Синтез и свойства новых функционально замещенных водорастворимых производных фуллерена C60 тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ГИЛЬМУТДИНОВА АЛИНА АЗАТОВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФУЛЛЕРЕНА См-

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

г 2 АПР 2015

005567557

КАЗАНЬ —2015

005567557

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук

Защита диссертации состоится «3» июня 2015 года в 10 час. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу: г. Казань, ул. Академика Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН и на сайте http://iopc.nj.

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах просим направлять по адресу: 420088, г. Казань, ул. Академика Арбузова, д. 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, ученому секретарю совета.

Научный руководитель:

Нуретдинов Ильдус Аглямович

доктор химических наук, профессор, член-корреспондент АН РТ

Официальные оппонепты:

Федоров Алексей Юрьевич

доктор химических наук, профессор кафедры органической химии химического факультета Нижегородского государственного университета им. Н.И.Лобачевского, г. Нижний Новгород

Туктаров Айрат Рамилевпч

доктор химических наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории каталитического синтеза Института нефтехимии и катализа РАН, г. Уфа

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН), г. Черноголовка.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Е.Е. Барская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Актуальным и перспективным объектом для создания нового поколения материалов и лекарственных средств на протяжении уже более 25-ти лет являются фуллерены и их производные. Перспективы успешного применения фуллеренов в биологии и медицине в значительной степени определяются возможностью получения водорастворимых соединений фуллеренов, поскольку лишь в этом случае можно рассчитывать на участие фуллеренов в обмене веществ, происходящем в живом организме.

В настоящее время важная роль отводится разработке новых эффективных подходов к функционализации фуллеренов различными органическими соединениями, обеспечивающие высокие выходы целевых продуктов и легкое присоединение к углеродному каркасу требуемых функциональных групп. Основные усилия химиков направлены на получение различных водорастворимых производных фуллеренов. Растворимость функциональных производных фуллерена в воде определяется наличием в их молекуле достаточного количества гидрофильных групп, которые и удерживают гидрофобный остаток фуллерена в растворе.

Быстрое развитие науки о водорастворимых фуллеренах не может быть достигнуто без развития мощных методологий химической модификации фуллеренов, которая приведет к синтезу целевых продуктов с высокими выходами и в больших масштабах. Поэтому разработка методов получения новых водорастворимых производных фуллерена, способных увеличить доступ этих молекул к жизненно важным органам теплокровных, является актуальной и может привести к практическому применению их в медицине.

Цель работы. Разработка методов синтеза новых водорастворимых производных фуллерена, изучение их строения и свойств.

Научная новизна.

Впервые синтезированы новые метанофуллерены, содержащие одну, две и двенадцать ацетонидных групп.

Получены новые полиольные метанофуллерены, содержащие различное число гидроксильных групп. Показано, что полиольные гекса-аддукты растворимы в различных полярных растворителях и в водных растворах в широкой области рН (5-9).

Впервые региоселективным, одностадийным синтезом получены циклические трис-фосфорилированные сй-1 бис-метанофуллерены, гидролиз которых приводит к образованию водорастворимого пента-гидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена.

Показано, что трис-фосфорилированные бис-метанофуллерены в условиях

электрохимического восстановления являются стабильными соединениями и не претерпевают ретро-реакцию Бингеля даже при переносе четырех электронов на фуллереновую сферу.

Практическая значимость работы заключается:

- в разработке эффективных методов синтеза неизвестных ранее водорастворимых производных фулдерена с различным числом гидроксильных групп, позволяющих получать соединения хроматографнческой чистоты (99%) в препаративных количествах;

- в обнаружении высокой способности пента-гидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена (в 5-10 раз выше, чем изученные ранее бис-нитроксидные метанофуллерены и тиакаликс[4] арены) к иммобилизации цитохрома с.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Синтез ранее неизвестных моно- и гекса-метанофуллеренов с ацетонидными группами.

2. Синтез новых метанофуллеренов, содержащие различное число гидроксильных групп.

3. Региоселеюгивный одностадийный синтез трис-фосфорилированных cis-1 бис-метанофуллеренов.

4. Механизм электрохимического восстановления трис-фосфорилированных cisA бис-метанофуллеренов.

5. Синтез пента-гидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена.

