Синтез и свойства некоторых производных холановых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Муродова, Махинбону Мардоновна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Душанбе
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Муродова Махинбону Мардоновна
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХОЛАНОВЫХ КИСЛОТ
Специальность 02 00.03-Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
003174333
Душанбе- 2007
003174393
Работа выполнена в лаборатории «Фармакологии» Института химии им В И Никитина АН Республики Таджикистан
Научный руководитель:
доктор химических наук Кадыров Абдурахмон Хафизович
Научный консультант:
академик АН Республики Таджикистан, доктор медицинских наук, профессор Хайдаров Карим Хайдарович
Официальные оппоненты.
доктор химических наук, Усманов Рахматжон кандидат химических наук Курбанов Мансур Курбанович
Ведущая организация:
Таджикский Государственный Национальный Университет, кафедра органической химии
Защита состоится «31» октября 2007года в 10°° часов на заседании диссертационного совета Д 047 003 01 при Институте химии им В.И Никитина АН Республики Таджикистан по адресу 734063 г Душанбе, ул Айни-299/2
Е mail: qulchera @ list. ru.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им В И Никитина АН Республики Таджикистан
Автореферат разослан «28» сентября 2007 года
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат химических наук Касымова Г. Ф.
Общая характеристика работы
Актуальность работы. Стероидные соединения чрезвычайно широко распространены в природе В организме растений и животных содержатся стероиды, играющие важную роль в их жизнедеятельности В последние годы получено большое количество стероидных соединений из природных источников, а также синтетическим путем
Среди многих физиологически активных стероидов важное место занимают холановые кислоты Особый интерес представляют производные За,7а,12<х-тригидрокси-, За,7а-дигидрокси-, За,12а-дигидрокси-, За-гидрокси и За,7а,]2а-трикетохолановых кислот, которые содержат гидроксильные группы, легко окисляемые до кетогрупп, что дает возможность синтезировать ряд производных холановых кислот, которые могут быть исходным сырьем для получения литолитических препаратов
Важно отметить, что в литературе имеются незначительные сведения о синтезе литолитических препаратов Разработка наиболее приемлемой методики получения некоторых производных стероидов (в частности холановых кислот) на основе использования их карбоксильных, гидроксильных, кетонных, аминных и эфирных групп открывает новое направление в органической химии, которое позволяет вести направленный синтез новых препаратов, растворяющих холестериновые желчные камни
В связи с этим разработка удобных методов синтеза различных сложные эфиров, гидразидов, аминов- и ТЧ-аминотиофенсодержащих производных холановых кислот, а также модификация их структуры с целью получения новых биологически активных соединений, представляет собой актуальную задачу, как в плане развития органического синтеза, так и для практической медицины
Цель исследования заключается в изучении поведения холановых кислот в реакциях протекающих по карбоксильной, гидроксильной, кетонной и аминной группам, в синтезе сложных эфиров, гидразидов и аминотиофенсодержащих соединений, включающих аминогетероциклический фрагмент, установлении строения образующихся продуктов, а также поиске путей практического использования синтезированных соединений
Задачи исследования: -изучение реакции образования сложных эфиров холановых кислот, -синтез растворимых солей холановых кислот,
-разработка оптимальных условий реакции гидразидирования холановых кислот,
-исследование реакции получения аминотиофенсодержащих холановых кислот,
-исследование поведения аминотиофенсодержащих холановых кислот в реакциях с различными арилсульфохлоридами, а также оптимизация условий синтеза целевых продуктов в зависимости от природы реагента и условий проведения реакции,
-изучение строения и физико-химические характеристики исходных соединений, продуктов синтеза и их химических превращений, -влияние За,7а-дигидроксихолановой кислоты на физико-химическис свойства дестабилизированной желчи,
-поиск путей практического применения синтезированных соединений Научная новизна:
-впервые осуществлена реакция Гевальда в 12-положении стероида в синтезе аминотиофенсодержащих холановых кислот,
-проведена реакция взаимодействия аминотиофенсодержащих холановых кислот с арилсульфохлоридами, и установлено, что ацильные и гидроксильных группы в положениях За,7а не затрагиваются, -изучены химические свойства этилового эфира -2,-амино-7,12-диоксо-, этилового эфира-2 -амино-12-окси-, этилового эфира-2'-амино-7,12-диокси-и этилового эфира-^-амино-З^-диацетометилхолат^-енор.Зв^тиофен-З'-карбоновой кислоты и установлено, что в реакциях замещается один атом водорода в NH2- группе
-впервые исследовано поведение сложных эфиров холановых кислот в реакции гидразидирования и установлено, что выход гидразидных соединений увеличивается при использовании метиловых эфиров холановых кислот
Практическая ценность: -полученные натриевые соли За,12а-дигидроксч- и За,7а,12а-тригидроксихолановых кислот предложены в качестве флотореагентов при флотации флюоритовых руд
-синтезированный За,7а-диацето-12-кетопропилхолат можно использовать в качестве доступного сырья для получения препаратов растворяющих холестериновые желчные камни
-дециловый эфир За,7а-дигидроксихолановой кислоты проявляет способность растворять холестериновые, желчные камни -пропиловый эфира За,7а-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты применяется в качестве внутреннего стандарта для определения желчных кислот в биологических объектах методом газожидкостной хроматографии
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были доложены на Республиканской конференции «Достижения в области химии и химической технологии» (Душанбе, 2001 г), Республиканской научно-практической конференции «Дастовардхои илми кимие ва масоили таълимии он», посвященной 60-летию профессора Юсупова 3 Н, (Душанбе, 2006г), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы семейной медицины», посвященной 75-летию член-корр РАМН, проф Ю Б Исхаки, (Душанбе, 2007г)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных статей и 3 тезиса докладов
Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, приложения, изложена на 111 страницах
компьютерного набора, содержит 12 таблиц и 10 рисунков Список использованной литературы включает 130 источников
Основное содержание работы
Для, решения основной задачи данной работы было необходимо осуществить серию синтезов и выделить исходные стероиды типа холановых кислот
Все характеристики эталонных образцов холановых кислот представлены в таблице-1 Для определения чистоты исходных веществ и контроля степени чистоты, полученных веществ, были использованы методы аналитической тонкослойной и газожидкостной хроматографии
Таблица 1
Характеристика холановых кислот
№ Холановых Выход, Т пл , % С % Н Брутто-
п/п кислот Я я 11' % °Г Найдено Найдено формула
Вычислено Вычислено
1 За-гидрокси- ОН н н 89 184185 76,38 76,48 10,49 10,68 С24Н40О3
11 За,12а-
дигидрокси- он н ОН 74 177178 73,40 73,36 10 11 10,18 С24Н40О4
Ш За,7а-
дигидрокси- он он Н 64 140141 73,39 73,36 10,21 10,18 С24Н40О4
IV За,7а,12а-
тригидрокси- он он ОН 87 198199 70,59 70,54 9.87 9,79 С24Н40О5
V За,7а,Па-
трике™ кси- 0 О О 98 237238 71,69 71,64 8,51 8,45 С24Н14О5
1. Синтез и химические свойства сложных эфиров холановых кислот
Одним из перспективных методов лечения при желчнокаменной болезни и удалению холестериновых желчных камней является растворение их химическим способом
Поскольку природные холановые кислоты сами могут являться эффективными средствами для лечения при желчнокаменной болезни, часть представленного исследования была направлена на поиск путей использования природных холановых кислот, а также выявление взаимосвязи между строением этих соединений и их биологической активностью
В связи с этим, нами на первом этапе был осуществлен синтез ряда сложных эфиров холановых кислот
В результате проведения реакции этерификации, исходя из метилового, пропилового и децилового спиртов, нами был синтезирован ряд соответствующих сложных эфиров (У1-ХУа) Реакцию проводили при кипячении спиртов с холановыми кислотами в присутствии следов минеральных кислот по схеме
IV Я= ОН, Я'= Я"=Н, Я"'=СНз, XII Я= Я'*=ОН, Я = Н, СНз, XIII Я=Я =ОН, Я"=Н, Я =СН3, IX Я=Я,= Я"= ОН, Я" =сн3,
XII Я=Я =ОН, Я ~=Н, Я ' =С3Н7, ХШ Я=Я=Я 'ЮН, С3Н7,
XIV Я=Я=Я=0, Я =С3Н7, XV Я=Я'=ОАс, Я"=ОН, Я" =СзН7,
XVя я=я =он, я =н, я =с10н2Ь
