 20° медленно взаимодействует с мааоно-вым< ацетоуксусшш зфираюи и ацетидацетоном образуя продукты С-аш-доилкилирования с выходами 25-30 Реакция ускоряется при нагревании, однахоь выход конечных соединений не увеличивается. . .

И4о)0 (12) ЕТ(0)Сч СРЯ

Иг(Р)С' г Яг(0)С ШС^РП.

Взаимодействие имина (17) с малоновым эфиром еще более затруднено и продукт С-амидоалкилирования (19) с выходом 30 % удалось получить лишь при катализе п-толуолсульфюкиспотой. Вместе с тем реакция (17) с СН-кислотами способными к енолизации, такими как ацегил-ацетон, ацетоуксусный эфир и ацетофенон, осуществляется при 20-70° приводя к продуктам С-амидоалкилирования (20-22) с выходом до 90

Ор Ор

3\С^-С(0)СРг, + СНлА2 —- Н1Е.2СН-Ь-3С00Ме МеООС ^ ' £ НН-С(0)СР3

(17) (19-22)

12*=Е2=С00Е1(19); Ет=а2-С(0)Ме(20); Е1=С00ЕЬ,Е2=С(0)Ме(21); Е1-Н,Е2«С(0)РЬ(22).

Повышенная реакционная способность (17) в отношении енолизиру-пцихся СН-кислот вероятно обусловлена возможностью реализации дан-ого процесса по механизму (4+2)-циклоприсоединенил. В тоже время не исключено, что на исход последней реакции значительное влияние оказывает стабилизация енольных фор*.» конечных соединений, о чем свидетельствует легкая лактонизация (21) при умеренном нагревании или длительном выдерживании при комнатной температуре в. бутенолид (23): ЕЮОС СРд ИООС СР3

ъ—^ННС(0)СР3 1} \£КНС(0)СР3

ИеЛ Л-0 ма'пн" Ме ч0 О

НО оме "МеШ

• (21) (23)

В отличие от СН-кислот, диалкилфосфиты одинаково легко при 20° взаимодействуют как с (12), так и с (17), количественно образуя фосфонаты (24). Несколько медленнее при 20° (3-5 суток) осуществляются реакции (12) с метилфосфонитами, давая фосфинаты (25):

СРп ТО О СРч

3^С=Я-Е.1 + (Я20)~Р-Н_ (Е20)рР-4-3 СООМе

/у *Ь(1 ......«VII __

(24)

МеООС о О НН-Й1

(12,17)

Е1- 50гРП, С(0)СТ3; Б2- АЗЙс, Аг.

■ СРо Меч ,,0 .... „_ „ ,

^С«=Я-50рРЬ + >. ■ УР~-^ СООМе (25)

МеООС ^ ЕС/ ЧН ЕО ЯН-бО^РП.

СР, Ме. ,,0 Ме ,.0 СР~

X

Е = АВс, Аг.

Природа заместителей в исходных соединениях фосфора не оказывав ет существенного влияния ни на выход, ни на условия проведения этих реакций.

Метчллорганические соединения энергично взаимодействуют с (17). Например, реакция бензилмагний^хлорида однозначно осуществляется с •

(17) только при сильном охлаздении (-60»~30о), приводя к производное <;,енилалакина (26):

СРз>н-с(0)ст. /оУаь-Ь^оомс (26)

МеСОС • ° «?. нйг,нго ~ КН-С(0)СР3

(17) 75 %

Амидоалкил'фующие свойства иминов (11,12,16,17) по отношению к ароматический и гетероароматическим ¿Г-системам изучались на примере их реакции с первичными, вторичными и третичными ароматическими аминами, а также Ш-метилпирролом, индолами, К-($енилпиразолонами, фурано:.! и тиофенами.

Ими:ш (11,12,17) энергично взаимодействуют с анилином, п-толуи-дином и 2,5-диыетоксианилином, образуя, подобно аналогичным иминам гексафторацетона, продукты Я-амидоалкилирования (27). Попытки превратить их в продукты С-амидоалкилирования при нагревании оказались безуспешными:

й2 й ор^

И' -/0)-Ш? ■ (П,.12,17) С00!.:е (27)'

КН-Е4

Лн.Ме; 2^-Н,0Ке; й3=Н,0Ме; рЛзО^е^СуХСХСОСРз .