6. Иммобилизирующая способность пента-гидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена по отношению к цитохрому с.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием большого набора физических методов: ИК-, УФ-, ЯМР-спектроскопия, масс-спеюрометрия. Апробация работы.

Материалы диссертации докладывались в качестве стендовых и устных докладов н обсуждались во всероссийской молодежной школе «Биоматериалы и нанобиоматериалы: Актуальные проблемы и вопросы безопасности», Казань, 2012 г. и на международной конференции «Углеродные наночастицы в конденсированных средах», г. Минск, 2013 г. «Синтез и свойства новых функциональнозамещенных производных фуллерена С«> , содержащих диоксолановый и полиольный фрагменты». Публикации.

По теме диссертации опубликованы 2 статьи в изданиях рекомендованных ВАК, а также тезисы докладов в сборниках научных статей международных конференций.

Работа выполнена в лаборатории функциональных материалов Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах и включает введение, литературный обзор, обсуждение собственных результатов, экспериментальную часть, выводы и список использованной литературы (138 наименований). Текст диссертации проиллюстрирован 29 рисунками, 3 таблицами, 36 схемами.

Первая глава посвящена обзору литературы по синтезу и свойствам фуллерена Сю и его производных. Вторая глава (обсуждение результатов) содержит данные по разработке методов синтеза ■ моно- и гекса-метанофуллеренов, изучение их строения,

исследование свойств, а также разработку метода региоселективного одностадийного синтеза циклических трис-фосфорилированных а'л-1 бис-метанофуллеренов, гидролиз которых приводит к образованию иента-гидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена, изучение строения, исследование электрохимических и биологических свойств. В третьей главе (экспериментальная часть) приводится описание методик проведённых экспериментов и данные физико-химических характеристик полученных соединений.

Личный вклад соискателя.

Автор диссертации принимал участие в разработке плана исследований и подготовке публикаций по теме диссертационной работы. Соискателем проведен анализ литературы, выполнена синтетическая часть работы, осуществлены анализ и обработка данных физических методов исследования, обобщены результаты проделанной экспериментальной работы, сформулированы выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Автор выражает благодарность своему научному руководителю д.х.н., чл.-корр. АН РТ, проф. И.А. Нуретданову за постановку задачи и постоянное внимание к работе. Сердечную благодарность и глубокую признательность автор выражает кандидату химических наук, старшему научному сотруднику В.П. Губской за неоценимую помощь, поддержку на всех этапах работы над диссертацией. Автор выражает благодарность кандидату химических наук, научному сотруднику Г.М. Фазлеевой за ценные рекомендации по синтезу новых производных фуллерена. Автор также выражает признательность специалистам ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН д.х.н. Ш.К. Латыпову за помощь в интерпретации спектров ЯМР, д.х.н. В.В. Янилкину за проведенные электрохимические исследования полученных соединений, к.х.н. Д.Р. Шарафутдиновой за снятие масс-спектров, а также профессору Нижегородской государственной медицинской академии д.х.н. Н.Б. Мельниковой за исследование биологической активности полученных новых соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез новых фосфорнлпровапных производных фуллерена С«>, растворимых в полярных растворителях.

Одним из методов получения водорастворимых производных фуллерена Сад является введение в молекулу гидроксильных групп. Методика синтеза, предложенная нами, включает предварительную ацетонидную защиту двух из трех гидроксильных групп триоловых синтонов, ацилирование оставшегося гидроксила хлорангидридом хлоруксусной кислоты и последующее фосфорилирование по реакции Арбузова по хлорметильному остатку. Получающийся в результате фосфорорганический прекурсор, содержащий активную метиленовую группу, реагирует с фуллереном (реакция Бингеля-Хирша), образуя соответствующие метанофуллерены с ацетонидными группами. Снятие ацетонидной защиты может привести к конечным диолам, хорошо растворимым в полярных средах.

Взаимодействием триолов (1,2,6-гексантриола, 1,2,3-пропантриола и 1,2,3-трис-оксиметилэтана) с ацетоном при температуре кипения последнего с каталитическими количествами пара-толуолсульфокислоты были получены ацетонидные производные 1, 2, 3 (выходы 90%, 86%, 61%, соответственно), спектральные характеристики которых соответствуют литературным данным (схема 1).

