Синтез и свойства новых фосфорилированных метанофуллеренов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ



На правах рукописи

БЕРЕЖНАЯ ЛЮЦИЯ ШАМИЛЕВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ МЕТАНОФУЛЛЕРЕНОВ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 4 Ш

Казань 2009

003470014

Работа выполнена в лаборатории Химии углеродных наноматериалов Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, член - корр. АН РТ, профессор Нуретдинов И.А.

доктор химических наук, член - корр. РАН, профессор Джемилев У.М.

доктор химических наук, профессор Бурилов А.Р.

Учреждение Российской академии наук Институт проблем химической физики научного центра РАН в Черноголовке

Защита диссертации состоится «3» июня 2009 года в 14 часов 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу: 420088, г.Казань ул. акад. Арбузова, 8, конференц - зал ИОФХ КазНЦ РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, Учреждение Российской академии наук Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН.

Автореферат диссертации разослан «29 апреля» 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических паук

Муратова Р.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Фуллерены - новая аллотропная форма углерода, привлекают внимание исследователей своими возможностями практического применения в науке, в биологии и медицине, в полупроводниковой технике и наноэлектронике, в качестве материалов для нелинейной оптики, включением фуллеренов в полимерные системы. Основные направления получения новых материалов и биологически активных соединений на основе фуллеренов связаны с их функционализацией при помощи различных реагентов. В химии фуллерена наиболее широко изучаются фуллеропирролидины, получаемые по реакции Прато и метанофуллерены, получаемые по реакции Бингеля-Хирша. Необходимо отметить, что фуллеропирролидины и метанофуллерены являются до последнего времени наиболее часто применяемыми производными фуллеренов при получении биологически активных препаратов и материалов для создания наноустройств. Методы их синтезов достаточно хорошо разработаны для получения больших количеств производных фуллеренов для проведения широких испытаний их свойств. На основе метанофуллеренов созданы элементы для получения «солнечных ячеек» и лекарственные препараты для лечения заболеваний человека. Поэтому актуальным является разработка методов получения новых метанофуллеренов, в том числе содержащих фосфорильные, нитроксидные и тиофеновые фрагменты, и изучение строения и свойств полученных соединений. Подобные соединения могут быть полезны при получении новых биологически активных соединений и компонентов для создания наноустройств.

Целью работы является: разработка эффективных методов получения различных фосфорорганических производных фуллеренов, изучение их строения и свойств; метанофуллеренов, содержащих нитроксидные группы, изучение их свойств и биологической активности и метанофуллерена, содержащего тиофеновые группы на основе реакции Бингеля-Хирша. Изучение способности метанофуллеренов образовывать пленки Ленгмюра-Блоджетг на границе вода-воздух и свойства этих пленок.

Научная новизна работы. Впервые разработан метод получения ранее неизвестных фосфорорганических метанофуллеренов взаимодействием фуллерена С6о и С70 с производными бромфосфонуксусной кислоты и дифосфонметана в присутствии гидрида натрия или диазабициклоундецена (DBU) в качестве основания. Этот метод имеет преимущество перед другими в выходе целевых продуктов ( до 80%) и относительной быстроте протекания реакции.

Рассмотрен механизм протекания ретро-реакции Бингеля в условиях электрохимического восстановления метанофуллеренов и установлены основные параметры этого процесса.

Впервые получены метанофуллерены, содержащие в своем составе от одного до четырех нитроксидных фрагментов, изучена их биологическая активность и строение при помощи спектральных методов.

Впервые синтезирован 3-тиофенметиловый эфир малоновой кислоты и на его основе соответствующий метанофуллерен.

Впервые выявлены способность синтезированных метанофуллеренов к образованию пленок Ленгмюра-Блоджетт на границе вода-воздух и условия их формирования.

Практическая значимость работы. Разработанные методы позволяют получать ранее неизвестные метанофуллерены в больших количествах, достаточных для обеспечения биологических исследований. В данной работе показана возможность

получения высокоэффективных антилейкемических комбинированных препаратов на основе бис-нитроксидного малонатного метанофуллерена и известного цитостатика ЦИКЛОФОСФАМИД, позволяющих вылечивать около 70% зараженных лейкемией Р-380 мышей без сохранения симптомов лейкемии.

При исследовании строения бис-нитроксидных метанофуллеренов методом время разрешенной ЭПР спектроскопии впервые установлена сверхтонкая структура возбужденного квинтетного состояния, что имеет значение для исследования строения вещества в жидких растворах.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались в качестве стендовых и устных докладов и обсуждались на международном симпозиуме «Фуллерены и атомные кластеры», Санкт-Петербург, Россия, 2003г., 2005г., 2007г.; XVIII Менделеевском съезде, Москва, 2007г.; международной конференции «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии.», С-Петербург, 2004 г.; Third International symposium Molecular design and synthesis of supramolecular architectures, Kazan, Russia, 2004 г.; XIY International conference on chemistry of phosphorus compounds, Kazan, Russia, 2005r., Российская конференция с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы», Москва, 2005г., III международная конференция «Высокоспиновые молекулы и молекулярные магнетики», Иваново, 2006г., VI Всероссийский научный семинар «Химия и медицина», Уфа, 2007г.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 17 печатных работ в рецензируемых российских и международных журналах и тезисы 18 докладов на различных всероссийских и международных конференциях.

Работа выполнена в лаборатории Химии углеродных наноматериалов Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН в соответствии с научным направлением по г/б теме «Электронное строение, стабильность и реакционная способность фуллеренов и их производных. Разработка подходов к созданию на их основе полимерных материалов, включая токопроводящие пленки» (№ гос.рег. 0120.0503491). Работа поддержана грантами РФФИ {проекты № 02-03-32900, № 05-03-32633, № 01-03-32181-а, № 09-03-00931-а) и Академии наук Республики Татарстан (№ 03-03-96246, № 07-7.3-142, № 07-7.3.2).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах и включает введение, литературный обзор, обсуждение собственных результатов, экспериментальную часть, выводы и список использованной литературы (154 наименования). Текст диссертации проиллюстрирован 44 схемами, 37 рисунками, 6 таблицами,

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ МЕТАНОФУЛЛЕРЕНОВ

1. Синтез моно-и дифосфорилированных метанофуллеренов С»,о и С70

Циклоприсоединение к С60 карбанионов, генерируемых из а-галоген-замещенных соединений - это наиболее эффективный путь синтеза метанофуллеренов. Впервые такой метод функционализации фуллереновой сферы описал Бингель. Введение в молекулу Сбо различных «фармакофорных» и реакционноспособных групп может привести к новым соединениям с биологическими и другими полезными свойствами. Известно, что введение фосфорильной группы вместо карбонильной в молекулы органических соединений приводит к существенным изменениям их свойств. Поэтому нами был предпринят синтез метанофуллеренов Си и С7о, содержащих в своем составе одну или две фосфорильные группы.

При взаимодействии эфиров фосфоно(бром)уксусной кислоты с фуллереном С^о в присутствии гидрида натрия происходит образование 61-алкоксикарбонил-61-(диметоксифосфорил)метано[60] фуллеренов.

Реакции протекают в мягких условиях, при перемешивании в среде толуола, при комнатной температуре. Для выделения продуктов этих реакций была использована колоночная хроматография на силикагеле при постоянном контроле методом ВЭЖХ. Строение и состав полученных соединений подтверждены физико-химическими методами и элементным анализом. Таким образом, были получены новые фосфорилированные метанофуллерены и показано, что мягкие условия синтеза позволяют ввести в молекулу Сбо различные функциональные группы.

Продолжением этих работ стал синтез §ис(диалкоксифосфорил) метанофуллеренов Сбо и С70. При взаимодействии бис(диалкоксифосфорил)бромметанов с фуллереном С60 в присутствии гидрида натрия в толуоле образуются соответствующие бис(диалкоксифосфорил)метанофуллерены 13 и 14.

?

И=Ме (7), Е1 (8), Мепйу! (9).

1 ?

С40 + (Я0)2РСНВгР(0Н)2 11-12

? ?

+ ,\«Вг

+

(13); Рг' (14)

13-14

Практически за один час при комнатной температуре в среде толуола в этой реакции полностью расходуется исходный фуллерен Сбо и образуется моноаддукт 13 с выходом ~ 72 %. Образование соединения 14 протекает еще быстрее (15-20 мин.) и с таким же высоким выходом (-80 %). Полученные фосфорилированные метанофуллерены выделены колоночной хроматографией на 8Ю2 строение доказано комплексом физико-химических методов. Строение соединения 14 доказано методом рентгеноструктурного анализа.

'f

7ч

Ф&Ъ

Рис. 1. Геометрия комплекса метанофуллерена 14 с хлороформом в кристалле. Атомы

водорода не показаны.

Нами изучено взаимодействие бис(диэтоксифосфорил)бромметана с фуллереном С7а в присутствии гидрида натрия в качестве основания в толуоле. Реакция протекает при комнатной температуре и приводит в основном к образованию бис(диэтоксифосфорил)метанофуллерена С70. Ход реакции контролировался методом ВЭЖХ.

(EWWS^riOKOEq,

Р(ОХОЕ<Ь I Kall CHBr --

P(OXOEt),

15

В молекуле фуллерена С70 имеется три типа неэквивалентных 6,6-связей (а—Ь, с—с и d—е), вследствие чего могут образовываться три продукта - А, В и С. Сопоставив квантово-химические расчеты теплот образования продуктов реакции со спектральными данными и литературными аналогиями полученному метанофуллерену С7д была приписана структура, отвечающая присоединению по типу а-Ь.

2. Синтез региоизомеров бис-метанофуллерена, содержащего диэтоксифосфонатные группы.

Известно, что растворимость в воде метанофуллеренов на основе эфиров малоновой кислоты зависит от числа карбоксильных групп в молекуле. При наличии в молекуле шести карбоксильных групп трис-метанофуллерен растворяется в нейтральной воде (при рН 7). Такие соединения представляют интерес в плане биологической активности для получения водорастворимых производных фуллерена Ст в результате гидролиза соответствующих изомеров.

Чтобы наглядно описать пространственное расположение присоединенных групп, молекула С60 подразделяется относительно места двойной атаки в трех областях на полушарии: eis (cis-1, cis-2, cis-3), экватор (e) и trans (trans-1, trans-2, trans-3, trans-4).

Л

В связи с вышесказанным, нами было изучено образование бис-метанофуллерена, содержащего в молекуле четыре фосфорильные группы. Синтез соединения проходит в результате взаимодействия карбаниона бис(диэтоксифосфорил)бромметана с бис(диэтоксифосфорил) метанофуллереном.

Ü ?

R = Et;16a-e -

16 а - trans-1- 5.3 % (10 мг) 16 d- trans-4- 8.0 % (15.1 мг) ' .

16 b-trahs-2- 23.9 % (45 мг) 16 е- е- 28.5 % (53.8 мг).

