Синтез и свойства индолильных и индолинильных производных акридина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

(п&п^пЬпЬ г>з ¿л'зоЬпЗзп^пЬ Ь^Ьд^рйпЬ ЬоЬз^ЗБодп

'БИЛИССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.ДЖАБАХИШБИЛИ

Ьд^БобдйлЬ ^3£>3ааЬпт

На правах рукописи

ЧАГАНАВА НАНА ТЕЙМУРАЗОВНА

^Йг>5>п6г>1> об^о^дйп пБ^т^пБ^йп ВлйЗпз&дадРюЬ Ьпбт^^» \ (пзоЬз&^&о

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ИНДОЛИЛЬНЫХ и индолинильных ПРОИЗВОДНЫХ АКРИДИНА

(02.00.03 - пйа^63£;о ;)пЭп.ь>

(ОЯ.00.03 - Органическая химия)

Ь^Э^ибь^йо ЬлбпЬЬпЬ

^ 3 ¡5 п й 3 п А 11 в 11

А Р Т 0 Р Е Ф Е Р А Т ди«зсврт.чцин на оискангв ученой степени к.-шдидатм химических наук

0>&0» 'I

Тби. ¡пси

- 1ао1

- 1991.

Работа выполнена в Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологическом институте имени Д.И.Менделеева на кафедре органической химии.

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Н.Н.СУВОРОВ

Научный консультант

Официальные оппоненты

Ведущая организация

кандидат химических наук, доцент В.Н.БУЯНОВ

доктор химических наук, профессор А.Л.РУСАНОВ

доктор химических наук, профессор

Ш.А. СЛГ-ШГЛ

Институт физической и органическо: химии имени П.Меликишвили АН Республики Грузия

Защита диссертации состоится " и " тл^л 1991 в часов на заседании Специализированного совета (¡0 05^- Оъ-ОЬ) при Тбилисском 1осударственном Университете по адресу: 380028, Тбилиси, пр.Чавчавадзе, дом.З , ЕХА.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тбшшско Государственного Университета им.Джавахишвили.

Автореферат разослан ".ЯР.,." С-&КТ>ЙуД 1391 г-

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат химических наук

Т.И.Гунцадз(

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ

Актуальность дроблемц. Создание новых, высокоэффективных препаратов для нувд медицины - одно из важнейшиЗг-направлений современной синтетической химии. Среди соединений как природных, так и синтетических первостепенное значение имеют противоопухолевые препараты. К числу последних препаратов, рекомендованных для применения в медицинской практике, относятся и производные Э-аминоакркдина (м-аысакрин, ледакрин).

Настоящая работа посвящена актуальной проблеме поиска высокоэффективных соединений с противораковой, ангилейкемичес-кой активностью в ряду индольных производных 9-аминоакридина.

Тема диссертационной работы находится в соответствии с координационным планом АН СССР по гонкому органическому синтезу на I986-I9S0 г.г., направление 2.II, задание 4.II ("Синтез биологически ективных веществ для нужд медицины").

Лель шботы.Пелью настоящей работы является синтез различных индолил и индолиниламиноакридинов, изучение их физико-химических свойств и противоопухолевой активности.

Научная новизна. Синтезированы ранее неизвестные индоль-ные производные 9-аминоакридина, которые можно отнести к двум группам. Первая группа включает в себя соединения, где в положении - 9 акридина находятся остатки 5-аминоиндсшшов и 5-или-ноиндолов, а ьгорая груша объединяет соединений, где акрпдн-новое кольцо 'ъ положении - 9 непостредетвенно сыпчно с пе..шм положением индола или иадолина. Изучены некоторые характпр.ше для индола рог зши элек^рофильного замещения в S-(I '-Ы-индо-лял)-акридине (манниха, ¿ейсмайара) .1 показано, что 9-(1'-Ы-1Шдолнл)акрид1.н проявла -ï повышенную устойчивость к этим реакциям. На ocHoiij 9-[l '-Nt-(3'-фор1.!Шг)>1ндолил]акрид111!а спнгези-povuHH тиосемякарбазон ¡4зо1шкотш1с-.отидрбзои. Сс.лцсо.твлсна реакция сульфсхлорирова ш 9- ¡11 ' —нитроnui ¡ахр^мяа

1" на основе еттезиронн»ого сулыш'гориуполучени иулгфемади.