1 2 3

Схема 1

Полученные соединения являются прекурсорами для получения

фосфорилированных и малонатных производных, содержащих ацетонидные фрагменты. Взаимодействие 1 с хлорацетил-хлоридом в присутствии триэтиламина в бензоле дает соответствующий хлорметилацетат 4, реакция которого с триизопропилфосфитом приводит к фосфонацетату 5 (схема 2). Взаимодействием 5 с фуллереном С«> (реакция Бингеля-Хирша) [30] синтезирован новый метанофуллерен 6 (схема 2). Таким же методом из (2.2-диметил-1.3-диоксолан-4-0-метил)ацетилхлорида 7 получен соответствующий фосфонацетат 8, реакция которого с фуллереном Сад дает фосфорилированный метанофуллерен 9 (схема 3).

но—Н2С

С1СП2С(0)С1,Е^ О^ ^ *

1

о о

Л "

Н2СОС P(Oi'Pr)2

Сбо, CBr4, DBU d 0 1 С6Н5СН3, r.t

5

СН2—0С(0)СН2С1

('ТгО)зР

C0CH2(0)CH2P(0)(0iPr)2

Схема 2

О

ГТ"

X

-СН2ОССН2С1

°х!

(/РгО)3Р

о о

II II

сн2оссн2р(о;с3н7)2

Qp, CBr„ DBU С6Н5СН3, r.t.

о о

II II

-Н2СОС Р(0/Рг)2

Схема 3

Строение полученных соединений доказано спектральными данными, а состав -масс-спектроскопиен MALDI-TOF. В масс-спектрах соединений 6 и 9 имеются пики молекулярных ионов [М+] с массами m/z [М]+ 1098.40 и 1056.7 соответственно, что подтверждает состав изучаемых молекул.

Ацетонидная защита в синтезированных соединениях 6, 9 легко удаляется обработкой их соляной кислотой (схема 4). Выход диольных метанофуллеренов 10 и 11 практически количественный (94%, 90%, соответственно).

Р(0/Рг)2

10

о о

II II

I-Н2СОС Р(СМРг)2

(X „о

X

гт

НС1

о о

Н2СОС Р(0/Рг)2

но он

11

Схема 4

Изучение растворимости полученных соединений 10 и 11 в полярных растворителях, в том числе и в водных растворах, показало, что они растворяются в полярных растворителях, в метиловом и этиловом спиртах, хлороформе, ДМСО, а также в растворе ДМСО/вода (1:9), но не растворяются в водных растворах с различным значением рН (5-9).

2. Синтез и свойства новых малонатных производных фуллерена Сбо» содержащих ацетонидные н полиольные фрагменты.

Взаимодействием ацетонидных производных 1-3 с малонилдихлоридом в присутствии или Е13Ы в абсолютном бензоле были получены малонатные

производные 12-14 (схема 5).

о ^^ о о^^^-^о

12

13 ' н \

Схема 5

Новые малонатные фуллереновые производные 15-17, содержащие ацетонидные группы, были синтезированы взаимодействием фуллерена С6о с исходными прекурсорами 12-14 в условиях реакции Бингеля -Хирша (схема 6)

Структура всех полученных соединений однозначно установлена различными корреляционными методами ЯМР. Так, комбинация гомо - и гетероядерных корреляционных экспериментов ЯМР1, ЯМР2 позволяет получить связь между ядрами, начиная с конца аддендов до углерода метанового фрагмента С6|. Анализ спеюров ЯМР "С позволяет сделать окончательную расшифровку структуры фуллереновых производных.

Например, 'Н-'Н COSY, 'Н-13С HSQC и НМВС эксперименты позволяют различить фрагменты присоединенного адденда соединения 15 вплоть до углерода C6i (8 = 52.3 м.д.). Все sp2- шбридизованные - углерода фуллереновой сферы резонируют в низких полях, в то время как два ¿р3-гибридизованных углерода проявляются одним сигналом (5 = 71.6 м.д.), что подтверждает закрытое [6,б]-присоединение адденда к фуллерену. В целом количество пиков, принадлежащие 58 -¡^-атомам углерода Сео для соединения 15 в области 138-146 м.д., находится в полном соответствии с Cs симметрией его молекулярной структуры.

Аналогично снятие ацетонидной защиты с соединений 16 и 17 привело к получению соединений 19,20 (схема 7) с выходом 92% и 81%, соответственно.

