Синтез и свойства диамино-1,2,4- и -1,3,4-тиадиазолов и макрогетероциклических соединений на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

МЕЛЕИЧУК ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА Д И АМИИО-1,2,4- И -1,3,4-ТИАДИАЗОЛОВ И МАКРОГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ИХ ОСНОВЕ

02.00.03 - Органическая химия

1 5 0К7 2009

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иваново 2009

003479648

Работа выполнена на кафедре технологии тонкого органического синтеза Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет»

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

кандидат химических наук, доцен г Данилова Елена Адольфовна

доктор химических наук, профессор Абрамов Игорь Геннадьевич.

доктор химических наук, профессор Андрианов Владимир Геннадьевич

Институт химии Коми НЦУрОРАН

Защита состоится «9» ноября 2009 г. в 71/ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01 в ГОУВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф.Энгельса, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в информационном центре ГО У ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф.Энгельса, д. 10.

Автореферат разослан « сентября 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

Кувшинова Е.М.

РЕШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАКОТЫ

Актуальность темы. Макрогетероциклические соединения (Мс) можно рассматривать как аналоги фталоцианина, у которого один или дна изоиндольных фрагмента заменены карбо- или гетероциклическими остатками диаминов. Особый интерес представляют соединения, имеющие в структуре пятичленный гетероцикл с атомом серы. Это обусловлено биологической активностью и широким разнообразием других аспектов практического применения прекурсоров синтеза Мс -2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола и 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола. На их основе созданы многие эффективные лекарственные препараты. 3,5-Диамино-1,2,4-тиадиазол -«А?»ггизол» , 2-Имино-4-тиооиу|)е1-, ш которого он получается - «Гутимин», являются эффективными антигипоксантами. Диакарб, этазол, тнзанидии содержат в своем составе 1,3,4-тиадиазольный фрагмент.

На момент постановки данной работы способы получения этих соединений не удовлетворяли химиков-органиков, как по качеству, гак и по выходу целевых продуктов. Поэтому разработка новых подходов к созданию компактных методик, базирующихся на сокращении числа стадий и повышении выхода целевых продуктов, является актуальной задачей.

К началу наших исследований тиадиазолсодержащие Мс были представлены соединениями АВАВ типа с 1,2,4-тиадиазольными фрагментами и АВАВАВ типа с 1,3,4-тиадиазольными фрагментами (А-тиадиазольный, В-изоиндольный циклы). Единственная публикация по синтезу безметального да/эет-бугилзамещенного Мс с фрагментом 1,3,4-тиадиазола АВВВ типа, названного тиадиазолофталоцианином, появилась в 2001 году. Введение тиадиазолыюго цикла сопровождается включением атома серы в макроциклическую структуру. Изучение реакционной способности и геометрического строения диаминов позволит объяснить различия в строении тиадиазолсодержащих Мс.

Фактором, ограничивающим углубленное изучение Мс, является их низкая растворимость в органических растворителях, вместе с тем одним из возможных путей повышения растворимости могло бы быть введение алкильных заместителей в 1,3,4-тиадиазольный фрагмент. На момент постановки данной работы в литературе отсутствовали сведения о синтезе Мс с М-алкил-1,3,4-тиадиазолиновыми фрагментами.

Таким образом, постановка исследования, направленного на получение и изучение свойств диаминотиадиазолов и макрогетероциклических соединений на их основе, актуальна и научно обоснована.

Цель работы: синтез и свойства диамино-1,2,4- и -1,3,4-тиадиазолов и макрогетероциклических соединений на их основе. Для достижения поставленной цели предполагается решить следующие задачи:

1. Провести научное и. экспериментальное обоснование создания новых и усовершенствование известных способов синтеза исходных соединений: 2-имино--4-тиобиурета, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола и его З-Ы-алкилзамещенныхтиадиазолинов.

2. Разработать новые подходы к созданию компактных методик, базирующихся на сокращении числа стадий и повышении выхода целевых продуктов, которые позволили бы решить проблемы ресурсосбережения и повысить экологическую безопасность.

3. Изучить реакционную способность новых З-К-алкилзамещенных тиадиазолинов и влияние природы тиадиазольного цикла на формирование макроциклических систем;

4. Осуществить направленный синтез новых органорастворимых макрогетероциклических соединений на основе 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола и З-М-алкилзамещенных 1,3,4-тиадиазолинов и их комплексов с металлами.

5. Изучить особенности электронного и геометрического строения полученных соединений с использованием методов квантовой химии и с применением комплекса физико-химических методов: масс—спектрометрии, электронной, колебательной, *Н ЯМР спектроскопии, элементного анализа.

6. Изучить свойства синтезированных соединений с целью определения возможного

их практического применения. *

Научная новизна. Впервые синтезированы органорастворимые макрогетероциклические соединения на основе 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола АВАВ-типа.

Синтезированы новые трехзвенпые продукты (ТЗП) АВА-типа и новые макрогетероциклические соединения АВВВ - типа, содержащие З-Ы-алкилзаме!цепные тиадиазолины. Методом рептгеноструктурного анализа (РСА) доказано, что алкилирование проходит по циклическому атому азота N(3). Показана возможность образования никелевых комплексов на основе Мс.

Впервые измерены квантовые выходы безметальных серусодержащих Мс АВВВ-типа и ТЗП АВА-типа. Показано, что ТЗП с М-пентил-1,3,4-тиадиазолиновыми фрагментами имеет наибольший квантовый выход люминесценции, что позволяет расценивать его как потенциально практически применимый объект.

Научная и практическая значимость. Проведено научное и экспериментальное обоснование создания новых и усовершенствование известных способов синтеза исходных соединений: 2-имино-4-тиобиурета, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола и его

З-М-алкилзамещенных тиадиазолинов. Разработанные способы получения 2-имино--4-тиобиурета, 3,5-диамипо-1,2,4-тиадиазола, 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола имеют патентную защиту.

Разработаны новые подходы к созданию компактных методик, базирующихся на сокращении числа стадий и повышении выхода 2-имино-4-тиобиурета, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола, которые позволили повысить экологическую безопасность процессов.

Изучены влияние природы тиадиазольного цикла на формирование макроциклических систем и реакционная способность новых М-алкилзамещенных тиадиазолинов.

Изучены особенности электронного и геометрического строения полученных соединений с использованием методов квантовой химии и с применением комплекса физико-химических методов: масс-спектрометрии, электронной, колебательной, !Н ЯМР спектроскопии, элементного анализа.

ТЗП с М-пентил-1,3,4-тиадиазолиновыми фрагментами запатентован в качестве жирорастворимого красителя для крашения полистирола и парафина.

Изучены свойства синтезированных соединений с целью определения возможного их практического применения.

Часть настоящей работы выполнена при поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 05-03-33003а

Апробация работы. Результаты были представлены и обсуждались на 10°" Международной конференции но физической и координационной химии норфиринов и их аналогов (Иваново, 2009), XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Санкт-Петербург, 2009), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), 23е" Международном симпозиуме по органической химии серы (Москва, 2008), Fifth International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines (1CPP-5) (Moscow, 2008), XXIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Одесса, 2007), Всероссийской научной конференции «Природные макроциклические соединения и их синтетические аналоги» (г. Сыктывкар, 2007), научных конференциях фестивалей студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодая наука в классическом университете» (Иваново, 2006-2009), XXVII научной сессии Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов «Проблемы бионеорганической химии в России» (Иваново, 2006), XXIX научной сессии Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов «Достижения и перспективы развития координационной химии порфиринов. Итоги 50-летних исследований» (Иваново, 2006), 61°" региональной конференции студентов, магистрантов и аспирантов, посвященной 1000-летию Ярославля (Ярославль, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей (из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК), 18 тезисов докладов и 3 патента РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, экспериментально-методической части, обсуждения результатов и основных результатов и выводов. Работа содержит 27 схем, 51 рисунок, 18 таблиц, список литературы, включающий 184 наименований.

Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю к.х.н., доц. Даниловой Е.А.; д.х.н., проф. Исляйкину М.К. за всестороннюю помощь и поддержку на всех этапах работы и помочу в проведении квантово-химических расчетов; д.х.н., проф. Нефедову С.Е. за помощь в проведении рентгенодифракционного эксперимента; д.х.н., проф. Горбуновой Ю.Г. за помощь в проведении масс-спектрометрических исследований синтезированных соединений; д.биол.н., проф. Кузнег/ову 0.10. за совместную работу по исследованию биологических свойств; ведшему инженеру отдела химии лантанидов Семенишину H.H. и д.х.н. Коровину Ю.В. за помощь в проведении исследований люминесцентных свойств синтезированных соединений, а также д.х.н. Усольцевой Н.В. и к.х.н. Быковой ВВ. за совместную работу по исследованию жидкокристаллических свойств.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении дано обоснование актуальности работы, сформулирована ее цель, отмечена научная новизна и практическая значимость.

1. Литературный обзор

Литературный обзор состоит из 4 разделов. В первых двух разделах рассмотрены методы получения исходных соединений в синтезе Мс и непосредственно самих тиадиазолсодержащих макрогетероциклических соединений, отмечены особенности строения макроциклов АВАВ- и АВВВ - типов. Третий раздел

посвящен рассмотрению спектральных и физико-химических свойств тиадиазолсодержащих макрогетероциклических соединений. Четвертый раздел содержит сведения о свойствах макрогетероциклических соединений, определяющих перспективы их практического применения.

2. Экспериментально-методическая часть

В данной главе описаны использованные экспериментальные методики и приведены оригинальные методики синтеза новых соединений и данные по их идентификации: результаты изучения строения полученных соединений с помощью ИК, электронной, 'НЙМР спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа, характеристики приборов, использованных для изучения строения и физико-химических свойств (элементный анализ, ИК, 'НЯМР и электронная адсорбционная и эмиссионная спектроскопии, масс-спектрометрия, рентгеноструктурный анализ), а также особенности проведения квантово-хнмических расчетов.

Описаны методики исследования биологических, люминесцентных и жидкокристаллических свойств.

3. Обсуждение результатов 3.1. Синтез исходных веществ

Были разработаны новые методы синтеза 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола 2, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола 4 и 2-имино-4-тиобиурета 3, которые являются важными лекарственными препаратами так и биологически активными веществами.

3 I

Н,МСИНМНСНН

■г 2

НгМ-С-МН-С-МН2 II II

ЫН 5

МеОН, 26 % НгОг

Схема 1

Схема 2

В основе предложенных нами методик синтеза 2 и 4 лежит окислительная конденсация 26 %-ым Н202 производных мочевины, что позволяет увеличить выход целевых продуктов в сравнении с литературными данными с 43 % до 98 %, с 50 % до 86 % соответственно (схема 1, 2) и существенно сократить число технологических стадий.

С помощью квантово-химических расчетов, выполненных методом ОРТ с . использованием гибридного функционала ВЗЬУР с базисным набором 6-ЗШ(с1, р) с помощью программного комплекса ОАМЕББ У.7, проведено изучение геометрического строения и информационных свойств исходных соединений и возможных конформеров. На основании полученных результатов предложен вероятный механизм образования циклического соединения 4 (схема 3).

Схема 3

,N"2 .Н,Ог

N<4

Г ГйТ

_ Н й чн

ноч мн ?

__ с I __ N-5 .

-н2о ^н^н^^ин цгИ-^м

Нами предложен новый способ получения 2-имино-4-тиобиурета, заключающийся во взаимодействии дициандиамида с тиосульфатом натрия в

присутствии 25 %-ой серной кислоты (схема 4), который исключает применение газообразного сероводорода. На данный способ получен приоритет по выдаче патента РФ.