16 c-trans-3- 34.3 % (64.6 мг)

В реакционной массе по данным ВЭЖХ анализа имелось пять основных веществ, которые были выделены колоночной хроматографией на Si02 при постоянном контроле методом ВЭЖХ. В ходе реакции из-за стерической загруженности присоединяемого адденда практически совсем не образуются с«-изомеры. Предпочтительными продуктами в синтезе соединений 16 а-е являются trans-3, е и trans-2 изомеры. Все выделенные соединения хорошо растворимы во многих органических растворителях. Строение полученных соединений установлено спектральными методами.

3. Синтез нитроксидсодержащих метанофуллеренов.

Как сам фуллерен, так и его производные, молекулы которых обладают электроноакцепторными свойствами, способны выступать в роли ловушек для свободных радикалов. При этом функционализированные производные фуллеренов более реакционноспособны к свободным органическим радикалам, чем незамещенный фуллерен С60. Поэтому нитроксидсодержащие метанофуллерены вызывают особый интерес, так как сочетание в молекуле метанофуллеренового, фосфонатного фрагментов и нитроксильного радикала, каждый из которых обладает определенным набором свойств, может привести к соединениям с новыми биологически активными свойствами.

Основываясь на этих данных, нами были синтезированы ранее неизвестные малонатные и фосфорилированные метанофуллерены. При взаимодействии нитроксидсодержащих эфиров малоновой, фосфонуксусной и метилендифосфоновой кислот и фуллерена Сбо в присутствии тетрабромметана (СВГ4) и 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ена (ЭВи) происходит образование соответствующих нитроксидсодержащих метанофуллеренов 22-26.

СО-Од До-

с«, + сн2 I4 I

со-ос2н5

В аналогичных условиях были получены соединения 23, 24, 25, 26. Необходимо отметить, что синтез соединения 26 проходит в присутствии как БВИ, так и гидрида натрия одновременно.

Полученные соединения выделены колоночной хроматографией на 8Ю2, идентифицированы УФ, ИК, ЯМР 13С, ЭПР-методами и рентгеноструктурным анализом (23, 26). Состав соединений подтвержден методом масс-спеюрометрии МА1ЛЭ1 ТОР. Чистота соединений контролировалась ВЭЖХ- методом.

Строение соединений 23 (рис.слева) и 26 (рис.справа) доказано методом РСА.

Наличие нитроксильных фрагментов в молекулах синтезированных соединений подтверждается методом ЭПР.

Следует отметить, что исследование методом время-разрешенной ЭПР спектроскопии метанофуллеренов с биснитроксидными радикалами позволило выявить фундаментальные свойства молекул этих соединений. К. Корвайя и сотрудники впервые наблюдали возбужденное квинтетное состояние в жидких растворах, которое имело место при взаимодействии возбужденного триплета фуллереновой оболочки со спинами двух нитроксидных радикалов. Был зарегистрирован время-разрешенный ЭПР спектр соединения 25 в толуоле.

4. Синтез метанофуллерена, содержащего тиофеновый фрагмент.

Известно, что при создании композитных устройств для получения электрической энергии при использовании солнечного света широко используются тиофенсодержащие полимеры. Для изучения возможности получения таких материалов, содержащих фуллереновую оболочку в боковой цепи нами был предпринят синтез тиофенового производного малоновой кислоты.

Реакцией фуллерена Сбо, бис(тиофено-3-метилкарбокси)метана в присутствии СВг4 и ГЖи, был получен 61-бис(тиофено-3-метилкарбокси)метано[60]фуллерен. Соединение 28 было выделено колоночной хроматографией на ЙЮз, Строение этого вещества подтверждено спектральными методами, методом РСА , состав масс-спектроскопией

МА1ЛЛ ТОР.

и

5.Электрохимическое и ЭПР исследование фосфорилированных метанофуллеренов

Особое место в электрохимических исследованиях занимают метанофуллерены, что обусловлено поиском новых материалов и биологически активных препаратов. Методами ЦВА и электролиза в сочетании с ЭПР, а также квантово-химических расчетов было исследовано электрохимическое восстановление и стабильность образующихся интермедиатов синтезированных фосфорилированных метанофуллеренов.

Следует отметить, что в этих работах впервые был предложен механизм электрохимического ретро-циклопропанирования (ретро-реакция Бингеля) для малонатного фуллерена и фосфорилированных производных фудлерена.

5.1. Моно - и дифосфорилированные метанофуллерены. Ретро-реакция Бингеля.

Соединения 7-9 восстанавливаются трехступенчато практически при одних и тех же потенциалах, однако несколько труднее Сбо. Образующиеся анион-радикалы стабильны и регистрируются методом ЭПР (g 1.9998-^1.9999, ДН 0.20-0.28 мТ). При более длительном восстановлении они частично обратимо переходят во вторичные димерные радикалы (g 2.0004-2.0010, ДН 0.020-0.028 мТ).

В дианионах соединений, образующихся при потенциалах переноса второго электрона, происходит медленное (ki = 0.24 - 0.32 с'1), а в трианионах быстрое (выше скорости подвода вещества к поверхности электрода) постадийное расщепление С-С связей фуллереновой оболочки с метаноуглеродом с переносом электронов, элиминированием заместителей и образованием дианиона Ceo2' и трианион-радикала Сбо3 соответственно (ретро-реакция Бингеля). При последующем окислении этих анионов •образуется С60, который был идентифицирован хроматографически (ВЭЖХ). Процесс восстановления соединений 7-9 при потенциалах трех волн может быть описан схемой.

32Г —|(S><3S-f

РЮХОЮ, (RO)jP(O)

|(§К—* fe.

II t PíOWORV * з'

Для бис(диэтоксифосфорил)- и бис(диизопропоксифосфорил)метано [60]фуллеренов 13-14 и бис(диэтоксифосфорил)метано[70]фуллерена 15 методом циклической вольтамперометрии в системе о-дихлорбензол-ДМФА (3:1 у/у)/Ви4КВР4 (0.1 моль л"1) на стеклоуглеродном электроде регистрируется четыре пика восстановления Ергеа, а на обратной ветви соответствующие им четыре пика окисления Ер ок.

Электрохимическое восстановление дифосфонметанофуллеренов 13-15 протекает аналогично восстановлению диметоксифосфорил(алкоксикарбонил) метано[60]фуллеренов 7-9 лишь с тем отличием, что в данном случае процессы элиминирования метаногруппы

реализуются с высокой скоростью на стадии дианиоиа. Это значит, что дифосфонметаногруппа в процессах электронного переноса является лучшей уходящей группой, что позволяет предложить их в качестве защитных. В настоящее время в химии фуллеренов метаногруппа рассматривается в качестве таковой, введение которой и последующее снятие после функционализации фуллерена открывает перспективы в синтезе новых производных фуллерена. Наличие двух диалкоксифосфорильных групп повышает нуклеофугность метаногруппы. Поскольку эта группа и вводится легче, то является более предпочтительным ее использование в качестве защитной.

5.2. Региоизомерные бис[бис(диэтоксифосфорил)метано][бО]фуллерены.

Для региоизомерных бис[бис(диэтоксифосфорил)метано][60] фуллеренов 16 а-с в среде о-ДХБ-ДМФА (3:1 об./об.)/0.1М BU4NBF4 на стеклоуглеродном электроде регистрируется четыре ступени восстановления и соответствующие им четыре ступени окисления.

Электрохимическое исследование в сочетании с ЭПР-методом показало, что первый пик восстановления по данным ЦВА является обратимым для всех изомеров. Это свидетельствует о том, что анион-радикалы бис-метанофуллеренов tr-1, tr-2, tr-3, е при потенциалах первого пика вполне устойчивы в данной среде при комнатной и пониженной температуре, не вступают в последующие превращения и в заметной степени не элиминируют метаногруппу по крайней мере в течение 30 мин. В анион-радикале tr-4 изомера, вполне устойчивого при пониженной температуре, при комнатной температуре происходит медленное раскрытие циклопропанового кольца, элиминирование одной метаногруппы и процесс длительного электролиза при потенциалах первого пика приводит в конечном счете к анион-радикалам монометано[60]фуллерена и [60]фуллерена.

При потенциалах второго пика происходит перенос электрона на анион-радикалы бис-метанофуллеренов с образованием дианионов. Для всех изомеров дианионы неустойчивы и претерпевают быстрые превращения, т.е. расщепление С-С связи и раскрытие циклопропанового фрагмента с образованием дианиона, из которого далее через параллельные процессы протонирования метаноуглерода и восстановления в трианион-радикал получаются дианионы монометанофуллерена и анион бис (диэтоксифосфорил)метана. Аналогичное превращение претерпевает и дианион монометанофуллерена с образованием, в конечном счете дианиона фуллерена С602~.

5.3. Фосфорилированные метанофуллерены содержащие один или два нитроксильных радикала

С привлечением модельных соединений методами циклической вольтамперометрии, ЭПР с in situ электролизом, препаративного электролиза с последующим ВЭЖХ и ЯМР 31Р контролем реакционной смеси исследовано электрохимическое восстановление фуллереновой сферы, восстановления нитроксила фосфорилированных метанофуллеренов 24, 25 в системе о-дихлорбензол-ДМФА (3:1, по объему)/0.1 М BU4NBF4. На ЦВА-кривых регистрируется четыре основных пика восстановления, отвечающие переносу электронов на фуллереновую сферу, и соответствующие им четыре пика реокисления. При потенциалах первой ступени происходит перенос одного электрона на фуллереновую сферу с образованием достаточно стабильных бирадикал-анионной и трирадикал-анионной систем для 24 и 25, соответственно.

При потенциалах второй ступени восстановления генерируются фуллеренцектрированные дианионы. Перенос второго электрона на фуллереновую сферу индуцирует два параллельных процесса: внутримолекулярный перенос электрона с фуллереновой сферы на нитроксильный радикал с образованием аниона гидроксиламина и раскрытие трехчленного цикла. Интермедиат с раскрытым циклом стабилизируется циклизацией в фуллеродигидрофуран А (в минорных количествах) или протонированием и элиминированием адденда в виде карбаниона, т.е. протекает ретро-реакция Бингеля (основной процесс). Карбанион в свою очередь протонируется с образованием фосфоната В или перегруппировывается с образованием фосфат иона С и ацетилена Ю ( см.схему). Все эти химические реакции существенно ускоряются при переносе третьего электрона на фуллереновую сферу. Фуллерен С6о также является основным продуктом восстановления метанофуллеренов при потенциалах четвертого пика и последующем реокислении.

я' \

• 0 „! .О ...

♦ Си Мя'ОиЛтоРДООМв + (R'0JR!0)pt + HCHCOMe

О'

В CD

А

6. Взаимодействие фосфорилированных метанофуллеренов со свободными радикалами

Реакционная способность фуллерена и его производных улавливать радикалы очень привлекательны для медицинской химии. В биологических системах наиболее распространенными и активными радикалами являются различные активные формы кислорода, которые участвуют в процессах окисления. Поэтому, обладая аитиоксидантными свойствами, фуллереновые производные являются интересными объектами в плане биологической активности. Кроме того, перспективность их применения обусловлена достаточно низкой токсичностью, производные С6о не являются канцерогенами.