Практическая зна^ ..ооть. Среди синтезированию: ьрои^-зд-ifiîiC Э-амяношчицинового :еда 9- (11 -li-ивдолил)акриднн no':a;!:in, eu данным Ш1А- Л m.G.О, .доникидза, псовую аитяе;-..:. кичьс:.,» активность: он /величии, и среднюю продолкителкюе. : : Г!ЗШ! а-¡ней с лимфолеш J30M Р-3< > л L-I2IG ис ВС% и 76% с.'.«дляет)..ь-

- г -

но, а 9-(1 -ацегил-5 -индолинил)аминоакридин показал высокую активность против солидных опухолей: он тормозил рост опухоли саркомы Иенсена до 78%. Определенной активностью обладали и некоторые другие индолинил и яндолил-9-аминоакридшш. Эти данные создают предпосылки для поиска эффективных лекарственных препаратов в ряду 9-индолил(индолинил)акридиновых производных.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на П Всесоюзной конференции "Химия, биохимия и фармакология производных индола" (Тбилиси,1991).

р-убликаиия; работы. По материалам диссертации опубликованы две статьи.

Структура _ц объем рабо^р. Настоящая диссертационная работа состоит из введения; обзора литературы, посвященного синтезу и изучению противоопухолевой активности производных 9-амино-акридинового ряда; обсуждения результатов собственных исследований; данных биологических испытаний; экспериментальной части и выводов. Работа изложена на 120 страницах, содержит 10 таблиц и список литературы, включающий 135 ссшюк.

2. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Синтез некоторых 9-индолил- и индолиниламино-акридинсв

^ Синтез 9—(11 -ацегил-51 -индолинил )аминоакридина (2); 9—(5 -индолил)аминоакридина (3); 9- [(з'-Ы.Ы-диметилсульфа-мидо)5'-индолил]аминоакридина (4) и 9-Ц' -К-индолинил)акриди-на (5) осуществлен кипячением 9-хлоракридина (I) и соответствующего шина в пиридине в атмосфере аргона в течение нескольких часов. Выходы целевых продуктов колеблются от 40% до 60%.

НИР.

+ НгМй.

у

1

(М

,Н

Синтез 9-(5 -ивдолинил)аыиноакридина (6) нами был осуществлен кислым гидролизом 9-(1'-ацетил-5'-индолинил)амшоак-ридина (2) при кипячении последнего в смеси соляная кислота и вода (2,5:0,5) в течение 1,5 ч.

С.0СН

Для синтеза 9- ¡5' -(11 -Ы-карбометоксисульфанилил )индоли-нил]аминоакридина (7) мы проводили ацидированяе 9-(5'-индоли-нил)аминоакридина (6) п-карбометоксишдинобензолсульфохлоркдом . ; в безводном пиридине в атмосфере аргона. Выход целевого продукта составлял 70$.

к-

(1)

Строение синтезированных соединений (2 -7) хорошо согласуется с данными элементного Анализа, Масс-, ИК-, ШР-спектров. Подробные спектральные данные для каждого вновь синтезированного соединения приведены в сшой диссертация.

2.2. Синтез некоторых сульфамидов индолина.

Аналогично синтезу 9-[б1 -(1|-Н-(карбомегоксисульфанЕлзУ1) индолинил}вшноакридина (7), ацилированием 5-нитроиндолина (8) п-карбометоксибензолсульфохлоридом был получен 1-Ы-карбсметок-сисулъфанилил-5-нитроиндолил (9) с 62% выходом. Для синтеза 1-Ы-сульфанил-5-нигроиндолина (10) соединение (9) было подвергнуто щелочному гидролизу кипячением в спиртовом растворе едкого кали.

