Синтез и свойства производных 3,6-диметил-1,2,4-триазина и разработка технологии их получения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.13 ВАК РФ
|
Сухарева, Ирина Александровна
АВТОР
|
||||
|
кандидата технических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2000
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.13
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
РГБ ОД 3 о 0!{Т Ш'
СУХАРЕВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ 3,6-ДИМЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНА И РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
02.00.13-Нефтехимия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук
Уфа - 2000
Работа выполнена на кафедре прикладной химии Уфимского государственного нефтяного технического университета
доктор технических наук, профессор В.Х. Хамаев
доктор химических наук, доцент А.К. Мазитова
доктор химических наук, профессор И.Х. Бикбулатов
кандидат химических наук, старший научный сотрудник М.С. Киреева
Ведущее предприятие: Научно-исследовательский технологичес-
кий институт гербицидов АН РБ (НИТИГ)
Защита состоится '20 октября " 2000 года в 103°час. на заседании диссертационного совета Д063.09.01 в Уфимском государственном нефтяном техническом университете по адресу: г. Уфа, ул. Космонавтов, 1.
С диссертацией можно ознакомит,ся в библиотеке Уфимского государственного нефтяного технического университета.
Автореферат диссертации разослан " 43.09 • "2000 г.
Научный руководитель: Научный консультант: Официальные оппоненты:
Ученый секретарь диссертационного совета, профессор
ггбч.з^о
Г)
А.М. Сыркин
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Многие производные несимметричных триазинов известны как биологически активные соединенна. В частности, они проявляют высокие пестициднуто и фармакологическую активности. Имеются сведения о положительных результатах испытаний производных 3-меркапто-1,2,4-триази-нонов-5 в качестве стабилизаторов - антиоксидантов для широкого класса полимеров. Привлекательна с экологической точки зреши способность несимметричных триазинов к биодеградации за более короткий срок по сравнению с симметричными триазинами, используемыми в настоящее время в качестве пестицидов. Однако, несимметричные триазины не находят широкого применения из-за трудоемкости методов их получения. Исследования касаются в основном алкил- и арилзамещенных 1,2,4-триазинов, их производных с кислород*, азот-, серусодержащими функциональными группами в положешш-З, а также полифункционально замещенных 1,2,4-триазинов. Производные 1,2,4-триазинов с кислород-, азот-, серусодержащими функциональными группами в положении-5 изучены недостаточно. Имеющиеся в литературе сведения противоречивы и касаются получения нескольких фенилзамещенных производных этого ряда. В связи с вышеизложенным представляются актуальными и перспективными исследования методов синтеза и свойств 3,6-диалкилзамещеттых 1,2,4-триазинов с кислород-, азот-, серусодержащими функциональными группами в положении-5.
Работа выполнена в рамках Единого заказ-паряда по тематическому плану НИР УГНТУ 1996...2000 гг. "Разработка научных основ синтеза и технологии получения новых биологически активных веществ на основе несимметричных триазинов" Министерства образования РФ.
Цель работы заключается в усовершенствовании известных и разработке новых методов синтеза 3,6-диметил- 1,2,4-триазинов с кислород-, азот-, серусодержащими функциональными группами з положеиии-5; изучении некоторых химических превращений 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов; поиске возможных областей применения новых соединений и разработке исходных данных для составления технологического регламента на произведет-
во перспективного продукта.
Научная новизна. Впервые разработан метод получения 5-оксо-3,6-ди-мстил-1,2,4-триазина взаимодействием 3,5-диметил-4-шпрозопиразола с пяти-хлористым фосфором с последующей циклизацией образующегося 1,4-диме-тил- 1-х.чор-4-циано-2,3-диа:зобутадисна-1,3 в слабощелочной среде. Усовершенствован известный метод получения 5-амино-3,6-диметил-1,2,4-триазина на основе 3,5-диметил-4-нитрозо1шразола. Определены оптимальные условия получения 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов и промежуточных продуктов их синтеза: Г,4-диметил-1-хлор-4-циано-2,3-Диазобутадиена-1,3 и 1,4-диметнл-1-амшю-4-циано-2,3-диазобутадиена-1,3. Впервые выделены побочные продукты синтеза 1,4-диметга-1-амино-4-циано-2,3-Диазобутад11еиа-1,3.