Выходы сложных эфиров холановых кислот колеблются в пределах 9096% Строение соединений (VI-XVa) было подтверждено методом ИК-спектроскопии
Ход реакции и индивидуальность полученных соединений контролировались методом тонкослойной и газожидкостнои хроматографии Тонкослойную хроматографию проводили на пластинках «Силуфол элюенты хлороформ-метанол (9 1), проявитель - пары йода
Я
СООЯ '
где, Я, Я , Я", Я -соответственно
X Я=Я = Я ,==0, Я "=СН3,
XI Я=Я,= ОН, Я,,=0, Я ,=СНз
В ИК - спектрах соединений (У1-ХУа) обнаружены основные полосы поглощения характерных групп в областях 1290 и 1450 см"1 наблюдаются полосы поглощения сильной интенсивности, соответствующие эфирному фрагменту, который присутствует во всех полученных соединениях
В ИК - спектрах соединений (У1-ХУ) обнаружены интенсивные широкие полосы поглощения в областях 3160-3440 см"1, которые отнесены к валентным и деформационным колебаниям ОН-группы
В спектре соединений (X, XI, XIV) обнаружены интенсивные полосы поглощения в обтастях 1690-1705 см"1, свидетельствующие о наличии >С=0 группы в положениях С-3, С-7, С-12
С целью получения препаратов, растворяющих холестериновые желчные камни в желчном пузыре и желчных протоков, нами были осуществлены некоторые реакции на основе сложных эфиров холановых кислот, с использованием карбоксильной и гидроксичьной групп
Изучено поведение гидроксильных групп у углерода С-3 и С-7 в молекуле пропилового эфира За,7а 12а-тригидрокси\олановой кислоты XIII в реакциях ацилирования Реакция последнего с уксусным ангидридом показала, что при комнатной температуре, за 10-12 часов в среде пиридина образуется метиловый и пропиловый эфиры За,7а-диацето 12-гидроксихолановой кислоты (XVI), (XVIя) с количественным выходом
Дальнейшие исследования в области химии холановых кислот посвящены изучению реакции окисления протекающей по гидроксильной группе и направлены на выяснение реакционной способности гидроксильной части соединения (XVI) С этой целью нами разрабатывались метод и условия реакции окисления и установлено, что с хорошими выходами За,7а-диацетокси-12-гидроксиметилхолат и пропилхолат окисляются по гидроксильной группе до соответствующих кетонов (XVII,XVII"1), если процесс вести при 25°С в уксусной кислоте с добавлением раствора хромата калия (К.2С1О4) Реакция протекает в теч 13 часов с выходом 93%, по схеме
Далее осуществили синтез калиевой соли За,7а-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты (XVIII), для чего продукт (XVII) был, подвергнут щелочному гидролизу 30%-ным раствором едкого калия в растворе диоксана в течение 1,5-2 часов
В результате была выдечена калиевая соль За,7а-дигидроксн-12-кетохолановой кислоты (XVIII), которую подвергали кислотном гидролизу, вследствие чего была выделена За,7сх-дигидрокси-12-кетохолановая кислота (XIX) с выходом 86%
В дальнейшем нами была предпринята попытка проведения встречного синтеза с целью установления строения полученного пропилового эфира За,7а-диацетокси-12-кетохолановой кислоты-(ХУП) Для этого нами была изучена реакция пропилирования соединения-(Х1Х), по карбоксильной группе и ацилирования-(ХХ) по Зсс,7а-гидрокси группам
Г Y Y [О] { Y Y « (CH3C0)20
Iii К2СЮ4 1 À X C5H5N /
АсО Y/ ^ОАс АсО ^ ^ и Ас /
где R = С,Н7 I где R= С И,, С3Н7 /
XVI / XVIIa; XVII /
СН3 / СН3 /
Полученный таким способом пропиловый эфир За,7а-диацето-12-кетохолановой кислоты-(ХУП) оказался идентичным по свойствам и ИК -спектральным характеристикам, кроме того, смешанная проба при плавлении депрессии не дает
Нами была предпринята попытка замены атома калия в калиевой соли За,7а-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты (XVIII) В среде абсолютного этилового спирта была осуществлена реакция XVIII с эпихлоргидрином В результате из реакционной смеси с выходом 88% был выделен глицидный эфир За,7а-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты-(ХХ1)
В ИК-спектрах соединений (XVI-XXI) обнаружены основные полосы поглощения характерных групп в областях 1060 и 1460 см"1 наблюдаются полосы поглощения средней интенсивности, соответствующие эфирному фрагменту, который присутствует во всех полученных соединениях
Полосы поглощения, характеризующие эпоксигруппу -СН-СН- в
соединение (XXI), наблюдаются в областях 2900 и 3000-3010 см'1
В ИК-спектрах соединений (ХУ1-ХХ1) обнаружены интенсивные полосы поглощения в областях 3150-3450 см"1, которые отнесены к валентным и деформационным колебаниям ОН-группы В спектрах соединений (XVII, XIX XX и XXI) обнаружены интенсивные полосы поглощения в областях 1700-1710 см"', которые свидетельствуют о наличии >С=0 группы в положениях С-12, а также в областях 1340-1350 см"1 присутствуют характерные полосы поглощения валентных колебаний ацетильных групп
Для подтверждения строения некоторых синтезированных производных холановых кислот нами применялась ПМР-спектроскопия
Как видно из приведенного спектра соединения (ХХ1)(рис 1) наблюдается дублет алифатической метильной группы в областях 0,80-0,85 м д В областях 1,05 м д и 1,10 м д наблюдаются синглеты метальных групп на углеродах С-18 и С-19 циклической части стероида
Характерные сигналы СН2-группы участвующие в цикле стероида дают мультиплет в областях 1,12-1,30 м д В областях 1,50-2,12 м д наблюдается мультиплет - С! ЬС^Н-С! Ь группы
Что касается ОН-группы углеродов С-3 и С-7, в молекуле стероида, то они дают широкий сигнал в областях 2,12-2,50 м д В области 2,75 м д наблюдается синглет, свидетельствующий о наличии алифатических СН2-групп Приведенные данные ИК- и ПМР-спектров подтверждают строение синтезированных производных холановых кислот
СНз
СООСН2-СН-СН:
12
НО
3
2
1
Рис 1 Спектр ПМР глицидного эфира За,7а-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты-ХХ1
С целью получения препаратов растворяющих холестериновые желчные камни желчного пузыря и желчных протоков, нами также осуществлены некоторые реакции холановых кислот, по карбоксильной группе
В связи с этим были изучены реакции нейтрализации различных гомологов холановых кислот, в результате чего получены натриевые соли соответствующих кислот
Натриевые соли холановых кислот синтезированы с хорошим выходом путем взаимодействия с гидроксидом натрия в среде диоксана при комнатной температуре Соотношение реагирующих веществ 1 1
СНз
СНз
1.П
соон
СООК'а
№ОН
Диоксан
К
где =Н, Я=ОН (XXII), 11=1Г=ОН, Я =Н (XXIII),
=ОН, К =Н (XXXIV) =1Г =ОН (XXV), Я=11=ОН, Я =0(ХХУ1), =БГЮ (XXVII),
10
Все полученные соли холановых кислот хорошо растворяются в воде, а их водные растворы проявляют сильные пенообразующие свойства и могут быть предложены в качестве флотореагентов
2 Изучение реакции гидразидирование холановых кислот
Продолжая поиск по изысканию новых биологически активных веществ в ряду функциональных производных холановых кислот, нами были проведены исследования по разработке препаративных методов синтеза на основе пропиловых эфиров вышеназванных кислот
Для решения этой задачи, нами был разработан препаративный метод синтеза гидразида За 7а, !2а-тригидрокси-(ХХ\/Ш), гидразида За,7а-диацето-12-гидрокси-(ХХГХ), гидразида За,7а-диацето-12-кето-(ХХХ), гидразида За,7а-дигидрокси-12-кето-(ХХХ1), гидразида За,7а,12а-трикето-(ХХХИ) и За,7а-дигидроксихолановой кислоты (XXXIII)
Поиск оптимальных условий реакции гидразидирования показал что рассматриваемые вышеприведенные исходные пропиловых эфиров легко подвергаются гидразидированию в среде пропилового спирта при температуре кипения растворителя, с использованием гидразингидрата - в качестве гидразидированного агента
Реакцию гидразидирования осуществляли по следующей схеме
где XXVIII Я-К=Яч=ОН, XXXI =-ОН, Я"=0,
XXIX Я=Я'=ОАс, К' =ОН, XXXII Я=11=БГ=0,
XXX =ОАс, Я =0, XXXIII Я=Я'=ОЫ, Я "Н,
Анализ ИК-спектров, газожидкостной и аналитической тонкослойной хроматографии, а также данные элементного анализа гидразидов показывают, что при проведении реакции гидразидирования различных потифункциональных пропичовых эфиров холановых кислот каких-либо побочных реакций не происходит В ИК-спектрах полученных гидра?идов-(ХХУШ-ХХХП!) присутствуют характерные полосы поглощения валентных колебаний гидроксильных групп при 3450-3460 см кетонных групп-1 7701800 см"1, ацетильных групп 1340-1350 см' а также интенсивные полосы поглощения 1\Н2-группы в областях 3380-3550 см 1
Индивидуальность синтезированных гидразидов-(ХХУН1-ХХХШ) проверялась хроматографией на тонком закрепленном гипсом слое
силикагеля АСК В качестве элюента использовали систему-хлороформ этанол-9 1, проявитель пары йода