чч^Г-,

(?) »

Для восстановления нитрогруппн в соединениях (9) и (10) наш был применен гидразингидратный метод с использованием в качестве катализатора никеля Ренея.

(Я.)

Процесс восстановления был осуществлен с использованием свежеприготовленного никеля Ренея кипячением раствора нитросо-единений (9) и (10) в изопропиловом спирте при постоянном прибавлении в течение 3-х часов гидразингидрата. Внход конечных аминопродуктов (II) и (12) составлял 60-70$.

Строение полученных соединений (9-12) подтверждается данными элементного анализа, ИК-, ПМР-, Масс-спектрами.

2.3. Нитрование 9-(1'-Ы-индолинил)акридяна.

Для нитрования 9-(1'-Ы-индолинил)акридина (5) нами была выбрана смесь азотной (¿= 1,5) и уксусной кислот. К охлажденному до 9°С раствору 9-(1'-Ы-индолинил)акридина (5) в ледяной уксусной кислоте при перемешивании прибавляли по каплям азотную кислоту (Д= 1,5) при температуре 9-12°С. После соответствующей обработки был получен 9-[1|-Ы-(5|-нитро)индолинил]-акридин (13) с выходом 80%.

0>и

I/

____ИНС}

с-н^соои

из)

Как и следовало ожидать, в этих условиях нитрование прошло в 5 положении индолинового кольца. Строение полученного нитропродукта (13) хорошо согласуется с данными элементного анализа, Масс-, ИК-, ОМР-спектрометрии. В ИК-спектре имеются характерные для нитрогруппы сильные полосы 1550 см-1 и 1350 см' В ПМР-спектре соединения (13) отсутствует сигнал прогона 7,70 д (1Н) м.д. индольного фрагмента, присутствующий в ПМР-спекгре соединения (5).

,-1

2.4. Дегидрирование 9-(1'-Ы-индолинил)акридина и 9-[11 -Ы-(5 '-нитро)индолинил]акридина.

Для проведения реакции дегидрирования 9-С11-Ы-индоли-нил)акридина (5) и 9-[1'-Ы-(б'-нитро)индолинил]акридина (13) нами был выбран диоксид марганца, во-первых, из-за высокого выхода конечных продуктов, а во-вторых из-за дешевизны этого вещества по сравнению с далладиевым катализатором, использование которого при проведении этой реакции также давало неплохие результаты.

Реакцию проводили в п-ксилоле при температуре кипения за 2,5 часа с получением 9-(1'-Ы-ивдолил)акридана (14) и 9-[11 -II-(5'-нитро)индолшл]акридина (15) с выходами 76$ и 62% соответственно.

Протекание реакции дегидрирования с получением (14) и (15) подтверждается данными элементного анализа, ИК-, ПЫР-спектроскопии и Масс-спектромегрии. В ШР-спектре соединений

(14) и (15) имеются сигналы протонов 7,68 д (1Н) 2*Н; 6,99 д (Ш) м.д. 3*Н дая соединения (14) и 8,00 д (1Н) 2'Н; 7,26 д (Ш) м.д. з'н для соединения (15) вместо сигналов 21 и З1 -прогнов индолинового ядра.

2.5. Некоторые реакции электрофильного замещения в пиррольном ядре у 9-(1' -Ы-индолил)акрадина.

Одним из важных этапов данной работы являлось изучение реакционной способности Э—<Х*-Ы-индолил)акридина в зависимости от влияния акридиновой системы на способность индольного кольца вступать в характерные для индола реакции электрофильного замещения, такие как реакции Манниха и Вильсмайера. Наряду с этим была исследована реакция введения сульфохлоридной группы и были получены соответствующие сульфамиды.

2.5.1. Реакция Манниха.