Впервые показано, что химическими превращениями 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов удается получить труднодоступные их производные. Реакциями нуклеофильного присоединения и замещение по аминогруппе получены третичные амины, моно- и тетразамещенные аммониевые соли, амиды, азометины, соль диазония; реакциями востановления и замещения по диазогруппе соли диазония получены хлор-, гидразино-, меркаптотриазины, дисульфид; реакцией азосочетания 5-амино- и 5-диазо-3,6-диметил-1 ,2,4-триа-зинов синтезирован 5,5'-азщ£шюбнс(3,б-диметил-1,2,4-триазин); реакциями замещения по оксогруппе получены хлор- и этокситриазины; реакциями замещения 5-хлор-3,6-диметнл-1,2,4-триазина получены гвдразино-, амино-, оксо-, меркапго- и этокситриазины; реакцией циклизации 5-гидразино-3,6-диметил-1,2,4-триазина получены бициклические соединения: триазоло-, тетразоло- и пиразолотриазины.
Установлено, что ряд производных 3,6-диметил- 1,2,4-триазина обладают высс1сон пестициднси, бахстсрпииднси я антигельмккткои алГизностями.
Практическая ценность работы. Разработаны эффективные методы синтеза 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов на основе 3,5-диметил-4-шггрозопиразола, отличающиеся от известного метода высокими выходами целевых продуктов.
Лабораторные и тепличные испытания в биологическом отделе НИТИГ
показали, что 5-фурфурилиде1!амино-3,6-диметил-1,2,4-триазин является эффективным регулятором роста и развития растений и гербицидом. Вышеназванное соединение проявило также бактерицидную и антигельминтн\то активности при испытаниях в Башкирской научно-производственной ветери-снарной лаборатории.
Головным Советом КНТП "Реактив" утверждены лабораторные методики и технические условия получения 4 соединений класса несимметричных триазинов, которые вошли в каталоги химических реактивов.
Апробация работы. Представленные в диссертации результаты докладывались на II Международной конференции "Проблемы строительного комплекса России" (Уфа, 1998), Ш и IV Международных конференциях при Ш и IV Международных специализированных выставках "Строительство, архитектура, коммунальное хозяйство" (Уфа, 1999, 2000), XII Международной конференции по производству и применению химических реактивов и реагентов (Москва, 1999), ХШ Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Тула, 2000). На Международных конференциях доклады удостоены дипломами I - ITI степени.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 5 статей, получено 2 патента.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, основных выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 157 страницах, включает 24 таблиц, 10 рисунков, 7 приложений, список литературы из 132 библиографических наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В первой главе приведен аналитический обзор литературных данных по методам синтеза, свойствам и возможным областям применения алкил- и арил-замещенных 1,2,4-гриазинов и их производных с кислород-, азот-, серу-содержащими функциональными группами в положении-3 и 6, а также полифункционально замещенных 1,2,4-триазиков.
Во второй главе приведены характеристика исходного сырья, методики синтезов и анализов исходных продуктов и 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов.
В третьей главе изложены результаты исследований по синтезу 5-амино-и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триа'31ш<ж
5-Амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазины получены нами по методу, предложенному R. Fusco и S. Rossi на основе 3,5-диметил-4-нитрозопиразола (схема 1). Синтез З-амино-З^б-диметил-^^-триазина включает пять стадий: -тпрозирование пентандиона-2,4;
-гидразинолиз З-нитрозопентандиона-2,4 с образованием 3,5-диметил-4-нитрозопиразола (далее по тексту нитрозопиразол); -взаимодействие нитрозопиразола с пятихлористым фосфором с образованием 1,4-диметил-1-хлор-4-циано-2,3-диазобутадиена-1,3 (далее по тексту хлорбутадиен);
-аммонолиз хлорбутадиена с образованием 1,4-диметил-1-амино-4-циано-2,3-диазобутадиена-1,3 (далее по тексту аминобутадиен); -циклизация аминобутадиена в 5-амино-3,6-диметил-1,2,4-триазин (далее по тексту аминотриазин).
Схема 1.