В реакциях сульфонилишнои с 2,'6-ц1шетиланилн}юм, в котором существуют стерическ^е препятствия ооразовачшо геминальных диаминс-соедин^ний, первоначально образующиеся нестабильные адчукты по атому азота при кипячении в СС14 в течение 1-2 часов изоиеризуются в продукты С^амидоапкилирования (28) с высокими выходами:

СРо 7 СР

Мг

Не ИйО^

СТОМе —* Н2Н-^0)-(— СООМе (28)

Я = Ме, Р1и

Взаимодействие (17) с И-метиланилином также приводит к образованию продукта Н-амидоалкилирования (29), который более устойчив, чем аналогичный продукт, полученный из МеПНРй- и трифторацетилимина • гексафторацетона:

^ГЛ-йНМе -ШХ. <-0> А 4-. СООМе (29)

■ ННС(0)СР3

Ренее на примере реакций трифторацетилимина гексафторацетона с Н-алкилаяшшнамй показано, чтс увеличение объема алкильного заместителя у атома азота дестабилизирует продукты К -амидоалкилирования и позволяет получать продукты замещения в ароматическом ядре. Вза-

имодеЛствие иминов (11,12,17) с Н-изоггропилакилином, Я-изопрэпил-п-толукдкном, Н-кзогтропял-п-анкзиджом, а такте с дифениламином приводит с умеренными выходами к продуктам одновременного С^-ямидоал- ■ килирования и Я-ацилирования - соответствующим индолинонам (30).

Я у^ . СРЗч. „ "2 _^___нж2

Т(31 + 3ч,С=К-Н:

МеООС

(11,12,17) ~ ^

(30)

И =Н,Ме,0'»!е; Е^-Рг.Рп,; ЙО^Мз.бОрРп., С(0)СР3

Таким образом, сульфонил- и ацилкминъ: мстилтрифторг.ирувата вступают в реакций гетерсциклизации с ариламин&ми подобно метилтрифтор-пирувату и принципиально отличаются в этом отношении от иминов гек-сафторацетона.

С третичными ариламинами, например, К,Ы-диметиланклином кмины (11,12,17) образуют исключительно продукты СГ1—ал'идсзлкилирования (31) с высоким! выходами. Реакция однозначно осуществляется при сильном охлаждении (-60*-50°) и полностью завершается при отогревании реакционной смеси до комнатной температуры:

СР3

<@>-Ше2 Ме2К-<^>4-С0СМе (31)

ННЕ

й =502Ме,50?Рп., С(0)С?з

Гетероароматические соединения ¿Г-донорной пргроды энергично взаимодействуют с иминсди (11,12,16,17); С-амидоалкилирование направлено по месту максимальной -электронной плотности в гетеро-цикле. Так, индол и его производные в мягких условиях (-35-»-+30о) образуют с нгс®, в большинстве случаев количественно, продукты С3-амидоалкияирования (32). Природа заместителей в пир-рольном цикле не оказывает существенного влияния ни на условия проведения реакций, ни на выход конечных веществ. Время завериекия реакций во всех случаях соответствует электрофильности азометиновой связи в (11,12,16, 17) и снижается в ряду: ацетил-, бекзолсульфонил-, метансульфонкл-и трифторацетилимин.

СР3

^ (шалыяШЕд^»- ®>

I т 1 Т

й1 X1

Е^К.Ме; £2=Н,Ме,РЬ; Н3=502Ме,502Рп-, С(0)Ме, С{0)СР3

В аналогичных условиях имин (17) взаимодействует с И-метилпирро-лом и йураном. При этом фуран образует исключительно С^-изомер (33);

выделенный с выходом 71 %. В случав Н-метилпиррола замещение нере-гиоспецифично и продукт С2-амидоалкилирования (34) удалось очистить от пртгзеи С^-кзомера (20 %) только после многократной Перекристаллизации из гексана. Выход продукта (34) составил 70 %.

СР

О <,7) ... О4_С0Ше (33,34)

А ННС(0)СР3

X - 0 (33); Н-Ме (34).