16

17

Схема 6

Схема 7

Чистота всех синтезированных производных фуллерена подтверждена данными ВЭЖХ и масс-спектрами, а строение доказано комплексом физико-химических методов, в том числе методами ЯМР Ш и 2Т) экспериментов.

Изучена растворимость полученных метанофуллеренов 18-20 в полярных растворителях, в том числе и в водных растворах. Было показано, что монометанофуллерены С<ю 18-20, также как и синтезированные выше фосфорилнрованные метанофуллерены 10,11, растворяются в растворе ДМСО/вода (1:9), но не растворяются в водных растворах с различным значением рН (5-9).

С целью повышения растворимости фуллереяовых производных в полярных растворителях (ДМСО, этанол, вода) нами на основе малонатных прекурсоров 12-14 были синтезированы гекса-аддукты 21-23 (схема 8).

СВг4.0Ви

У

Схема 8

Строение гекса-аддуктов фуллерена С«> 21-23 строго доказано результатами ЯМР экспериментов. Во-первых, эксперименты 'Н-'Н COSY, 'Н-13С HSQC и 'Н-13С НМВС позволяют установить структуру присоединенных аддендов, начиная от метальных групп ацетонидных фрагментов до углерода C6¡. Затем, если принимать во внимание, что в спектрах ЯМР 13С имеются только два сигнала равной интенсивности с 5 = 141.1 (24С) и 6 = 145.7 (24С) м.д. для 48 sp2- гибридизованных - углеродов фуллереновой сферы и только один сигнал для 12 sp3- гибридизованных углеродов (~ в два раза меньшей интесивности) с 8 = 69.1 м.д., то можно сделать вывод, что структура соединения 21 соответствует высокой октаэдрической симметрии Ть.

Наконец, снятие ацетонидной защиты с гекса-аддуктов 21-23 по описанной выше методике для монометанофуллеренов 15-17 привело к целевым полиольным гекса-аддукгам 24-26 (схема 9).

25 26

Схема 9

Структура полиольных гекса-метанофуллеренов 24-26 установлена аналогично вышеописанным соединениям с помощью Ш- и 2В-корреляционных методов ЯМР. Спектры ЯМР- С полиольных гекса- метанофуллеренов однозначно подтверждают также их высокую октаэдрическую симметрию (Ть).

Изучена растворимость полученных полиольных метанофуллеренов в полярных растворителях, в том числе и в водных растворах с рН=5, рН=7, рН=9 при температуре 20±2°С. В ХП Государственной фармакопее растворимость вещества выражают в следующих терминах (в пересчете на 1 г):

Таблица 1. Растворимость в фармакопее.

Термин Примерное количество растворителя (мл),необходимое для растворения 1 г вещества

Очень легко растворим ДО 1

Легко растворим от 1 до 10

Растворим от 10 до 30

Умеренно растворим от 30 до 100

Мало растворим от 100 до 1000

Очень мало растворим от 1000 до 10000

Практически нерастворим 10000 и выше

Показано, что полиольные гекса-аддукты растворимы не только в системе ДМСО-вода (1:9), этаноле, но и в водных растворах с рН=5, рН=9 и рН=7. Наилучшую

растворимость показал гекса-аддукт 25, полученный на основе глицерина, тогда как увеличение длины метилеиовой цепочки в соединении 24 приводит к значительному уменьшению его растворимости в полярных растворителях и в водных растворах с различным значением рН (таблица 2).

Таблица 2.Растворимость соединений 24-26

Соединение Растворимость мг/мл при 1=20±2°С

ДМСО-вода (1:9) рН=5 аскорбиновая кисл./вода (2мг/1мл) рН=9 (Трис(окси-метил-амино- метан) (1 мг/1мл) рН=7 (физиол. раствор) 0,9% раствор №С1

24 100мг/мл 5мг/мл 15 мг/мл

25 но он Уу ^ч. но о ¡6 500мг/мл 10мг/мл 35мг/мл 75мг/мл

26 Н1?1 6 250мг/мл 5 мг/мл ЗОмг/мл 75мг/мл

Таким образом, впервые были получены новые хроматографически чистые полиольные метанофуллерены, и изучены их строение и свойства. Показано, что все полиольные гексааддукты, хорошо растворимы в различных полярных растворителях, в том числе в водных и физиологических растворах, что открывает путь к получению новых препаратов на основе фуллеренов, содержащих различные функциональные группы, ответственные за проявление биологической активности, на основе реакций по свободным гидроксильным группам.