Схема 4

НаЛ-С-МН-С^Ы • №,32Оз • Н20 . гВ^О,—- Н2М-<;-МН-С-ЫН/ -ИЗО," • 2МаНЭ04 (1) N4 №1,5

Н2И-С-МН-С-Ш/ -ИБО," « МаОН —► НгЫ-С-ИН-С-МН, . МаНБО« ♦ Н,0 (2) NN Б NN ё

9 3

Предложенные способы получения 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола и 2-имино-4-тиобиурета прошли испытание и получили пппл^китель!*у»о рекомендацию к применению в лабораторном и полупромышленном синтезе.

2,5-Диамино-1,3,4-тиадиазол может существовать в виде двух таутомерных форм: тиадиазольной 2а и тиадиазолиновой 2Ь. Сведения о З-И-алкилзамещенных тиадиазолипах в литературе ограничены синтезом 5-амино-3-бутил-2-имино-1,3,4-тиадиазолина. Нами получен ряд новых алкилзамещенных тиадиазолинов с пентильным, децильным и додецильным фрагментами (схема 5). Строение установлено на основании данных элементного анализа, масс-спектрометрии, электронной, ИК и Н1 ЯМР спектроскопии.

Схема 5 Алкилированные продукты 6-8 м_м _ м-м'" растворяются в спиртах, в

N11 бензоле, хлороформе, дихлорме-

2» 2Ь тане, не растворяются в воде.

/""г**"1 е у-ы-А|к Разработка удобных способов

м-ы

н2м—^¡.^ мнг получения сделала доступными

2 6-1 6 - А1к -С5НМ, 7 - А1к -С,„Н2„ 8 - А1к -С,2Н21, | - А1кНг, МеОН, 24 час, кип. п - М водн.

соединения 2-4, 6-8, которые послужили основой для синтеза новых Мс.

3.2. Синтез тиадназолсо.депжлщих макпогетерощнслнческнх соединений 3.2.1. Синтез макпогетепоинкличсских соединений АВАВ-типа

Из литературы известно, чтопри использовании соединения 2 образуется Мс АВАВАВ-типа, а в случае 4 - АВАВ-типа. Однако объяснения данному факту отсутствуют. Нами проведены квантово-химическне расчеты исходных диаминов и дано объяснение влияния строения тиадиазольного цикла на формирование макроциклических систем.

На момент постановки данной работы в литературе имелась единичная публикация по синтезу незамещенного Мс с фрагментами 1,2,4-тиадиазола АВАВ-типа. Это соединение практически не растворяется в органических растворителях, что затрудняет его очистку и исследование.

Нами впервые получены органорастворимые Мс 13, 14 в соответствии со схемой 6. Контроль за ходом реакции осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии и ЭСП. Очистку Мс 13, 14 проводили в аппарате Сокслета, элюируя примеси бензолом, целевой продукт вымывали метанолом. При использовании трет-бутилзамещенного 1,3-дииминоизоиндолина выход соединения 13 оказался почти в два раза выше и составил 68 %, в пересчете на 3,5-диамино-],2,4-тиадиазол. Полу-

ченные соединения охарактеризованы данными И К, электронной, Н1 ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, а также данными элементного анализа.

'Ви <11-13.>):ОРМ1°.14)

ЯМР 'н

измеренном в

Схема 6. В масс-спектре соединения

13 (МАЬ01-Т0Р) обнаружен пик молекулярного ионат/е 561 [М-4Н]+, что соответствует Мс АВАВ-типа, а его изотопное распределение находится в соответствии с теоретически вычисленным.

В спектре соединения 13, ДМС0-06, обнаружены синглет в области 1.27 м.д., характеризующий резонанс протонов алкильных групп и мультиплет в области 7.80 - 7.17 м.д, вызванный резонансом протонов бензольных ядер. Сигнал протонов иминогрупп, наблюдаемый в слабом поле (9.84 м.д.), свидетельствует о неароматическом характере макрокольца. Положение сигналов и сделанное отнесение находятся в соответствии с литературными данными, приведенными для ряда тре/н-бутилзамещенных Мс.

Соединение 13 растворимо в метаноле, мало растворимо в хлороформе, дихлорметане, ацетоне, очень мало растворимо в бензоле. В электронном спектре поглощения 13 (рис.1) присутствует интенсивная полоса при 423 нм (МеОН), в ДМФА она сдвинута на 5 нм в длинноволновую область (428 нм), что согласуется с литературными данными для незамещенного Мс.

В электронном спектре 14 наблюдается интенсивная полоса поглощения в области 348 нм, присущая я-я*-электронным переходам в макроциклической системе. В отличие от /иреш-бутилзамещенного Мс 13 эта полоса сдвинута гипсохромно на 75 нм. Вероятно, введение объемных феноксильных групп приводит к нарушению плоскостности строения молекулы.

За счет введения оксифенильных групп соединение 14 растворимо в ацетоне, ДМФА, метаноле, мало растворимо в хлороформе, не растворимо в воде.

Полученные соединения, по всей вероятности, представляют собой смесь региоизомеров, которую в условиях эксперимента разделить не удалось. Чтобы выявить различия в свойствах двух возможных таутомерных форм нами проведены расчеты электронных спектров поглощения моделей Мс АВАВ-типа точечной группы симметрии С2у и С2|, методом ЭРТ ВЗЬУР 6-ЗЮ(с1,р) с полной оптимизацией геометрических параметров. Полученные данные показывают, что экспериментальный спектр поглощения соединений 13, 14 в большей степени согласуется с расчетным спектром модели молекулы симметрии С2ь- По-видимому, в полученных соединениях региоизомер симметрии С2|1 преобладает.

Рис.1. Модели Мс АВАВ-типа точечной группы симметрии СгУ и С;: .

Взаимодействием Мс 13 с ацетатом никеля (ЩОАс)2- 4Н20) в бутаноле показана возможность проведения реакции комплексообразования. Подтверждением вступления ■Л металла в координационную полость является отсутствие ^ полосы валентных колебаний связи 1Ч-Н иминогрупп в области 3225 см"1, характерной для Мс. В целом характер спектров металлокомплекса 15 и безметального Мс подобен. В области 2957-2851 см"1 обнаруживаются полосы, отвечающие ~~ различным колебаниям связей С-Н в /нре/и-бутнльных группах. ~ В электронном спектре поглощения (рис.1) соединения 13

ПирЯДу С ППТСНСНБНОН ПОЛОСОЙ ПОГЛОЩЕНИЯ в С(5лыСТИ км,

!'з-с=ЛС|" 1о"мольл"' присущей 15, наблюдается появление полосы при 450. Такое 15-с=з.з8ю!мольл' изменение характера спектра находится в соответствии с литературными данными для металлокомплексов незамещенного Мс с фрагментами 1,2,4-тиадиазола.

3.2.2. Синтез макрогстероцнклнчсскнх соединений АВВВ-типа

Первым представителем тиадиазолсодержащих макрогетероциклических соединений АВВВ-типа является мрет-бутил замещенное Мс с 1,3,4-тиадиазольным фрагментом. Обычно соединения такого состава получают взаимодействием ТЗП ВАВ-типа с 1,3-дииминоизоиндолином. Поэтому, первоначально планировалось провести синтез соответствующих трехзвенных продуктов, у которых в тиадиазолиновом фрагменте имелись бы алкильные заместители.

Взаимодействием 5-амино-2-имино-3-пентил-1,3,4-тиадиазолина 6 с 1,1-диметокси-З-иминоизоиндолином 16 в соотношении 1:2 в среде метанола при 40 -45 °С была получена реакционная масса и при хроматографическом разделении выделены пять ярко-окрашенных зон. После удаления растворителя соединения охарактеризованы данными элементного анализа, масс-спсктрометрии, электронной и ИК спектроскопии. Наличие большого количества соединений различной структуры, вероятно, связано с низкой температурой реакции конденсации (т.к. образуются как циклические АВВВ, так и нециклические продукты - АВ, АВА, АВАВАВА) и высокой реакционной способности пентилгиадиазолина 6. При этом, в реакционной массе мы не обнаружили классический трехзвенный продукт ВАВ-типа, но выделили соединение АВА-типа. Нами проведен ряд экспериментов для выбора оптимального температурного режима реакции, что позволило подобрать условия для направленного синтеза Мс АВВВ-типа и трехзвенных продуктов АВА-типа.

Взаимодействием соответствующих З-М-алкилтиадиазолинов 6-8 с 1,1-диметокси-З-иминоизоиндолином 16 в соотношении 2:1 в метаноле при 40 - 45 °С в течение 15 часов впервые получены трехзвенные продукты АВА-типа с различными алкильными заместителями 17 - 19 (схема 7). Очистку соединений проводили хроматографированием на колонке, заполненной оксидом алюминия.

Строение полученных соединений установлено на основании данных элементного анализа, масс-спектрометрии, электронной, ИК и Н1 ЯМР спектроскопии, РСА.

1Г£

Схема 7. "ч

N>1

1: МеОН, 1 ■ 40- 45 °С, -15 ч «, 17 - А|к « С,Н„. 7, 1>- А|к - С„Нг1. в, 19 - А1к - С1гН2,

Электронные спектры поглощения соединений 17-19 подобны. В них наблюдаются две полосы с максимумами поглощения в области 384 и 493-498 нм.

мн В спектре 'Н ЯМР соединений 17-19

кн» присутствует ряд сигналов (0.91, 1.28, 1.58, 4.54, 4.7, 5.32 м.д.), характеризующих резонанс протонов алкильной цепочки, и мультиплет 7.59 - 7.89 м.д., вызванный резонансом протонов ароматического кольца. Полученные данные находятся в соответствии с литературными, приведенными для соединений АВА-типа с 1-додецил-1,2,4-триазольным фрагментом.

Медленным испарением растворителя нам удалось вырастить монокристалл продукта 17а и изучить методом РСА. Фрагмент кристаллической решетки приведен на рис. 2. В структуре полученного кристалла присутствует атом натрия, наличие которого было подтверждено и аналитическими методами исследования. Вступление этого металла в координацию с ТЗП возможно из-за присутствия последнего в 1,1-диметокси-З-иминоизоиндолине, который получают при избытке метилата натрия. Тиадиазолины расположены таким образом, что алкильные группы находятся вблизи изоиндольного фрагмента.

о

0.4 -

^ЖШ.

400 500

X, нм

Рис.2. Структура молекулы 17а по данным РСА Рис.3. Экспериментальный спектр

(с= 1 66-105 моль-л"') 17 в МеОН (а), разложенный на функции Гаусса (Ь)

Данные РСА однозначно говорят о том, что алкилирование 2,5-диамино--1,3,4-тиадиазола проходит по атому азота N(3) тиадиазольного цикла и подтверждает предлагаемое строение трехзвенного продукта АВА-типа.

Нами выполнены квантово-химические расчеты молекулы 1,3-бис(5-амино--2-ими1ю-3-пснтил-1,3,4-тиадиазолип)июиндолина 17 симметрии С2„ с помощью пакета программ ОАМЕУЗ (РС) методом ОРТ ВЗЬУР 6-310(с1,р) с полной оптимизацией геометрических параметров. Остов молекулы имеет плоскостное строение, атомы серы удалены друг от друга на расстояние 4.301 А. Алкильные заместители находятся при атомах азота, соседствующих с изоиндольным фрагментом. Рассчитанные длины связей находятся в соответствии с данными РСА.