Таким образом, нами было исследовано поведение различных функциональпроизводных пропиловых эфиров холановых кислот в реакции гидразидирования и показано, что проведение таких реакций вполне осуществимо, на основе которых можно получить многочисленные производные холановых кислот как потенциальных биологически активных соединений
3. Синтез и свойства аминотиофенсодержащих холановых кислот
Большую перспективу также имеют исследования направленные на изучение свойств холановых кислот, включающих остатки некоторых серосодержащих гетероциклических соединений
Это объясняется тем, что аналогичные молекулы, имея в своем составе фрагменты обладающие сильной биологической активностью, могут проявлять более усиленный эффект, либо проявлять неизвестную раннее биологическую активность
С целью синтеза некоторых серосодержащих стероидов (типа холановых кислот), обладающих более выраженной биологической активностью нами был предпринят целенаправленный синтез ряда кетостероидов соответствующего строения, для того чтобы включить фрагмент гетероциклических соединений
Для выполнения данной задачи была предпринята попытка синтеза За, 12а-дигидрокси-7-кстометилхолата-(ХХХ1У) и других кетостероидов
Известно, что в холановых кислотах гидроксил при углероде 3 экваториален, остальные гидроксилы аксиальные Экваториальный гидроксил ацилируется гораздо легче, чем аксиальный, поэтому он может быть защищен ацилированием и наоборот, он окисляется труднее Наиболее легко окисляется аксиальный гидроксил в положение 7, поэтому при осторожном окислении его можно окислить до кетона
Используя этот метод, мы окисляли За,7а,12а-тригидроксихолановую кислоту путем растворения ее в растворе уксусной кислоты и обработкой раствором хромата калия Реакцию проводили при 25°С, в течение 12-часов ИК-спектральное исследование этого соединения, подтверждает факт протекания реакции, что объясняется появлением в спектре интенсивных полос поглощения в областях 1680-1710 см"', характеризирующих наличие >С=0 групп в молекуле соединения (XXXIV)
В этом плане нами был осуществлен синтез производных холановых кислот, включающих фрагмент гетероциклических соединений в условиях реакции Гевальда
Результаты показали, что при взаимодействии За, 12а-дигидрокси~7а-кетометилхолата с метилен активным нитрилом и серой в спирте, в присутствии органического основания получается этиловый эфир 7 -амино-
IV XXXIV
За,12а-дигидроксиметилхолат-7-ено-[6,7в]тиофен-6 -карболовой кислоты-(XXXV)
Этиловый эфир 7'-аадино-За,12а-дигидроксиметилхолат-7-ено [6,7в] тиофен-б'-карбоновой кислоты (XXXV), получен путем нагревания (50°С, 2-Зч) эквивалентных количеств (XXXIV), циануксусного эфира и небольшого избытка элементной серы в спирте в присутствии морфалина Выход продукта составляет 78% В ИК-спектре (XXXV) присутствуют полосы поглощения характерные для аминогруппы в областях 3420-3225 см 1 и для сложноэфирной группы в области 1603 см"1
Имея в своем распоряжении ряд аминотиофенсодержаших холановых кислот мы синтезировали их Ы-монозамещенные производные, представляющие интерес как потенциальные биологически активные соединения
В данной работе приводятся исследования реакций этилового эфира-7*-амино-За,12а-дигидроксиметилхолат-7-ено[6,7в]тиофен-6*-карбоновой-, этилового эфира 2-амино-7а,12а-диоксометилхолат-2-ено[2,Зв]тиофен-3*-карбоновой-, этилового эфира-2'-амино-12а-оксометилхолат-2-
ено[2,Зв]тиофен-3'-карбоновой-, этилового эфира 2,-амино-7-оксометилхолат-2-ено[2,Зв]тиофен -З'-карбоновой- и этилового эфира 2"-амино-За-ацетометилхолат-2-ено [2,Зв]тиофен 3 -карбоновой кислот с п-толуолсульфохлоридом
Реакции протекают при 60-70°С в среде сухого пиридина в теч 3-4 часов при соотношении реагирующих веществ 1 1
В результате проведенных исследований были получены новые М-п-толилсульфониламины тиофенсодержащих холановых кислот (XXXV-XXXIX) Реакция протекает с высоким выходом, причем образуются продукты замещения одного атома водорода в ТчИЬ-группе
Для подтверждения строения (XXXV-XXXIX) использовали ИК-спектроскопию и данные элементного анализа В ИК-спектрах полученных соединенный обнаружены полосы поглощения характерные для аминогруппы (3450, 3360, 3325 см "') для БСЬ-группы (1130, 1135, 1155) и для сложиоэфирной группы (1628 см "')
Следует подчеркнуть, что все вышеприведенные реакции позволили нам синтезировать И-монозамещенные амины некоторых производных холановых кислот, для того чтобы получить достаточно полную информацию о реакционной способности аминогрупп в исследуемых аминов
где XXXV К=Н, Г=ОН, XXXVI =0,
XXXVII К=Н, Г=0, XXXVIII 11=0,1011, XXXIX К=ОАс, 1Г=Н
На данной схеме приведены некоторые реакции, в которых была предпринята попытка, заменить один атом водорода в 1ЧН2-группе находящий в 12 -положении стероида
Исходя из этилового эфира-12'-амино-Зга,7а-диацстометилхолата-12'-ено-[12,11в]тиофен-1 Г-карбоновой кислоты- ХЫ нам удалось осуществить синтез 12'-[К-(п-толилсульфонил)]-этиловый эфир-11 -амино-За,7а-диацето-метилхолат-12-ено-[ 12,11 в]тиофен-(ХЫ1), 1Т - [14 - (п -ацето ам и н о) -ф е н и л су л ь -фонил]-этиловый эфир-12 -амино-За,7а-диацетометилхолат-12-ено [12,11 в]
15
тиофен-(ХЫУ) и 12 -(М-фенилсулфонил)-этиловый эфир-12л-амино-Зсс,7а-диацетометилхолат-12-ено-[12,11в]тиофен-1 Г-карбоновой кислоты-( ХЬШ)
Для взаимодействия амина-(ХЫ) с арилсульфохлоридами оптимальными условиями оказались температура реакции 60-70°С, время 45 час, соотношение реагирующих веществ 1 1 Все реакции проводились в среде сухого пиридина
Нами также осуществлялась реакция, в которой аминогруппа находится в положении 2 -тиофенсодержашего стероида Для этого этиловый эфир-2 -амино-За,12а-дигидроксиметилхолат-2-ено [2,Зв]-тиофен-3 -карбоновой кислоты в среде сухого пиридина был вовтечен в реакцию с л-ацетоаминобензолсульфохлоридом и получен 2 -[М-(п-ацетоамино)-фенилсульфонил] этиловый эфир-2'-амино-7а, 12а-дигидроксиметилхолат-2-ено-[2,Зв]-тиофен 3 карбоновой кислоты
В ИК-спектрах полученных соединений (Х1Л-ХЬ\П) были обнаружены полосы поглощения, характерные для №1, Т^Н2-груплы 3300,3320 см"1, 302-группы 1270, 1225 см"1, СН3-СО-1395, 1455 см"1 и для >00 группы 1820, 1770 см"1
Результаты ИК-спектроскопии и данные элементного анализа свидетельствуют о том, что реакции протекают с образованием продуктов замещения одного атома водорода в МН2-группе
Таким образом, осуществление подобных реакций оказалось возможным, что позволит направленно синтезировать вещества, обладающие теми или иными биологическими свойствами
ХЬУ1
4 Исследование препаратов, растворяющих холестериновые камни желчного пузыря
С целью выявления полезных свойств и возможных областей применения, природных холановых кислот и их производных, ряд синтезированных нами соединений прошли предварительные испытания, как биологически активные вещества и пенообразователи при обогащении флюоритовых руд
Фармакологическое изучение препарата (дециловый эфир За,7а-дигидроксихолановой кислоты в 10 мл глицеринового эфира пеларгоновой кислоты), указывало на его малую токсичность, растворяющую способность по отношению к холестериновым камням желчного пузыря и желчных протоков
Введение смеси децилового эфира За,7а-дигидрокисхолановой- и глицеринового эфира пеларгоновой кислот белым мышам в нарастающих дозах вызывало у животных подергивание, тремор, потягивание задних конечностей
ЬДь-о-для этого препарата составила 850мг/кг, а ЬДюо-Ю50мг/кг Исследованиями желчегонного действия препарата установлено, что введение его в дозе 5мг/кг вызывает торможение секреции желчи почти на
45%
Действие начиналось спустя 15-20 минут и продолжалось 2,5-3 часа По истечении этого времени секреция желчи полностью восстанавливалась до уровня контрольных значений
Эксперименты проведены на 32 мышах, 2 кошках Препарат оказывает выраженное гиперсекреторное действие в отношении желчного пузыря, и обладает низкой токсичностью
Получены результаты лабораторного испытания влияния децилового эфира За,7а-дигидроксихолановой кислоты в растворе монононаноина на растворимость холестериновых камней (in vitro) Холестериновые желчные камни были изъяты у больных желчнокаменной болезнью при хирургическом вмешательстве
Для определения скорости растворения камней дециловым эфиром За,7а-дигидроксихочановой кислоты в растворе монононаноина проведены серии экспериментов в сравнении с используемым в зарубежной практической медицине препаратом 50%-ного раствора холата натрия и глицеринового эфира октановой кислоты, выпускаемых под шифром (CAMPUL-8210) (рис 2)
В ходе наблюдения нами было установлено, что холестериновые камни желчного пузыря в растворе монооктаноина растворяются на седьмой день а в растворе, состоящем из 5мл децилового эфира За,7а-дигидроксихолановой кислоты и 5мл раствора монононаноина растворяются полностью нр четвертый и пятый день Что касается 50%-ного раствора холата натрия, то в нем за этот период не только не наблюдалось растворения, но даже размеры камней не изменились