СН3ССН2ССН3 О О
moCjHnONO
N,H,
СН
X
í
N0
СН3ССНССН3 О О
,сн.
s№H<
ON_ сн3
i и
CHA/*
N
I
н
PCI,
- CH3C=N—N=CCH3 -
CI CN
- °r T
CH,
■ CH3C=N—N=CCH3 • I I NH2 CN
CH;
N
Y
tN
5-Оксо-3,6-диметил-1,2>4-триазин (далее по тексту оксотриазин) получали в четыре стадии. Первые три стадам также включают получение хлор-бутадиена. На четвертой стадии осуществляли циклизацию хпорбутадиена в слабощелочной среде.
Однако, попытка авторов получить 3,6-диметилпроизводные оказалась безуспешной. Неудачу они объяснили чрезвычайной неустойчивостью метил-замещенного хлорбутадиена. Авторам удалось синтезировать несколько фенилзамещенных 1,2,4-триазинов с амино- и оксогруппами в положении-5.
Нитрозопиразол нами синтезирован по известной методике. Сложность проведения следующей стадии связана с неустойчивостью нитрозопиразола, поэтому по окончании синтеза его многократно экстрагировали из реакционной массы сухим инертным растворителем. В качестве растворителя нами испытаны хлороформ, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, в результате чего наилучшие результаты получены при использовании диизопропилового эфира, (табл. 1.)
Таблица 1.
Экстракция 3,5-диметил-4-нитрозопиразола (НПЗ)
кратность экстракции хлороформ диэтиловый эфир диизопропило- [ вый эфир |
НПЗ,%* вода,%* НПЗ,% вода,% НПЗ,% вода,% |
1 35,4 0,5 65,2 5,0 61,5 0,1
2 63,6 0,7 93,5 5,0 90,0 0,2
3 86,7 0,8 99,9 7,7 99,9 0 Л
4 97,1 0,8 99,9 7,7 99,9 0,2
* % масс, от суммарного содержания; на каждую экстракцию использовали ЮОг растворителя.
Из результатов табл. 1 видно, что при использовании в качестве растворителя диэтилового и диизопропилового эфиров для максимального извлечения нитрозопиразола достаточно проведение трехкратной экстракции. Максимальное извлечение нитрозопиразола хлороформом требует как минимум четырехкратной экстракции. Однако, растворимость воды в диэтиловом эфире
в 38,5 раз больше, чем в диизопропиловом. Это приводит к использованию большого количества осушителя, а в следствии этого к значительным потерям нитрозопиразола. Диизопропиловый эфир имеет и другие преимущества перед дизтиловым:
- больший срок хранения в нем нитрозопиразола;
- большая безопасность, обусловленная меньшей огнеопасностью и малой летучестью (Т. кип. диизопропилового эфира = 68 0 С, Т. кип. диэтилового эфира=3б °С).
Поэтому в качестве растворителя для экстракции и хранения нитро-зопиразола был выбран диизопропиловый эфир. Нитрозопиразол получен с выходом 60 %; СзНтИзО; М.м. 125; Т. пл. 128 0 С.
Нами предпринята попытка получения 3,5-диметил-4-нитрозопиразола гидразинолизом пентандиона-2,4 с последующим нитрозированием 3,5-диме-тилгафазола (схема 1). Первая стадия протекала с хорошим выходом (77%). Однако, ншрозировать пиразол в положении - 4 не удалось. Подбор растворителей и нитрозирующего агента не привел к желаемому результату.
На стадий получения хлорбутадиена нитрозопиразол подвергали действию пятихлористого фосфора до исчезновения синей окраски раствора, характерной для нитрозоструктуры. С целью подбора оптимальных условий нами проведен ряд экспериментов по методу опыт-точка. Для получения более точного результата брали среднее значение трех параллельных измерений. Изучалось влияние растворителя, температуры, соотношения реагентов, продолжительности реакции и исходной концентрации нитрозопиразола на выход хлорбутадиена. Использование в качестве растворителя хлороформа привело к значительному смолообразованию. При этом выделение целевого продукта вызывало большие трудности. Поэтому дальнейшие опыты проводили в диизопропиловом эфире. В данном случае целевой продукт выпадает в осадок с высокой степенью чистоты, его легко выделить из реакционной массы. I
I
Следует отметить, что присутствие даже незначительного количества воды в растворителе приводит к резкому снижению выхода хлорбутадиена из-за гидролиза пятихлористого фосфора, нитрозопиразола и хлорбутадиена.