С этой целью в институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова методом ЭПР изучены аддукты присоединения различных радикалов к метанофуллеренам 7, 13, а также к региоизомерам C60[C[P(O)(OEt)2]2]2- Было показано, что фосфорилированные метанофуллерены 7 и 13 в реакции присоединения свободных радикалов более реакционноспособны, чем фуллерен С60, поскольку доминирующим направлением атаки радикалами является та же полусфера фуллерена, к которой уже присоединен метанофратент. Наличие метанофрагмента приводит к деформации углеродного остова, что способствует изменению кривизны поверхности фуллерена, введению стерических препятствий, проявлению полярных эффектов вблизи присоединенных групп, что ведет к заметному увеличению активности отдельных углеродных атомов в присоединении к ним свободных радикалов. Согласно квантово-химическим расчетам для соединений 7 и 13 пирамидальность и, соответственно, реакционная способность шести атомов углерода увеличены по сравнению с фуллереном С60- Также было установлено, что определенные в данной работе константы скорости

присоединения радикалов к метано[60]фуллеренам приблизительно на порядок больше соответствующей константы присоединения к отдельному углеродному атому в С60. При присоединении радикалов Я' к производным фуллерена, содержащим два метанофрагмента, на первый план выступает стерическое экранирование, которое зависит от взаимного расположения фосфорорганических трупп. Было установлено, что количество стабильных региоизомеров фосфорил-фуллеренильных радикалов при присоединении фосфоритов к изомерам С6о{С[Р(0)(0Е1 )2]2)2 зависит от взаимного расположения фосфорорганических групп и убывает в ряду иап$-2 > 1гат-4 ~ (гам-З > е.

7. Монослои Ленгмюра на основе фосфорилированного метанофуллерена. Совместимость фосфорилированных производных фуллерена и лецитина. Влияние ионов меди на состояние монослоев

Ряд призводных фуллерена имеет в молекуле фрагменты, входящие в состав лекарственных препаратов, применяемых в онкологии. Поэтому исследования межмолекулярных взаимодействий в системе «фуллереновое производное - биологическая среда» являются очень важными. Моделями таких систем могут служить монослои производного фуллерена на межфазной границе «водный раствор - воздух» и пленки на границе «твердое тело - водный раствор». Ионы металлов и рН среды оказывают влияние на поведение биосистемы.

Исследования проводились в Нижегородской государственной медицинской академии проф.Н.Б. Мельниковой и аспирантом Н.В.Губановой. Для исследований использовали 61-метоксикарбонил-61-(диметоксифосфорил)метано[60]фуллерен (7).

Исследования показали, что молекулы производного фуллерена образуют на поверхности воды плотно упорядоченный монослой, в котором каждая молекула примыкает к соседней и контактирует с водной подложкой. Причем высокое значение поверхностного давления (я = 70 мН/м) указывает на практически полное выталкивание гидрофобной части молекулы из водной подложки на ее поверхность. Было установлено, что соединение 7 дает стабильные монослои в широком интервале рН. Присутствие в субфазе ионов Си2+, 2а2+ в нейтральных и слабокислых средах изменяет структуру монослоев (предельная площадь на молекулу значительно уменьшается до значения 0.75 нм2).

Для биологических исследований необходимо получать функциональные производные, растворимые в воде или полярных средах. Это связано с доставкой лекарственного соединения к пораженному органу. Поэтому для не растворимых в воде, но физиологически активных производных необходимо найти удобную форму лекарственного препарата. Такой формой может служить везикулярная или липосомальная. Основу везикулы или липосомы составляет липид, способный самоорганизовываться в замкнутые полости, оболочку которой составляют один или

о

несколько бислоев. В работе исследовались свойства монослоев Ленгмюра и бислойных везикулярных структур на основе фосфорилированного метанофуллерена 7 и линида - 1-пальметоил-2-олеил-зп-глицеро-3-фосфатидилхолина (лецитин) методами изучения диаграмм сжимаемости, электронной спектроскопии и атомно-силовой микроскопии при следующих молярных соотношениях в системе «Р-метанофуллерен-лецитин» 1:0; 1:2; 1:5; 1:7; 1:20; 0:1. Полученные данные о незначительных межмолекулярных взаимодействиях в растворах при молярном соотношении 1:5 позволили сделать предположение о формировании гомогенной (смешанной) пленки из фосфорилированного метанофуллерена и лецитина на межфазной поверхности «вода - воздух». Наиболее вероятным является включение молекул метанофуллерена в монослой лецитина, при котором фосфорилированная группа контактирует с водой. Методом атомно-силовой микроскопии доказана способность фосфорилированного метанофуллерена и лецитина к образованию устойчивых везикулярных структур, показано, что ионы меди (И) способны включаться в бислойные везикулярные структуры на основе смеси «Р-метанофуллерен - лецитин», в присутствии которых размер везикул увеличивается почти вдвое.

8. Биологическая активность малонатных биснитроксидных соединений

Известно, что введение нитроксидных радикалов в состав некоторых фосфорилированных алкилирующйх противоопухолевых препаратов приводит к уменьшению их токсичности для теплокровных и повышению противоопухолевой активности. Нитроксидные радикалы, гфоявляющие свойства антиоксидантов, привлекают внимание с точки зрения защиты нормальных клеток и тканей от токсической стороны эффекта цитостатики, а также повышения химиотерапевтической чувствительности опухолевых клеток.

Основываясь на этих данных, нами была изучена антираковая активность бис-(0-2',2',6',6 -тетраметил-4 -оксипиперидинилоксил)карбонилметана (18) и 61-Бис-(0-2,2,6,6 -тетраметил-4 -оксипиперидинилоксил)карбонил-61-мета11о-[60]-фуллерена (23).

Все исследования по испытанию соединений 18 и 23 на противораковую активность были проведены в Институте проблем химической физики РАН (г. Черноголовка, Московская область) под руководством проф. Н.П. Коноваловой.

Для оценки терапевтической активности соединений 18 и 23 использовали экспериментальную опухолевую модель на штаммах лейкемии Р-388. Эти соединения применялись в комбинации с цитостатическим препаратом циклофосфамидом (ЦФА):

/—°\ /МСН2СН2С1)2 \

Исследования показали следующие результаты: индивидуальное введение циклофосфамида, 18 и 23 не имеет эффекта излечения животных с лейкемией Р-388. Комбинированная терапия циклофосфамидом в сочетании с 18 и 23 дала в результате выживание животных на 20 и около 70 %, соответственно. Следует отметить, что использование соединения 23 было более эффективным, чем использование 18. Выжившие животные не имеют симптомов лейкемии.

Д=|

* 40 ' Н

■ В

12 3 < $

Влияние 18 и 23 на эффективность комбинированной терапии лейкемии Р-388. Колонка 1: 30 мг/кг ЦФА; колонка 2: 50 мг/кг соединения 18; колонка 3: 200 мг/кг соединения 23; колонка 4: ЦФА + 18 (те же дозы); колонка 5: ЦФА + 23 (те же дозы). Каждая группа включает в себя 10 животных.

Таким образом, наличие фуллереновой сферы и нитроксидных радикалов в одной молекуле позволяет проявить свои защитные свойства на животных, носителях лейкемии Р-388, при применении их в комбинации с антираковым препаратом циклофосфамидом. Полученный результат предоставляет возможность модифицирования биологических реакций для химиотерапии опухолей при применении фуллереновых производных, содержащих нитроксильные радикалы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1.На основе реакции Бингеля разработан метод получения новых моно-и дифосфорсодержащих метанофуллеренов См и С70.

2. Впервые получены малонатные и фосфорилированные метанофуллерены, содержащие от одного до четырех нитроксидных радикала с биологически активными свойствами.

3. Впервые получены, выделены и охарактеризованы 5 региоизомеров [бис(диэтоксифосфорил)метано]фуллерена.

4.Методом циклической вольтамперометрии и электролиза в сочетании с ЭПР исследовано электрохимическое восстановление и стабильность образующихся интермедиатов синтезированных производных С<,0 и С7а в сравнении с фуллереном С60. Впервые рассмотрен механизм ретро-реакции Бингеля. Показано, что дифосфонметаногруппа в процессах электронного переноса является лучшей уходящей группой и предложено ее использование в качестве защитной в химии фуллеренов.

5. Изучены радикальные реакции монометанофуллеренов и бисметанофуллеренов. Показано, что метанофуллерены являются на порядок более активными в присоединении радикалов, чем фуллерен С60.

6. Получены монослои и пленки Ленгмюра-Блоджетг на основе фосфорилированного метанофуллерена, а также изучены межмолекулярные взаимодействия в смешанных монослоях с лецитином с образованием везикулярных структур. Показано, что включение ионов меди Си2+ в везикулярные структуры увеличивает размер везикул в два раза.

7. Исследования метанофуллеренов, содержащих нитроксидные радикалы на противоопухолевую активность позволили выявить их защитные свойства в комбинированной терапии с циклофосфамидом на штаммах лейкемии Р-388.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ

ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Нуретдинов И.А. Синтез фосфорилированных метанофуллеренов./ И.А. Нуретдинов, В.П. Губская, Л.Ш. Бережная, A.B. Ильясов, Н.М. Азанчеев.// Изв.АН. Сер. хим. -2000,-№12.-С. 2083-2085.

2. Нуретдинов И.А. Электрохимическое восстановление некоторых метанофуллеренов. О механизме ретро-реакции Бингелй'./ И.А. Нуретдинов, В.В. Янилкин, В.П. Губская, Н.И. Максимюк, Л.Ш. Бережная.// Изв. АН. Сер. хим.- 2000.- № 3.- С. 426-429.

3. Нуретдинов И.А. Взаимодействие карбанионов бис(диалкоксифосфорил) бромметана с фуллеренами Qo и С70./ И.А. Нуретдинов, В.П. Губская, Н.И. Шишикина, Г.М. Фазлеева, Л.Ш. Бережная,' И.П. Карасева, Ф.Г. Сибгатуллина, В.В. Зверев.// Изв. Академии наук.-2002.- № 2.- С. 317-320.

4. Янилкин В.В. Ретро-реакция Бингеля при электрохимическом восстановлении бис(диалкоксифосфорил)метанофуллеренов/ В.В. Янилкин, Н.В. Настапова, В.П. Губская, В.И. Морозов, Л.Ш. Бережная, И.А. Нуретдинов.// Изв. АН. Сер. хим.- 2002.-№1 .-С. 70-75. , ,

5. Нуретдинов И.А. ЭПР-характеристики и превращения полупродуктов восстановления метанофуллеренов./ И.А. Нуретдинов, В.И. Морозов, В.П. Губская, В.В. Янилкин, Л.Ш. Бережная, A.B. Ильясов.// Изв. АН. Сер. Хим.- 2002.- № 5.- С. 750-753.

6. Yanilkin V.V. Electrochemical Synthesis and Transformations of Substituted Methano[60]Fullerenes./ V.V. Yanilkin, V.l. Morozov, A.v. Toropchina, N.V. Nastapova, V.P. Gubskaya, L.Sh. Berezhnaya, and I.A. Nuretdinov.// Fullerenes, nanotubes, and carbon nanostructures.- 2004,- V 12.- № 1.- P. 221 -227.