3. РегноселективныП одностадийный сннтез циклических cis-1 бнсметанофуллеренов и изучение их строения ■■ свойств.

Большинство методов, используемых для синтеза монозамещенных производных фуллерена (реакции Бингеля-Хирша, Прато и др.) применимы и для повторного присоединения аддендов к фуллерену. В случае бис-функционализации фуллерена С60 возможно образование 9 региоизомеров [сы(3), е(2), trans(4)], при этом экваториальный и cis-1 бис-аддукты являются предпочтительными и наиболее стабильными, что подтверждается квантово-химическими расчетами и экспериментальными данными (выходы, данные ВЭЖХ). Однако cis-1 бис-аддукты образуются редко из-за сгерической загруженности присоединяемых аддендов. Для преодоления такой низкой региоселективности разработан общий подход для региоселективного метода синтеза бис-аддуктов, контролируемого длиной спейсера. Функционализация фуллерена С6о, управляемая длиной спейсера, ведет к более высоким выходам бис-аддукгов и региоселективности.

С целью получения водорастворимых производных фуллерена, в которых фуллереновая сфера могла бы максимально выполнять функцию «ловушки свободных радикалов», мы разработали метод региоселективного одностадийного синтеза хроматографически чистых с/у-1-бис-метанофуллеренов, полученных на основе трис-фосфонатных эфиров, в которых центральный атом фосфора, выполняющий роль спейсера, связан с двумя реакционноспособными метиленовыми группами.

Этиловые эфиры бис-(диэтилфосфонметил>- и бис-(диизопропилфосфонметил) -фосфиновых кислот 28 и 29 были получены по методикам, описанным в литературе (схема 10).

P(OR)3 + С1

R - Et (28), гРг (29)

Схема 10.

Полученные соединения 28,29 имеют две активные метиленовые группы и можно было бы ожидать, что при взаимодействии их с фуллереном Сео по реакции Бингеля-Хирша могут образовываться производные фуллерена с замыканием на фуллереновую сферу 30, а также различные продукты моно- и ди-циклоприсоединения 30а, ЗОЬ (Схема 11).

Схема 11.

Анализ реакционной смеси при получении 30 методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) показывает, что в ходе реакции Бингеля-Хирша образуется в основном один продукт 30, который был выделен колоночной хроматографией на ЭЮ2 смесью толуол-ацетонитрил (40:10) с выходом - 40%. Строение выделенного соединения 30 (99-%-ной чистоты) доказано комплексом спектральных методов -ЯМР 'Н, |5С и 31Р, УФ и ИК- спектроскопии.

С целью получения водорастворимых производных фуллерена мы провели реакцию бис-метанофуллерена 30 с триметилйодсиланом в течете 12 часов (схема 12). Обработка реакционной смеси метанолом приводит к образованию пента-гидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена 32 с выходом 71%.

Схема 12.

Строение пента-гидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена 32 было подтверждено комплексом спектральных методов (Ш и 2П) ЯМР спектров), а состав -масс-спектральным анализом.

Изучение растворимости пента-гидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена 32 при 1= 20±2°С показало, что он растворим не только в полярных растворителях, таких как метанол, (ДМС0/Н20, 1:9), но и в буферном растворе с рН=9 в количестве 1г/100 мл. Этот показатель растворимости является достаточно высоким для бис-аддуктов фуллерена Сбо-

Пента-гидрокси-трифосфоновый бис-метанофуллерен 32 является формальным фуллереновым аналогом аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), которая, как известно, является универсальным источником энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах. Нами были наработаны препаративные количества соединения 32, которое было передано на исследование его биологической активности в Нижегородскую медицинскую академию (проф. Мельникова Н.Б.).

Наличие в пента-гидрокси-трифосфоновом бис-метанофуллерене 32 гидрофобных (фуллереновых) и гидрофильных (содержащихся в адденде) фрагментов позволяет использовать их для создания пленок Ленгмюра-Блоджет. Известно, что производные фуллерена взаимодействуют с цитохромом с. Цитохром с, чувствителен к активным формам кислорода (АФК) и участвует во многих каталитических реакциях. Отсюда ясна важность изучения механизма связывания этих молекул.