Экспериментальный спектр поглощения 17, в котором наблюдаются две полосы поглощения с максимумами в области 384 и 495 нм с инфлексиями при 404, 462 и 527 нм, был разложен на гауссовы составляющие (рис. 3) и рассчитан ЭСП с помощью квантово-химических методов. Проведенные расчеты ЭСП 17 коррелируют

с экспериментальными данными, что подтверждает предлагаемое строение соединения АВА-типа.

Взаимодействием соответствующих 3-алкил-5-амино-2-имино-1,3,4-тиадиа-золинов (6-8) и 1,1-диметокси-З-иминоизоиндолина в соотношении 1:3 в среде метанола при постепенном повышении температуры до кипения реакционной массы в

течение 15 часов нами впервые целенаправленно макрогетероцикличсские соединения 20-22 (схема 8).

Схема i

были получены

>е V

А1к»С,Н,,(6.20) С10Н„ (7,21| C„H„(8,22|

Рис.4. ЭСП МсОН

500 Б00 Хнм

Рис.5. ЭСП 22

1-20 (с= 1,25 10 J моль-л'1); различных раствори-

2-22 (с = 1,14 10 J моль-л"'). тслях:

1 - С(1Н,,: 2 - CHCI.,; 3 - МеОН; 4 -ДМФА.

Очистку проводили методом колоночной хроматографии на оксиде алюминия. При этом выход 20-22 после очистки составляет 30 - 35 %. Соединения охарактеризованы данными электронной, ИК, 'Н спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного анализа.

В спектре *Н ЯМР соединений 20-22 присутствует ряд сигналов (0.91, 1.25, 1.90,

4.50 м.д.), характеризующих резонанс протонов алкильной цепочки, и наблюдается

мультиплет 7.78 - 7.25 м.д., соответствующий протонам ароматического кольца.

Сигнал, вызванный резонансом протонов циклических иминогрупп, расположен в

области слабого поля (9.59 м.д.), что свидетельствует о неароматическом характере

макрокольца, и находится в соответствии с литературными данными.

Схема 9 В ЭСП (рис.4) имеются N-N-C5H,,

N-N~C5H11

NH HN

S I

) Ni<OAc)2

интенсивные полосы в видимой части спектра при 499 нм с плечами при 538 нм и 490 нм соответственно для 20 и 22, а также интенсивные полосы поглощения при 386 и 337 нм. С переходом от неполярного растворителя (бензол) к полярному (например, хлороформ) наблюдается гипсохромный сдвиг длинноволновой полосы поглощения с 504 нм до 497 нм, как это показано на рис. 5 для Мс 22. Характер спектров макроциклических лигандов аналогичен спектру /нре/н-бутилзамещенного макрогетероциклического соединения несимметричного строения АВВВ-типа описанного в литературе.

В масс-спектрах соединений 20-22 присутствуют пики молекулярных ионов [М]+, что отвечает соединениям, в состав которых входят один алкил-тиадиазолиновый и три изоилдольных фрагмента.

На примере несимметричного Мс с пентильным фрагментом 20 нами показана возможность проведения реакции комплексообразования в осушенном ДМФА

(схема 9). Доказательством вступления металла в координационную полость являются изменения как в ЭСП, так и в ИК спектрах.

Например, в ЭСП 23 интенсивная полоса поглощения в области 386 нм с инфлексией при 404 нм, наблюдаемая для 20, сливается в одну широкую полосу при 394 нм, а в видимой части спектра - при 490 нм, вместо двух полос при 469 и 499 нм для Мс.

3.4. Исследование свойств синтезированыых соединений, определяющих их возможное практичекое применение

Для поиска перспектив возможного практического применения синтезированных соединений нами были исследованы следующие свойства

Исследование колористических свойств. Синтезированные нами соединения обладают повышенной растворимостью в органических растворителях и образуют ярко-окрашенные растворы. На примере соединения 17 показана возможность его использования в качестве жирорастворимого красителя для крашения полистирола и парафина. Образцы окрасок имеют равномерное крашение и яркие цвета. Полученные результаты защищены патентом РФ.

Исследование антимикробных свойств. Первые систематические исследования в этой области были начаты на примере ряда /ире/и-бутилзамещенных Мс и их металлокомплексов, содержащих 1,2,4-триазольные и 1,3,4-гиадиазольные фрагменты. Нами продолжено изучение в этой области и проведена оценка противомикробной активности исходных новых З-N-an копированных тиадиазолипов, а также ТЗП и Мс, полученных на их основе. Антимикробное воздействие изучалось на стандартном штамме Staphylococcus alb. и Bacillus sp. методом нанесения стандартных дисков. Установлено, что бактериостатическое действие по отношению к исследуемому штамму проявляют лишь тиадиазолины, содержащие децильные и додецильные фрагменты. По отношению к штамму Bacillus sp. все соедиениня не активны. Исследования биологических свойств синтезированных ТЗП и Мс показали отрицательный результат. Таким образом, соединения являются нетоксичными.

Исследование жидкокристаллических свойств. Мезоморфные свойства З-Ы-алкилзамещенных тиадиазолинов были исследованы методом оптической поляризационной микроскопии. Установлено, что данные соединения жидкокристаллических свойств не проявляют.

Исследование спектрально-люминесцентных свойств.

Таблица 1

Спект рально-люминесцентные характеристики исследуемых соединений*

Соединение Максимум полосы возбуждения Хпат, нм Максимум полосы люминесценции ^пшх , НМ Квантовый выход люминесценции ((>„„, абс. ед.**

17 367 534 0.18

18 367 564 0.025

19 364 566 0.026

20 364 586 0.013

22 358 582 0.016

* Все растворы в метаноле (х.ч.), Т=298К., ** Ошибка определения ф составляет 10 %.

Люминесцентные свойства довольно широко используются в биологии, медицине и прикладной спектроскопии. По сравнению с порфиринами и

фталоциапинами сведения о проявлении люминесцентных свойств Мс и их метагглокомплексов в литературе весьма ограничены. Нами проведено исследование спектрально-люминесцентных свойств ТЗП 17-19 и Мс 20,22.

Впервые для синтезированных ТЗП и Мс обнаружена люминесценция. Показано, что при циклизации соединений происходит снижение квантового выхода. Из всего ряда изученных соединений, 17 имеет самый высокий квантовый выход, что позволяет расценивать его как потенциально практически применимый объект.

Основные результаты и выводы

1. Проведено научное и экспериментальное обоснование создания новых и усовершенствование известных способов синтеза исходных соединений: 2-имино-4-тиобиурета, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола и его З-ТЧ-алкилзамещепных тиадиазолинов. Разработанные способы получения 2-имино--4-тиобиурега, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола имеют патентную защиту.

2. Разработаны новые подходы к созданию компактных методик, базирующихся на сокращении числа стадий и повышении выхода 2-имипо-4-тиобиурета, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола, которые позволили повысить экологическую безопасность процессов. Предложенные способы получения прошли испытание и получили положительную рекомендацию к применению в лабораторном и полупромышленном синтезе.

3. Впервые получены З-Ы-алкилзамещенные (С5, Сю, С|2) 1,3,4-тиадиазолины. Изучены влияние природы тиадиазолыюго цикла па формирование макроциклических систем и реакционная способность новых Ы-алкилзамещенных тиадиазолинов.

4. Взаимодействием 4-«/и7м-бугилфталонйтрила или 5-трет-бутт--1,3-динминоизоиндолина и 4-феиоксифталонитрила с 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазолом синтезированы новые органорастворимыс макрогетероциклические соединения АВАВ-типа.

5. Впервые взаимодействием соответствующих 3-алкил-5-амино-2-имино-1,3,4-тиадиазолинов и 1,1-диметокси-З-иминоизоиндолина осуществлен синтез новых трехзвеиных продуктов АВА-типа и Мс АВВВ-типа.

6. Изучены особенности электронного и геометрического строения полученных соединений с использованием методов квантовой химии и с применением комплекса физико-химических методов: масс-спектрометрии, электронной, колебательной, 'Н ЯМР спектроскопии, элементного анализа.

7. С помощью данных РСА установлено, что молекула 1,3-бис(5-амино-2-имино-3-пентил-1,3,4-тиадиазолип)изоиндолина плоская, тиадиазолиновые фрагменты расположены таким образом, что апкильные группы находятся вблизи изоиндольного фрагмента. Доказано, что алкилирование 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола проходит по атому азота N(3) тиадиазольного цикла.

8. 1,3-Бис(5-амино-2-ими1ю-3-пентил-1,3,4-тиадиазолип)изоиндолин запатентован в качестве жирорастворимого красителя для крашения полистирола и парафина;

9. Впервые для синтезированных ТЗП и Мс обнаружена люминесценция, а также представлены квантовые выходы для этих соединений. Обнаружено, что замыкание цикла уменьшает квантовый выход. Показано, что 1,3-бис(5-амино-2-имино--3-пентил-1,3,4-тиадиазолин)изош1долин имеет самый высокий квантовый выход

люминесценции, что позволяет расценивать его как потенциально практически применимый объект.

10. Синтезировано 13 новых соединений, строение которых установлено с привлечением комплекса физико-химических методов исследования (элементный анализ, ИК-, электронная абсорбционная и Н1 ЯМР - спектроскопия, масс-спектрометрия).

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Патент 2313523 Российская Федерация, МПК6 C07D285/135. Способ получения 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола [Текст] / Меленчук Т.В., Данилова Е.А., Исляйкин М.К., Колесников H.A.; заявитель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет», патентообладатель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» - 2006130439/04; заявл. 24.08.2006; опубл. 27.12.2007, Бюл. № 36.

2. Патент 2348623 Российская Федерация, МПК6 C07D285/08. Способ получения 3,5-диамино-1,2,4-тнадиазола [Текст] / Меленчук Т.В., Данилова Е.А., Исляйкин М.К., Судьина Е.Е.; заявитель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет», патентообладатель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» - 2007118789/04; заявл. 21.05.2007; опубл. 10.03.2009, Бюл. №7.

3. Меленчук Т.В., Данилова Е.А., Исляйкин М.К., Судьина Е.Е. Решение о выдаче патента на изобретение «N1, М3-Бис(5-амиио-3-пентил-1,3,4-тиадиазол-2-илиден)-2Н-изоиндол-1,3-диамин» по заявке № 2008128228/04 (034752) от 08.06.2009 г.

4. Меленчук, Т.В Синтез и свойства шрг/и-бутилзамещенного макрогетероциклического соединения с фрагментами 1,2,4-тиадиазола / Т.В. Меленчук, Е.А. Данилова, A.A. Воронцова, М.К. Исляйкин, Ю.Ю. Енакиева, ЮГ. Горбунова // Изв. вузов. Химия и химическая технология. 2009. Т.52. Вып. 8. С. 113-116.

5. Меленчук, Т.В. Диаминотиадиазолы. Синтез и свойства / Т.В. Меленчук, Е.А. Данилова, М.Г. Стряпан, М.К. Исляйкин // Журн. общей химии, 2008, Т. 78, Вып. 3, С.495 -499.

6. Меленчук, Т.В. Способ получения 2-имино-4-тиобиурета / Т.В. Меленчук, Е.А. Данилова, В.А. Таланова, М.К. Исляйкин // Изв. вузов. Химия и химическая технология. 2008. Т.51. Вып. 10. С. 125-127.