Рассматриваемая реакция является экзотермическим процессом. Поэтому для' избежания перегрева реакционной массы к суспензии пятихлористого фосфора следует прибавлять порциями по 1/8 части от расчетного количества раствор нитрозопиразола в течение 20 минут. При этом необходимо тщательное перемешивание смеси и отвод тепла.
Результаты экспериментов выражены графически на рис. 1, из которых определены оптимальные условия получения хлорбутадиена: температура 15...20 °С, продолжительность реакции 4 часа, мольное соотношение'нитро-зопиразол : PCI, 1,0:1,1, исходная концентрация нитрозопиразола 5% масс4 при проведении реакции в диизопропиловом эфире. При этом выход хлорбутадиена составляет78 ... 79%.
1,4-Диметил-1-хлор-4-циано-2,3-диазобутадиен-1,3 представляет собой желтое кристаллическое гигроскопичное вещество с острым запахом, растворимое в спирте, диметилформамиде, дкметилсульфоксиде, 1,4-диоксане; Т. пл. 180°С (с разл.); М.м. 143,5; содержание основного вещества 99,7 %. УФ-спектр, нм: 225, 326; Масс-спектр, m/z : 143 (М)~,+', 117(M-CN)"+', i08(M-Cl) .
Стадия аммонолиза. Хлорбутадиен активно вступает в реакцию с аммиаком с образованием амине бутадиена. Поиск оптимальных условий на данной стадаш процесса заключался в выборе растворителя, хорошо растворяющего исходные реагенты: хлорбутадиен и аммиак и в тоже время химически инертного к ним. Наилучшие результаты нами получены при использовании в качестве растворителей 1,4-диоксана и диметилформамида. В обоих растворителях реакция протекает при комнатной температуре в течение получаса с выходом целевого продукта 97% при конверсии хлорбутадиена 99%. Преимущество использования 1,4-диоксана заключается б том, что целевой аминобутадиен в ходе реакции выпадает в осадок и после промывки водой его чистота достигается высокая (99,8%). Выбор комнатной температуры обусловлен тем, что при пониженной температуре происходит кристаллизация хлорбутадиена, а при повышенной - понижается растворимость аммиака. Обнаружено, что при недостаточном насыщении реакционной массы аммиаком основным направлением реакции является образование вторичных и третичных
15 30 45
температура, °С
(исх. конц. НПЗ 5,0 % масс., 4 час., НПЗ :РСЬ 1,0:1,1)
1,0 1,1 !.? 1,3' 1,4'
количество РС15 на 1,0 моль НПЗ, ыоль (15-20°С, исх. конц. НПЗ 5,0 % масс., 4 час.)
1 г 3' 4' 5' б' продолжительность реакции, час
(исх. конц. НПЗ 5,0% масс.,
НПЗ:РС15 1,0:1,1, 15-20Х)
5 ' 10' 15' коЕцентрация НПЗ, % (15-20°С, 4 час., НПЗ : РС1з 1,0:1,1)
Рис. 1. Зависимость выхода хлорбутадиена от температуры (а), мольного соотношения НПЗ : РСЬ (б), продолжительности реакции (в) и исходной концентрации НПЗ (г) • выход хлорбутадиена ▲ конверсия нитрозопиразола
аминов, которые не цикпизуются в целевой аминотриазин:
Н,С—C=N—N=C—СН,
I I
Cl CN
Н3С—C=N—N=C—СН3 --
I I -на
NH2 CN
Н3С—С—N—N=C—СН,
I I
Cl CN
Н,С—C=N—N—С—CH3
I I
—NH CN
-HC]
H,c—C==N—N=c—CH3
I
CN CH3
C=N—N=C—CH3
I i
-- H3C—C=N—N=C—N CN
CN ¿H3C=V-'J=C-CH3
CH3 CN
Смесь вторичных и третичных аминов разделяли с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ и идентифицировали УФ-, ИК- и Масс-спектрами.
Таким образом, оптимальными условиями аммоиолиза хлорбутадиена являются: температура 15 ... 25 °С, продолжительность реакции 30 минут, растворитель - 1,4-диоксан, значительный избыток аммиака. При этом выход аминобутадиена составляет 97%.