На первом этапе были разработаны методы получения смешанных гетерогенных пленок пента-гидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена 32 и цитохрома с на поверхности кварца.

Было показано, что пента-гидрокси-трифосфоновый бис-метанофуллерен 32 проявляет высокую способность к иммобилизации цитохрома с, которая в 5-10 раз выше, чем у бис-нитроксидного метанофуллерена или тиакаликс[4]аренов, изученных ранее в лаборатории Н.Б. Мельниковой (рис. 1.).

2,50

2,00 ______

1.50 / у ♦ а 32 (ис-плршцвкй метане фуллсрсн

1,00 Тпакалжс[4]арен

Г

0.50 ■ 1 1 ___ _____А

0 2 4 6 8 10 Коицетрация цитохрома с 12 (тг'Ь1)

Рис.

1. График зависимости увеличения молекулярной площади 32-от концентрации цитохрома с в субфазе ДА = й[С).

Взаимодействие биологически-активных веществ с фуллереновой оболочкой в монослоях и тонких пленках позволяет расширить круг этих соединений как биомиметических моделей с различными видами физиологической активности. Полученные данные свидетельствуют о том, что способность к иммобилизации цитохрома с позволяет рассматривать пленки, полученные на его основе, в качестве биомиметической модели антиоксидантной активности.

4. Изучение стабильности циклического cis-1 бисметапофуллерена 30 в условиях электрохимического восстановления.

Электрохимические реакции восстановления метанофуллеренов представляют интерес как с точки зрения оценки влияния метаногрупп на редокс-свойства фуллереновой сферы, так и с точки зрения оценки возможности использования метаногрупп в качестве защитных в химии фуллеренов. Ранее методами электрохимии и ЭПР было исследовано восстановление фосфорилированных моно- и бис-метанофуллеренов, содержащих в фосфонатной группе различные заместители. Интересные результаты получены при восстановлении региоизомерных бис[бис(диэтоксифосфорил)метано][60]-фуллеренов. Найдено, что потенциалы восстановления и устойчивость анионных интермедиатов изомеров различаются. ír-1 и tr-2 изомеры восстанавливаются на 50 мВ легче tr-3, tr-4 и е-изомеров. Анион-радикалы tr-4 изомера при комнатной температуре неустойчивы, в них происходит раскрытие трехчленного цикла, приводящее в конечном счете к элиминированию обоих аддендов, в то время как анион-радикалы остальных изомеров вполне стабильны. При потенциалах генерирования дианионов во всех изомерах происходит быстрое количественное элиминирование обоих аддендов. Было интересно выяснить, насколько общими являются полученные зависимости, применимы ли они и к другим фосфорилированным бис-метанофуллеренам.

С этой целью нами методами циклической вольтамперометрш изучено электрохимическое восстановление вновь полученного cis-1 бис-метанофуллерена 30. На циклических вольтамперограммах бисметанофуллерена 30, снятых на стеклоуглеродном электроде в среде о-ДХБ-ДМФА (3:1 v/v)/0.1 М Bu4NBF4, регистрируется четыре одноэлектронных обратимых пика восстановления (рис.2, таблица 3). Обратимость всех четырех ступеней восстановления 30 и отсутствие на ЦВА пиков восстановления и ре-окисления свободного фуллерена однозначно свидетельствуют, что ни на одной стадии 4е восстановления не происходит элиминирования метаногрупп. Потенциал первого пика восстановления 30 (Ер' = -1.01 В) заметно положительнее потенциалов пиков восстановления фосфорилированных бисметанофуллеренов (Ер' = -1.09 + -1.15 В) и находится в области потенциалов восстановления, характерных для дифосфонатных монометанофуллеренов (Ер1 = -1.01 -1.04 В).

---I-1_I_I_l_

-2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5

Потенциал, В отн. Fc/Fc*

Рис. 2. Циклическая вольтамперограммабисметанофуллерена30 (С = 1-Ю"3 М) на стеклоуглеродном электроде в среде о-ДХБ-ДМФА (3:1)/0.1 М ВщИВР,,. и = 100 мВ с1.