7. Danilova, Е.А. Three-unit products of condensation of alkylsubstituted thiadiazoles with l,l-dimethoxy-3-iminoisoindoline / E.A. Danilova, T.V. Melenchuk, E.E. Melekhonova, M.A. Tyutina, M.K. Islyaikin // Macroheterocycles. Macroheterocycles. - 2009. -Vol. 2, No. 3. -P. 246-250.

8. Melenchuk, T.V. Synthesis and properties of 1,2,4-thiadiazole containning macroheterocyclic compounds of ABAB-type / Tatiana V. Melenchuk, Elena A. Danilova, Mikhail K. Islyaikin // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. 2008. V.3-6. N12. P.488.

9. Меленчук, Т.В. Моделирование одного из возможных механизмов образования 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола методом DFT / Т.В. Меленчук, Е.А. Данилова, М.К. Исляйкин // в кн.; Материалы JV-ой школы-семинара молодых ученых «Квантово-химические

расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул», г. Иваново, ИГХТУ, 20-22 мая 2009. ISBN 5-9616-0298-2. С. 142-146. 315 с.

Ю.Данилова, Е.А Синтез и свойства мсталлокомплексов макрогетероциклических соединений с тиадиазольными фрагментами / Е.А. Данилова, Т.В. Меленчук, О.Н. Трухина, М.К. Исляйкин, Т.Н. Ломова, Е.Е. Суслова // в сборнике тезисов докладов XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии. Санкт-Петербург. 15-19 июня 2009 г.- С.57. (652 е.).

11. Меленчук, Т.В. Комплексы макрогетероциклических соединений на основе N-алкил-1,3,4-тиадиазолинов с Cu(II) и Ni(II) / Т.В. Меленчук, Е.А. Данилова, М.К. Исляйкин // в сборнике тезисов докладов XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии. Санкт-Петербург. 15-19 июня 2009 г.- С.114. (652 е.).

12. Данилова, Е.А. Синтез и свойства тиадиазолсодержащих макрогетероциклических соединений / Е.А Данилова, Т.В. Меленчук, О.Н. Трухина, М.К. Исляйкин / в сборнике тезисов докладов 10-ой Международной конференции по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPC-10). Иваново, ИГХТУ. 1-4 июля 2009 г.- С.60. (209 е.).

13. Меленчук, Т.В. Макрогетсроциклические соединения на основе алкилзамещенных тиадиазолинов. Синтез. Свойства / Т.В. Меленчук, Е.А. Данилова, М.К. Исляйкин / в сборнике тезисов докладов 10-ой Международной конференции по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPC-I0). Иваново, ИГХТУ. 1-4 июля 2009 г.- С.68. (209 е.).

14. Мелехонова, Е.Е. Алкилзамещенные тиадиазолины и их свойства / Е.Е. Мслехонова, Т.В. Меленчук / Сборник тезисов докладов научных конференций фестиваля студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодая наука в классическом университете». Иваново, ИвГУ. 20-24 апреля 2009 г.- С.53.(128 с.)

15. Воронцова, А.Н. Синтез и моделирование образования 3,5-диамино--1,2,4-тиадиазола / А.Н. Воронцова, Т.В. Меленчук / Сборник тезисов докладов научных конференций фестиваля студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодая наука в классическом университете». Иваново, ИвГУ. 20-24 апреля 2009 г.- С.39. (128 с.)

16. Данилова, Е.А. Способ получения 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола и моделирование механизма его образования / Е.А Данилова, Т.В. Меленчук, A.A. Воронцова, М.К. Исляйкин / в кн.: «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Материалы Международной конференции, Кисловодск, 3-8 мая 2009. - С.307.(500 е.).

17. Данилова, Е.А. Новые способы получения аминозамещенных 1,3,4- и 1,2,4-тиадиазолов / Е.А. Данилова, Т.В. Меленчук, Е.Е. Мелехонова, М.К. Исляйкин / в кн.: «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Материалы Международной конференции, Кисловодск, 3-8 мая 2009. - С.308. (500 е.).

18. Danilova Е.А., Melenchuk N.V., Islyaikin M.K. New approach to the syntHesis of diaminothiadiazoles / 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. June 29 - July 4, 2008, Moscow, Russia. P. 81 -82 (163 p.).

19. Меленчук, Т.В. Способы получения прекурсоров и макрогетероциклических соединений на их основе / Шестьдесят первая научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов, посвященная 1000-летню Ярославля, г. Ярославль Апрель, 2008 г. - С.ЗЗЗ. (531 е.).

20. Судьина, Е.Е. 5-Амино-3-пентил-2-имино-1,3,4-тиадиазолин в реакции образования макрогетероциклических соединений / Е.Е. Судьина, Т.В. Меленчук / Сборник тезисов докладов научных конференций фестиваля студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодая наука в классическом университете». Иваново, ИвГУ. 21-25 апреля 2008 г.- 8.ч. С.47-48. (124 с.).

21. Макрогетероциклические соединения на основе 5-амино-3-алкил-2-имино-1,3,4-тиадиазолинов / Е. Е. Судьнна, Т.В. Меленчук, Е.А. Данилова // Сборник тезисов докладов материалы VII Региональной студенческой научной конференции с международным участием «Фундаментальные науки - специалисту нового века» Иваново, ИГХТУ. 22-24 апреля 2008 г.- 8.ч. - С.125. (464 с.)

22. Меленчук, Т.В. Синтез и свойства металлокомплексов на основе 1,2,4-тиадиазола / Т.В. Меленчук, Е.А. Данилова, М.К. Исляйкин / в кн.: Седьмая школа -конференция молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений (7-12 сентября 2007 г): Программа и тезисы докладов. - Одесса, 2007. - С. 92.

23. Меленчук, Т.В. Синтез и свойства макогетероциклических соединений на основе диаминотиадназолов / Т.В. Меленчук, Е.А. Данилова. М.К. Исляйкин / в кн.: Всероссийская научная конференция «Природные макроциклические соединения и их синтетические аналоги» (2-5 апреля 2007 г., г. Сыктывкар): Тезисы докладов. -Сыктывкар, 2007. - С.88.

24. Данилова, Е. А. Азолсодержащие макрогетероциклические соединения. Синтез. Структура. Свойства / Е.А. Данилова, Т.В. Меленчук, М.К. Исляйкин / в кн.: Всероссийская научная конференция «Природные макроциклические соединения и их синтетические аналоги» (2-5 апреля 2007 г., г. Сыктывкар): Тезисы докладов. -Сыктывкар, 2007. - С.52.

25. Серова, Т.Л. Синтез и свойства макрогетероциклитеского соединения па основе 1,2,4-тиадиазола, растворимого в неводных средах / Т.Л. Серова, Т.В. Меленчук / в кн.: Тезисы докладов научных конференций фестиваля студентов, аспирантов и молодых ученых, Иваново, 17 -28 апреля 2007 г.: В 8 ч. - Иваново: Иван. гос. ун-т, 2007. - 4.5. Актуальные проблемы современного естествознания. II конференция Регионального научно-образовательного центра по наноматериалам «Жидкие кристаллы». С.107.

26. Меленчук, Т. В. Диаминотиодиазолы-прекурсоры в синтезе макрогетероцик-лических соединений / Т. В. Меленчук, Е. А. Данилова, М. К. Исляйкин / Тезисы докладов XXIX научной сессии Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов (26 декабря 2006 г). Иваново, ИГХТУ. 2006. - С. 76.

27. Меленчук, Т.В. 2,5-Диамино-1,3,4-тиадиазол, исходное соединение в синтезе тиадиазолопорфириноидов / Т.В. Меленчук, И.Н. Хохрина / в кн. тез. VI Региональная студенческой научной конференции (с международным участием) «Фундаментальные науки - специалисту нового века». 27-27.04.2006. Тезисы докладов. Иваново, 2006. С. 119.

Подписано в печать 22Д9.2009. Формат 60x84 1/16. Бумага писчая. У сл. печ. л. О,93. Уч.-изд. л .1,03. Тираж 80 экз.Заказ 1771

ГОУ ВПО Ивановский государственный химико-технологический университет

Отпечатано на полиграфическом оборудовании кафедрыэюномики и финаноовГОУ ВПО «ИГХТУ» 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 7

Введение

1. Литературный обзор

1.1. Исходные соединения для синтеза макрогетероциклических 9 соединений

1.1.1. Диаминотиадиазолы (азолы). Синтез и свойства

1.1.2. Способ получения 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола

1.1.3. Способ получения 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола и 15 2-имино-4-тиобиурета

1.2. Синтез макрогетероциклических соединений

1.2.1. Реакционная способность фталонитрила

1.2.2. Синтез тиадиазолсодержащих макрогетероциклических 25 соединений и их металлокомплексов

1.3. Спектральные и физико-химические свойства тиадиазол- 33 содержащих макрогетероциклических соединений

1.4. Свойства макрогетероциклических соединений

2. Экспериментально-методическая часть

2.1. Синтез 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола

2.2. Синтез 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола

2.2.1. Синтез 2-имино-4-тиобиурета

2.2.2. Синтез 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола

2.3. Синтез 3-алкил-5-амино-2-имино-1,3,4-тиадиазолинов

2.4. Продукты взаимодействия 5-амино-2-имино-3-пентил- 47 -1,3,4-тиадиазолина с 1,1-диметокси-З-иминоизоиндолином

2.5. Синтез N, N-бис(3-алкил-5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илиден)- 49 -2Н-изоиндол-1,3-диаминов

2.6. Синтез макрогетероциклических соединений АВВВ-типа

2.7. Синтез тетра-аква[1-пентил-18,23-имино-2,9,19-тринитрило-2, тио-трибензо[Т,к,р]-[3,8,13,18,20]-пентоазациклоэйкозенат-8 , N28, N29,1Ч30-никел (II)]

2.8. Синтез 2(3),14-ди(трет-бутил)-5,24:12,17-диимино-7,10:19,22- 53 динитрило-8(9),20(21 )дитио-дибензо[с,ш]-1,6,8,11,16,18,25,26-октаазациклоэйкозина

2.9. Синтез 2(3), 14-ди(/яре/я-бутил)-5,24:12,17-диимино-8,10:20,22- 54 динитрило-8(9),20(21 )дитио-дибензо[с,т]-1,6,8,11,16,18,26,28-октаазациклоэйкозинат- N25, N26, N27, 1Ч28-никеля (II)

2.10. Синтез 2(3),14(15)-ди(«-фенокси)-5,24:12,17-диимино-8,10:20,- 54 22-дитио-|Т,р]-дибензо[1,6,8,11,18,20,26,28]октаазациклодекаена [1,3,5,7,10,11,13,17,19,20]

2.11. Методики исследования

2.11.1. Исследование люминесцентных свойств

2.11.2. Исследование колористических свойств

2.11.3. Исследование антимикробных свойств

3. Обсуждение результатов

3.1. Синтез исходных веществ 58 3.1.1. 2,5-Диамино-1,3,4-тиадиазол и его производные 58 3.1.2.3,5-Диамино-1,2,4-тиадиазол 64 3.1.2.1. Моделирование механизма образования 3,5-диамино- 64 1,2,4-тиадиазола

3.1.2.1.1. Геометрические особенности строения 2-имино-4-тио- 64 -биурета

3.1.2.1.2. Моделирование механизма образования 70 циклического продукта окисления

3.1.2.3. Способ получения 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола

3.2. Синтез тиадиазолсодержащих макрогетероциклических 87 соединений

3.2.1. Синтез макрогетероциклических соединений АВАВ-типа

3.2.2. Исследование продуктов взаимодействия 5-амино- 94 -2-имино-3-пентил-1,3,4-тиадиазолина с 1,1-диметокси-З-имино--изоиндолином

3.2.2.1. Синтез и свойства 1,3-бис(3-алкил-5-амино-2-имино- 99 -1,3,4-тиадиазолин)изоиндолинов

3.2.2.2. Синтез и свойства несимметричных макрогетеро— 106 циклических соединений

3.3. Исследование свойств синтезированых соединений, опре— 110 деляющих их возможное практическое применение

3.3.1. Исследование колористических свойств

3.3.2. Исследование антимикробных свойств

3.3.3. Исследование жидкокристаллических свойств

3.3.4. Исследование люминесцентных свойств 113 Основные результаты и выводы 117 Список использованных источников 119 Приложение

Столетию со дня ролсдения основателя ивановской школы макрогетероциклических соединений профессора Бородкина В. Ф. посвящается

Стремление расширить цветовую гамму фталоцианиновых красителей /1-3/ привело к открытию собственно макрогетероциклических соединений (Мс). Первоначально они были предложены в качестве пигментов /4/ и катализаторов /5/. Однако, как оказалось, макрогетероциклические пигменты, существенно не превосходят пигменты других классов по потребительским свойствам, отличаются достаточно высокой стоимостью, что затрудняет их использование.