В ряду индола значение реакции Манниха, в первую очередь, определяется возможностью использования оснований Манниха в синтезах ряда биологически активных веществ, нашедших применение в медицине и в сельском хозяйстве (трифтофан, гетероауксин, серогонин).

Для проведения реакции Манниха с 9-(1'-Ы-индолил)акриди-ном (14), наш был использован кристаллический реактив Манниха. При нагревании (14) с последним при 95°С в течение 10 часов нами был получен целевой Э-^с'-Ы-О1 -Ы-Н-диметиламинометил) нндолил]акридин (16) с выходом 15$.

Такой низкий выход целевого продукта, по всей видимости, можно объяснить тем, что в молекуле 9-(1'-Н-индолил)акридина

(15) наличие электроноакцепгорной акридиновой системы в первом положении индола вызывает оттягивание электронов индольного кольца к акридиновому, вследствие чего электронная плотность

у третьего атома углерода в индоле уменьшается, что естественно затрудняет электрофильную атаку.

35°С,

Строение соединения (16) подтверждено данными элементного анализа, ИК-, ПМР-, Масс-спектрами. В ПМР-спектра соединения (16) не наблюдается сигнал 6,99 д (1Н) з'н, взамен наблюдаются два сигнала 3,77 с (2Н) (СН2); 2,21 с (6Н) м.д. (СН3)2.

2.2.5. Реакция Вильсмайера и синтезы на основе 9- [11 -Ы-(3 '-формил)индолил] акридина

Реакция Вильсмайера - одна из характерных реакций элект-родильного замещения в случае индола. Она представляет собой, чаще всего, формилирование ароматических соединений действием Ы,Н-дизамещенных формамидов и хлорокиси фосфора.

Для определения оптимальных условий проведения реакции Вильсмайера с 9-(11-Ы-индолил) акридином (14) мы варьировали молярные соотношения реагирующих веществ, температурный режим и продолжительность реакции. Нами было найдено, что при молярных соотношениях индолилакридина, хлорокиси фосфора, Ы,Ы-ди-ыетилформамида 1,5:2,2:2,1 при температуре 75°С, выход целевого продукта - 9-Се'-Ы-(3|-формил)индолил]акридина (17) составлял 65$.

Синтез формилированных производных индола и индолсодорка-щих систем интересен тем, что полученные альдегиды могут стать исходными соединениями для синтеза биологически активных соединений.

Кипячением альдегида (17) с тиосемикарбазидом в одном случае, а с гвдразидом изоникогиновой кислоты в другом, в абсолютном этаноле в течение 10 часов наш били синтезированы: тиосемикарбазон 9-[1-ЫЧЗЦлрмил)индолил]акридина (18) и Ы-изоникотиношггидразон 9-£-Ы-( З^-формил )индолил_| акридина (19) с выходами 58% и 40% соответственно.

2.5.3. Синтез 9-[I1-Ы-(31-сульфохлоридо-5'-нитро) индолил] акридина и на его основе 9-[1'-Ы-(31 -сульфамидо-5' -нитро )индолил] акридина и 9-[1' -Н-(3' -Ы.Ы-диметилсульфамидо-б1-нитро) индолил] акридина.

Изучение реакции сульфохлорирования и получение на его основе некоторых сульфамидов было обусловлено тем, что многие сульфамиды индола или индолосодержащих полициклических систем обладают антибактериальной активностью.

Реакция сульфохлорирования нами была проведена добавлением раствора 9-[1'-Ы-(5'-нитро)индолил]акридина в хлороформе, к 4-5 кратному молярному количеству хлорсульфоновой кислоты в сухом хлороформе с сульфатом натрия при температуре 15-17°С. Выход целевого 9-[11 -Ы-(3 '-сульфохлоридо-51 -нитро)индолил]акридина (20) составлял 61%.

[15) (2,0)

Полученный сульфохлорид (20) нами далее был превращен в 9- [11 -Ы-(31 -сульфамидо-5' -нитро )индолил]акридин (21), обработкой концентрированным водным раствором аммиака при комнатной температуре с выходом 50$.