7. Гасанов Р.Г. Константы скорости присоединения радикалов OP' (OPr1 )2 Ме3С ' и Ме(СН2)3С ' Н2 к метано[60]фуллеренам С60СХ'Х2 (X1 =Х2 = C02Et; Х'=С02Ме, X2 = ОР(ОМе)2 ; X1 = X2 = OP(OEt)2 )./ Р.Г. Гасанов, В.В. Башилов, Б.Л. Туманский, В.И. Соколов, И.А. Нуретдинов, В.В. Зверев, В.П. Губская, Л.Ш. Бережная.// Изв. Акад. наук. Сер. хим. - 2003- № 2,- С. 364-368.

8. Туманский Б.Л. Исследование методом ЭПР радикальных аддуктов днизопропилфосфорильных радикалов с изомерами CM{C[P(0)(0Et)2]2h./ Б.Л. Туманский, Р.Г. Гасанов, В.В. Башилов, М.В. Цикалова, H.H. Бубнов, В.И. Соколов, В.П. Губская, Л.Ш. Бережная, И.А. Нуретдинов.// Изв. Акад. наук. Сер. хим.- 2003,- № 7.- С.1431-1434.

9. Мельникова Н.Б. Монослои Ленгмюра из фосфорилированных производных фуллерена./ Н.Б. Мельникова, М.В. Куликов, И.А. Нуретдинов, В.П. Губская, Л.Ш. Бережная, Г.М. Фазлеева, Ф.Г. Сибгатуллина, А.Д. Зорин, Н.В. Губанова.// Вестник Нижегородского университета. Серия Химия.- 2004,- Выпуск ! (4).- С. 233-239.

Ю.Мельникова Н.Б. Совместимость фосфорилированных производных фуллерена и лецитина. Влияние ионов меди./ Н.Б. Мельникова, М.В. Куликов, Й.А. Нуреггдинов, В.П. Губская, Л.Ш. Бережная, Г.М. Фазлеева, Ф.Г. Сибгатуллина, А.Д. Зорин, Н.В. Губанова.// Известия Вузов. Химия и химическая технология,- 2004.- т. 47.-№ 9.- С. 1821.

ll.Melnikova N.B. Influence of Cu2+ ions on monolayer stability in an aqueous subphase and vesicle self- organization on the phosphorylated methanofullerene — lecithin system./ N.B.

Melnikova, N.V. Gubanova, M.V. Kulikov, I.A. Nuretdinov, V.P. Gubskaya, L.Sh. Berezhnaya, A.D. Zorin. // Mendeleev Commun.- 2004,- P. 225-227.

12.Мельникова Н.Б. Включение фосфорилированных производных фуллерена в искуетвенные мембраны./ Н.Б. Мельникова, М.В. Куликов, И.А. Нуретдинов, В.Р. Губская, JI.I11. Бережная, Г.М. Фазлеева, Ф.Г. Сибгатуллина, А.Д. Зорин, Н.В. Губанова.// Вестник Нижегородского университета. Серия Химия.-2004,- Выпуск 1(4).-С. 240-246.

13.Губская В.П. Синтез, строение и электрохимическое поведение фосфорилированных метано[60]фуллеренов, содержащих нитроксильные радикалы./ В.П. Губская, Л.Ш. Бережная, В.В. Янилкин, В.И. Морозов, Н.В. Настапова, Ю.Я. Ефремов, И.А. Нуретдинов. // Изв. АН. Сер. хим.- 2005,- № 7,- С. 1594-1607.

14. Franco L. First observation of the hyperfine structure of an excited quintet state in liquid solution./ L.Franko, M. Mazzoni, C. Corvaja, V.P. Gubskaya, I.A. Nuretdinov, L.Sh. Berezhnaya.// Chem. Commun.- 2005.- №16,- P. 2128-2130.

15.Gubskaya V.P. Synthesis, structure and biological activity of nitroxide malonate methanofullerenes./ V.P. Gubskaya, L.Sh. Berezhnaya, A.T. Gubaidullin, I.I. Faingold, R.A. Kotelnikova, N.P. Konovalova, V.l. Morozov, I.A. Litvinov and I.A. Nuretdinov.// Org.Biomol.Chem.- 2007.-№ 5,- P. 976-981.

16.Franco L. TR-EPR of Single and Double Spin-Labeled C60 Derivatives in Frozen Matrices./ L.Franco, M.Mazzoni, C.Corvaja, V.P. Gubskaya, L.Sh. Berezhnaya, and I.A. Nuretdinov.// App. Magn. Reson.- 2006,- № 30,- P. 577-590.

17. Franco L. TR-EPR of single and double spin labelled Сбо derivatives: observation of quartet and quintet excited states in solution./ L. Franco, M. Mazzoni, C. Corvaja, V.P. Gubskaya, L.Sh. Berezhnaya, I.A. Nuretdinov.// Molecular Physics.-2006.- V. 104.-№ 10-11,- P. 15431550.

18. Gubskaya V.P. Synthesis and characterization of new phosphorilated bis-methanofullerenes/ V.P. Gubskaya, L.Sh. Berezhnaya, I.A. Nuretdinov, G.M. Fazleeva, V.V. Zverev, N.M. Azancheev // Abstract 894, Meeting abstracts.- V.2002-1.- Centennial Meeting, May 12-17, 2002.- Philadelphia, PA, USA.

19. Yanilkin V.V. Electrochemical reduction of phosphorilated mono-and bismethanofullerenes./ V.V. Yanilkin, V.l. Morozov, V.P. Gubskaya, N.V. Nastapova, L.Sh. Berezhnaya, V.V. Zverev, I.A. Nuretdinov.// Abstract 851, Meeting abstracts.- V. 2002-1,- Centennial Meeting, May 12-17, 2002,- Philadelphia, PA, USA.

20. Губская В.П. Синтез и строение новых бис-и поли-аддуктов фуллерена Сб0 / В-П. Губская, Л.Ш. Бережная, Г.М. Фазлеева, Н.И. Шишикина, В.В. Зверев, И.А.Нуретдинов.// Международный Симпозиум «Фуллерены и фуллереноподобные структуры в конденсированных средах», Минск.- 2002.- Сборник тезисов докладов. Изд. Белгосуниверситета,- С.219.

21.Gasanov R.G. Study of spin-spin adducts for radicals OP*(OPri)2, Me3C*, Me(CH2)3*CH2 to methano-and pyrrolidino[60]ftillerenes by ESR spectroscopy./ R.G. Gasanov, B.L. Tumanskii, V.I Sokolov, V.V. Bashilov, M.V. Tsikalova, I.A. Nuretdinov, V.P Gubskaya, V.V. Zverev, L.Sh. Berezhnaya, and G.M. Fazleeva.// Book of Abstracts 6lh Biennal International Workshop Fullerenes and Atomic Clusters, June 30-July 4 2003.- St Petersburg, Russia.- P. 110.

22.B.B. Янилкин Электронный перенос и последующие превращения в ряду фосфорилированных моно-и бисметанофуллеренов./ В.В. Янилкин, Н.В. Настапова, A.B. Торопчина, В.И. Морозов, В.П. Губская, Л.Ш. Бережная, Ф.Г. Сибгатуллина, И.А.

НуретдиновУ/XVIi Менделеевский съезд по общей и прикладной химии.- 21-26

■ сенггября 2003.- Казань.-Тезисы докладов.-Т. 2.- С. 460.

23.I.A.Nuretdinov, V.P.Gubskaya, F.G.Sibgatullina, E.V.Ovechkina, I.P.Karaseva, L.Sh.Berezhnaya, and G.M. Fazleeva./ Synthesis and structures of the new substituted methanofullerenes and pyrrolidinofullerenes.// Book of Abstracts 6th Biennal International Workshop Fullerenes and Atomic Clusters, June 30-July 4 2003 .-St Petersburg, Russia.- P. 120.

24.Нуретдинов И.А. Функционально замещенные фуллерены для нанотехнологии./ И.А. Нуретдинов, В.П. Губская, В.В. Янилкин, Л.Ш. Бережная, Ф.Г. Сибгатуллина, Г.М. Фазлеева, Е.В. Овечкина, Н.И. Шишикина.// IV Международная конференция « Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии.» Авторефераты докладов, С- Петербург.- 2004,- С. 259.

25.И.А. Нуретдинов Поиск путей применения новых производных фуллеренов в биологии и нанотехнологии./ И.А. Нуретдинов, В.П. Губская, Л.Ш.Бережная, Г.М Фазлеева, Ф.Г. Сибгатуллина, Н.Б Мельникова, М.В. Куликов, Н.В. Губанова, А.Д. Зорин.// Международный симпозиум «Фуллерены и фуллереноподобные структуры в конденсированных средах». Сборник материалов. Минск. -2004.- С. 32-33.

26. Н.Б .Мельникова, М.В.Куликов, А.Д.Зорин, Н.В.Губанова, И.А.Нуретдинов, В.П.Губская, Л.Ш. Бережная, А.В.Ильясов, Н.М.Азанчеев./Модели искусственных мембран на основе фосфоршшрованных производных фуллерена./ЛУ Международная Конференция «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии»,-Авторефераты докладов.-С-Петербург.- 2004,- С.92.

27. A.T.Gubaidullin, L.Sh.Berezhnaya, E.V.Ovechkina, I.A.Litvinov, V.P.Gubskaya, I.A.Nuretdinov./ Supramolecular structure of the mono-and bis-adducts of fullerene C60./Third International symposium Molecular design and synthesis of supramolecular architectures.- Kazan, Russia.-20-24 September 2004,- Program Abstracts.-P. 92.

28.Gubskaya V.P. Synthesis of new methanoftiilerenes, their structures and properties./ V.P. Gubskaya, A.T. Gubaidullin, V.V. Yanilkin, V.I. Morozov, F.G. Sibgatullina, L.Sh. Berezhnaya, G.M. Fazleeva, I.A. Litvinov, I.A. Nuretdinov.// XIY International conference on chemistry of phosphorus compounds.- Kazan, Russia.- June 27-July 2005.- P.58,

29. Morozov V.I. The magnetic exchange in the neutral and anionic states of methanofullerenes containoing one and two nitroxyde radicals./ V.I. Morozov, V.V. Yanilkin, N.V. Nastapova, V.P. Gubskaya, L.Sh. Berezhnaya, I.A. Nuretdinov.// 7th Biennial International Workshop Fullerenes and Atomic Clusters.- June 27-July 1 2005,- St. Petersburg, Russia.- Book of Abstracts.-P. 95.

30. Ефремов Ю.Я. Особенности масс-спектрометрии стабильных нитроксильных моно- и бирадикалов и их фуллереновых производных./ Ю.Я. Ефремов, Д.Р. Шарафутдинова, Е.Ю. Сафонова, Л.Ш. Бережная, В.П. Губская, И.Ф. Нуретдинов.// Второй съезд ВСМО. Российская конференция с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы».-12-16 сентября 2005, Москва,- Тезисы докладов .- 2005,- С. 3.