Реакции (11,12,17) с Н-феншширазолоначи осуществляются при комнатной температуре и полностью завершаются за 3-8 часов, с высокими висодами приводя к продуктам С^-амидоалкилирования (35):

Ме7=\ Мбу_ЧрЗ СОСМе

Е-Я^Ао р / ^Н®1 (35)

к,

ръ

Е =Н,Ме; К1=$02Ме,502РП,С(0)СР3

"ак и ожидалось, тиофены взаимодействуют с (12,17) в более жестких условиях, чем другие гетероароматические 51 -донора. Реакции ииина (Г/) осуществляются при кипячении в СС14 или 0НС13 и завершаются за 2-8 часов, исключи!ельно' образуя соответствующие продукты С2-амидоалкилирпвагош (36). Сульфонилимин (12) в реакцию с незамещенным тиофеном удалось вовлечь лишь при кипячении в избытке последнего в течение 24 ча*. вцделен с выходом 40

о

леднего в течение 24 часов; при этом продукт С -амидоалкилировашш

о1 е3 Й2 а

1ПГ {1г'1Т) ^

я! СООМе (36)

ш®4

Лн.Ме.РЬ; Е2-Н,РЬ,р-Р-СбН4; К3=Н,Ме,Рй,р-Та1; Е4-50^)Ь>С(0)СР3

Электронодефицитные пирвдин и хинолин осмолявтся при нагревании с иыинами (12,17). Однако, 2-метилпиридиш реагируют с трифтор» ацетилимином (17) при нагревании реагентов до 40*60°;, приводя к продуктам С-амвдоалкилирования по метальной группе (37). Образование этих соединений происходит, по -видимому , по механизму ен-реак-

ЦИИ! .

<£.Ю.

ср3

МеООС

са%

»Мч;^ ЯНС(0)ср3

^-Н.Ме; Е2«Н,

Таким образом, высокоэлектрофилыше имины метилтрифторпирува-та позволяют модифицировать ряд СН-, РН-киглот, а также £"-донорчых ароматических и гетероароматичнских систем, образуя предшественники «¿-трифторметилзвмещенных «-аминокислот.

Известно, что ацилимины гексафторацетона в реакциях с карбеча-ми, карбеноидами и их предшественниками образуют (4+1)-циклоадцук-ты, с ненасыщенными соединениями ^"-допорной природы они вступают в "обращенные" реакции Дильса-Альдера и только с активными 1,3-ди-енаыи выступают как электроноакцепторные 2£-системы. Все эти реакции осуществляются, как правило, региоспецифично и тем легче, чем выше электроноакцепторные свойства ацильной группы. Нами изучены особенности подобных превращений в реакциях ацилиминов (12,16,17).

Взаимодействие имина (17) с диазометаном происходит уже при -30° и сопровождается элиминированием азота. Однако, продуктом реакции оказался не (1+4)-циклоадцукт, как в аналогичной реакции бен-зоиличина гексафторацетона, а азиридин (38):

• СРоч ,сц

МеООС'0^0^3 + СН2П2 - V™* (58)

С(0)СРо

о

Несколько труднее рэагирует с иминами (12, Г?) диазоуксуеный эфир. Реакция завершается при 20° и приводит к триазолину (39), а в случае имина (17) к смеси (2:1) триазолина (40) и азирвдина (41):

CF3 W Н'СНСР"*. СРзТ^-Е +

Н С00Е1

МеООС • ° -Л Л + хЯ/чС00Ме

(12'17) (39,40) (41)

R «cS0^Pfi<39); C(0)CF3(40,4I)

Таким образом, имины (12,17) вступают в реакцию с диазоалканами как высокоэлектрофильные азометины; причем (12) выступает в качестве высокоактивного диполярофила, а ацилимин (17), 'кроме того и как акцептор карбена. Образование триазолинов в этих реакциях можно объяснить 1,3-гидридным сдвигом в первично образовавшемся (3+2)-циклоаддукте. Термолиз триазолина (40) однозначно осуществляется при 150° с образованием азиридина (41), что не происходит в случай триазолина (39) даж? з более жестких условиях.

Ацилимин (17) очень легко (-30°) взаимодействует с триметил-фосфитом по механизму (1+4)-циклоприсоединения, образуя фосфокса-золин (42):

СР.