пературе и постоянном перемешивании 33^-ного водного раствора даметилашна, наш бил получен также 9-[1! -Ы-(3' -П-Ы-диг,:е-тилсульфамидо-5 -нитро) индолил]акридин (22), с выходом 33%.

\

ч.

Иг)

3. РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ

Изучение противоопухолевой активности проводилось во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им.С.Орджоникидзе в лаборатории противоопухолевых средств, руководимой профессором Т.С.Сафоновой, ст.н.сотр. ¡0, А. Ершовой.

Была изучена противоопухолевая и антилейкемическая активность ранее неописанных производных 9-аминоакридина (2-7, 14).

Противоопухолевая активность изучалась на белых нелинейных крысах-самцах с исходной массой тела 110-120 г с перевиваемой саркомой Иенсена, с карциносаркомой Уоккера и на мышах линии В2>? ^ с исходной массой 20-22 г с лимфолейкозом Р-388 и V,-1210.

Опытные группы составлялись из 8-10 животных, опыты имели 2-3 повторения. Полученные результаты обрабатывались статистически по методике Стьюдента-Фишера.

Испытуемые соединения вводились внутрибрюшинно в 10%-ы растворе поливинилпиррелидона с добавлением твина-80 до достижения концентрации 0,8$, I раз в сутки в течение 8 дней. Введение растворов вещества начинали с 3-4 дней после трансплантации солидных опухолей (саркома Иенсена) и на второй день после прививки карциносаркош Уоккера и лимфолейкозов ь -1210 и Р-388.

Антибластический эффект оценивали по индексу торможения ( 3 г ) роста опухоли в опытах с, саркомой Иенсена и карциносаркомой Уоккера и по увеличению средней продолжительности жизни (УПК) по сравнению с контрольной для лимфолейкозов Ь-1210 и Р-388. Индекс торможения вычисляли по формуле:

где Вк и В0 - средние величины массы опухоли в.контрольной опыт ной и опытной группах соответственно

Результаты испытаний приведены в таблице X.

При анализе полученных данных было выявлено, что среда исследованных соединений антилейкемическим эффектом обладали производные 9-вминоанрадина, имеющие индольный фрагмент в С-9, при этом 9-(1 -Ы-индолил)акридин (14) был самым активным: он

увеличивал среднш продолжительность жизни мышей с лимфолейкозом Р-388 и Ь -1210 при дозе 50 мг/кг на и 76$ соответственно.

Против солидных опухолей наибольшей активностью обладал Э-ц'-ацетил-б -нндолинал)амЕноакридан. Он тормозил рост опухоли саркомы Иенсена до 78% при дозах 40 мг/кг и 60 мг/кг.

Таблица I.