31.Нуретдинов И.А. Синтез, строение и свойства моно- и поли-нитроксильных производных фуллерена Си-/ И.А. Нуретдинов, В.П. Губская, Л.Ш. Бережная, В.В. Янилкин, В.И; Морозов, С. Corvaya, A.T. Губайдуллин.// Ill международная конференция «Высокоспиновые молекулы и молекулярные магнетики.» Тезисы докладов. Иваново.-13-16 июня 2006.- С. 8.

32. Нуретдинов И.А. Синтез и свойства новых нитроксидных метанофуллеренов Сбо и С10/ И.А Нуретдинов, В.П. Губская, Л.Ш.Бережная, А,Т. Губайдуллин.// XVIII

Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября 2007г.-Тезисы докладов в пяти томах,- Том 2,- Химия наноматериалов, наноструктуры и нанотехнологии.- Москва, 2007,- С. 204.

33.Нуретдинов И.А. Синтез новых производных фуллерена и поиск противораковых препаратов./ И.А. Нуретдинов, В.П. Губская, Л.Ш. Бережная, Г.М. Фазлеева, К.Л. Нодов.// VI Всероссийский научный семинар «Химия и медицина», 26-29 ноября 2007 г.- Тезисы докладов,- Уфа.- 2007.- С.31. Приглашенный пленарный доклад.

34.Nuretdinov I.A. New nitroxyde methanofullerenes Ceo and C70. Synthesis and properties./1.A. Nuretdinov, V.P. Gubskaya, L.Sh. Berezhnaya, A.T. Gubaidullin.// 8th Biennial International Workshop «Fullerenes and Atomic Clusters» (IWFAC'2007).- July 2-6 2007,- S.Petersburg, Russia, Book of Abstracts.- 2007,- P. 125.

35. Gulyaev I.V. Nitroxyde malonate methanofullerenes: interaction of Langmiur monolayers and films with radical antioxydants./ I.V. Gulyaev, N.B. N.B. Melnikova, A.A. Volkov, I.A. Nuretdinov, V.P. Gubskaya, L.SSh. Berezhnaya.// 8th Biennial International Workshop "Fullerenes and Atomic Clusters" (IWFAC' 2007), July 2-6 2007.- S.Petersburg, Russia.-Book of Abstracts.- 2007,- P. 217.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань,ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59,541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПДЖ-0215 от 01.11.2001 г. Видана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 27.04.2009г. Усл. п.л 1,2 Заказ № К-6694. Тираж 75 зю. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

Введение

Глава 1. Синтез и свойства метанофуллеренов

Литературный обзор)

1.1. Присоединение диазосоединений к С6о

1.2. Присоединение карбенов к Сбо

1.3. Реакции, протекающие по механизму присоединения элиминирования. Реакция Бингеля-Хирша

1.3.1. Карбанионные прекурсоры для получения метано фуллеренов, отличные от малонатных

1.3.2. Альтернативные условия реакции Бингеля 22 1.3.3 .Реакция Бингеля-Хирша - путь к новым материалам на основе фуллерена

1.4. Бис - и полициклоаддукты

1.5. Электрохимические свойства метанофуллеренов

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез монофосфорилированных метанофуллеренов

2.2. Синтез дифосфорилированных метанофуллеренов

2.3. Взаимодействие фуллерена С70 с бис(диэтоксифосфорил) бромметаном

2.4. Синтез региоизомеров бис-метанофуллерена, содержащих диэтоксифосфонатные группы

2.5. Синтез малонатных и фосфорилированных метанофуллеренов, содержащих нитроксидные радикалы

2.6. Синтез метанофуллерена, содержащего тиофеновые группы

2.7. Электрохимическое и ЭПР-исследование метанофуллеренов 78 2.7.1. Фосфорилированные метанофуллерены. Ретро-реакция

Бингеля

2.7.2. Изомерные бис [бис(диэтоксифосфорил)метано] [60] 85 фуллерены

2.7.3. Фосфорилированные метанофуллерены, содержащие 88 один или два нитроксидных радикала

2.8. Взаимодействие бис-метанофуллеренов со свободными 90 радикалами

2.9.Монослои Ленгмюра на основе фосфорилированного 96 метанофуллерена

2.10. Межмолекулярные взаимодействия в смешанных 99 монослоях на основе фосфорилированного метанофуллерена и лецитина. Влияние ионов меди на поведение монослоев

2.11. Биологическая активность малонатного биснитроксидного 103 метанофуллерена

Глава 3. Экспериментальная часть

Фуллерены, новая аллотропная форма углерода, открытые в 1985 г., привлекают внимание исследователей своими возможностями практического применения в науке, в биологии и медицине, в полупроводниковой технике и наноэлектронике, в качестве материалов для нелинейной оптики, включением фуллеренов в полимерные системы. Основные направления получения новых материалов и биологически активных соединений на основе фуллеренов связаны с их функционализацией при помощи различных реагентов. В химии фуллерена наиболее широко изучаются фуллеропирролидины, получаемые по реакции Прато и метанофуллерены, получаемые по реакции Бингеля-Хирша, а также взаимодействием диазопроизводных с фуллеренами и через производные фосфоний - и сульфонийилидов. Необходимо отметить, что фуллеропирролидины и метанофуллерены являются до последнего времени наиболее часто применяемыми производными фуллеренов при получении биологически активных препаратов и материалов для создания наноустройств. Методы их синтезов достаточно хорошо разработаны для получения в количествах, достаточных для проведения широких испытаний их свойств. На основе метанофуллеренов созданы элементы для получения «солнечных ячеек» и соединения с потенциальными фармакологическими свойствами. Изучение литературных данных показало, что до наших исследований практически отсутствовали сведения о фосфорорганических производных фуллерена. Поэтому актуальным является разработка методов получения новых метанофуллеренов, в том числе содержащих фосфорильные, нитроксидные и тиофеновые фрагменты, изучение строения и свойств полученных соединений. Подобные соединения могут быть полезны при получении новых биологически активных соединений и компонентов для создания наноустройств.

Цель работы :

- Разработать эффективные методы получения различных фосфорорганичес-ких производных фуллеренов, изучить их строение и свойства.

- Разработать методы получения метанофуллеренов, содержащих нитроксидные группы, изучить их свойства и биологическую активность.

- Разработать методы получения метанофуллерена, содержащего тиофеновые группы и изучить его свойства.

- Изучить способность метанофуллеренов образовывать пленки Ленгмюра-Блоджетт на границе вода-воздух и свойства этих пленок.

Научная новизна работы:

1). Впервые разработан метод получения ранее неизвестных фосфорорганических метанофуллеренов взаимодействием фуллерена Сбо и С70 с производными бромфосфонуксусной кислоты и дифосфонметана в присутствии гидрида натрия в качестве основания на основе реакции Бингеля. Этот метод имеет преимущество перед другими в выходе целевых продуктов (до 80%) и относительной быстроте протекания реакции.

2). Рассмотрен механизм протекания ретро-реакции Бингеля в условиях электрохимического восстановления метанофуллеренов и установлены основные параметры этого процесса.

3). Впервые получены метанофуллерены, содержащие в своем составе от одного до четырех нитроксидных фрагментов, изучена их биологическая активность и строение при помощи спектральных методов.

4). Впервые синтезирован 3-тиенилметиловый эфир малоновой кислоты и на его основе соответствующий метанофуллерен.

5). Впервые выявлены способность синтезированных метанофуллеренов к образованию пленок Ленгмюра-Блоджетт на границе вода-воздух и условия их формирования.

Практическая полезность работы:

Разработанные методы позволяют получать ранее неизвестные метанофуллерены в количествах, достаточных для обеспечения биологических исследований.

В данной работе показана возможность получения высокоэффективных антилейкемических комбинированных препаратов на основе бис-нитроксидного малонатного метанофуллерена и известного цитостатика ЦИКЛОФОСФАМИД, позволяющих вылечивать около 70% зараженных лейкемией Р-388 мышей без сохранения симптомов лейкемии.

При исследовании строения бис-нитроксидных метанофуллеренов методом время-разрешенной ЭПР спектроскопии впервые установлена сверхтонкая структура возбужденного квинтетного состояния, что имеет значение для исследования строения вещества в жидких растворах.

Апробация работы:

Материалы диссертации докладывались в качестве стендовых и устных докладов и обсуждались на международном симпозиуме «Фуллерены и атомные кластеры», Санкт-Петербург, Россия, 2003г., 2005г., 2007г.; XVIII Менделеевском съезде, Москва, 2007г.; международной конференции «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии.», С-Петербург, 2004 г.; Third International symposium Molecular design and synthesis of supramolecular architectures, Kazan, Russia, 2004 г.; XIY International conference on chemistry of phosphorus compounds, Kazan, Russia, 2005г., Российская конференция с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы», Москва, 2005г., III международная конференция «Высокоспиновые молекулы и молекулярные магнетики», Иваново, 2006г., VI Всероссийский научный семинар «Химия и медицина», Уфа, 2007г.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ в рецензируемых российских и международных журналах и тезисы 18 докладов на различных всероссийских и международных конференциях

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 145 страницах и включает введение, литературный обзор, обсуждение собственных результатов, экспериментальную часть, выводы и список использованной литературы (154 наименования). Текст диссертации проиллюстрирован 37 рисунками, 6 таблицами, 44 схемами.

Основные результаты и выводы

1. На основе реакции Бингеля разработан метод получения новых моно-и дифосфорсодержащих метанофуллеренов Сбо и С70 с использованием бромированных производных фосфонуксусной и метилендифосфоновой кислот в присутствии NaH в качестве основания.

2. Впервые синтезированы малонатные и фосфорилированные метанофуллерены, содержащие в своем составе один, два и четыре нитроксидных радикала с биологически активными свойствами и метанофуллерен с тиофеновыми фрагментами.

3. Впервые получены, выделены и охарактеризованы 5 региоизомеров [бис(диэтоксифосфорил)метано]фуллерена.

4. Методами циклической вольтамперометрии и электролиза в сочетании с ЭПР исследовано электрохимическое восстановление и стабильность образующихся интермедиатов синтезированных производных Сбо и С70 в сравнении с фуллереном Сбо- Впервые рассмотрен механизм ретро-реакции Бингеля. Показано, что дифосфонметаногруппа в процессах электронного переноса является лучшей уходящей группой и предложено ее использование в качестве защитной в химии фуллеренов.

5. Изучены радикальные реакции монометанофуллеренов и бисметанофуллеренов. Показано, что метанофуллерены являются на порядок более активными в присоединении радикалов, чем фуллерен Сбо

6. Получены монослои и пленки Ленгмюра-Блоджетт на основе фосфорилированного метанофуллерена, а также изучены межмолекулярные взаимодействия в смешанных монослоях с лецитином с образованием везикулярных структур. Показано, что включение ионов Си в везикулярные структуры увеличивает размер везикул в два раза.