Таблица 3. ЦВА характеристики электрохимического восстановления бисметанофуллерена 30 в среде о-ДХБ-ДМФА (3:1 у/у)/0.1 М Во,ЫВР4 на стеклоуглеродном электроде. Потенциалы приведены относительно стандартного потенциала редокс-системы ферроцен/ферроцений ион (Рс/Тс1)

Соединение -Ергге<1 , (-Ер,ох1), В Ipjwj1, ЦА РГ 1 "cp,red ) ("Ер.ох2), В V '■> --^p.red , (-Ер.ох3), В "Ер .red , (-ЕР,0Д В

СбО 0.96 (0.90) 5.3 1.40 (1-33) 1.90 (1.84) 2.39 (2.32)

30 1.01 (0.94) 3.8 1.21 (1.13) 1.88 (1.81) 2.36

Необычным является также и близость первого и второго пиков восстановления. Для фуллерена, моно- и бисметанофуллеренов разность потенциалов первого и второго пиков обычно составляет ДЕри = 0.45-0.50 В, а в данном случае эта разность всего 200 мВ. Кроме того, третий и четвертый пики находятся в области менее отрицательных потенциалов по сравнению с соответствующими пиками свободного фуллерена.

На основании полученных результатов предлагаем следующую схему восстановления бисметанофуллерена 30 (схема 13).

Первый электрон переносится на фуллереновую сферу с образованием фуллеренцентрированного анион-радикала. При потенциалах второго пика происходит диссоциативный перенос второго электрона с расщеплением С-С связи между экзоуглеродным атомом и фуллереновой сферой и раскрытием трехчленного цикла. Экзоуглеродный атом имеет две связи с фуллереновой сферой и в принципе можно представить расщепление каждой из них. Поскольку процессы обратимые, расщепление той или иной связи является термодинамически контролируемым. Исходя из лучшей возможности делокализации отрицательного заряда на фуллереновой сфере, мы расщепляем лишь одну связь с сохранением пятичленного цикла между аддендом и фуллереновой сферой. В продукте один электрон делокализован на адденде, а второй делокализован на фуллереновой сфере. Последующие две ступени связаны со ступенчатым переносом двух электронов на фуллереновую сферу образовавшегося дианиона с одним раскрытым трехчленным циклом. Процессы обратного электронного переноса приводят к обратным процессам с возвратом к исходному соединению в результате четырехэлектронного ре-окисления.

В чем же причина столь разительного отличия данного циклического бисметанофуллерена от ациклических бисметанофуллеренов? Во всех бис-метанофуллеренах первый электрон переносится на фуллереновую сферу. Различие в погепциалах первой ступени восстановления возможно заключается в том, что в соединении 30 обе метаногруппы находятся в одном бензольном кольце и не нарушают систему сопряжения в остальной части фуллерена, в то время как в ациклических бисметанофуллеренах метаногруппы располагаются в значительном удалении друг от друга и тем самым нарушают систему сопряжения в большей части фуллереновой сферы.

В этом смысле бисметанофуллерен 30 значительно ближе к монометанофуллерену, чем к бисметанофуллеренам и совершенно логичным представляется близость потенциала первого пика восстановления 30 к монометанофуллеренам и удаленность от потенциалов бисметанофуялеренов.

Как и в случае фосфорилированных моно- и бисметанофуялеренов перенос двух электронов на молекулу 30 приводит к раскрытию трехчленного цикла с образованием однотипных продуктов. Отличие заключается только в том, что в случае ациклических производных в дианионе с раскрытым трехчленным циклом происходит протонирование адденда, а в случае 30 дианион стабилен и в аналогичных условиях не протонируется. Это видимо связано с лучшей делокализацией отрицательного заряда в адденде дианиона соединения 30. На схеме 13 показано раскрытие одного трехчленного цикла. Поскольку оба трехчленных цикла эквивалентны, абсолютно такое же раскрытие возможно и для второго трехчленного цикла. По сути дела сказанное означает делокализацию отрицательного заряда не на одном фрагменте адденда, а на всем адденде, т.е. по половине отрицательного заряда на отдельном фрагменте. Поэтому сродство адденда к протону в дианионе 30 будет существенно ниже, чем в дианионе ранее изученных бисфосфонатных метанофуллеренов.