К настоящему времени синтезированы Мс, отличающиеся размерами координационной полости, составом и природой входящих в нее атомов, что представляет несомненный научный интерес для органической и координационной химии /6, 7/.

Широчайшие возможности структурной модификации макроциклического остова, не исключающие в том числе и включение фармакофорных группировок, введение заместителей по периферии, а также атомов металла во внутреннюю координационную полость, делают этот класс соединений весьма перспективным и привлекательным для поиска веществ с практически ценными свойствами, в частности, с потенциальной биологической активностью /8/. Благодаря введению соответствующих заместителей удалось синтезировать вещества, проявляющие жидкокристаллические и противоопухолевые свойства /9-13/.

Таким образом, макрогетероциклические соединения относятся к перспективным объектам научных исследований. Подтверждением тому служит непрерывный поиск ранее неизвестных представителей данного класса. В частности, в 2001 году было получено новое трет-бутилзамещенное макрогетероциклическое соединение АВВВ-типа, у которого макроцикл состоит из 1,3,4-тиадиазольного (А) и трех трет--бутилизоиндольных (В) фрагментов, связанных мостиками из атомов азота /14/. В работе /15/ описан синтез соединений АВВВ-типа с 1,3,4-тиадиазольным фрагментом. Однако автору /16/ повторить эксперимент не удалось. Сведений о других безметальных соединений в литературе не обнаружено.

Существенным недостатком незамещенных Мс является низкая растворимость в органических растворителях, что затрудняет очистку и ограничивает возможности практического применения. Примером этому служит синтезированное ранее Мс АВАВ-типа с 1,2,4-тиадиазольным фрагментом, которое не растворяется в большинстве органических растворителей, описанное в виде единичной публикации /17/. Сведений о других представителях 1,2,4-тиадиазолсодержащих Мс АВАВ-типа симметричного строения в литературе нет.

Мс АВВВ-типа представлены соединениями с алкилированным 1-додецил-3,5-диамино-1,2,4-триазольным фрагментом /18/. Публикаций о соединениях такого типа с алкилированным 1,3,4-тиадиазольным фрагментом в литературе не обнаружено.

Таким образом, все перечисленное выше показывает, насколько важным является продолжение изучения макрогетероциклических соединений. Перспективными в этом отношении являются Мс с 1,2,4- и 1,3,4-тиадиазольными фрагментами-фармакофорами, которые могут обуславливать появление биологически активных свойств в ряду Мс и их металлокомплексов. Так, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол и 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазол - прекурсоры синтеза Мс - нашли применение в фармацевтической химии. 3,5-Диамино-1,2,4-тиадиазол и 2-имино--4-тиобиурет, из которого он получается, являются лекарственными препаратами /19/. 1,3,4-Тиадиазольный фрагмент входит в состав лекарственных препаратов, таких как диакарб, этазол, тизанидин и др. /20/. Однако, способы получения этих диаминов, разработанные в прошлом веке, не отвечают современным требованиям, как по качеству, так и по выходу целевых продуктов.

Поэтому разработка новых подходов к созданию компактных методик, базирующихся на сокращении числа стадий и повышении выхода целевых продуктов является одной из основных задач в органическом синтезе. А постановка исследования, направленного на получение и изучение свойств диаминотиадиазолов и макрогетероциклических соединений на их основе, актуальна и научно обоснована.

Данная работа является продолжением научных исследований Мс, основа которых заложена профессором Бородкиным В.Ф.

В связи с выше изложенным целью данной работы является синтез и свойства диамино-1,2,4- и -1,3,4-тиадиазолов и макрогетероциклических соединений на их основе.

Для достижения поставленной цели предполагается решить следующие задачи:

• Провести научное и экспериментальное обоснование создания новых и усовершенствование известных способов синтеза исходных соединений: 2-имино-4-тиобиурета, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, 2,5-диамино--1,3,4-тиадиазола и его З-И-алкилзамещенных тиадиазолинов;

• Разработать новые подходы к созданию компактных методик, базирующихся на сокращении числа стадий и повышении выхода целевых продуктов, которые позволили бы решить проблемы ресурсосбережения и повысить экологическую безопасность;

• Изучить реакционную способность новых З-М-алкилзамещенных тиадиазолинов и влияние природы тиадиазольного цикла на формирование макроциклических систем;

• Осуществить направленный синтез новых органорастворимых макрогетероциклических соединений на основе 3,5-диамино--1,2,4-тиадиазола и З-И-алкилзамещенных 1,3,4-тиадиазолинов и их комплексов с металлами;

• Изучить особенности электронного и геометрического строения полученных соединений с использованием методов квантовой химии и с применением комплекса физико-химических методов: масс--спектрометрии, электронной, колебательной, 'Н ЯМР спектроскопии, элементного анализа;

• Изучить свойства синтезированных соединений с целью определения возможного их практического применения.

Работа состоит из трех основных глав: литературного обзора (глава 1), экспериментально-методической части (глава 2), обсуждения результатов (глава 3), а также выводов и списка литературы.

В литературном обзоре рассмотрены методы получения, строение и физико-химические свойства тиадиазолсо держащих макрогетероцик-лических соединений различного строения.

Обсуждение результатов содержит анализ различных подходов к синтезу исходных соединений и макрогетероциклов на их основе, а также физико-химические свойства синтезированных соединений, с целью определения их возможного практического применения.

В экспериментально-методической части приведены методики синтеза полученных соединений, а также характеристики приборов, используемых для изучения строения и физико-химических свойств.

Нумерация рисунков, таблиц и соединений в литературном обзоре и обсуждении результатов независимая.

Основное содержание работы изложено в публикациях в виде 6 статей, 18 тезисов докладов и 3 патентов РФ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическими планами научно-исследовательских работ кафедры технологии тонкого органического синтеза «Ивановского государственного химико-технологического университета» и при частичной поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 05-03-33003а (2005-2008гг).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Проведено научное и экспериментальное обоснование создания новых и усовершенствование известных способов синтеза исходных соединений: 2-имино-4-тиобиурета, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола и его З-Ы-алкилзамещенных тиадиазолинов. Разработанные способы получения 2-имино-4-тиобиурета, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола имеют патентную защиту.

2. Разработаны новые подходы к созданию компактных методик, базирующихся на сокращении числа стадий и повышении выхода 2-имино--4-тиобиурета, 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола, которые позволили повысить экологическую безопасность процессов. Предложенные способы получения прошли испытание и получили положительную рекомендацию к применению в лабораторном и полупромышленном синтезе.

3. Впервые получены 3-]М-алкилзамещенные (С5, Сю, С12) 1,3,4-тиа-диазолины. Изучены влияние природы тиадиазольного цикла на формирование макроциклических систем и реакционная способность новых N-алкилзамещенных тиадиазолинов.

4. Взаимодействием 4-га/?е/я-бутилфталонитрила или 5-трет-^утл--1,3-дииминоизоиндолина и 4-феноксифталонитрила с 3,5-диамино-1,2,4-тиа-диазолом синтезированы новые органорастворимые макрогетероциклические соединения АВАВ-типа.

5. Впервые взаимодействием соответствующих З-алкил-5-амино--2-имино-1,3,4-тиадиазолинов и 1,1-диметокси-З-иминоизоиндолина осуществлен синтез новых трехзвенных продуктов АВА-типа и Мс АВВВ-типа.

6. Изучены особенности электронного и геометрического строения полученных соединений с использованием методов квантовой химии и с применением комплекса физико-химических методов: масс-спектрометрии, электронной, колебательной, 'Н ЯМР спектроскопии, элементного анализа.

7. С помощью данных РСА установлено, что молекула 1,3-бис(5-амино--2-имино-3-пентил-1,3,4-тиадиазолин)изоиндолина плоская, тиадиазолино-вые фрагменты расположены таким образом, что алкильные группы находятся вблизи изоиндольного фрагмента. Доказано, что алкилирование 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола проходит по атому азота N(3) тиадиазольного цикла.

8. 1,3-Бис(5-амино-2-имино-3-пентил-1,3,4-тиадиазолин)изоиндолин запатентован в качестве жирорастворимого красителя для крашения полистирола и парафина.

9. Впервые для синтезированных ТЗП и Мс обнаружена люминесценция, а также представлены квантовые выходы для этих соединений. Обнаружено, что замыкание цикла уменьшает квантовый выход. Показано, что 1,3-бис(5-амино-2-имино-3-пентил-1,3,4-тиадиазолин)изоиндолин имеет самый высокий квантовый выход люминесценции, что позволяет расценивать его как потенциально практически применимый объект.

10. Синтезировано 13 новых соединений, строение которых установлено с привлечением комплекса физико-химических методов исследования (элементный анализ, ИК-, электронная абсорбционная и Н1 ЯМР -спектроскопия, масс-спектрометрия).

1. Moser, F.H. The phthalocyanines. Vol. 1,2/ Moser F. H., Thomas A. L. Boca Raton. Florida: CRC Press Inc., 1983. - 227 c.

2. Степанов, Б. И. Введение в химию и технологию органических красителей: учеб. для вузов. — 3-е изд., перераб. и доп. М.: Химия, 1984. - 592 с.

3. Кролик, Л. Г. Макрогетероциклические пигменты / Л. Г. Кролик, Б. Д. Виткина // Журн. ВХО им. Д. И. Менделеева. 1966. -Т. 11, вып. 1. -С. 60-69.

4. Окислительно-восстановительное поведение комплексных макрогетероциклических соединений с фрагментами бензола, пиридина и тиадиазола / Базанов М. И. и др. // Изв. вуз. Химия и хим. технология. -1993. Т. 36, вып. 10. - С. 64 - 67.

5. Синтез, особенности строения и кислотно-основные реакции азолсо держащих макрогетероциклических соединений: обзор / М. К. Исляйкин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. -Т. 47, вып. 5. - С. 35—45.

6. Исляйкин, М. К. Структурные аналоги тетрапиррольных макроциклов и их биологические свойства: обзор / М. К. Исляйкин, Е. А. Данилова // Изв. АН. Сер. хим. 2007.-№ 4. - С. 663 - 679. - ISSN 00023353.