7. Исследования метанофуллеренов, содержащих нитроксильные радикалы на противоопухолевую активность позволили выявить их защитные свойства в комбинированной терапии с циклофосфамидом на штаммах лейкемии Р-388.

1. Kroto H.W. C60: buckminsterfullerene./ H.W. Kroto, J.R. Heath, S.C.O'. Brien, R.F. Curl, R.E. Smalley.//Nature.- 1985.- V 318.- P. 162-165.

2. Kratschmer W. Сбо: new form of carbon./ W. Kratschmer, L.D. Lamb, K. Fostirpoulos, D.R. Huffman.//Nature.- 1990.- V 347.-P. 354-358.

3. Schmalz T.G. Elemental Carbon Cages./ T.G. Schmalz, W.A. Seitz, D.J. Klein, and G.E. Hite.// J. Am. Chem. Soc.- 1988.- V 110.- № 4.- P. 1113-1127.

4. Соколов В. И. Фуллерены — новые аллотропные формы углерода: структура, электронное строение и химические свойства./ В.И. Соколов, И.В. Станкевич.// Успехи химии.- 1993.- Т. 68, № 5.- С. 455-471.

5. Haddon R.C. и-Electrons in three dimensions./ R.C. Haddon.// Acc. Chem. Res.- 1988.- V21.- № 6.- P. 243.

6. Hirsch A. The Chemistry of the Fullerenes./ A. Hirsch.// Thieme Verlag, Stuttgart.- 1994.-P. 203.

7. Сидоров Л.Н. Фуллерены./ Л.Н. Сидоров, М.А. Юровская, А .Я. Борщевский, И.В. Трушков, И.Н. Иоффе.// Москва, „Экзамен".- 2005.- С. 688

8. Hirsch A. Addition Reactions of Buckminsterfullerene (Сбо)-/ A. Hirsch.// Synthesis.-1995.- № 8.- P. 895-913.

9. Станкевич И.В. Достижения химии фуллеренов./ И.В. Станкевич, В.И. Соколов.//Изв. АН. Сер. хим.- 2004.- № 9.- С. 1749-1770.

10. Караулова Е.Н. Фуллерены: методы функционализации и перспективы применения производных./ Е.Н.Караулова, Е.И. Багрий.// Успехи химии.-1999.- Т. 68- № 11.- С. 979-998.

11. Sijbesma R. Synthesis of a Fullerene Derivative for the Inhibition of HIV Enzymes./ R, Sijbesma, G. Srdanov, F. Wudl, J.A. Castoro, Ch. Wilkins, S.H. Friedmann, D.L. DeCamp, G.L. Kenyon.// J. Am. Chem. Soc.- 1993.- V 115.- P. 6510-6512.

12. Yamakoshi Y.N. Acridine Adduct of 60]Fullerene with Enhanced DNA-Cleaving Activity./ Y.N. Yamakoshi, T. Yagami, S. Sueyoshi, and N. Miyata.// J. Org. Chem.- 1996.-V 61.- №21.- P. 7236-7237.

13. Da Ros T. Easy Access to Water- Soluble Fullerene Derivatives via 1,3-Dipolar Cycloadditionsof Azomethine Ylides to C6o•/ T. Da Ros, M. Prato, F. Novello, M. Maggini, E. Banfi.// J. Org. Chem.- 1996.- V 61.- № 25.- P. 90709072.

14. Vul' A.Ya. Fullerene Applications: The First Steps From Dreams to Reality./ A.Ya. Vul, D.R. Huffman.// Mol. Mat.- 1998.- V 10.- P. 37-46.

15. Prato M. 60]Fullerene Chemistry for materials science applications./ M. Prato.// J. Mater. Chem.- 1997.- V 7.- P. 1097-1109.

16. Da Ros T.Medicinal chemistry with fiillerenes and fullerene derivatives./ T. Da Ros and M. Prato.// Chem. Commun.- 1999.- P. 663-669.

17. Tabata Y. Photodynamic effect of polyethylene glycol-modified fullerene on tumor./ Y. Tabata, Y. Murakami, Y. Ikada.// Japn. J. Cancer Res.- 1997.- V. 88.-№ 11.-P. 1108-1116.

18. Tokuyama H. Photoinduced Biochemical Activity of Fullerene Carboxylic Acid./ H. Tokuyama, S. Yamago, E. Nakamura, T. Shiraki, and Y. Sugiura.// J. Am. Chem. Soc.- 1993.-V. 115.-№ 17.-P. 7918-7919.

19. Suzuki T. Systematic Inflation of Buckminsterfullerene Сбо: Synthesis of Diphenyl Fulleroids C6i to Q^.l T. Suzuki, Q. Li, K.C. Khemani, F. Wudl, O. Almarsson.//Science.- 1991.-V 254.-P. 1186-1188.

20. Wudl F. The chemical properties of buckminsterfullerene (Сбо) and the birth and infancy of fulleroids./ F. Wudl.// Acc. Chem. Res.- 1992.- V 25, № 3.- P. 157161.

21. Shi S. A Polyester and Polyurethane of Diphenyl C6i: Retention of Fulleroid Properties in a Polymer./ S. Shi, Khemani K.S., Q. Li, F. Wudl.// J. Am. Chem. Soc.- 1992.- V 114, № 26.- 10656-10657.

22. Prato M. Energetic Preference in 5,6 and 6,6 Ring Junction Adducts of Ceo: Fulleroids and Methanofullerenes.// M. Prato, V. Lucchini, M. Maggini, E. Stimpfl, G. Scorrano, M. Eiermann, T. Suzuki, F. Wudl.// J. Am. Chem. Soc.-1993.-V 115.-P. 8479-8480.

23. Prato M. Synthesis and Characterization of the First Fullerene-Peptide./ M. Prato, A. Bianco, M. Maggini, G Scorrano, C. Toniolo, F. Wudl.// J. Org. Chem.-1993.- V 58, № 21.- P. 5578-5580.

24. Suzuki T. Synthesis of m-Phenylene-and p-Phenylenebis (phenyl-fulleroids): Two-Pearl Sections of Pearl Necklace Polymers./ T. Suzuki, Q. Li, K.C. Khemani, F. Wudl, O. Almarsson.// J. Am. Chem. Soc. 1992.- V 114,- P. 7300-7301.

25. Prato M. Experimental Evidence for Segregated Ring Currents in C^J M. Prato, T. Suzuki, F. Wudl, V. Lucchini, M. Maggini.// J. Am. Chem. Soc.- 1993.1. V 115.-P. 7876-7877.

26. Ohno T. Quinone-type methanofullerene acceptors: Precursors for organic./ T. Ohno, N. Martin, B. Knight, F. Wudl, T. Suzuki, H. Yu.// J. Org. Chem.- 1996.

27. V 61.- № 4.- P. 1306-1307.

28. Yao J. Preparation and Characterization of Fulleroid and Methanofullerene Derivatives./ J. Yao, C.L. Wilkins.// J. Org. Chem.- 1995.- V 60.-№ 3.- P. 532538.

29. Isaacs L. Improved Purification of Сбо and Formation of a-and n-Homoaromatic methano-bridged fullerenes by reaction with alkyl diazoacetates./ L. Isaacs, A. Wehrsig, F. Diederich.// Helv. Chim. Acta.- 1993.- V 76, № 3.- P. 1231-1250.

30. Pellicciari R. Dirhodium (II) Tetraacetate-Mediated Decomposition of Ethyldiazoacetate and Ethyldiazomalonate in the Presence of Fullerene. A New Procedure for the Selective Synthesis of 6-6]-Closed Methanofullerenes./ R.

31. Pellicciari, D. Annibali, G. Costantino, M. Marinozzi, B. Natalini.// Synlett.-1997.-№ 10.-P. 1196-1198.

32. Isaacs L. Structures and Chemistry of Methanofullerenes: A Versatile Route into N-(Methanofullerene) carbonyl]-Substituted Amino Acids./ L. Isaacs, F. Diederich.//Helv. Chim. Acta.- 1993,- V 76, № 7. P. 2454-2464.

33. Skiebe A. A Facile Method for the Synthesis of Amino Acid and Amido Derivatives of Сбо-// A. Skiebe, A. Hirsch.// J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1994.-№3.-P. 335-336.

34. Suzuki T. Dihydrofulleroid H2C6i: Synthesis and Properties of the Parent Fulleroid./ T. Suzuki, Q. Li, K.C. Khemani, F. Wudl.// J. Am. Chem. Soc.- 1992-V 114.- P. 7301-7302.

35. Pellichiari R. Sythesis of Methano60]fullerenephosphonic-and Methano[60]fullerenediphosphonic Acids./ R. Pellichiari, B. Natalini, L. Amori, M. Marinozzi, R. Seraglia.// Synlett.- 2000.- № 12.- P. 1816-1818.

36. Романова И.П. Модификация фуллерена Сбо фосфорилированными диазосоединениями./ И.П. Романова, Э.И. Мусина, А.А. Нафикова, В.В. Зверев, Д.Г. Ягфаров, О.Г. Синяшин.// Изв. АН. Сер. хим.- 2003.- № 8.- С. 1660-1667.

37. Vasella A. Fullerene Sugars: Preparation of Enantiomerically Pure, Spiro-Linked C-Glycosides of C60./ A. Vasella, P. Uhlmann, C.A.A. Waldraff, F. Diederich, C. Thilgen.//Angew. Chem.- 1992.- V 31, № 10.- P. 1388-1390.

38. An Y-Z. Synthesis and Characterization of diethynylmethanobuckminsterfullerene a Building Block for Macrocyclic and Polymeric Carbon Allotropes./ Y.-Z. An, Y. Rubin, C. Schaller, S.W. McElvany.// J. Org. Chem.- 1994.- V 59, № 1 l.-P. 2927-2929.

39. Tsuda M. C6iCl2. Synthesis and characterization of dichlorocarbene adducts of Ceo•/ M. Tsuda, T. Ishida, T. Nogami, S. Kurono, M. Ohashi.// Tetrahedron Lett.- 1993.- V 34, № 43.- P. 6911-6912.

40. Merlic C.A. Cyclopropanation of C6o via a fischer carbene conrplex./ C.A. Merlic, H.D. Bendorf.// Tetrahedron Lett.- 1994,- V 35, № 51.- P. 9529-9532.

41. Osterodt J. C6iBr2: A new synthesis of dibromomethanofullerene and mass spectrometric evidence of the carbon allotropes Ci21 and Ci22./ J. Osterodt, F. Vugtle.// Chem. Commun.- 1996.- V 4.- P.- 547-548.

42. Tokuyama H. 1+2] and [3+2] cycloaddition reactions of vinylcarbenes with C6o•/ H. Tokuyama, M. Nakamura, E. Nakamura.// Tetrahedron Lett.- 1993.- V 34.- № 46.- P. 7429-7432.

43. Win W.W. Methyl 1,2-Dihydrofullerenecarboxylate./ W.W. Win, M. Kao, M. Eiermann, J.J. McNamara, F. Wudl, D.L. Poll, K. Kassam, J. Warkentln.// J. Org. Chem.- 1994.- V. 59.- P.5871-5876.