3

-О

Г I

Р(СМе)я К Р(Ше)3 (42)

/ сгОсооме

МеОСС 3

(17) V 'С-КСНаРЬ г н 1=15-0^. (43)

СООМе

В еще более мягких условиях осуществляется реакция ацилимина (17) с бе:п:ишзонитрклом, которая приводит с количественным выходом к (1-+4)-циклоадцукту (43).

Интерес к реакциям (2+4)-циклоприсоединения ацилиминов обусловлен тем, что образующиеся в результате производные 1,3-оксазина являются перспективными синтетическими интермедиатами. Полученные этим путем 1,3-оксазины из иг.инов (11,12,16,17) составляют семейство особо ценных предшественников с*-С5з-замещеннкх ос-аминокислот. Поэтому исследования реакций циклоприсоединения проведены нами не только для систематического изучения их особенностей, но и для решения прикладных задач. Значительное внимание уделено определению оптимальных условий реакций, их регио- и стереоселективности в зависимости от строения реагентов и условий, строению и свойствам конечных продуктов реакций.

Из активированных этиленовых соединений в реакции с имтэдом (17) мзлекали винилацетат и винилбутилошй эфир, отличающиеся наличием в заместителях Й - и п-электронной плотности, благоприятствующих эндо-ориентации реагентов. Как оказалось, в мягких условиях (-20* 20°) эти реакции осуществляются региоспеци^ично как стереоселектив-ные процессы. По данным спектров ЯМР и основной продукт (84 %) реакции с вкнилацетатом содержит ацетоксигруппу в проэкватори-альном положении, а с винилбутиловым эфиром образуется преимущественно (более 90 %) дигвдрооксазин, содержащий н-бутоксигрутшу в проаксиальном положении.

СРо СООМе'

О

сн2=сн-оа _ст___н

Взаимодействие трифторацетилимина (17) с другими терминальными олефинами, такими как 2-хлорметилпрог.ен, пропилен, метялаллиловый эфир, йодистый,, бромистый и хлористый аллил, а также с метилметак-

рилатом происходит региоспецифично, давая с препаративными выходами соответствующие 1,3-дигидрооксазины (44). Оптжггьная теьлерату-ра реакций возрастает в этом ряду от 10 до 70°:

ср3 соо;.:е

сн2=сзг%2 срАо^н! (44)

СрА"1

Й^Н, Ме; 112=Мс, СН20Ме, СН21, СЬуЗг, СН£С1, СООМе

Однако в реакции (17)с 2-метилпропеко!.; народу с 1,3-дигцдроокса-зином (45) обрадуется продукт ен-реакции (16), содержание которого ' возрастает с 15 до 25 ?5 при увеличении температуры реакции от -78 до 20°:

СУ3 СООМе Ме С?3

Ме'С =СНо (17). Н><тМе + СН,=С-СН2-}- СООМе Ме' ^ СР^О^Ме " ШС(0)СГ3

(45) (46)

Чрезвычайно активный в ен-реокциях -пинен взаимодействует с (17), образуя соответствующий продукт (47) с выходом 90 %1

_ СР3

£0= ^ ' 2-1-ССШе (47)

\_у -¿и ШС(0)СР3

Свойства сильного- 1,3-гетеродиека неожиданно проявил (17) ив реакциях с 1,3-диенами, что не характерно для перфтораиилиминов гексафторацетона. Так, при взаимодействии (17) с бутадиеном, изопреном и пипериленом. основными продуктами оказались 1,3-дигидроок-сазикы (48), являющиеся (2+4)-циклоаддуктами. Ожидаемые в качестве основных продукты прямой реакции Дильса-Альдера или (4+2)-цигслоад-дукты,- присутствуют только в виде незначительных примесей:

СР3 СООМе . Е2

?1 - н^ -р2 х Ан-СЮКУ,

И' 2 (17> Н' + [[

/Г^Л п! '^Г СООМе

3 ^ Я и.1

(48)

(Гд

лн.ме; н.2=н,ме.