Название препарата
1 Омл 50%-раствора холата натрия
1 Омл раствора монооктаноина (С АМР иЬ- 8210)
1 Омл дециловый эфир
За,7а-дигидроксихолановой кислоты и монононаноина
■л.У
Иг / Г-
ОХ
#
Рис 2 Продолжительность растворения холестериновых камней в днях
Дальнейшими наблюдениями установлено, что в растворе 50%-ного холата натрия только на 48 день началось дробление холестериновых камней на осколки
Таким образом, опыты показали, что растворение холестериновых камней желчного пузыря и скорость дробления на осколки в случае применения смеси децилового эфира За,7а-дигидроксихолановой кислоты в растворе монононаноина в два раза больше, чем у монооктаноина и во много раз больше, чем 50%-ного раствора холата натрия
Учитывая полученные результаты, можно сказать, что разработанный нами препарат по своих показателям превосходит известный препарат САМРиЬ-8210 и лучше растворяет холестериновые желчные камни
5. Влияние За,7а-дигидроксихолановой кислоты на физико-химические свойства дестабилизированной желчи
Известно, что во многих случаях холановые кислоты и их аналоги, в ряде случаев могут служить эффективными средствами для лечения желчнокаменной болезни
Энергетическое равновесие и стабильность желчи имеют прямую зависимость от эквивалентного соотношения компонентов желчи Нарушение эквивалентности приводит к разрушению мицеллярности желчи, вследствие этого в осадок выпадают трудно растворимые неорганические соли, холестерин и билирубин В связи с этим большой интерес представляло
изучение изменения физико-химических параметров дестабилизированной желчи при терапии За,7а-дигидроксихолановой кислотой
Физико-химические изменения свойств дестабилированной желчи при хенотерапии изучались методом газожидкостной хроматографии, определении рН и времени седиментации
Для исследования использовали образцы желчи, полученные при дуоденальном зондировании у больных желчнокаменной болезнью, которые получали определенную дозу За,7а-дигидроксихолановой кислоты Суточная доза За,7а-дигидроксихолановой кислоты составила 8-15мг/кг массы больного Курс лечения составлял 18-24 дней
Полученные результаты, приведены на рис 3,4
Как видно из рис 3 в первые 3-4 дня после приема За,7а-дигидроксихолановой кислоты существенных изменений со стороны физико-
химических свойств дестабилизированной желчи не наблюдалось -
рН
7,01
1
!_
< г - т г !-1 _ —1---г —1--^ — ^ _ ^
3 5 8 11 14 17 20 23 26 29
Время/суток
Рис 3 Изменения рН желчи больных желчнокаменной болезни в период приема За,7а-дигидроксихолановой кислоты
Об этом свидетельствуют показания рН и время седиментации Помутнение дестабилизированной желчи от времени стояния наблюдается после 18 часов
Лишь на 10 день после приема За,7а-дигидроксихолановой кислоты, значение рН и время седиментации приближается к норме рН-6,6, время седиментация 34 часа, что свидетельствует об улучшении физико-химических свойств дестабилизированной желчи
Наиболее положительные результаты были получены после окончание курса хенотерапия Как видно из рис 4 показатель рН имеет значение 6,8, что очень близко к значению рН стабильной желчи, тек жетчи здорового человека (рН=7 1±0,5)
Аналогичную картину мы наблюдаем и по результатам времени седиментации желчи (рис 4 ) Следует отметить, что время седиментации или начало порога коагуляции является одним из показателей, который указывает на стабильность желчи Многочисленными исследованиями было установлено, что появление помутнения и далее образование осадка в дестабилизированной желчи (в зависимости от стадии заболеваемости) начинается после 4-24 часов стояния желчи В то же время, для стабильной желчи (т е желчи здорового человека) время нуклеации составляет 3-6 суток
Таким образом, полученные результаты свидетельствует о том, что при хенотерапии улучшаются физико-химическое свойства желчи больных желчнокаменной болезнью, что является не маловажным показателем при терапии ЖКБ Об этом также свидетельствуют показания рН и время седиментации
\
рН
6,0 Порог нестабильности ! желчи
15 20 25 30 35 40 45 50 60
Время седиментации
Рис 4 Изменения рН и порог седиментации желчи больных желчнокаменной болезнью в период приема За,7а-дигидроксихолановой кислоты
Под влиянием За,7а-дигидроксихолановой кислоты наблюдалась
закономерная динамика, со стороны химизма желчи, а также
газохроматографических анализов холановых кислот
ВЫВОДЫ
1 Впервые изучены реакции, протекающие по карбоксильной, гидроксильной, кетонной и аминной группам холановых кислот, которые позволили синтезировать новые биологически активные соединения с комплексом практически ценных свойств
2 В ходе синтеза новых производных выявлены наиболее приемлемые условия получения сложных эфиров холановых кислот, которые дают возможность использовать более доступное исходное сырье для синтеза препаратов растворяющих холестериновые камни желчного пузыря
3 Разработаны и установлены оптимальные условия синтеза гидразидов холановых кислот Исследовано поведение различных функционалзамещенных метиловых, пропиловых эфиров холановых кислот в реакции гидразидирования, где было показано, что выходы гидразидных соединений увеличиваются при использовании метиловых эфиров холановых кислот
4 Впервые определены условия реакции Гевальда применительно к ряду кетопроизводных холановых кислот в положении Т, 12", для синтеза аминотиофенсодержаших стероидов, включающих фрагмент гетероциклических соединений
5 Исследованы химические свойства аминотиофенсодержаших холановых кислот и установлены оптимальные условия взаимодействия аминогруппы с арилсульфохлоридами приводящие к получению 1Ч-арилсульфонилзамещенных холановых кис ют Показано, что реакции протекают с высокими выходами, причем образуются продукты замещения одного атома водорода в 1МН;-группе, а также выявлено, что ацильные гидроксильные группы в положениях За 7а-не затрагиваются
6 Впервые исследовано влияние За,7а -дигидроксихолановой кислоты на физико-химическое свойства дестабилизированной желчи с использованием биохимического, газохроматографического метопов, рН-метрии и времени седиментации, и определено изменение в содержании холановых кислот в желчи у больных желчнокаменной болезни и у здоровых людей
7 Синтезировано и установлено строение более 45 новых производных холановых кислот, среди которых выявлены вещее 1ва, обладающие литолитическими и флотационными свойствами
Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:
1 Назарова 3 Д , Муродова М М , Кадыров А X , Хайдаров К X
Синтез и свойства аминотиофенсодержащих желчных кислот /У Материалы Респ конф «Достижения в области химии и химической технологии» -Душанбе, 2002 -С 77-79
2 Муродова М М, Назарова 3 Д, Кадыров А X, Хайдаров К X Гидразиды некоторых производных холановых кислот /7 Докл АН РТ, 2005 -Т XLVIII -№2 -С 18-20
3 Назарова 3 Д , Муродова М М , Кадыров А X , Хайдаров К X Синтез и свойства тиофенсодержащих желчных кислот // Материалы Респ конф «Достижения в области химии и химической технологии», Душанбе 2002 -С 198
4 Муродова М М , Кадыров А X , Назарова 3 Д , Хайдаров К X
Синтез новых производных желчных кислот // Докл АН РТ 2005 - Т XLVIII -№2 -С 21-25
5 Муродова М М , Кадыров А X Получение натриевых солей холановык кислот и их флотационные свойства // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Дастовардхои и!ми кимие ва масоили таълимии он», посвященной 60-летию профессора Юсупова 3 Н Душанбе, 2007 -С 38-40
6 Муродова М М , Кадыров А X , Назарова 3 Д , Хайдаров К X Модификационный синтез некоторых производных холановых кислот//Докл АНРТ, 2006, Т 49-№10-12 -С 933-938
7 Джураев X III, Кадыров А X , Муродова М М , Хайдаров К X Влияние За,7а-дигидроксихолановой кислоты на физико-химические свойства дестабилизированный желчи // Известия АН РТ Отделение физико-математических, химических и геологических наук Душанбе, 2007 -№3(128) -С 36-41
8 Кадыров А X , Муродова М М , Хайдаров К X Синтез и биологическая активность сложных эфиров холановых кислот // Материачы Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы семейной медицины» посвященной 75-летию член-корр РАМН, проф Ю Б Исхаки Душанбе, 2007 -С 32-33
Разрешено к печати 20 09 2007 г Формат 60x90 1/16 Бумага офсетная Тираж 100 экз Отпечатано в типографии Министерства образования Республики Таджикистан г Душанбе, 1 -й проезд, ул Лахути 6
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ СТЕРОИДОВ ТИПА ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).