1,4-Диметил-1-амимо-4-циано-2,3-диазобутадиен-1,3 - это слегка окрашенное кристаллическое негигроскопичное вещество, растворимое в спирте, диметилформамиде; не растворимо в воде. М.м. 124; Т пл. 228° С (с разл.); УФ -спектр, нм: 368; ИК-спектр, см"1: 3330, 2220, 1680, 1100, 740; Масс-спектр, m/z: 124 (М) , 108 (M-NH2) , 98 (M-CN) .
ГТ------Л.....,_____ .. . _ . /Т_______________________
ни t-тииии циклшиции аминииугодисн кшшшш в водно-щелочной среде. В качестве щелочного агента использовали бикарбонат натрия. Нами изучено влияние температуры, мольного соотношения аминобугадиен:бикарбонат натрия и п р одолжится ь н о сти реакции на выход 5-амино-3,6-диметил-1,2,4-триази-на. Полученные результаты изображены графически на рис. 2, из которых определены оптимальные условия циклизации аминобутадиена: температура 100°С, продолжительность реакции 5 ... 10 минут, мольное соотношение ами-
40 60 во
температура, °С
(исх. хонц. амшюб/гадиена 2,4% масс., аминобутадиен : ШгССЬ 1,0:1,3,5 мин.)
1.о 1,1 |,г 1,3 1,4' . количество ЫазСОз на 1,0 моль аминобутадиена, моль
(100е С, исх. хонц. аминобутадиена 2,4% масс., 5 мин.)
2 1 б в ю
продолжительность реакции, мин
(100°С, исх. конц. ашшобутадиена 2,4 % масс., аминобутадиен : КтССЬ 1,0:1,3)
Рис. 2. Зависимость выхода 5-ашшо-3,б-диметил-1,2,4-триазина от температуры (а), мольного соотношения аминобутадизшКагСОз (б) и продолжительности реакции (в)
• выход 5-амино-3,6-диметил-1,2,4-триазина а конверсия аминобутадиена
нобутадиен : бикарбонат натрия 1,0 : 1,3 (рН=10). При этом выход амино-триазина составляет 93%. Содержание основного вещества 99,5%. Соединение представляет собой кристаллы сероватого цвета, растворимые в спирте, диме-тилформамиде, диметалсульфоксиде, его физико-химические характеристики приведены в табл. 2.
Синтез 5-оксо-3,6-диметип■ 1,2,4-триазина был впервые описан в 1958 г. R. Fusco и S. Rossi. Они оставляли хлорбутадиен на влажном воздухе на несколько суток. После чего выделенное ими вещество имело Т.пл.= 139 ... 140°С. При воспроизведен™ нами данного опыта получить идентичный продукт не удалось. Поэтому нами разработана новая методика (результаты поиска оптимальных условий приведены на рис.3), которая заключается в следующем: 2,6% водный раствор хлорбутадиена и ацетата натрия в мольном соотношении 1,0:1,1 (рН=11,3) нагревали при 50°С в течение 5 часов. В данных условиях не наблюдается смолообразование. Выход целевого оксотриазина составляет 92%, при этом продукт образуется высокого качества (содержание основного вещества 99,7%).
5-Оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазрш представляет собой кристаллическое вещество желтоватого цвета, растворимое з спирте, диметилформамиде, диметалсульфоксиде, ограниченно - в воде. Физико-химические характеристики соединения приведены в табл. 2.
В четвертой главе представлены результаты исследований некоторых химических превращений 5-амино- и 5-оксо-3,6-днметил-1,2,4-триазинов с целью получения производных 3,б-диметил-1,2,4-триазина с фрагментами, повышающими биологическую активность соединений данного "ряда. За основу взяты методики проведения реакций, известные для соединений ароматического ряда. Для каждого конкретного соединения уточнены условия проведения синтеза, выделения и очистки.
Химические превращения 5-амино-3,6-диметил-1,2,4-триазина приведены на схеме 2. Реакциями нуклеофильного присоединения и замещения по аминогруппе получены моно- и тетразамещенные аммониевые соли, третичные амины, амиды, азометины. Показано, что аминотриазин способен превращаться в
Таблица 2
Физико-химические характеристики 5-функционально замещенных 3,6-диметил-1,2,4-триазинов
№ соедин. X молекулярная > масса температура плавления, °С ИК-спектр, см"1 УФ-спектр, нм Масс-спектр, м/г ЯМР13С, 5 м.д.