7. Synthesis and liquid-crystal behavior of novel class of disklike metallomesogens: hexasubstituted triazolehemiporphyrazines / O. Fernandez etc. // J. Mater. Chem. 1997. - V. 9. - P. 3017 - 3022.

8. Synthesis and liquid-crystal behavior of triazolephthalocyanines / B.Cabezon etc. // Chem. Mat. 2000. - № 12. - P. 776 - 781.

9. Исляйкин, M. К. Макрогетероциклические соединения и их металлокомплексы. Синтез и исследование противоопухолевой активности / М. К. Исляйкин, Е. А. Данилова, Е. В. Кудрик и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1997. - Т. 31. - № 8. - С. 19 - 22.

10. Миронов, А. Ф. Фотодинамическая терапия рака / А. Ф. Миронов // Успехи химии порфиринов / под ред. Голубчикова О. А. СПб.: НИИ химии СПбГУ, 1997. - Т. 1. - С. 357 - 374.

11. Данилова, Е. А. Новое в изучении свойств /w^/w-бутилзамещенных МГЦС симметричного строения с фрагментами 1,2,4-триазола и 1,3,4-тиадиазола / Е. А. Данилова, М. К. Исляйкин // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1994. -Т. 37, вып. 2.-С. 77-81.

12. Thiadiazole-derived expanded heteroazaporphyrinoids / М. К. Islyaikin etc. // Organic Letters. 2001. - Vol. 3, №14. - P. 2153 - 2156.

13. Березина, Г. Р. Новый макрогетероцикл, содержащий остатки изоиндола и 1,2,4-тиадиазола / Г. Р. Березина, Н. А. Колесников, Р. П. Смирнов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1986. - Т. 29, вып. 9. - С. 1—4.

14. Islyaikin, М. К. Triazoleporphyrazines: A new class of intrinsically unsymmetrical azaporphyrins / M. K. Islyaikin, S. M. Rodriguez-Morgade, T. Torres // Eur. J. Org. Chem. 2002. - № 15. - P. 2460 - 2464.

15. Машковский, М. Д. / Лекарственные средства. В 2 т. Т. 1. 14-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: ООО Изд-во «Новая Волна»: Издатель С. Б. Дивов, 2002. - 540 е.: 8 с. ил. - ISBN 5-7864-0128-67.

16. Аскаров, К. А. Порфирины: структура, свойства, синтез / К. А. Аскаров и др.. М.: Наука, 1985. - 333 с.

17. Аскаров, К. А. Порфирины: спектроскопия, электрохимия, применение / К. А. Аскаров и др.. М.: Наука, 1987. - 384 с.

18. Elvidge, J. A. Conjugated macrocycles. Part XXIV. A New type of cross-conjugated macrocycle, related to the azaporphins / J. A. Elvidge, R. P. Linstead // J. Chem. Soc. 1952. - № 20. - P. 5008 - 5012.

19. Пат. 2765308 США; Macrocyclic coloring compounds and process of making the same / E.I. du pont de nemours and со. / Campbel J. В.; заявл. 15.08.52; выдан 02.10.56 // Chem. Zbl. 1958. - S. 13909.

20. Clark, P. F. Conjugated macrocycles. Part XXV. Cross-conjugated macrocycles with inner great ring of 16, 20 and 24 atoms / P. F. Clark, J. A. Elvidge, R. P. Linstead // J. Chem. Soc. 1954. - P. 2490 - 2497.

21. Бородкин, В. Ф. Аналоги фталоцианина. Синтез и изучение свойств // ЖОХ. 1960. - Т. 30, вып. 5. - С. 1547 - 1553.

22. Воробьева, С. М. Синтез и исследование свойств макрогетероциклических соединений на основе индандиона-1,3 / С. М. Воробьева, Р. П. Смирнов, Ю. Г. Воробьев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1978. - Т. 21, вып. 10.-С. 1521 -1525.

23. Колесников, Н. А. Синтез и свойства макрогетероцикла с фрагментами 1,3,4-оксадиазола и его комплексов / Н. А. Колесников, М. И. Базанов, Р. П. Смирнов // Успехи в химии и технологии крашения и синтеза красителей. 1985. — С. 51 - 53.

24. Смирнов, Р. П. Кинетика деструкции металлических комплексов макрогетероциклических соединений / Р. П. Смирнов, Б. Д. Березин // ЖФХ. 1969. - Т. 43, № 10. - С. 2494 - 2498.

25. Бородкин, В. Ф. Аналоги нафталоцианина. Синтез и изучение свойств / В. Ф. Бородкин, Р. П. Смирнов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -1960. Т. 3, вып. 4. - С. 718 - 720.

26. Бородкин, В. Ф. Аналоги медьфталоцианина. Синтез и изучение свойств / В. Ф. Бородкин, В. А. Гнедина // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -1963. Т. 6, вып. 3. - С. 475 - 478.

27. Бородкин, В. Ф. Синтез и свойства продуктов взаимодействия хлортриазинсодержащих макрогетероциклов с аминоазосоединениями / В. Ф. Бородкин, В. А. Гнедина, И. А. Грукова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1973. - Т. 16, вып. 11. - С. 1722 - 1725.

28. Синтез и спектральные свойства сульфокислот макрогетероциклических соединений и их металлокомплексов / В. Е. Майзлиш и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. — 1986. Т. 29, вып. 1. — С. 3 — 20.

29. Смирнов, Р. П. Кинетика образования металлических комплексов симметричных макроциклических соединений / Р. П. Смирнов, Б. Д. Березин // ЖФХ. 1967. - Т. 41, вып. 3. - С. 673 - 676.

30. Колесников, Н. А. Синтез и свойства металлических комплексов макрогетероциклического соединения, содержащего остатки 1,3,4-тиадиазола / Н. А. Колесников, В. Ф. Бородкин // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1972. - Т. 15, вып. 6. - С. 880 - 882.

31. Бородкин, В. Ф. Азомакрогетероциклы, содержащие фрагменты пиридина / В. Ф. Бородкин, А. В. Макарычева // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1974. - Т. 17, вып. 6. - С. 942 - 944.

32. Смирнов, Р. П. О синтезе и свойствах металлосодержащих макрогетероциклических соединений / Р. П. Смирнов, В. Ф. Бородкин,

33. B. А. Гнедина // Тр. Иван, химико-технол. ин-та. 1968. - Вып. 10.1. C. 80- 87.

34. Губин, П. В. Синтез и изучение свойств макрогетероциклических соединений содержащих остатки изоиндола и циклических диаминов / П. В. Губин, В. Ф. Бородкин // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1969. - Т. 12, вып. 6. - С. 807 - 810.

35. Бородкин, В. Ф. Синтез макрогетероцикла, содержащего остатки тиадиазола / В. Ф. Бородкин, Ю. Г. Воробьев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1972. - Т. 15, вып. 11. - С. 1750 - 1751.

36. Смирнов, Р. П. Синтез и исследование свойств макроциклов. I. Взаимодействие диамино-р-изоиндиго с солями гидразина / Р. П. Смирнов, В. А. Гнедина, В. Ф. Бородкин // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1963. - Т. 6, вып. 6. - С. 1022 - 1024.

37. Collamati, I. Synthesis and reactivity of some Fe (II) and Mn (II) complexes with hemiporphyrazine /1. Collamati, E. Cervone, R. Scoccia // Inorg. Chem. Acta. -1985.-Vol. 98.-P. 11-17.

38. Hanak, M. Synthese und charakterisierung von substituierten nickelhemiporphyrazinen / M. Hanak, K. Haberroth, M. Rack // Chem. Ber. -1993.-Vol. 126.-S. 1201 1204.

39. Fernandez-Lazaro, F. Hemiporphyrazines as targets for the preparation of molecular materials: synthesis and physical properties / F. Fernandez-Lazaro, T.Torres, M.Hanak, B. Hauschel // Chem. Rev. 1998. - P. 563 - 575.

40. Rodriguez-Morgade, S. Nikel (II) and copper (II) complexes of mixed benzene-triazolehemiporphyrazines / S. Rodriguez-Morgade, T. Torres // Inorg. Chem. Acta.-1995.-Vol. 230.-P. 153- 157.

41. Torres, T. Synthesis and aggregation properties of novel soluble "crowned" metallotriazolehemiporphyrazines. / T. Torres, A. Sastre, F. Fernandez-Lazaro // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. - P. 419-420.

42. Бокий, Г. А. Справочник химика. Номенклатурные правила ИЮПАК по химии / под. ред. Бокий Г. А. и др.. М.: ВИНИТИ, 1979. - Т. 2. -С. 896.

43. Силинг, С. А. Гексазоцикланы: синтез, строение и свойства // Успехи химии порфиринов. Т. 2. СПб.: НИИ химии СПбГУ, 1999. -С.320 - 329.

44. Пат. 49-6654 / Хавада Харудзато, Иосината Эйити, Тиёмару Исао, Ито Хидэо Япония. Фунгициды для агротехники и садоводства // РЖХ. 1974.- 19 Н 653 П.

45. Ким, А. М. Органическая химия: учеб. пособие / А. М. Ким. 3-е изд., испр. и доп. - Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, 2002. - 971 с.

46. Дарзан, А. Химическая энциклопедия: в 5 т. Т. 1. М. : Сов. энцикл., 1988.- 623 е.: ил.

47. Джоуль, Дж. Основы химии гетероциклических соединений / Дж. Джоуль, Г. Смит / пер. с англ. М., 1975 - С. 326.

48. Артеменко, А. И. Органическая химия: учеб. для студентов сред. спец. учеб. заведений / А. И. Артеменко. 2-е изд. - М. : Высш. шк., 2001. -536 е.: ил. - ISBN 5-06-003800-9.

49. Бородкин, В. Ф. Синтез и свойства симметричного макрогетероциклического соединения, содержащего остатки 1,3,4-тиадиазола / В. Ф. Бородкин, H. А. Колесников // Химия гетероцикл. соед. -1971.-№2.-С. 194- 195.

50. Исляйкин, М. К. Макрогетероциклические соединения и ароматичность / М. К. Исляйкин, Е. А. Дарьина, В. Ф. Бородкин // Успехи химии и технологии крашения и синтеза красителей: межвуз. сб. 1985. -С.10-15.

51. Синтез и свойства /w^w-бутилзамещенного макрогетероциклического соединения на основе 1,3,4-тиадиазола / М. К. Исляйкин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1989. - Т. 33, вып. 6. — С. 18 — 21.

52. Исляйкин, М. К. Макрогетероциклические соединения. Строение. Синтез. Свойства / М. К. Исляйкин, Е. А. Данилова, Е. В. Кудрик // Успехи химии порфиринов. Т. 2. СПб: Изд-во НИИ химии СПбГУ. - 1999. - 331 с. -Библиогр.: с. 300 - 319. - ISBN 5-7997-0167-4.

53. Реакции протонирования и деструкции замещенного тритиадиазолтрипирролмакроциклического соединения / Т.Н. Ломова и др. // ЖФХ. 2005. - Т. 79, №2. - С. 263 - 269.

54. Эльдерфильд, Р. Гетероциклические соединения «Тиадиазолы». Т. 7 / под ред. Р. Эльдерфилда; пер. с англ. В. А. Гетлинга, В. В. Щекина; под ред. В. Г. Яшунского. М.: Мир, 1961. - Гл.7. - 499 с.

55. Senda, Hitoshi. Strukture of 2,5-diamino-3H-l,3,4-tiadiazolinium chloride monohydrate / Hitoshi Senda, Halme Matsuoka, Juro Maruha // J. Acta. Cryst. -1986.-P. 1087-1089.