Соответственно, повышается стабильность такого интермедиата и в результате не происходит элиминирование адденда не только в дианионе, но и при последующем нагнетании еще двух отрицательных зарядов на фуллереновую сферу.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза новых метанофуллеренов, содержащих различное число гидроксильных групп. Метод включает трехстадийный синтез прекурсоров {диизопропил-4-[(2.2-диметил-1.3-диоксолан-4-ил) бутилацетато] метил фосфоната, [(2.2-диметил-1.3-диоксолан-4-0-метил)ацетато]диизопропилфосфоната, бис (2,2-диметил -1,3-диоксолан 4-0-бутил)малоната, бис (2,2-диметил -1,3-диоксолан 4-О-метил) малоната, бис(2.2.5-триметил-1.3 -диоксан-5-метил-О-метил) малоната} из производных триолов, взаимодействие их с фуллереном Сбо и последующее снятие ацетонидной защиты. Показано, что полиольные гекса-аддукты растворимы в различных полярных растворителях и в водных растворах в широкой области рН (5-9).

2. Впервые региоселективным, одностадийным синтезом получены циклические трис-фосфорилированные cis-1 бис-метанофуллерены, гидролиз которых приводит к образованию водорастворимого пента-гидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена.

3. Показано, что трис-фосфорилированные cis-1 бис-метанофуллерены в условиях электрохимического восстановления являются стабильными соединениями и не претерпевают ретро-реакцию Бингеля даже при переносе четырех электронов на фуллереновую сферу.

4. Обнаружено, что пента-гндрокси-трифосфоновый бис-метанофуллерен проявляет высокую способность к иммобилизации цитохрома с в 5-10 раз выше, чем изученные ранее бис-нитроксидные метанофуллерены и тиакаликс[4] арены.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ

РАБОТАХ:

1. Губская, В .П. Синтез новых фосфорилированных производных фуллерена Сео, растворимых в полярных растворителях / В.П.Губская, Г.М.Фазлеева, А.А.Гильмутдинова, Ш.К.Латьшов, Д.Р.Шарафутдинова, И.А.Нуретдинов, О.Г.Синяшин // Изв.АН.-2014.-Ы6.-С. 1386-1389

2. Gilmutdinova, А.А. Synthesis and properties of new fullerene C«> derivatives, containing acetonide and polyol fragments /А.А. Gilmutdinova, V.P. Gubskaya, G. M. Fazleeva, Sh. K. Latypov, T. A. Zhelonkina, D. R. Sharafutdinova, I.A. Nuretdinov, O. G. Sinyashin. // Tetrahedron. - 2014. - V. 70. - P. 5947-5953

3. Гильмутдинова, А.А. Синтез и свойства производных фуллерена Сео, содержащих диоксолановый и диольный фрагменты / А.А. Гильмутдинова, В.П. Губская, Г.М. Фазлеева, И.А.Нуретдинов // Всероссийская молодежная школа «Биоматериалы и нанобиоматериалы: Актуальные проблемы и вопросы безопасности», Тезисы докладов, Казань.-2012.-Р. 55-56

4. Гильмутдинова, А.А. Новый подход к синтезу водорастворимых производных фуллерена / А.А. Гильмутдинова, В.П. Губская, Ш.К. Латыпов, Г.М. Фазлеева, Д.Р. Шарафутдинова, И.А.Нуретдинов, О.Г. Синяшин // Международная конференция «Фуллерены и наноструктуры в конденсированных средах: углеродные наночастицы в конденсированных средах», сборник научных статей, Национальная академия наук Беларуси, Институт тепло-и массообмена имени А.В.Лыкова, Минск. - 2013. - С. 74 - 80

5. Гильмутдинова, А.А. Синтез и свойства новых функциональнозамещенных производных фуллерена Сбо, содержащих диоксолановый и полиольный фрагменты / А.А. Гильмутдинова, В.П. Губская, Г.М. Фазлеева, И.А.Нуретдинов // Международная конференция «Фуллерены и наноструктуры в конденсированных средах: углеродные наночастицы в конденсированных средах», сборник научных статей, Национальная академия наук Беларуси, Институт тепло-и массообмена имени А.В.Лыкова, Минск. -2013.-С. 291-296

Отпечатано в ООО «Печатный двор». г Казань, ул. Журналистов, 2А, оф.022

Тел: 295-30-36,564-77-41,564-77-51. Лицензия ПД №7-0215 от 01.11.2001 г Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 26.03.2015г. Печл. 1,3 Заказ М К-7471. Тираж 90 зкх Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.