1.1. Синтез и свойства ряда производных холановых кислот.
1.2. Определение содержания холановых кислот в биологических объектах методом газожидкостной хроматографии.
1.3. Исследование литолитических свойств некоторых производных холановых кислот.
ГЛАВА II. ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ ПРОТЕКАЮЩИХ ПО КАРБОКСИЛЬНОЙ, ГИДРОКСИЛЬНОЙ, КЕТОННОЙ И АМИННАЙ ГРУППАМ В РЯДУ ХОЛАНОВЫХ КИСЛОТ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).
2.1. Синтез и химические свойства сложных эфиров холановых кислот.
2.2. Изучение реакции гидрозидирования холановых кислот.
2.3. Синтез и свойства аминотиофенсодержащих холановых кислот.
ГЛАВА III. ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНЫХ ОБЛАСТЕЙ ПРИМЕНЕНИЯ НЕКОТОРЫХ
СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.
3.1. Исследование препаратов, растворяющих холестериновые камни желчного пузыря.
3.2. Флотационные свойства некоторых солей холановых кислот.
3.3. Влияние За,7а-дигидроксихолановой кислоты на физико-химические свойства дестабилизированной желчи.
ГЛАВА IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
Актуальность работы. Стероидные соединения чрезвычайно широко распространены в природе. В организме растений и животных содержатся стероиды, играющие важную роль в их жизнедеятельности. В последние годы получено большое количество стероидных соединений из природных источников, а также синтетическим путём.
В химическом отношении стероиды являются производными углеводорода 1,2-циклопентанопергидрофенантрена.
Удлинение боковой цепи при Сп приводит к желчным кислотам (холановым кислотам), играющим значительную роль в процессах пищеварения; представителем их является холевая кислота.
Среди многих физиологически активных стероидов важное место занимают холановые кислоты. Особий интерес представляют производные За,7а,12а-тригидрокси-, За,7а-дигидрокси-, За,12а-дигидрокси-, За-гидрокси и За,7а,12а-трикетохолановых кислот, которые содержат гидроксильные группы, легко окисляемые до кетогрупп, что даёт возможность синтезировать ряд производных холановых кислот, которые могут быть исходным сырьём для получения литолитических препаратов.
Несмотря на многообразие классов стероидных соединений, все они в настоящее время связаны между собой частичными синтезами, которые позволяют перейти от одного класса к другому путём усложнения или те упрощения структуры за счет введения, удаления или трансформации боковых цепей и функциональных заместителей.
Важно отметить, что в литературе имеются незначительные сведения о синтезе литолитических препаратов. Разработка наиболее приемлемых методик получения некоторых производных стероидов (в частности холановых кислот) на основе использования их карбоксильных, гидроксильных, кетонных, аминных и эфирных групп открывает новое направление в органической химии, которое позволяет вести направленный синтез новых препаратов, растворяющих холестериновые желчные камни.
Учитывая все это можно сказать, что одним из способов модификации химической структуры холановых кислот, является проведения различных реакций протекающих по гидроксильной, карбоксильной и кетонной группам.
В связи с этим разработка удобных методов синтеза различных сложных эфиров, гидразидов, аминов - и N-аминотиофенсодержащих производных холановых кислот, а также модификации их структуры с целью получения новых биологически активных соединений, представляет собой актуальную задачу, как в плане развития органического синтеза, так и для практической медицины.
Цель исследования заключается в изучении поведения холановых кислот в реакциях протекающих по карбоксильной, гидроксильной, кетонной и аминной группам, в синтезе сложных эфиров, гидразидов и аминотиофенсодержащих соединений, включающих аминогетероциклического фрагмента, установлении строения образующихся продуктов, а также поиске путей практического использования синтезированных соединений.
Задачи исследования: -изучение реакции образования сложных эфиров холановых кислот; -синтез растворимых солей холановых кислот;
-разработка оптимальных условий реакции гидрозидирования холановых кислот;
-исследование реакции получения аминотиофенсодержащих холановых кислот и их поведения аминотиофенсодержащих холановых кислот в реакциях с различными арилсульфохлоридами, а также оптимизация условий синтеза целевых продуктов в зависимости от природы реагента и условий проведения реакции;
-изучения строения и физико-химических характеристик исходных соединений, продуктов синтеза и их химических превращений; -влияние За,7а-дигидроксихолановой кислоты на физико-химические свойства дестабилизированной желчи;
-поиск путей практического применения синтезированных соединений.
Научная новизна: -впервые осуществлена реакция Гевальда в 12а-положении стероида в синтезе аминотиофенсодержащих холановых кислот; -проведена реакция взаимодействия аминотиофенсодержащих холановых кислот с арилсульфохлоридами, где было установлено, что ацильные и гидроксильные группы в положениях За,7а не затрагиваются; -изучены химические свойства этилового эфира-2' -амино-7,12-диоксо-, этилового эфира-2л-амино-12-окси-, этилового эфира-2"-амино-7,12-диокси- и этилового эфира-12-амино-3,7-диацетом етилхолат-2-ено[2,Зв]-тиофен-3'-карбоновой кислоты, установлено, что в реакциях протекают замещается один атом водорода в NH2- группе, -впервые исследовано поведение сложных эфиров холановых кислот в реакциях гидразидирования установлено, что выходы гидразидных соединений увеличиваются при использовании метиловых эфиров холановых кислот.
Практическая ценность: полученные натриевые соли За,7а,12а -тригидрокси- и За, 12а -дигидроксихоланових кислот предложены в качестве флотореагентов при флотации флюоритовых руд. -синтезированный За,7а-диацетопропилхолата можно использовать в качестве доступного сырья для получение препаратов растворяющих холестериновые желчные камни.
-дециловый эфир За,7а-дигидроксихолановой кислоты проявляет способность растворять холестериновые желчные камни, -пропиловый эфир За,7а-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты применяется в качестве внутреннего стандарта для определения желчных кислот в биологических объектах методом газожидкостной хроматографии.
Основные положения, выносимые на защиту: 1 .Синтезирован ряд сложных эфиров, растворимых солей, ацетатных, кетонных, гидразидов, аминотиофенсодержащих и других новых производных холановых кислот, содержащих циклопентанопер-гидрофенантреновый фрагмент. При этом в качестве второго компонента для конденсации нами подобраны соединения, которые известны как составные части лекарств и других биологически активных веществ.
2.Натриевые соли За,12а-дигидрокси-, За,7а,12а-тригидроксихолановой кислоты обладают высокими флотационными свойствами.
3. Дециловый эфир За,7а-дигидроксихолановой кислоты проявляет растворяющую способность холестериновых желчных камней.
5. Синтезированное соединение не оказывает токсического действия на лабораторных животных и на окружающие среды.
6. Исследовано влияние За,7а-дигидроксихолановой кислоты на физико-химические свойства дестабилизированной кислот.
Достоверность полученных результатов подтверждается следующим:
-высокой чувствительностью и специфичностью использованных химических, физико-химических и фармакологических, методов исследования;
-проведением систематической обработки полученных экспериментальных результатов общепринятыми методами.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были доложены на Республиканской конференции «Достижения в области химии и химической технологии» (Душанбе, 2001г.), Республиканской научно-практической конференции «Дастоварддои илми кимиё ва масоили таълимии он» посвященной 60-летию профессора Юсупова З.Н., (Душанбе, 2006г.), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы семейной медицины» посвященной 75-летию член-корр. РАМН, проф. Ю.Б. Исхаки, (Душанбе, 2007г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных статей и 3 тезиса докладов.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, выводов, приложения, изложена на 110 страницах компьютерного набора, содержит 12 таблиц и 10 рисунков. Список использованной литературы включает 130 источников.