Даже такой активный 1,3-диен как циклопентадиен образует в реакции с (Г7) 1,3-дигвдрооксазин (50: и прод} т реакции Дильоа-Аль-дера (51) в соотношении 1:3

СРо СООМе

О ^СР^^ОЛ] " ^Ц^ООМе (50)

Характер взаимодействия с 1,3-диенами менее электрофильного ацетилимина метется на противоположный. Так, в реакции (16) с изопреном и пипериленом образуются смеси, содержание до 80 % продуктов реакции Дильса-Альдера (52) и не более 20 % 1,3-дигидрооксази-нов (53):

Э1

COQMe 2

CF3-f-HHC(0)Me R R2

с: Е*3*

CFc,

=ЯС(0)Ые

3«

eOOG

R1 )H\. R2

ACFg COOMe COTe -íW

МеС

(16) ' (52) (53)

Аналогичные результаты получены при использовании вместо имина (16) его предшественника - геминалького амидохлорида - и акцептора НС1 (Е?зЯ). При этом оптимальные условия, выход и соотношение продуктов реакции оказались теми же, что и при использовании чистого имина. Таким образом,генерирование иминов позволяет существенно повысить препаративную доступность многочисленных предшественников СГ3-замещенных об-аминокислот.

В отличие от терминальных алкенов, циклопентен и циклогексен образуют (2+4)-циклоаддукты (54) с имином (17) только в жестких условиях (150°, западная ампула):

СРо СбОМе

0®2

)п -ÍÍZL,-. 5 СН2)„ (54)

CF3

Вензолсульфонилимин (12), в отличие от трифторацетилимина (17), реагирует с вгшилбутиловым эфиром по механизму (2+2)-циклоприсое- -динения, давая азетидин (55), который при термолизе (200°) трансформируется в алкен (56):

С°°Ме СООМе

CHg«CH0Bu ■ <I2h ^j-H-SO^b + Ba0CH=CH—(-NHSOgPii

L~10Ва ^Г^ (55) . (56)

В реакциях с 1,3-диенами сульфонилимин (12) выступает как высокоактивный диенофил. Например, при взаимодействии с циклопентадие-нои с высоким выходом образуется только норборнен (57) в виде смеси эвдо- и экзо-изомеров. Строение последнего доказано его превращениями при бромировании, в результате которых из реакционной оме-

си. выделены дибромбчциклогептан (58) и лак тон (59) с выходом 40 % к 45 % соответственно:

Характерной особенностью исследуемых ацилиминов,. присущей и. другим электроноакцепторным 1,3-диеновым системам, является повышенная активность в реакциях с ¿Г-системами 5Р-тепа. Так» подобно ацилиминам гексафторацетона имин (17) при 20° с ацето- и акрилонит-рилами дает 1,3,5-оксадиазины (60):

СГг, СООМе

., ^ Н (60)

'0 Е

Я^Ле.-СН^Н^

Чрезвычайно активен (17) и в реакциях с ацетиленами. Его реакция с фениласетагеном имеет место ухе при -30° и завершается при медленном отогревании реакционной смеси до комнатной тег.шпратуры. При этой с выходом 83 54 получен продукт реакции Михаоля (61 >;

СР3 СООГЛе

ры^СН ——— ? "^РЬ (61)

СР^О

С цеяь^т^с'пекткв синтеза свободных сС-СРд-замещенных с4-ами-кокислсг и их новых производных на основе первичных продуктов реакций. имиказ метилтрифторпирувата в работе изучены методы снятия защитных групп в производных трифтораланина а также особенности превращений 1,3-дигидрооксазинов- йо. основе и*ша (17) и других продуктов гетероциклизаций,

Трифторацетильную и сложноэф;грную группы синтезированных в работе производных трифтораланина на удалось удалить.одновременно для получения свободных аминокислот» Пришлось разрабатывать мягкие способы раздельного снятия этих защитных групп

Один из путей тработан при почучемш ос-трифторметилфенилала-шма (63). Он'позволил получить •аминокислоту с общим выходом 63 % в две стадии. Первоначально, обработкой сухим НС1 в метаноле получен эфир (62), гидролиз которого осуществляли нагреванием в 5-56-иой

водной МаОН:

СРо С^о „ СРо

^-е^+СООМе НС1/:Т00Н <^СН2+С00Ме-^ <^СН2-}-С00Н

ЫНС(0)СР3 кн2 ш2

(62) (63)

При получении пиридинового аналога Л-трифторметилфенилаланина (64) более эффективным оказался обратный путь: первоначально щелочным пиролизом разрушали слокноэфирную связь, а затем концентрированной КВт снимали трифторацетчльную группу:

СРд СРд

<@-СН2-]-С0С:.'е Г'1а0Н- <р\сН2-|-С0С|Н (^УсНз^-СООН

ШС(0)СР3 М ШС(0)СР3 м кн2

(64)

Продукты С-амидоалкилирования гетероароматических соединений имином (17) также вступает в подобные превращения. Однако, высокая склонность к декарбрксилированиы не позволила получить в свободном виде ос-гетарил-А-аыинонислоты. Конечными продуктами в этом случае оказались первичные либо вторичные ос-гетарил-л-трифторметилэтил-амины:

нхон , о о

,-- НеЬ+СООН -- Ке5-СНч 3

ер, ШС(0)СРч ^г шзсосРз

I о о НеЬ+СООМе

сг

кн.

-С02

Ке1=©^Г ; (Е=Н,Ме); -О. (Х=0,5).

1Н *• Рк *

Особый инт-зрес в качестве предшественников . «¿-трифторметилзаме-щенных ос -аминокислот представляют, как оказалось, 1,3-дигидроокса-зиш, образующиеся в реакциях (2+4)-циклоприсоединения исследуемых ацилиминов с непредельными соединениями. Кислотный гидролиз нефто-рированных аналогов этих веществ использовата ранее для получения Н-ацилзамещенных -аминоспиртов и лактонов -окси-ос-аминокислот.

Систематическое изучение особенностей кислотного гидролиза синтезированных нами 1,3-дигидрооксазинов осуществлено'на примере (65), полученного циклоприсоединением имина (17) к винилбуткловому эфиру и винилацетату. Оказалось, что кислотный гидролиз (65) приводит к дезацилированным по аминогруппе производным эфира ос-трифторметил-/-формкл-^-аланина. Однозначные результаты получены при осуществле-

нии процесса в метаноле в присутствии каталитических количеств концентрированной соляной кислоты. Реакция осуществляется экзотермич-но и завершается при комнатной температуре за 6-8 часов.

CF3^ СООМе

CFo COOKeT CF- СООМе

iUi>S

HVMe04 HpH^S -C^COOMt ИеЛмо

-ЙОН

(66)

¿Х-! Н*/А1еОН

СГп-СО (Е

о »

(65) " ' (А)

По-видимому, в исследуемом случае аминогруппа промежуточного продукта раскрытия цикла (А) обладает столь низкой нуклеофильностью, что внутримолекулярное переацилирование не происходит, а значительно легче осуществляются процессы кислотнохатализируемой переэтери-фикации.

Установленные для (65)-особенности оказыысь общими и для других 1,3-дигидрооксазинов, полуденных из ме^аллилхлорида, пропилена, метилаллилового эфира, пиперилена, метилметакрилата и цикчопентена. Во вс^х случаях получены дезацилированные по аминогруппе лактоны (¿-трифторметилсоцержащих гомосеринов:

СР3 СООМз ор

* 3

Ч [—

R1» Н,Ме; R^CHgCI.Me.CHgOMe.-C^CH-Me.COOM,!.

CF3 ССОМе

срзСо-—- егд^

Лактонизация в этом случае вызвана возникновением в интермедиате в Ü-положопш к аминогруппе первичной либо вторичной ОН-группы в процессе первичного расщепления дигидрооксазина.

Из синтезированных на основе (17) 1,3-дигидрооксазинов только его циклоаддукт с аплилхлоридсм аномально вступает в реакцию кислотного гидролиза. При этом реализуется дополнительная возможность для гетероцкклизации по амино- и хлорметиленовой группам. Реакция приводит к образованию смеси ожидаемого аминолактона (67) и гидрохлорида 4- оксипролина (68) в соотношении I:10

CFg^COOMe ' ^Срз ■

CF^O^CHgCI + ^О^СОШе

' (67) Н HCl (68)

Установлеиные особенности кислотного расщепления синтезированных нами 1,3-дигидрооксадинов распространяются и на подобные соединения с 1,3-оксазолиновым циклом. Так, (1+4)-циклоадцукт, полученный из имина (17) и бензилизэнитрила, при пиролизе образует продукты раскрытия цикла как по интзрнальной, так и по терминальной азо-метиновам связям. При этом в первом случае образуется дезацилирова-нное по аминогруппе производное аминомалоновой кислоты (69), а во втором - его трифторацзтамад (70) с выходом 40 и 35 % соответственно:

CWHKCHgPh-

ОР . CFg-j-COOMe (69)

Ef ¡SoOMe

CF3'>0 fí"CK2Ph' ^^ CÍOjNHCHgPív

CFg-j-COOí-.'e (70)

HKC(0)CF3

Сравнивая результаты превращений полученных на основе иминов метилтрифторлирувата циклоаддуктов с аналогичными производными гек-сафторацетона, мокно отметить, что особенности свойств исследуемых соединений определяются наличием метоксикарбонильной группы и одного или двух хиралькых центров в их молекуле. В общем эти синтезы позволяют получать разнообразные функционально замещенные Ы-трифтор-метил—глицины, ¡f-окси-х-аминокислоты и 4-оксипролины. В свою очередь, эти соединения являются предшественниками новых аминокислот и ■их^производных, что экспериментально показано на ряде примеров.

Так, диметилацеталь (66) при комнатной температуре гладко окисляется перманганатом калия в кислой- среде, давая с выходом 69 % мо-кометиловый эфир «>трифторметиласпарагиновой кислоты (71):

■Meq с?3 и/л0 СР3

КС-CÍIg-f-coate -HOOC-CHg-j—СОШе

Ме</ HHg H^ KH2

(66) (71)

•'■Амкиолактон (67),, тантезиро-ванный на основе (.17) и аллилхлори-да, гцри ^обработке -водной щелочью ;гяздно -превращается -'в .*б*7рифтпр-чвшвгохоипрояин • (72):

(67) (72)

¡Полученные в работе лактоны гомосериноз, несмотря на их весьма

низкую основность» при комнатной температуре легко- взаимодействуют с фенил- и о-хлорбензолсульфонилизоционатами. Реакции завершаются за 5-7 часов, давая с высокими выходами соответствующие мочевины (73)

Е2« Н,Ие; Е3= Ме, СН^Ы» СООМе» -СН-СНМе; Я1, Я2, К3--С^-С^-СН^-; К4- РЬ, З-СЬС^БО^

ы-Трифторметилзамещенные «с-аминокислоты и их некоторые производные наибольшую ценность представляют как необратимые ингибиторы пи-ридоксальзависимых ферментов, в том числе трансаминаз, декарбокси-лаз, трансфераз, дегвдраз, рацемаз аминокислот, принимающих участие в синтезе и обмене аминокислот, низкомолекулярных гормонов, нейроме-диаторов и нуклеиновых кислот. Публикация проводимых в этой области исследований возможна лишь после проверки фармацефтической ценности исследуемых соединений и закрепления приоритета. Шесте с тем, среди синтезированных в работе соединений выявлены вещества, обладающие высокой бактерицвдной, фунгицидной, рострегулирующей и дефолии-руюцей активностью.

Опубликованные нами в литературе вещества привлекли внимание исследователей фирмы "Монсанто" (США) и ею закуплены 52 из описанных в диссертации соединений для широкого скрининга на биологическую активность.

1. Разработаны препаративные методы синтеза неизвестных ранее 2-ацил (сульфонил)иминотрифторпропионатов, изучены особенности их реакционной способности и создано новое перспективное направление синтеза разнообразных ос -трифторметилсодержащих ос-аминокислот и их производных, основанное на реакциях 2-ацилиминотрифторпропионатов с нук-леофильными реагентами, диазоалканами, изонитрилааи, алкенами, ал-кинами, алкадиенами, ароматическими и гетероароматическими ¿г-систе-Uawi донорного типа.

2. Разработан препаративный метод синтеза оо-хлор-о£-ециламидотри-фторпропионатов, показана их высокая стабильность и принципиальная возможность использования как предшественник в соответствующих ацил- • иминов в синтезах ¡л situ,, что открывает перспективы промышленной доступности разнообразных ос-трифторметил-ofc-ашнокислот и их производи ных.