56. Джоуль, Дж. Химия гетероциклических соединений / Дж. Джоуль, К. Миллс; пер. с англ. Ф. В. Зайцевой и А. В. Карчава. М.: Мир, 2004. -728 е.: ил. - ISBN 5-03-003461-7.

57. Бартон, Д. Общая органическая химия. Т. 9 / Д. Бартон, У. Д. Оллис.; пер. с англ.; под ред. Н. К. Кочеткова. М.: Химия, 1985. - 800с.: ил.

58. Fromm, Е. Disulfide mit benachbarten einfachen und merhfachen bindungen // Ann. der Chemie. 1922. Bd. 426. - S. 313 - 345.

59. Bush M., Lotz H. Zur Kenntnis der Hudrazindikarbamide // J. Prak. Chem. -1914.-Bd. 90.-S. 257-273.

60. Fromm, E. Abkommlinge von Thio-semicarbaziden und Hydrazio-dithio-dicarbonamiden // Annalen der Chemie. 1923. - Bd.433. - S. 1- 9.

61. Stolle, R., Fehrebach K. Uber amino-abkomlinge von Thio- und Furodiazolen-1,3,4 / Stolle R., Fehrebach K. // J. Prak. Chemie. 1929. - Bd.122. - S. 289318.

62. Bambas, L. L. Five-membered heterocyclic compounds with nitrogen and sulfer or nitrogen, sulfer, and oxygen / Bambas L. L. New York, London: Interscience publishers LTD, 1952. - P. 124 - 142.

63. Werber, G. Reactivity of 2-amino-l,3,4-thiadiazoles. Necleophilic behaviour of some 2-amino-l,3,4-thiadiazoles: model compounds / G. Werber, Buccheri M. Gentile // J. Heterocyclic Chem. 1977. - V.14. - P. 1263 - 1265.

64. Исляйкин, M. К. Синтез, особенности строения и свойства замещенных макрогетероциклических соединений и их комплексов с металлами / автореф. дисс. . докт. хим. наук. Иваново: Иван. гос. химико- технол. ун-т. -2004. - 353с.

65. Стряпан, М. Г. Подход к синтезу макрогетероциклических соединений на основе 5-амино-2-имино-3-бутил-1,3,4-тиадиазолина / М. Г. Стряпан, А. Н. Каленова // Тез. докл. 58 студ. научно-техн. конф., Ярославль, апрель 2005. Ярославль, 2005. - С.12.

66. Шорыгин, П. П. Курс органической химии: учеб. пособие / П. П. Шорыгин. Изд. 2-е. - М.-Л., 1940. - 563 с.

67. Kurzer, F. Thiadiazoles. Part I. The oxidation of amidinothiourea // J. Chem. Soc. 1955.-P. 2-5.

68. Семиголовский H. Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда // Анестезиология и реаниматология. — 1998. — № 2. — С. 56-59.

69. Смирнов, А. В. Антигипоксанты в неотложной медицине / А. В. Смирнов, Б. И. Криворучко // Анестезиология и реаниматология. — 1998.-№ 2.-С. 51 -55.

70. Stratton, К. The Radioprotective action of guanylthiourea and related compounds / K. Stratton, E. M. Davis // International Journal of Radiation Biology. 1962. -Vol.5, №2. — P. 105 — 121.

71. Антиоксидантная активность антигипоксантов, производных тиомочевины, тиадиазола и пиперазина в модельных системах in vitro / И. В. Зарубина и др. // Вопр. биолог., мед. и фармацевт, химии: квартал, научно-практ. журн. -2001. -№1. С. 51-55.

72. Марышева, В. В. Антигипоксанты аминотиолового ряда / В. В. Марышева // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии: рецензируем, научно-практ. журн. 2007. - Том 5, №1. — С. 17-27.

73. Оковитый, С. В. Клиническая фармакология антигипоксантов / Оковитый, С. В. // "ФАРМиндекс Практик", 2004, ноябрь. Часть I, вып. 6. - С. 30 -39.

74. Advances in the synthesis and recent therapeutic applications of 1,2,4-thiadiazole heterocycles / Castro A. etc. // Bioorganic and Medical Chemistry. 2006. -Vol. 14, №5.-P. 1644-1652.

75. Sheehan, J. C. Guanylthiourea / Sheehan J. C., Buchi G., Knutson D // Organic Syntheses. 1963. - Coll. - Vol. 4. - P. 502 - 504.

76. Baumann, E. Ueber die Addition von Cyanamid / Baumann E. // Ber. 1873. -Vol. 6.-P. 1371 - 1377.

77. Кондрашова, M. Ф. Гуанилтиомочевина / Кондрашова M. Ф., Яровенко Е. Я. II Методы получения химических реактивов и препаратов. -Изд-во ИРЕА, 1970. С.54 - 55.

78. Кондрашова, М. Ф. N-гуанилформамидинсульфиновая кислота / Кондрашова М. Ф., Яровенко Е. Я. // Методы получения химических реактивов и препаратов. — Изд-во ИРЕА, 1970. — С. 56 — 57.

79. Holynska, Malgorzata. Products of the oxidation of l-(diaminomethylene)thiourea with hydrogen peroxide / Malgorzata Holynska, Maria Kubiak // J. Acta Cryst. 2008. - P. 609 - 612.

80. Janczaka, Jan. l-(Diaminomethylene)thiourea: atautomer of 2-imino--4-thiobiuret / Jan Janczaka, Genivaldo Julio Perpetuob // J. Acta Cryst. 2008. -P. 114-116.

81. Chikwana, Edward. Oxyhalogen-sulfur chemistry: kinetics and mechanism of oxidation of amidinothiourea by acidified iodatel / Edward Chikwana, Reuben H. Simoyi // J. Phys. Chem. A. 2004. - Vol.108. - P. 1024 - 1032.

82. Смирнов, А. В. Антигипоксанты в неотложной медицине / А. В.Смирнов, Б. И. Криворучко // Анестезиология и реаниматология. -1998. -№ 2. С.50 -55.

83. Нейрофизиологический анализ действия антигипоксантов в сравнении с психотропными средствами / С. В. Крапивин и др. // Вестник РА Мед. наук. 2002. - № 8. - С. 32 - 37.

84. Синтез макроциклических соединений / К. Б. Яцимирский и др.. Киев: Наукова думка. - 1987. - С.11.

85. Coordination chemistry of macrocyclic compounds / Ed. by G. A. Melson. -New York, London: Plenum. 1979. - 463 p.

86. Hiraoka, M. Grown compounds, their characteristics and applications / Hiraoka, M. Tokyo etc.: Kodansha: Elsevier. - 1982. - 275 p.

87. Яцимирский, К. Б. Физикохимия комплексов металлов с макроциклическими лигандами / К. Б. Яцимирский, Я. Д. Лампека. Киев: Наукова думка. — 1985. - 256 с.

88. Isoindolenine als Zwischenproducte der Phthalocyanine-Syntese / F. Baumarm etc. // Angew. Chem. 1956. - Bd. 68, №4. - S. 133 - 150.

89. Бородкин В. Ф. Синтез фталоцианина из фталонитрила // Журн. прикл. химии.- 1958.-Т. 31.-С. 813-816.

90. Исследование взаимодействия фталонитрила и его замещенных с нуклеофильными реагентами в присутствии катионов щелочных металлов с применением метода MNDO / М. К. Исляйкин, и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1995. — Т. 38. — №4-5. — С. 81- 87.

91. Baranski, A. Tautomeria 1,3-diiminoizoindolin w swietle obliczen pylempiryczna metoda AM-1 / Baranski A., Islyaikin M. K., Smirnov R. P. Zjazd Naukowy Polskiego Towarzystwa Chemicznego. Poznan, 23 26 wrzesnia, 1996. - S-6, H-23.

92. A. c. 794014. СССР. МКИ С 07D 487/02. Способ получения симметричного бензольного макрогетероциклического соединения / В. Ф. Бородкин, М. К. Исляйкин, JI. Ф. Белокур // Б. И. 1981. - № 1.

93. А. с. 433143. СССР. Способ получения 1-амино-З-иминоизоиндолина / Бородкин В. Ф., Постников В. И. // Б. И. 1974. - № 23. - С. 62.

94. Исляйкин, М. К. Синтез, особенности электронного и геометрического строения(тиадиазол)гетероаннулена состава (3+3) / Исляйкин М. К., Данилова Е. А., Ягодарова JI. Д. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2003. Т. 46, вып. 2. - С. 3 - 7.

95. The structure of a thiadiazole-containing expanded heteroazaporphyrinoid determined by gas electron diffraction and density functional theory calculations / Zakharov A. V. и др. / J. Chem. Commun. 2008. -P. 3573-3575.

96. Кудрик, E. В. Исследование продуктов взаимодействия 1,1-диметокси- и 1,3-дииминоизоиндолинов с 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазолом / Е. В. Кудрик, М. К. Исляйкин, Р. П.Смирнов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -1995.-Т. 38, вып. 6.-С. 36-41.

97. Синтез и молекулярная структура 5-(1-аминоизоиндоленин--3-илиденамино)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)-тиона / О. В. Шишкин и др. // Изв. А Н. Сер. хим. 1998. - № 2. - С.334 - 338.

98. Elvidge, J. A. Heterocyclic imines. Part I. Imino-derivatives of isoindolin and their reaction with primary bases / J. A.Elvidge, R. P. Linstead // J. Chem. Soc. -1952.-P. 5000 -5007.

99. Clark, P. F. Heterocyclic imines and amines. Part II. Derivatives of isoindoline and isoindolenine / P. F. Clark, J. A. Elvidge, R. P. Linstead // J. Chem. Soc. 1953.-P. 3593-3601.

100. Scruggs, J. A. Complexes derived from 1,3-diiminoisoindoline-containing ligands. III. The divalent nickel complex with 2,6-bis-(l,3-diiminoisoindolin--l-yl)pyridine / Scruggs J.A., Robinson M.A. // Inorg. Chem. 1967. -Vol. 6 (5).-P. 1007-1010.

101. Siegl, W. O. Metal ion activation of nitriles. Syntheses of , 1,3-bis(arylimino)isoindolines / Siegl W. О. // J . Org. Chem. 1977. - Vol. 42.-P. 1872-1878.

102. Siegl, W. O. A template type synthesis using phthalonitrile. Metal complexes of l,3-bis(2-pyridylimnio)isoindolines / W. O. Siegl // Inorganic and Nuclear Chemistry Letters. 1974. - Vol. 10. - P. 825 - 829.

103. Torre, G. Stepwise synthesis of substituted dicyanotriazolehemiporphyrazines. A regioselective approach to unsymmetrically substituted hemiporphyrazines / G. Torre, T. Torres // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. - P. 6446 - 6449.

104. Novel homo- and heterodimetallic heterobinuclear phthalocyaninato-triazolehemiporphyrazinate complexes / G. Torre etc. // J. Org. Chem. 1998. Vol. 63.-P. 8888-8893.

105. Кудрик, E. В. Темплатный синтез и свойства металлокомплексов тиадиазолтриизоиндолмакроцикла (тиадиазолгемипорфиразина) / Е. В. Кудрик, М. К. Исляйкин, Р. П. Смирнов // ЖОХ. 1997 - Т. 33, вып. 7. -С. 1107-1110.

106. Fernandez-Lazaro, F. Novel tribenzhexaazaporphyrins as unsymmetric phthalocyanine analogues / F. Fernandez-Lazaro, A. Sastre, T. Torres // J. Chem. Soc., Chem. Com. 1994. - Vol. 13. - P. 1525 - 1526.