1 2 Ш2 он 6 5 ц О 124 125 202...203 (с разл ) 196 3300, 3270, 1500, 1350, 800 320», 1650, 1500, 1110 230, 336 226, 336 124, 108, 80,41,28 125, 124, 97, 56, 43,41,28 С3(163,9), С!(161,0), Се(125,5), С'(19,3), С'(23,1) С'(166,8), С5(15б,0. С^Ш.б), С'(17,4), С"(23,6)
28 228 112 3250, 3100, 1630, 1600 258, 265 228, 122, 108, 106, 82, 80,41,28
29 С3Н7СШ О 194 132 3300, 3070, 1690, 1550 250, 263 194, 122, 108, 80, 72,41,28
39 ын2ш 139 147 3360, 3320, 1500 260, 360 139, 123, 108,80, 41,28
40
41
43
44
С1
»Ч.Ак
С!13
ы' сн, из
.ын-и-м
ГУ
0,Н50
144
280
141
259
153
312
248
236
1500, 738 248, 2%
1550,1240,450 198, 230,336 2600,1190,1500,650 226,318
143 108 41 78 С'(166,9),С5(157,3), 143, 108, 41,28 С6(142 2Х С7(18>6)_ с«(23>8)
263 (с ра-ш.)
158
3350, 3312, 1610, 1550
1550, 1270
210,310,358 248, 336
258, 140, 108,41,
28
141, 140, 113, 59, 44,41,28
259, 136, 123, 108, 41,28, 15
153, 125, 109, 41, 28
ев; И о
X
д
80.
(исх
Рис.
—I-1--1-1
40 60 ВО 100
температура, "С
конц. хлорбутадиена 2,6% масс., 5 час,
хлорбутадиен: СНзСООКа 1,0:1,1)
100
90.
80.
13 5 7
продолжительность реакции, час
(исх. конц. хлорбутадиена 2,6% масс., 50°С, хлорбутадиен: СН,С001Ма 1,0:1,1)
Л-*---ж-*-4
—1-1-1-
1.1 1.3 1.5
количество СНэСООЫа на 1 моль хлорбутадиена, моль (исх. конц. хлорбутадиена 2,6% масс., 50°С, 5 час.)
3. Зависимость выхода 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазина от температуры (а), продолжительности реакции (б) и мольного соотношения хлорбутадиен: СНзСОСЖа (в)
• выход 5-01:сс~3,6-диметил-1,2,4-трназ1Ша X коиверсия 1,4-дикетил-1-хлор-4-циано-2,3-диа;юбутадиеиа-1,3
90
Схема 2
41
N..
„СН,
СИ,'
N
N
42
оксотриазин. 5-Амино-3,6-димстил-1,2,4-триазин подобно анилину проявляет основные свойства, но является более слабым нуклеофильным агентом, чем анилин. Атомы азота триазинового кольца способствуют более сильному оттягиванию пары электронов от азота аминогруппы. Так, реакция амидирования с хлорангидридами бензойной и масляной кислот протекает с выходами не выше 60 ... 63%, в то время как амидирование анилина в аналогичных условиях осуществляется с количественным выходом. Варьирование температуры, продолжительности реакции и растворителя не привели к увеличению выхода целевых продуктов. Физико-химические свойства амидов (28, 29) приведены в табл. 2.
Реакцией конденсации 5-амино-3,6-диметил-1,2,4-триазина с различными алифатическими и ароматическими альдегидами получены азометины (30 ... 37). Синтез проводили в кипящем толуоле в присутствии катализатора - п-толу-олсульфокислоты. Выход азометинов 89 ... 97%.