ВЫВОДЫ
1. Впервые изучены реакции, протекающие по карбоксильной, гидроксильной, кетонной и аминной группам холановых кислот, которые позволили синтезировать новые биологически активные соединения с комплексом практически ценных свойств.
2. В ходе синтеза новых производных выявлены наиболее приемлемые условия получения сложных эфиров холановых кислот, которые дают возможность использовать более доступное исходного сырья ля синтеза препаратов растворяющих холестериновые камни желчного пузыря.
3. Разработаны и установлены оптимальные условия синтеза гидразидов холановых кислот. Исследовано поведение различных функционалзамещенных метиловых, пропиловых эфиров холановых кислот в реакции гидразидирования, где было показано, что выходы гидразидных соединений увеличиваются при использовании метиловых эфиров холановых кислот.
4. Впервые определены условия реакции Гевальда применительно к ряду кетопроизводных холановых кислот в положении Т,\2\ для синтеза аминотиофенсодержащих стероидов, включающих фрагмент гетероциклических соединений.
5. Исследованы химические свойства аминотиофенсодержащих холановых кислот и установлены оптимальные условия взаимодействия аминогруппы с арилсульфохлоридами приводящие к получению N-арилсульфонилзамещенных холановых кислот. Показано, что реакции протекают с высокими выходами, причем образуются продукты замещения одного атома водорода в NH2-группе, а также выявлено, что ацильные гидроксильные группы в положениях За,7а-не затрагивается.
6. Впервые исследовано влияние За,7а -дигидроксихолановой кислоты на физико-химическое свойства дестабилизированной желчи, с использованием биохимического, газохроматографического методов, рН-метрии и времени седиментации, определено изменение в содержании холановых кислот в желчи у больных желчнокаменной болезни и у здоровых людей.
7. Синтезировано и установлено строение более 45 новых производных холановых кислот, среди которых выявлены вещества, обладающие литолитическими и флотационными свойствами.
1. Ахрем А.А., Титов Ю.А. Польный синтез стероидов / Изд.
2. Наука», Москва, 1967, -С. 5-7.
3. Лазурьевский Г.В., Терентева И.В., Шамшурин А.А. Практическиеработы по химии природных соединений. / Изд. «Висщая школа», Москва, 1966, -С. 125-126.
4. Bjokhem I., Danielsson Н. Biosyntesis and metabolism of bile acids in man.-In: Proqress in liver disease, v. eds. by H. Poper and F. Schaffner. New-York, Grune and Stratton, 1976, -p. 851-850.
5. Актуальные вопросы патологии печени. Выпуск 9. Изд. «Дониш», 1985. -С. 6-9. под. ред. акад. Мансурова Х.Х.
6. Фердман Д.Л., Биохимия. /Изд. «Высшая школа», Москва, 1966. -С. 318-343.
7. Васильев Р.Х. Бескровные методы удаления желчных камней. / Изд. «Высшая школа», Москва, 1989. -С. 228-229.
8. Shefer S., Chend F.W., Batt А.К. Biosinthesis of chenodesoxycholic acid in man. Stereosrecfic Side-chain hydroxyletion of 5(3-cholestane 3a,7a-diol. // J.Clin. Invest, 1978, v. 62, -p.539-545.
9. Mecormick W.C. Cholic acid syntesis as an index of the severety of liver olisease in man // cut. 1973, v. 14. -p. 895-902.
10. Fieser L.F., at ol oxidation of steroisis // J.Am. Cham. Soc., 1949, v. 72,-p. 5531-5534.
11. Fieser L.F., Rajaqaplan S. Selective oxidation and acyletion in the acids series // J.Am. Chem. Soc., 1950, v. 72, -p. 5533.
12. Кадыров A.X., Насыров И.М., Решетова И.Г. Синтез моноглицидных эфиров желчных кислот. // Изв. АН Тадж. ССР, отделение физ. мат., химических наук, 1999,112, №2, -С. 71-72.
13. Физер Л., Физер М.М. Стероиды / Изд. «Мир», Москва, С. 92-93.
14. Harlewood G.A. Recent developments in our knowlede of bile baits // J.Phusiol. Revs. 1955, v. 35, -p. 178.
15. Несмеянов A.H., Несмеянов H. А. Начала органической химии. / Изд. «Химия», Москва. 1970.-С. 672-673.
16. Архем А.А., Кузьмицкий Б.Б., Лахвич Ф.А., Хритач В.а., Журавков Ю.Л. Изыскание избирательных имунотрапных веществ класса гетеростероидов. // Химия и биология имунорегуляторов. Изд. «Зинатне», Рига, 1985, -С. 265.
17. Архем А.А., Мамсенков A.M., Посленов А.И.,Криворучко В.А. Подход к синтезу 8-аза стероидов. / IV-новый синтез тетрациклических-пиридинов ряда бензо (а) хинолизина. Изв. АН СССР, сер. хим., 1973, №8,-С. 1853-1858.
18. Кузмицкий Б.Б, Журавков Ю.Л. Экспериментальное изучение возможности кореккции адабтированного иммунитета синтетическое гетеростероидами. В кн. «Вопросы иммунологии», Тез. Докл. I-Велорусской иммунологической, Витекс, 1982,-С. 24-24.
19. Кадыров А.Х., Камерницкий А.В., Насыров И.М. Некоторые реакции За,7а,12а-тригидроксихолановой кислоты. // Изв. АН Тадж. ССР, отд. физ-мат. хим. и геолог, наук, 1988, №3,-С. 84-86.
20. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х., Гиясов А.Ш. Синтез и биологическая активность некоторых производных желчных кислот.//. Изд. «Хаём», Душанбе-2000, -С. 94-96.
21. Huanq Minion. Simple modification of the Wolff-Kishner reduction. // J. Amer. Chem. Soc., 1949, v. 68, -p. 2488-2490.
22. Fieser L.F., Rajaqaplans S. Oxidation of steroids // J. Amer. Chem. Soc., 1949, v.72, -p. 5531-5533.
23. Palmer K.R., Hoffmann A.F. Inraductal mono-octanoin for the direct dissolution of bile duct stones; Experience in 343 patients-Guts. 1986, v. 27, №l,-p, 196-202.
24. Bouchies J.A.O. Gallstones-Urso-Cheno-Report. 1990, №446 -p. 26-31.
25. Кадыров A.X., Халиков Д.Х. Некоторые реакции За,7а, 12а-тригидроксихолановой кислоты. // Региональное совещание республик Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам: тез. докл. Ташкент, 1990, т. 1, ч. II, -С. 265
26. Кадыров А.Х., Назарова З.Д., Решетова И.Г. За,7а,12а-тригидроксихолановой кислоты и синтезы на его основе. // Докл. АН РТ, 1991, т. 34, №9, -С. 564-466.
27. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х., Гиясов А.Ш. Синтез и биологическая активность некоторых производных желчных кислот. // Изд. «Хаём», Душанбе, 2002, -С. 98-100.
28. Кадыров А.Х. Синтез, свойства и биологическая активность нитро бензо /в/ тиофен и 2,3- дигидробензо /в/ тиофен-1,1-диоксидов. // Автореф. дисс. д.х.н., Душанбе, 1998. -с. 111-114.
29. Физер Л., Физер М.М. Реагенты для органическых ситеза. // Изд. «Мир», Москва, 1971. т. IV. -С. 261- 262.
30. Защитные группы в органическом химии / Под. ред. Мак. Оми. Дж. Пер. с анг.-М: Изд. «Мир», 1985. -С. 262-263.
31. Маки Р., Смит Д. Путеводитель по органическому синтезу. Под. ред. В.М. Потапова пер. с англ. М: Изд. «Мир», 1985.-С. 262-263.
32. Шаранин Ю.А., Проманенков В.К. 2'-Аминоандрост-2-2,Зв. тиофен // ХПС, 1980, №11,-с. 1564-1565.
33. Шведов В.И.,Гринев А.Н. Реакции енаминов // Жорх, 1965, 1. №12,-С. 2228-2231.
34. Ross F.E., Penninqthon C.R., Boucher A.D. Gas-liquid chromatoqraphic assay of serum bile acids. // J. Analytical biocheistry, 1987, v. 80, -p. 458-465.
35. Kuksis A., Gordom B.A. Gas-liquid chromatoqraphy of bile acids. // J.Amer. Chem.Sjc, 1964, v.2, -p. 360-361.
36. Ruben A.Th., Gerard P.A. Saple reverse-phase hiqh presure liquid chromatoqraphic determination of conjuqated bile acids in serum and bile usinq a novel radial compress sion separation system // Clinica Chemica acta, 1982, v. 119, -p. 302-309.