44. Bingel C. Cyclopropanierung von Fullerenen./ C. Bingel.// Chem. Ber. -1993.-V. 126.-P. 1957-1959.

45. Юровская M.A. Реакции циклоприсоединения к бакминстерфуллерену Сбо: достижения и перспективы./ М.А. Юровская, И.В. Трушков.// Изв. АН. Сер. хим.- 2002.- № 3.- С. 343-413.

46. Diederich F. Covalent Fullerene Chemistry./ F. Diederich, C. Thilgen.// Science.- 1996.- V 271.- № 5247.- P. 317-323.

47. Hirsch A. Wasserstoffwanderungen auf der Oberflache der Fullerenverbindung C6oH6(NCH2CH2)20)6./ A. Hirsch, Q. Li, F. Wudl.// Angew. Chem.- 1991.-V103.-P. 1339-1341.

48. Nierengarten J.-F. Cyclopropanation of Сбо with malonic acid mono-esters./ J.-F. Nierengarten, J.-F. Nicoud.// Tetrahedron Lett. 1997.- V 38, № 44.-P. 77377740.

49. Bestmann H.J. 6,6 uberbruckte geschlossene methanofullerene aus Сбо und phosphoniumyliden./ H.J. Bestmann, D. Hadawi, T. Roder, G. Moll.// Tetrahedron Lett.- 1994.- V 35.- № 48.-P. 9017-9020.

50. Wang Y. A superior synthesis of 6,6]-methanofullerenes: The reaction of sulfonium ylides with Сбо./ Y. Wang, J. Cao, D.I. Schuster, S.R. Wilson.// Tetrahedron Lett.- 1995.- V 36, № 38.- P. 6843-6846.

51. Cheng F. Synthesis and optical properties of tetraethyl methano60]fullerenediphosphonate./ F. Cheng, X. Yang, H. Zhu, Y. Song.// Tetrahedron Lett.- 2000.- V 41.- №20.- P. 3947-3950.

52. Habicher T. Ptn-Directed Self-Assembly of a Dinuclear Cyclophane Containing Two Fullerenes./ T. Habicher, J.- F. Nierengarten, V. Gramlich, F. Diederich.//Angew. Chem.- 1998.-V 37.-P. 1916-1919.

53. Camps X. Efficient cyclopropanation of Сбо starting from malonates./ X. Camps, A. Hirsch.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1- 1997.- P. 1595-1596.

54. Lamparth I. Water-soluble Malonic Acid Derivatives of Сбо with a Defined Three-dimensional Structure./ I.Lamparth, A. Hirsch.// J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1994.-№ 14.-P. 1727-1728.

55. Toniolo C. A Bioactive Fullerene Peptide./ C. Toniolo, A. Bianco, M. Maggini, G. Scorrano, M. Prato, M. Marastoni, R. Tomatis, S. Spisani, G. Palu, and E. Blair.// J. Med. Chem.-1994.- V 37.- № 26.- P. 4558-4562.

56. Lamparth I. Side-Chain Modifications of C6o via Activation of the Easily Accessible Fulleromalonic Acid C6i(COOH)2./ I. Lamparth, G. Schick, A. Hirsch.// Liebigs Ann. Chem.- 1997.- № 1.- P. 253-258.

57. Brettreich M. A highiy water-soluble dendro60]fullerene./ M. Brettreich, Hirsch A.// Tetrahedron Lett.- 1998.- V 39.- № 26.- P. 2731-2734.

58. Cheng P. A novel parachute-shaped C60-porphyrin dyad./ P. Cheng, S.R. Wilson and D. I. Schuster.// Chem. Commun.- № 1.- P. 89-90.

59. Dietel E. Synthesis and electrochemical investigations of molecular architectures inwolving Сбо and tetraphenyl-porphyrin as building blocks./ E. Dietel, A. Hirsch, J. Zhou, A. Rieker.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2.- V 7.- P. 1357-1364.

60. MacMahon S. Synthesis approaches to a variety of covalently linked porphyrin-fullerene hybrids./ S. MacMahon, R. Fong, P.S. Baran, I. Safonov, S.R. Wilson, D.I. Schuster.// J. Org. Chem.- 2001.- V 66.- № 16.- P. 5449-5455.

61. Wharton T. Toward fullerene- based X-ray contrast agents: design and sythesis of non-ionic, highly-iodinated derivatives of C6o•/ T. Wharton, L.J. Wilson.// Tetrahedron Lett.- 2002.- V 43.- № 4.-P. 561-564.

62. Garlaschelli L. Fullerene Ylidene malonate supramolecular triads./ L. Garlaschelli, I. Messina, D. Pasini, P.P. Righetti.// Eur. J. Org. Chem.- 2002,- V 20.-P. 3385-3392.

63. Carano M. Methanofullerenes from macrocyclic malonates./ M. Carano, C. Corvaja, L. Garlaschelli, M. Maggini, M Marcaccio, F. Paolucci, D. Pasini, P.P. Righetti, E. Sartori, A. Toffoletti.// Eur.J.Org. Chem.- 2003.- V 2.- P. 374-384.

64. Ikeda A. A Novel 60]Fullerene-Calixarene Conjugate Which Facilitates Self-Inclusion of the [60]Fullerene Moiety into the Homooxacalix[3]arene Cavity.// Eur. J. Org. Chem. 2000.- P. 3287-3293.

65. Hirsch A. Fullerenchemie in drei Dimensionen: Isolierung von sieben regioisomeren Bisaddukten sowie chiralen Trisaddukten aus C6o und Di(ethoxycarbonyl)methylen./ A. Hirsch, I. Lamparth, H.R. Karfunkel.// Angew. Chem.- 1994.- V 106.- № 4.-P. 453-455.

66. Djojo F. Regiochemistry of Twofold Additions to 6,6] Bonds in C6o: Influence of the Addend- Independent Cage Distortion in 1,2-Monoadducts./ F. Djojo, A. Herzog, I. Lamparth, F.Hampel, A.Hirsch.// Chem. Eur. J. 1996.- V 2.-№ 12.-P. 1537-1547.

67. Hirsch A. Regioselectivity of Multiple Cyclopropanations of Сбо and Introduction of a General Bond-Labeling Algorithm for Fullerenes and Their Derivatives./ A. Hirsch, I. Lamparth, G. Schick.// Liebigs Ann.- 1996.- № 11.- p. 1725-1734.

68. Djojo F. Synthesis and Chiroptical Properties of Enantiomerically Pure Bis-and Trisadducts of Сбо with an Inherent Chiral Addition Pattern./ F. Djojo, A. Hirsch.// Chem. Eur. J.- 1998.- V 4.- P. 344-356.

69. Isaacs L. Tetherdirected remote functionalization of buckminsterfullerene: regiospecific hexaadduct formation./ L. Isaacs, R.F. Haldimann, F. Diederich.// Angew. Chem. Int. Ed. Engl.-1994.- V 33.- № 12.- P. 2339-2342.

70. Diederich F. Templated regioselective and stereoselective sythesis in fullerene Chemistry./ F. Diederich, R. Kessinger.// Acc. Chem. Res.- 1999.- V 32.-№ 6.- P. 537-545.

71. Echegoyen L. Electrochemistry of Fullerenes and Their Derivatives. / Echegoyen L., Echegoyen L.E. // Acc. Chem. Res.- 1998.- V 31.- P. 593-601.

72. Keshavarz-K. Linear free energy relation of methanofiillerene Сбг substituents with cyclic voltammetry: Strong electron withdrawal anomaly./ M. Keshavarz-K, B. Knight, R.C. Haddon, F. Wudl.// Tetrahedron Lett.- 1996.- V 52.-№ 14.-P. 5149-5159.

73. Kessinger R. Herstellung von enantiomerenreinem C76 durch Retro-Bingel-Reaktion./ R. Kessinger, J. Crassons, A. Herrmann, M. Ruttimann, L. Echegoyen, F. Diederich.// Angew. Chem.- 1998.- V 110.- № 13-14.- P. 2022-2025.

74. Yanilkin V.V. Transformation of methano60]fiillerenes in dihydrofullerofuranes induced by electron transfer./ V.V. Yanilkin, A.V. Toropchina, V.I. Morozov, N.V. Nastapova, V.P. Gubskaja, F.G. Sibgatullina,

75. N.M. Azancheev, Yu.Ya. Efremov, I.A. Nuretdinov. // Electrochim. Acta.- 2004.-V50.-P. 1005-1014.

76. Yamago S. Tertiary Phosphines and P-Chiral Phosphinites Bearing a Fullerene Substituent./ S. Yamago, M. Yanagawa, E. Nakamura.// J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 1994.- № 18.- P. 2093-2094.

77. Chuang S.-Ch. Fullerene Derivatives Bearing a Phosphite Ylide, Phosphonate, Phosphine Oxide, and Phosphonic Acids: Synthesis and Reactivities./ S.-Ch. Chuang, D.-D. Lee, K.C. Santhosh, Ch.-H. Cheng.// J. Org. Chem.- 1999.- V 64.- P. 8868-8872.

78. Wu S.-H. Reaction of 60]Fullerene with Trialkylphospine Oxide./ S.-H. Wu, W.-Q. Sun, D.-W. Zhang, L.-H. Shu, H.-M. Wu, J.-F.Xu, X.-F. Lao.// Tetrahedron Letters.-1998.-V 39.- P. 9233-9236.

79. Нуретдинов И.А. Синтез фосфорилированных метанофуллеренов./ И.А. Нуретдинов, В.П. Губская, Л.Ш. Бережная, А.В. Ильясов, Н.М. Азанчеев.// Изв.АН. Сер. хим. 2000.- № 12.- С. 2083-2085.

80. Diederich F. Valence isomerism and rearrangements in methanofullerenes./ F. Diederich, L. Isaacs, D. Philp.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2.-1994.- № 3.- P. 391-394.

81. Zverev V.V. Book of Abstracts, 2nd V.A. Fock All-Russian School (Conference) jn Quantum and Computational Chemistry, KBX 2000 (Novgorod, 31 January-4 February 2000)./ V.V. Zverev, I.A. Nuretdinov.// Novgorod, 2000.-P. 59.

82. Paulus E.F. Diethyl Methano-C6o-fullerene-61, 61-dicarboxylate Chloroform Solvate at 193 К CeoCtCOzCzHsVCHCb./ E.F. Paulus, C. Bingel.//Acta Cristallogr.- 1995.-V 51.-№ l.-P. 143-146.

83. Diederich F. Sythesis, structures, and properties of methanofullerenes./ F. Diederich, L. Isaacs, D. Philp.// Chem. Soc. Rev.- 1994.- № 4.-P. 243-256.

84. Нуретдинов И.А. Взаимодействие карбанионов бис (диалкоксифосфорил)бромметана с фуллеренами С6о и С70./ И.А. Нуретдинов, В.П. Губская, Н.И. Шишикина, Г.М. Фазлеева, Л.Ш. Бережная,

85. И.П. Карасева, Ф.Г. Сибгатуллина, В.В. Зверев.// Изв. Академии наук.-2002.-№2.- С. 317-320.