3. Изучены особенности поведения 2-ацил(сульфонил)иминотркфторпропи-онатов в реакциях с N, Р- и С-нуклеофилами, ароматически»«» и гетеро-

(73)

Шводы

ароматическими ^-системами, а таюие в реакциях циклоприсоединения различных типов. Показано, что, в отличие от соответствующих иминов гексафторацетона, 2-ичинотрифторпрогшонаты

- образуют значительно более стабильные адцукты с хлористым водородом, вторичными ариламинами и ациламидами;

- проявляют свойства азсметинсз с изолированной кратной связью в реакциях с диазоалканами;

- выступают в ради сильных 1,3-гетзродиенов в реакциях циклоприсое-динения с 1,3-диенами.

Установлено, что реакционная способность 2-иминотрифтирпропионатов коррелирует с их Х-кислотными свойствами, которые снижаются в ряду: трифторацетил-, сульфонил- и ацилиминов.

4. Установлен аномальный характер гвдролиза (2+4)-циклоаддуктов

ацилиминов метилтрифторпирувата с непредельными соединениями, в процессе которого в чрезвычайно мягких условиях снимается трифтор-ацетильная защита с аминофункции.

Б. Разррботаны препаративные способы получения oi-алкил-, арил-, гет-арил-^9,/ yft -трифторгланинов, трифторметилсодеркащих азиридинов, три-азолинов, фосфоксазолинов, оксазолов, дигидрооксазинов, оксадиазинов, ивдолинонов и дегидропиридинов.

6. Изучены особенности свойств соединений этих типов, что позволило с высокой селективностью получать <*-трифторметилсодержащие гетарил-амины, фенилаланины, производные аминомалоновой и аспарагиновой кислот, лактоны гомосеринов и оксипролин.

• Основные материалы, изложенные в диссертации, опубликованы в следующих печатных работах:

1. Осипов С.К., Коломиец А.Ф., Ф^кин А.В./Дезисы доклада на У Всесоюзной конф. по химии фторорган. соед. г.Звенигород.IS66.C.125.

2. Осипов С.Н., Чкаников К.Д., Коломиец А.Ф., Фокпн А.3./Л1зв. АК СССР.Сер.хим. I38&.J» 6.С.1384.

Осипов С.Н., Соколов В.Б., Коломиец A.Ö. и др./Дам же.1й67.й о. C.II85.

4. Осипов С.Н., Коломиец А.О., Фокин А.В./Дам хе. I9ed.Ji I.C.I32.

5. Osipov S.N., Chkanikov N.D., Koloaiete A.F., Fokin A. V.//12th International oynposium of fluorine chemistry. Santa Cruz. USA. 1938.p. 229.

6. Осипов С.п., Чкаников Н.Д., Колскпец A.v., Оекпн А.Ь./'Д;зе. АН СССР.Сер.хкм. 1969..'i I.С. 213.

-217. Осипов С.Н., Коломиец А.Ф., Фокин A.B./Дам. xe.I989.Ji З.С.746.

8. Осипов С.Н., Чкаников Н.Д., Шклязв Ю.В. и др./Дам же. 1989.» 9. C.2I3I.

9. Осипов С.Н., Чкаников Н.Д., Колом^ивц А.в., Фокин A.B./Дам жа. 1989.й 7.C.I648.

10. Oaipov S.N., Kolomleta A.F., Pökln A.V.// 6th Regulär neeting of Soviet-Japanese fluorlae chemleta.Novoaitlrsk.1989. F.

11. Osipov S.N., Kolomieta A.?., Fokin X.V.//J.?luorlne Chemlatry.

1989.v.t-5.p.125.

12. Осипов С.Н., Коломиец А.Ф., Фокин A.B.//Изв. АН СССР.Сер.хим. 1990 Л» 10.С.2456. •

13. Осипов С.Н., Коломиец А.Ф., Фокин А.В./Дезисы доклада на У1 Всесоюзной конфер. по химии фторорган. ооед. г.Новосибирск.

1990.С.26. '

14. Осипов С.Н., Коломиец А.Ф», Фокин A.B.//Изв.АН СССР.Сер.хим. I99IJ» 5.С.ИЗО.

15« OeipoY S.K., Kolomiete А.Т., Foldn А.7.//J.fluorine Chamietry.

1991. 1-3.p.272.

асдшсано в печать Э0„10,91г. Заказ 679 Формат 60x90/16 Тираж 100

Москва „ Типография ВДСЯЕ1Л