37. Bonnazi P., Calazesu C., Galeazzi R. Bile acid analysis: A.Rapid and sensitive Gas-Liquid Chromatoqraphic metod. // Pharmacological Pesearch communications, 1984, v. 16. №6, -p. 549-552.
38. Samuelson K., Aly A., Jobbansson C., Norman A. Serum and Urinary bile acids in Patents with Primery Biliary Cirosis. // J. of Gastroenteroloqy, v. 17, №1,1982,-p. 121-128.
39. Goldman M., Reno Z. V. et ol Bile Acids Metaboliet in Cirrhosis.
40. VIII. Quantitative Evaluation of Bile acid sinthsis from 70- H. 7a•j
41. Hydroxychole sterol and G- H. 26- Hydroxychole sterol // Hepatoloqy v.2, №1,1982, -p. 59-66.
42. Street I.M. Traffprd DIH, Makin H.L.J. The guantitative stimation of bile acids and their conjuqates in human bioloqical fluids. // J.Lipid Res 1983; 24.-p. 491-511.
43. Iwata Т., Vamasaki K. Ensymatic determination and thin-iauer chromatoqraphy of bile acids in blood. I.Biochem Tokyo, 1964; 56:-p. 424-431.
44. Turley S.D., Dictschy J.M. Re-evaluation of the 3a- hydroxysteroid dehydroqenase assay for total bile acids in bile. // J.Lipid Res 1978; 19. -p. 924-928.
45. Roda A., Roda E., Aldini R. et. al. Results with six «Kit» radioimmunoassay for primery bile acids in human serum intercompared. // Cein Chem 1980; 26: 1677-1682.
46. Dyfverman A., Sjovall J. Ion-pair extraction of bile acids with lipidex qel. // Anal Biochem 1983; 134; -p. 303-308.
47. Okuyama S., Kokubun W., Hiqashidate S., et. tl al A new analytical method of individual bile acids usinq hiqh performances liquid chromatoqraphy and immotilized 3- hydroxysteroid dihydoqenase in colymm for. // Chem Lett 1979; -p. 1443-1446.
48. Мансуров X.X. Современные представления о механизме образования желчных камней. В кн. желчнокаменная болезнь. Душанбе, 1981.-С. 25-29.
49. Мансуров Х.Х., Кахаров А.К. О генезе алитогенности желчи у собак. // В кн. желчнокаменная болезнь. Душанбе, 1981.-С. 29-31.
50. Кадыров А.Х., Мансуров Х.Х. К сравнительной оценки методом газожидкостной хроматографии состава желчных кислот в пузырной желчи человека и собаки. / в кн. Актуальные вопросы патологии печени. Душанбе, 1985. Вып.9. -С. 43-47.
51. Кадыров А.Х., Тамурадова Г.Б., Гафарова М.А. Определение желчных кислот в желчи методом газожидкостной хроматографии. // Лабораторное дело. М. Изд.«Медицина», №6.-С. 343-345.
52. Кадыров А.Х. Определение конъгированных желчных кислот методом газожидкостной хроматографии. « Желчнокаменная болезнь». // Мат. Всесоюзного симпозиума» изд. «Дониш», Душанбе, 1981.-С. 73-74
53. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х., Назарова З.Д. Исследование содержания желчных кислот у здоровых лиц и у больных с различной патологией печени и желчевыделительной системы. Вестнык Авиценны , №1-2,-С. 339-345.
54. Кадыров А.Х., Орзиев З.М. Определение желчных кислот сыворотки крови методом газожидкостной хроматографии. // Лабораторное дело. Москва, «Медицина», 1986. -С. 26-28.
55. Berqsttrom S., Danielsson H.Formation and tism of bile acids In: Code CF, Heidel W., eds. Handbook of physioloqy, Sect, 6 vol v. Washinqton DC: American physioloqical Socity, 1988: -p. 23912407.
56. Мансуров Х.Х. Ключевые вопросы патогенеза желчнокаменнобразования. // Проблемы гастроэнтерологии. Душанбе: Изд-во «Дониш», 1993, №1. -С. 3-9.
57. Bjorktem I. Danielsson Н. Biosintesis and metabolism of bile acids in man. // -In: Proqress in liver disease, v. eds. by H. Popper and F. Schaffner. New York, Grune and Stratton, 1976.
58. Anderson K.E, M Kok E., Javit N.B. Bile acid synthesis in man. Metabolism of 7a- hydroxycholesterol 14C and 26-hydroxycholesterol-3 // H. J.Clin. Invest., 1972, v. 51. -p. 112-117.
59. Shefer S., Chend F.W., Dayae B. et. al A. 25- hydroxylation parhway of cholic acid biosintesis in man and rat.-J.Clin. Invest, 1976, v. 57. -p. 897-903.
60. Мансуров Х.Х. Желчнокаменная болезнь // В кн. Актуальные вопросы патологии печени. Вып. 9, Душанбе, 1985. -С. 7-8
61. Нуралиев Ю.Н., Авазов Д.А. Изв. АН Тадж. ССР, отд. биол.наук, 1989, №4, -С. 74-79.
62. Мансуров XX., Мансурова Ф.Х., Кадыров А.Х. Терапия зиксорином больных с поражением гепатобилиарной системы // Венгерская фармакотерапия. Изд. «Медицина». Будапешт-Венгрия, ни. 0133-5413. 3044884. -С. 123-128.
63. Мансуров XX., Мансурова Ф.Х., Кадыров А.Х. Терапия зиксорином больных с поражением гепатобилиарной системы В кн. Актуальные вопросы патологии печени. Душанбе: Изд. «Дониш», 1985. Вып. 9. -С. 122-130.
64. Kwann К.Н., Hiquchi W.J., Hofmann A.F. Dissolution Kinetics of cholesterol in simulated bile. // Influence of simulated bile composition.-J.Pharm.Sci-1987/vol. 67.-№12. -p. 1711-1714.
65. Геня Л.П., Гребнев А.Л. Новые возможности в лечении желчнокаменной болезни. // В жур. Клиническая медицина, 1988. №5.-С. 30-37.
66. Hoffmann A.F., Paumqarner G. Chenodeoxycholic Acid Therapy of Gallstones.-Proqress Repport. Schaffer verlaq, Stuttqazt New York. -1875.-p.23.
67. Manssurov H.H. The chemical dissolution of cholesterol qaiiston and elimination of the litoqenic properties of the bile by means of chenodeoxycholic acid. // Cheno-Urso-Report. 1981. №9.-p. 251-258.
68. Manssurova F.H. Conqes in bile chemistry and dissolonqed of choiesterol calculi under prolonqed therapy with chenodeoxycholic acid // Cheno-Urso-Report, 1988, №9. -p. 259-268.
69. Мансуров X.X. В кн. желчнокаменная болезнь. -Душанбе, 1991. -С. 222-223.
70. Heaton K.W. Dietary fibre and Biliary Lipids in Gallbladder Disease ad by Raven Press, New York. -1985. -p. 213-222.
71. Shehaffer Е., Small D., Gallston disease; pathoqenesis and Manayment-Cuss. Probl. Surq, 1976, v. 19. №7, -p. 33-72.
72. Adler R.D., Duane W.C. Effects of Low doss of chenodexycholic acid feedinq on biliary lipid metabolism // Gactroenteroloqy, 1975, v. 68. -p. 326-334.
73. Coun M., Chunq A. Dietary cholesterol Influences chenodexycholic acid inhibition of Hepatic Choesterol synthesis. // Gastroenteroloqy, 1976, v. 70, -p. 163-174.
74. Dowlinq R.H. A personal view of qallstone // Hepatoloqu, 1989, v. 3. -p. 9-12.
75. Гребнев A.JT., Геня Л.П. Отделенные результаты холелитической терапии у больных желчнокаменной болезнью препаратами хено и урсодезоксихолевой кислот // В журнале клиническая медицина, 1991, №6. -С. 63-66.
76. Гребнев А.Л., Голчевская B.C., Геня Л.П. Опыт применения препарата хенофальк у больных желчнокаменной болезнью. Душанбе, 1981.-С. 121-123.
77. Кадыров А.Х., Назарова З.Д. Технология получения холевой кислоты. Мат. научной конференции, посвященной 50-летию института химии им. В.В. Никитина АН ТР. // Тез. докладов, Душанбе, 1996, -С. 33-34.
78. Кадыров а.х., Хайдаров К.Х. Разработка технологии получения За,7а,12а-тригидроксихолановой кислоты. Сб. трудов научно-практ. семенара «Внедрение разработок учёных Таджикистана промышленность», Душанбе, 2001, -С. 95-97.