86. Mestres J. Theoretical Study of Diels-Alder Cycloadditions of Butadiene to C70. An Insignt into the Chemical Reactivity of C70 as Compared to C6o•/ J. Mestres, M. Duran, M. Sola.//J. Phys. Chem.- 1996.-V 100.- P. 7449-7454.

87. Pang L.S.K. Reactions of Сбо and C70 with Cyclopentadiene./ L.S.K. Pang, M.A. Wilson.// J. phys. Chem.-1993.-V 97, № 26.- P. 6761-6763.

88. Wilson S.R. 1,3-Dipolar Cycloaddition of N-Methylazomethine Ylide to C70•/ S.R. Wilson, Q. Lu.// J. Org. Chem.- 1995.- V 60.- P. 6496-6498.

89. Taylor R. Isolation, Separation, and Characterisation of the Fullerenes Сбо and C70: The Third Form of Carbon./ R.Taylor, J.P. Hare, A.K. Abdul-Sada, H.W. Kroto.//J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1990.- P. 1423-1425.

90. Taylor R.J. Сбо, C70, C76, C78 and Cg4 : Numbering, к — Bond Order Calculations and Addition Pattern Considerations./ R.J. Taylor.- J. Chem. Soc., Perkin Trans, 2.- 1993.- P. 813-824.

91. Ishida Т. Fullerene Spin Label. Sythesis and Characterization of the 60] Fullerene-substituted TEMPO Radical./ T. Ishida, K. Schinozuka, M. Kubota, M. Ohashi, T. Nogami.// J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1995.- № 18.- P. 18411842.

92. Ichida T. Synthesis and Characterization of Сбо derivatives possessing TEMPO radicals./ T. Ichida, K. Shinozuka, T. Nogami, M.Kubota, M. Ohashi.// Tetrahedron.- 1996.- V 52, № 14.- P. 5103-5112.

93. Arena F. Sythesis and EPR-Studies of Radicals and Biradical Anions of Сбо Nitroxide Derivatives./ F. Arena, F. Bullo, F. Conti, C. Corvaja, M. Maggini, M. Prato, and G. Scorrano.// J. Am. Chem. Soc.- 1997.- V. 119.- P. 789-791.

94. Раха Ч. Синтезы органических препаратов./ Ч. Раха.// Издательство Иностранной Литературы. Москва.- 1954.- С. 19-22.

95. Ando K. Highly Selective Synthesis of Z-Unsaturated Esters by Using New Horner-Emmons Reagents, Ethyl(Diarylphosphono)acetates./ K. Ando.// J. Org.

96. Розанцев Э.Г. Свободные тетрарадикалы./ Э.Г. Розанцев, В.А.Голубев.// Изв. АН СССР.-1965.- № 4.- С. 718-720.

97. Briere R. Nitroxydes 93: Complexes cuivriques de P-ceto-esters./ R. Briere, A.-M. Giroud, A. Rassat, P. Rey.// Bull. Soc. Chim. Fr.- 1980.- № 2; 3-4.- P. 147150.

98. Gubskaya V.P. Synthesis, structure and biological activity of nitroxide malonate methanofullerenes./ V.P. Gubskaya, L.Sh. Berezhnaya, A.T.

99. Gubaidullin, I.I. Faingold, R.A. Kotelnikova, N.P. Konovalova, V.I. Morozov, I.A. Litvinov and I.A. Nuretdinov.// Org.Biomol.Chem.- 2007.-№ 5.- P. 976-981.

100. Бучаченко А.Л. Стабильные радикалы./ А.Л. Бучаченко, A.M. Вассерман.// Химия, Москва.- 1973.- 408 с.

101. Пармон В.Н. Стабильные бирадикалы.// В.Н. Пармон, А.И. Кокорин, Г.Н. Жидомиров.// Наука, Москва.- 1980.- 240 с.

102. Franco L. First observation of the hyperfine structure of an excited quintet state in liquid solution./ L.Franko, M. Mazzoni, C. Corvaja, V.P. Gubskaya, I.A. Nuretdinov, L.Sh. Berezhnaya.// Chem. Commun.- 2005.- №16.- P. 2128-2130.

103. Franco L. TR-EPR of Single and Double Spin-Labeled Сбо Derivatives in Frozen Matrices./ L.Franco, M. Mazzoni, C. Corvaja, V.P. Gubskaya, L.Sh. Berezhnaya, and I.A. Nuretdinov.// Appl. Magn. Reson.- № 30.- P. 577-590.

104. Echegoyen L. Fullerenes: Chemistry, Physics, and Technology./ L. Echegoyen, F. Diederich, L.E. Echegoyen.// Eds by Kadish K.M., Ruoff R.S. N.Y.: Wiley.- 2000.- Chapter 1.- P. 1-51.

105. Wang Y. Photophysical Properties of Fullerenes and Fullerene/ N,N — Diethylamide Charge-Transfer Complexes./ Y. Wang.// J. Phys. Chem.- 1992.- V 96, № 12.-P. 764-767.

106. Perdew J.P. Generalized gradient approximation made simple./ J. P. Perdew, K. Burke, M. ErnzerhofЛ Phys. Rev. Lett.- 1996.- V 77.- P. 3865-3871.

107. Laikov D.N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets./ D. N. Laikov.// Chem. Phys. Lett.- 1997.- V 281, № 13.- P. 151-156.

108. Нуретдинов И.А. Электрохимическое восстановление некоторых метанофуллеренов. О механизме ретро-реакции Бингеля./ И.А. Нуретдинов,

109. В.В. Янилкин, В.П. Губская, Н.И. Максимюк, Л.Ш. Бережная.// Изв. АН. Сер. хим.- 2000.- № 3.- С. 426-429.

110. Нуретдинов И.А. ЭПР-характеристики и превращения полупродуктов восстановления метанофуллеренов./ И.А. Нуретдинов, В.И. Морозов, В.П. Губская, В.В. Янилкин, Л.Ш. Бережная, А.В. Ильясов.// Изв. АН . Сер. Хим.-2002.-№5.- С. 750-753.

111. Янилкин В.В. Ретро-реакция Бингеля при электрохимическом восстановлении бис(диалкоксифосфорил)метанофуллеренов./ В.В. Янилкин,

112. H.В. Настапова, В.П. Губская, В.И. Морозов, Л.Ш. Бережная, И.А. Нуретдинов.// Изв. АН. Сер. хим.- 2002.- № 1 .- С. 70-75.

113. Янилкин В.В. Электрохимия фуллеренов и их производных./ В.В. Янилкин, В.П. Губская, В.И.Морозов, Н.В. Настапова, В.В. Зверев, Е.А. Бердников, И.А. Нуретдинов./ Электрохимия.- 2003.- Т. 39.-№ 11.-С. 12851303.

114. Chi Y. Perspectives of Fullerene Nanotechnologi./ Y. Chi, T. Canteenwala, H. H.C. Chen, U-S. Jeng, T.-L. Lin, and L.-Y. Chiang.// Ed. O. Eiji, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht.- 2002.- P. 165.

115. Гасанов Р.Г. Определение констант скорости присоединения радикалов Р(0)(0Рг ')2 к фуллеренам Сбо и С7о./ Р.Г. Гасанов, В.В. Башилов, О.Г. Калина, Б.Л. Туманский.// Изв. АН. Сер. хим.- 2000.- № 9.- С. 1652-1654.

116. Friedman S.H. Inhibition of the HIV-1 Protease by Fullerene Derivatives: Model Building Studies and Experimental Verification./ S.H. Friedman, D.L. DeCamp, R.P. Sijbesma, G. Srdanov, F. Wudl, G.L. Kenyon.// J. Am. Chem. Soc.-1993.-V 115.-P. 6506-6509.

117. Проценко Л.Д. Химия и фармакология8 синтетических противоопухолевых препаратов./ Л.Д. Проценко, З.П. Булкина.// Справочник. Киев. Наукова думка.- 1985.- С. 246.

118. Метод спиновых меток. Теория и применение, под ред. Л. Берлинера./ Перевод с англ.// Мир, Москва.- 1979.- С. 640.

119. Жданов Р.И. Парамагнитные модели биологически активных соединений./ Р.И. Жданов.// Наука, Москва.- 1981.- С. 280.

120. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов./ Н.М. Эмануэль.// Наука, Москва.-1977.- С. 416.

121. Эмануэль Н.М. Парамагнитные диэтиленимиды уретанфосфорных кислот как противоопухолевые агенты./ Н.М. Эмануэль, Р.И. Жданов, Н.П. Коновалова, Н.М. Васильева, Н.А. Буйна, И.А. Нуретдинов.// Вопросы онкологии.- 1980.- Т. 26.- № 5.- С. 54-58.

122. Лабораторная техника органической химии, под ред. Б. Кейла./Перевод с чешского.// Мир, Москва.- 1966.- С.591-613.

123. Гордон А. Спутник химика./ А. Гордон, Р.Форд.// Мир, Москва, перевод с англ.- 1976.- С. 437-445.

124. Ackerman В. Phosphorus Derivatives of Fatty Acids. III. Trialkyl a-Phosphonates. / B. Ackerman, R. M. Chladek, D. Swern. // J. Am. Chem. Soc.-1957.- V. 79.-P. 6524-6526.

125. Малеванная P. А. Диалкоксифосфинилуксусные кислоты и некоторые их аналоги./ Р. А. Малеванная, Е. Н. Цветков, М. И. Кабачник. // ЖОХ.-1971.- Т. 41.-№7.- С. 1426-1434.

126. Пудовик А. Н. О реакциях карбэтоксикарбена и диазометана с непредельными фосфорорганическими соединениями и диалкилфосфористыми кислотами. / А. Н. Пудовик, Р. Д. Гареев. // ЖОХ.-1964.-Т. 34.-№ П.-С. 3942-3946.

127. Hatakeyama S. Efficient ester exchange reaction of phosphoacetates. / S. Hatakeyama, K. Saton, K. Sakurai, S.Takano. // Tetrahedron Letters.- 1987.- V. 28.- P. 2713-2716.

128. Wadsworth, Jr., W. S. The Utility of Phosphonate Carbanions in Olefin Synthesis. / W. S. Wadsworth, Jr., W. D. Emmons. // J. Am. Chem. Soc. 1961.-V. 83.-P. 1733-1738.

129. Петров К. А. Дифосфонаты. I. Эфиры метилендифосфоновой кислоты./ К. А. Петров, Ф. Л. Макляев, Н. К. Близнюк. // ЖОХ.- I960.- Т. 30.- №5.-С.1602-1608.

130. Кормачев В. В. Препаративная химия фосфора./ В. В. Кормачев, М. С. Федосеев. // Российская академия наук. Уральское отделение. Институт технической химии. Пермь.- 1992.- С. 174.

131. Nicholson A.D. New Approaches to the Preparation of Halogenated Methylenediphosphonates, Phosphonoacetates, and Malonates. / D.A. Nicholson, H. Vaughn.//J. Org. Chem.-1971 .-V.36.-№ 13.-P. 1835-1837.