107. Nicolau, M. Triazolephthalocyanines: synthesis, supramolecular organization and physical properties / M. Nicolau, B. Cabezon, T. Torres // Coord. Chem. Rev. 1999. - Vol. 190 - 192. - P. 231 - 243.

108. Cabezon, B. Stepwise synthesis of soluble substituted triazolephthalocyanines /

109. B. Cabezon, S. Rodriguez-Morgade, T. Torres // J. Org. Chem. 1995. -Vol. 60.-P. 1872-1874.

110. Esperanza, S. Synthesis of the first nonmetalated triazolephthalocyanine derivatives / Esperanza S., Nicolau M., Torres T // J. Org. Chem. 2002. -Vol. 67.-P. 1392- 1395.

111. Bamfield, P. Metals in the synthesis of macrocycles. Part I. Metal complexes of 2, 6-bis(l-iminoisoindolin-3-ylidenamino)pyridine as templates / P. Bamfield, P. A. Mack // J. Chem. Soc. С. 1968. - P.l 961 - 1964.

112. Bartlett, R. K. The reaction of phenols with phthalodinitrile and 3-amino--lH-isoindoles / Bartlett R. K., Renny L. V., Chan К. K. // J. Chem. Soc. C. -1969.-Vol. l.-P. 129-133.

113. Андронова, H. А. Спектры ПМР фталоцианннов / Андронова H. А., Лукьянец Е. А. // Журн. прикл. спектроскопии. 1974. — Т. 20. - № 2. —1. C. 312-313.

114. Смирнов, Р. П. Спектры поглощения макрогетероциклических соединений с внутренним «окном», подобным фталоцианину / Смирнов Р. П. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. — 1967. Т. 10, вып. 11. - С. 1263 — 1266.

115. Березина, Г. Р. Растворимость и термодинамика растворения макроциклов и их металлокомплексов с металлами в ДМФА / Г. Р. Березина,

116. Н. А. Колесников, Р. П. Смирнов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -1989. Т. 32, вып. 9. - С. 42 - 44.

117. Инфракрасные спектры безметальных симметричных макрогетероциклических соединений / М. И. Альянов и др. // Изв. вуз. Химия и хим. технология. 1974. - Т. 17, вып. 2. - С. 193- 196.

118. Химическая энциклопедия: в 5 т. Т. 2 / под ред. Кнунянца И. JI. М.: Сов. энцикл., 1990.- 671 с.

119. Толковый словарь по химии и химической технологии / под ред. Ю. А. Лебедева. М: Русский язык, 1987. - 525 с.

120. Synthesis and properties of alkoxysubstituted hexaphyrinheteroanalogues Trukhina O. N. etc. // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. -2008. -Vol. 12,No. 3-6.-P. 757.

121. Ruf, Michael. Synthesis of a quinone-functionalized macrocyclic ligand and the intense fluorescence of its zinc complex / Michael Ruf, William S. Durfee and Cortlandt G. Pierpont // J. Chem. Commun. 2004. - P. 1022 - 1023.

122. Березина, Г. P., Воробьев, Ю. Г., Смирнов, Р. П. Исследование растворимости некоторых МГЦС симметричного строения в спиртах // ЖФХ. 1996. - Т. 70, № 11. - С. 94 - 96.

123. Смирнов, Р.П. Термостабилизация поликапрамидных волокон металлсодержащими макрогетероциклическими соединениями / Р.П. Смирнов, В.Н. Харитонов, JI.H. Смирнов // Труды ИХТИ. 1972. -Вып.4. - С. 111-116.

124. Маслова, И. П. Химические добавки к полимерам / И. П. Маслова, К. А. Золотарева, Н. А. Глазунова: справ. М.: Химия, 1973. -С. 113-114.

125. Химические добавки к полимерам: справ. / Баранова А. С. и др.. — М.: Химия, 1981.-264 с.

126. Смирнов, JI. Н. // Материалы первой международной конференции по полимерным материалам пониженной горючести. Т. 2. Алма-Ата, 1990. -С. 53.

127. Phthalocyanines and related compounds: organic targets for nonlinear optical applications / G. de la Torre etc. // J. Mater. Chem. 1998. - Vol. 8. -P. 1671-1683.

128. Metallotriazolephthalocyanines as potential molecular subunits for the preparation of nonlinear optical active systems / Cabezon B. A. etc. // Synthetic Metals. 1995. - Vol. 71. - P. 2289 - 2290.

129. Noncentrosymmetric triazolephthalocyanines as second-older nonlinear optic materiales / Rojo G. etc. // J. Phys. Chem., B. 2000. - Vol. 104. - P. 4295.

130. Synthesis and liquid-crystal behavior of a novel class of disklike metallomesogens: hexasubstituted triazolehemiporphyrazines / Fernandez O. etc. // Chem. Mater. 1997. - Vol. 9. - P. 3017 - 3022.

131. Granovsky, A.A. PC GAMESS version 7.1.E (Firefly), build number 5190 / A .A. Granovsky http://classic.chem.msu.su/gran/gamess/index.html

132. Кон, В. Электронная структура вещества волновые функции и функционалы плотности / В. Кон // The Nobel Foundation 1999: пер. на рус. язык / Российская Академия Наук // Успехи физ. наук. - 2002. -Т. 172. -№3.- С. 336-348.

133. Журко, Г. A. Chemcraft графическая программа для визуализации квантовохимических расчетов / Г. А. Журко - http://www.chemcraftprog.com.

134. Фталоцианины и родственные соединения. IX. Синтез и электронные спектры поглощения тетра-4-трет.-бутилфталоцианинов / Михаленко С. А. и др.// ЖОХ. 1971. -Т. 41, вып. 12. - С. 2735 -2739.

135. Lamer, В. W. New intermediates and dyes. Part II. Preparation and properties of 4-tert-butylphthalic anhydride. Orientation of its condensation products with benzenoid hydrocarbons / B. W. Lamer, A. T. Peters // J. Chem. Soc. 1952. -P. 680-686.

136. Synthesis of phthalocyanines from phthalonitriles under mild conditions / Uchida H. etc. // Synlett. 2002. - P. 1649 - 1652.

137. Рубцов, M. В. Синтетические химико-фармацевтические препараты: справ. / М. В. Рубцов, А. Г. Байчиков; отв. ред. А. Г. Натрадзе. М.: Медицина, 1971.-328 с.

138. Chikwana, Е. Oxyhalogen-sulfur chemistry: kinetics and mechanism of oxidation of guanilthiourea de acidified bromate / E. Chikwana, A. Otoikhian, R. H. Simoyi //J. Phys. Chem. A. -2004. Vol. 108.-P. 11592- 11599.

139. Посыпайко, В. И Химические методы анализа: учеб. пособие для химико-технол. вузов / В. И. Посыпайко, Н. А. Козырева. М.: Высш. шк., 1989. -448с.

140. New and surprising exsperimental results from the oxidation of sulfinic and sulfonic aisids / Makarov S. V. etc. // J. Phys. Chem. A. 1998. - Vol. 102. -P. 6786 - 6792.

141. Диаминотиадиазолы. Синтез и свойства / Т. В. Меленчук и др. // Журн. общ. химии. 2008. - Т. 78, вып. 3. - С. 495 - 499.

142. Synthesis, crystal and molecular structure, and infrared characterization of two amino derivatives of 1,3,4-thiadiazole / L. Antolini ets. // Journal of Crystallographic and Spectroscopic Research. 1993. - Vol. 23, No. 12. -P. 967-971.

143. Danilova, Е.А. New approach to the synthesis of diaminothiadiazoles / Danilova, E. A., Melenchuk N. V., Islyaikin M. K. // 23nd International symposium on the organic chemistry of sulfur, June 29 July 4, 2008, Moscow. - P. 81- 82.

144. Гиллеспи, Эр. Модель отталкивания электронных пар валентной оболочки и строение молекул / Гиллеспи Эр., Харгиттаи И. М.: Мир, 1992. - 296с.

145. Минкин, В. И. Квантовая химия органических соединений. Механизмы реакций / Минкин В. И., Симкин Б. Я., Миняев Р. М. М.: Химия, 1986. -248с.

146. Новый способ получения норсульфазола / Засосов В. А. и др. // Мед. пром-сть.- 1963.-№ 9.-С. 15-22.

147. Способ получения 2-имино-4-тиобиурета / Т. В. Меленчук и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008. - Т. 51, вып. 10. - С. 125 - 127.

148. Гордон, А. Спутник химика / Гордон А., Форд Р. М.: Мир, 1976. -447 с.

149. Шрайнер, Р. Идентификация органических соединений / Шрайнер Р. — М.: Мир, 1983.-704 с.

150. Особенности электронного и геометрического строения замещенных фталонитрилов по данным квантово-химических расчетов методом АМ-1 / М. К. Исляйкин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -1996. Т. 39, вып. 4 - 5. - С. 28 - 32.

151. Кристаллическая и молекулярная структура гуаназола 3,5-диамино-1Н-1,2,4-триазола / Г. JI. Старова и др. // Кристаллография. - 1980. - Т.25, вып. 6. - С. 1292 - 1294.

152. Синтез и свойства /ире/я-бутилзамещенного макрогетероциклического соединения с фрагментами 1,2,4-тиадиазола / Т. В. Меленчук и др. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. 2009. - Т. 52, вып. 8. -С. 113-116.

153. Gema, de la Torre. Stepwise synthesis of substituted dicyanotriazolehemi-porphyrazines. A regioselective approach to unsymmetrically substituted hemiporphyrazines / Gema de la Torre, T. Torres // J. Org. Chem. 1996. -Vol. 61(18).-P. 6446- 6449.

154. Райхард, X. Растворители в органической химии / X. Райхард. JL: Химия. 1973.- 152 с.

155. Synthesis, structure peculiarities and acid-basic behaviour of triazoleporphyrazines / Mikhail K. Islyaikin etc. // Macroheterocycles. 2008. -Vol. 1, No. 1. - P. 30-39.

156. Синтез и свойства металлокомплексов макрогетероциклических соединений с тиадиазольными фрагментами / Е. А. Данилова и др. // Тез. докл. XXIV Международ. Чугаевской конф. по координац. химии, Санкт-Петербург, 15-19 июня 2009 г. СПб, 2009. - С. 57.

157. Synthesis and properties of substituted thiadiazoleporphyrinoid metal complexes / Mikhail K. Islyaikin etc. // J. Porphyrins and Phthalocyanine (JPP). 2004. -Vol. 8. -P. 707.

158. Template synthesis of metal complexes of substituted thiadiazoleporphyrinoids / Elena A. Danilova etc. // J. Porphyrins and Phthalocyanine (JPP). 2006. -Vol. 10.-No. 4-6.-P. 681.

159. Catalog Sigma-Aldrich. Copyrights © 2009 Sigma-Aldrich Co. http://www.sigmaaldrich.com/sigma-aldrich/home.html

160. Кузьмицкий, В.А. Порфирины: спектроскопия, электрохимия, применение / В.А. Кузьмицкий, К.Н. Соловьев, М.П. Цвирко / Наука.-М.:1987. С.82

161. Русакова, Н.В. Синтез и люминесцентные свойства жезо-тетра-(н-алкил)-порфиринатов иттербия / Н.В. Русакова, Н.Н. Семенишин и др. // Укр. Хим. Журн.-2008.-Т.72,№7.-С.З-6.