79. Кадыров А.Х. Синтез и свойства и биологическая активность нитро-бензо /в/ тиофен- и 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1диоксидов.//Дисс. д.х.н., Душанбе, 1998,-С. 105-117.
80. Bouchies J.A.O. Gallstones-Urso-Cheno-Report-1990, №44,-p. 26-31.
81. Физср JI., Физер М. Органическая химия. Изд. «Химия», Москва, 1969, Т.1.-С. 70.
82. Назарова З.Д., Кадыров А.Х., Абдуллоев Т.Х., Хайдаров К.Х. Исследование структурных особенностей биологически активных моноглицидных эфиров желчных кислот. // Докл. АН TP, 1998, XLI. №11-12, -С. 17-21.
83. Неканиси И. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. / Изд. «Мир», 1965. -С. 36-39.
84. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х., Назарова З.Д. Синтез, свойства веществ растворяющие холестериновые камни желчного пузыря на основе некоторых стероидов и доугих кислот. Вестник Авиценни., Душанбе, 2006, т. 1-2, -С. 339-345.
85. Сайфуддинов А.К. Исследование содержания желчных кислот в желчи и сыворотке крови методом ГЖХ. // Дис. к.б.н. Душанбе, 2004, С. 68-72.
86. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. Глицериновый эфир За,7а-дигидроксихолановой кислоты, способ его получения и применения в качестве лекарственного средства. НПИ Центр. РТ, 2002, №23, Сер. 34.57.21.
87. Кадыров А.Х., Назарова З.Д., Хайдаров К.Х. Глицериновый эфир За,7а-дигидроксихолановой кислоты для растворенияхолестериновых желчных камней. // Докл. АН РТ, 1997. т. XY, №1-2,-С. 12-15
88. Муродова М.М., Кадыров А.Х., Назарова З.Д., Хайдаров К.Х. Модификационный синтез некоторых производных холановых кислот.//Докл. АН РТ, 2006. Том, 49.- №10-12. -С. 933-938.
89. Назарова З.Д., Муродова М.М., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. Синтез и свойства аминотиофенсодержащих желчных кислот. // Материалы Респ. конф. «Достижения в области химии и химической технологии», -Душанбе, 2002, -С. 77-79.
90. Кадыров А.Х., Халиков Д.Х.-Ш-региональное совешание республик Средней Азии и Казахстан по химическим реактивам. Тошкент, 1990, ч. И, -С. 106-107.
91. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х, Гиёсов А.Ш. -Синтез и биологическая активность некоторых производных желчных кислот. Душанбе: Изд. «Хаём», 2000, -С. 4-10.
92. Муродова М.М., Назарова З.Д., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. Гидразиды некоторых производных холановых кислот. // Докл. АН РТ, 2005.-Т. XLVIII.-№2. -С. 18-20.
93. Мансуров Х.Х., Мансурова Ф.Х., Гафарова М.А., Характеристика химизма желчи на разных стадиях развития холестеринового холелитиаза. В кн. Материалы пленума ВНОГ, посвящ. памяти акад. В.Х. Василенко.-Москва-Смоленск. -1988. -С. 502-504.
94. Niderhiser Р, Port, Wederster L. Studies on the importence of lecithin for cholesterol solubilisation in bile. // J. Lab. Clin/ Med/ -1966. -v. 68 -p. 90-102.
95. Nisell, Anqelin В., Lejid В., Einarsson K. Comparative effect of ursodeoxycholic and chenodeoxycholic acid on bile acid Kinetics and biliary lipid secretion in human. Evidence for different in human.
96. Evidencs for different modes of action on bile acid syhthesis-Gastroenteroloqy1983. -vol.85. -№6. -p. 1284-1256.
97. Назарова З.Д., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. Синтез тетрагидробензо /в/ тиофенсодержащих стероидов. // Докл. АН РТ, 1998, T.XLI, №11-12. -С. 63-66.
98. Назарова З.Д., Муродова М.М., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х.-Синтез и свойства аминотиофенсодержащих желчных кислот. Мат. респ. конф. «Достижения в области химии и химической технологии». -Душанбе, 2002, -С. 77-79.
99. Назарова З.Д., Муродова М.М., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. Синтез и свойства аминотиофенсодержащих желчных кислот. // Мат. респ. конф. «Достижения в области химии и химической технологии»-Душанбе, 2002, -С. 198.
100. Муродова М.М., Кадыров А.Х., Назарова З.Д., Хайдаров К.Х. Синтез новых производных желчных кислот. // Докл. АН РТ, 2005. Т. XLVIII №2. -С. 21-25.
101. Вяхирев Д.А., Шушунова А.Ф./ Руководства по газовой хроматографии. -Москва.: «Высшая школа», 1987, -с. 224-239.
102. Вайсбергер А., Проскоуэр Э., Риддук Д., Тунис Д. Органические растворители. М. 1975 «Наука», -С. 518.
103. Чудаков И.Е., Гальперн Т.Д., Волынский Н.П. Микро- и полумикро определение серы в органических соединениях, нефтях и нефтепродуктах. // Методы анализа органическихсоединений нефти, их смесей и производных. М.: АН СССР, 1960, -С. 20-21.
104. Ю9.Караулова К.Н., Майпонова Д.Ш., Гальперн Г.Д. Синтез 2-метил-1-тиаиндана и перегруппировка аллиларилсульфидов. ЖОХ, 1960, т. 30. -С. 3292-3297.
105. Климова В.А. Основное микрометоды анализа органических соединений. М., «Химия», 1967, -С. 69-76.
106. Ш.Милонов О.Б., Васильев Р.Х., Сухомлина Р. А. Лапароскопическая рентгенотелевизионная холонгиография // хирургия. 1970. №6. -С. 107-114.
107. Милонов О.Б., Гуреева Х.Ф. Современные аспекты растворения желчных камней. //Хирургия. 1984, №7. -с. 144-150.
108. Негай А.И., Стукалов В.В., Ж УК A.M. Неоперативное удаление камней оставленных в желчных протоках. // Вестн. хир. 1978. №3. -С. 32-37.
109. Негай А.И., Стукалов В.В., Ж УК A.M. Неоперативное удаление камней оставленных в желчных протоков при их наружном дренировании. М., 1987, -С. 5-154.
110. Thistll J.L., Hoffman A.F., Babayan V.K. MCG Rapidly Dissolve cholesterol Gallstons. // Gastroenteroloqy, 1977. v. 72. -p. 1141.
111. Adler R.D., Duane W.C. Effects of low doss of chenodeoxycholic acid Feedinq on Biliary lipid metabolism // Gastroenteroloqy, 1975. v. 68. -p. 326-334.
112. Coune M.J., Chunq A. Dietary cholesterol in fiienees chenodeoxycholic acid inhibition of Hepatic Cholesterol synthesis // Gastroenteroloqy, 1976, v. 70, A-163/874.
113. Dowlinq R.H. Apersonal view of qallstone // Hepatoloqy, 1980, v. 3. Aditorial, -p. 9-12.
114. Lansford С., Mehta S., Kern F., The Tretment of Retaineds stons the common bile duct with sodium cholate Infusion //Gut, 1974, v. 15. -p. 48-51.
115. Tooli J., Jabbonski P., Watts J. Dissolution of Human Gallstones // J.Surq. Res., 1975, v. 74. -p. 47-53.
116. MoIokhia A., Feid K., Dissolution of Model Gallstones in vitro: Implications for T-Tubeinfusion Nretment of Retained common duct stons // Gastroenteroloqy, 1975. v. 69. -p. 849.
117. Wies H.J., Holtermuller K.H. Gllsdorf P. Gallstone dissolution with chenodeoxcholic acid // A Clinical study, klip. Wschr. 1980, v. 58, №6, p. 313-320.
118. Галкин В.A. Тер. архив №1, 2003 -C.6-9.
119. Мансуров Х.Х. -«Проблемы гастроэнтерологии» №1-2. (21), 2001,-С. 31-40.
120. Мансурава Ф.Х. Новые подходы для раннего патогенетического лечения и предупреждения камнеобразования. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. Душанбе. 1983. -С. 10-12.
121. Мансурова Ф.Х. Желчнокаменная болезнь в Таджикистане. Автореф. Дисс. док. мед. наук. Душанбе, 1997. -С. 174-176.
122. Ross F.G., Penninqton C.R., Bouchier A.D. Gasliqvid chromatoqraphic assay of serum bile acids. H.J. analytical biochemictry. 1987. v. 80. -p. 458-465.
123. А.Х. Кадыров, М.М. Муродова, К.Х. Хайдаров. Синтез и биологическая активность сложных эфиров холановых кислот. //
124. Материалы Республиканской научно-практическойконференции «Актуальные вопросы семейной медицины», поев. 75-летию член-корр. РАМН, проф. Ю.Б. Исхаки, Душанбе, 2007г. -С. 32-33.