Данные биологических испытаний

г>пат, тгпао ! Тормояение роста Г Средняя продолжитель-Соеди-. Доза , л * , *

яеллв ! кг/кг г ! Йаркома ! реисена !карцинесар-! !хсма УоккевА Р-388 } Ь -1210

2 10 38 _ _ 0

20 56 13 21 0

40 78 35 25 0

60 78 40 - 0

3 20 0 — 20 0

40 29 40 32 0

60 - 15 - 0

4 25 — 0 0

40 20 0 0 0

50 60 30 0 0 *

6 20 20 — 25 0

40 32 31 II 0

60 - 63 - 0

7 40 40 0 0 0

60 45 0 0 0

5 25 0 0 0 0

50 0 0 0 0

14 25 22 0 0 0

50 _ 0 86 78

ВЫВОДЫ

1. С целью изучения противоопухолевой и антилейкемичес-кой активности синтезированы ранее неизвестные индолиновые и индолъные производные 9-аминоакридина, относящиеся к двум группам. Первая группа включает в себя соединения, где в положении 9-акридина находятся остатки-5-амяноиндолина и 5-амино-индола, вторая группа объединяет соединения, где акридиновое кольцо в положении 9 непосредственно связано с первым положением индола или индолина: 9-(1|-ацетил-5,-индолинил)аминоакри-дин, 9-(51-вддолинил)амяноакридин, 9-(51 -индолил)аминоакридин, 9- [51 -(11 -Ы-карбометоксисульфанилил )индолиш5л]ашноа1фидиЕ, 9-(1 '-Ы-ивдолинил)акриднн, 9-(1' -Ы-индолил) акридин. Синтезированы таете новые сульфамидные производные: I-Н-карбокетокса-СуЛЬ^аНИЛЕЛ-5-НИТР0ИНД0ЛИН, 1-Ы-суЛЬф0НИЛ-5-НИТрОИНДОЛИН, 1-Ы-карбшетоксисульфанилил-5-ашноиндолин, 1-Ы-сульфанил--б-аминоиндолин.

2. С целью изучения химических свойств ранее неизвестного 9-(1 -Ы-индолнл) акридина осуществлены реакции электрофиль-ного замещения (Манниха, Вильсмайера) и получены 9- ¡1 '-Ы-(3 Ы,Ы-диметиламиноыетил)индолил]акридан и Э-^'-Ы-СЗ'-форьшл) индолил]акридин. Показано, что по сравнению с индолом его Ы-9-акридинозамещенное менее активно. Синтезированы также гидра-зоны ¿'-альдегида; гиосеыикарбазон и изоникотиноилгидразон.

3. Осуществлено нитрование 9-(1^Ы-индолинил)акридина, которое протекает по 5 положен™ индолинового кольца. На основе полученного таким образом 9-[11 -Ы-(5 '-нитро)индолинил]акри-дина дегидрированием при помощи диоксида марганца синтезирован 9- [I '-Н-(5 '-Ш!тро)индолил]акридин.

4. Осуществлена реакции сульфохлорирования 9-[1'-Ы-(5'-нитро)индолил]акридина. На основе полученного 9-[1'-Ы-(3'-сульфохлорвдо-б1 -нитро )индолил] акридина получены 9- [I1 -Ы-(з'-сульфамвдо-5' -нитро )индолил] акридин я 9- [11 31 -Ы, Ы-диме-тил-сульфвывдо-51 -нитро) индолил] акридин.

5. Биологические испытания, проведенные во ШИХФИ еы.С.Орджоникидзе, показали, что 9-Ц1-ацетил-б'-ивдолинялЭашноакри-дан и 9-(1'-Ы-индолил)акридин обладают высокой противоопухолевой и антилейкемической активностью, что создает предпосылки

для дальнейшего поиска подобных препаратов в ряду индольных и индолильных производных акридина.

Основное содержание диссертационной работы изложено в ■ следующих публикациях:

1. Чаганава Н.Т., Буянов В.Н., Ершова Ю.А. Синтез индолил-9-аминоакридинов как соединений с противоопухолевой активностью /Дезисы П Всесоюзной конференции "Химия, биохимия и фармакология индола". - 1991. - С.166,

2. Чаганава Н.Т., Буянов В.Н., Ершова Ю.А., Левина И.Й., Сафонова Т„С., Суворов H.H. Синтез и противоопухолевые свойства некоторых Н-сульфанил-5-аминоиндолпнов и 9-индолинилашноак-рвдинов // Хим.-фары.я. - 1991. - й 8. - С.41-43.

3. Чаганава Н.Т. Синтез некоторых 9-(l'-Ы-индолил)- и 9-(1'-Ы-индолинил)акридинов и изучение их противоопухолевой активности Ц Сообщ. АН Республики Грузия. - 1991. - т.142, -

№ з. - с. ьго-мъ.

Й-

ПЕЧАТНЫХ Л. - 1,5 УЧЁТ.ИЗДАТ.Л,- 1,05

БЕСПЛАТНО

ЗАКАЗ № 10Н4 ТИРАЖ 100

уон груз! идюметд., Тбилиси вр. Давида агмчп:! нсбели 150