Нами впервые проведена реакция диазотирования аминотриазина с целью исследования возможности применения образующейся соли диазония (ЗЭ) в качестве промежуточного продукта синтеза различных производных 3,6-диметил-1,2,4-триазина. Обнаружено, что соль диазония 3,6-диметил-1,2,4-триазина (38) не устойчива при обычной температуре, её содержание в водном растворе через 8 часов составляет 20% от исходного количества, поэтому в синтезах использовали свежеприготовленный раствор соли диазония. Нами исследованы реакции восстановления и замещения по диазогруппе, в результате которых получено 5 труднодоступных производных 3,6-диметил-1,2,4-триазина. Так, восстановлением соли диазония сульфитом натрия в кислой среде получен гадразпно-грназпн (39) с выходом 78%. При кипячении водного раствора соли диазония в присутствии ионов меди (Г) образуемся хлортриазин с выходом 75%. Взаимодействием с ксантогенатом калия при нагревании получали дисульфид (£1) с выходом 76%. Восстановление последнего цинковой пылью в кислой среде приводит к образованию меркагсготриазина с выходом 71%. Диазогруппа соли диазония (38) обладает элеюрофильными свойствами. Это проявляется в реакции сочетания с 5-амино-3,6-диметил-1,2,4-триазином в слабокислой среде. При этом образуется 5,5'-азиминобис(3,6-диметил-1,2,4-
триазин) (43) темно-желтого цвета (выход 87%). Кипячением водного раствора соли диазония получен оксотриазин с выходом 47%. Свойства соединения идентичны оксотриазину, полученному нами на основе нитрозопиразола.
Исследованы некоторые превращения 5-оксо- и 5-хлор-3,6-диметил-1,2,4-триазинов, которые ведут себя в реакциях подобно производному бензола, аетивированного сильными электроноакцепторными группами. Активирующая роль атомов азота, вероятно, объясняется локализацией отрицательного заряда промежуточного карбаниона, благодаря чему повышается его стабильность. Показано, что оксо- и хлортриазины (2) и (40) взаимопревращаемы. Химические превращения оксо- и хлортриазинов приведены на схеме 3. Физико-химические свойства полученных соединений представлены в табл. 2.
Изучены реакции циклизации 5-гидразино-3,6-диметил-1,2,4-триазина с образованием бициклических соединений (45...49) : триазоло-, тетразоло- и пиразолотриазинов.
Строение синтезированных нами соединений установлено с помощью УФ-, ИК-, Масс-спектров, для некоторых соединений и ЯМР 13С-спектров, а также доказано встречными синтезами. Установлено, что производные 3,6-диметил-1,2,4-триазина поглощают в ультрафиолетовой области в интервале 198...360 нм. В ИК-спектрах соединений триазиновое кольцо проявляется в виде интенсивных сигналов в интервалах 1500 ... 1600 и 700 ... 800 см'1; наблюдаются полосы поглощения, характерные для функциональных групп. Масс-спектры соединений имеют интенсивные пики молекулярных ионов. Основное направление их распада заключается в отщеплении заместителей в положении-5 с последующим выбросом молекулы азота, в результате чего появляются пики метилнитрила. Фрагментация оксо- и меркаптотриазинов осуществляется в двух направлениях, обусловленная наличием двух таутомерных форм: оксо-гидрокси и тиоксо-меркапто.
В результате проведенных исследований нами синтезировано 49 соединений, из них ни одно не описано в литературе.
В пятой главе приведены результаты испытаний производных 3,6-диме-тил-1,2,4-триазина на биологическую и антикоррозионную активности, а также
Схема 3
4* 47
где К=Н, СН,
представлены принципиальные технологические схемы производства 5-амино-и 5-оксо-3,6-димстил-1,2,4-триазинов.
В биологической лаборатории НИТИГ 11 соединений испытаны в лабораторных и тепличных условиях в качестве гербицидов и регуляторов роста растений. Рострегулирующую активность проявили: 5-фурфурилиденамино-, 5-(З-пиридилметилен)амино-, п-хлорбензилиденамино-, 5-пентилиденамино-, 5-изо-бутилиденамино-, 5-(2-окси-нафтилметилен)амино-, 5-бензоиламино- и 5-бутириламино-3,6-диметил-1,2,4-триазины. Наиболее высокой рострегулирую-щей и гербицидной активностями обладает 5-фурфурилиденамино-3,6-диме-тил-1,2,4-триазин, который рекомендован для полевых испытаний.
Ряд соединений 1,2,4-триазинового ряда прошли предварительные испытания в Башкирской научно-производственной ветеринарной лаборатории в качестве бактерицидов и антигельминтов. Положительные результаты получены для 5-фурфурилиденамино-3,6-диметил-1,2,4-триазина. Расширенные испытания в этом направлении будут продолжены.
Нами начаты исследования полученных соединений в качестве ингибиторов коррозии на образцах стали. Получены обнадеживаюцзе результаты. В настоящее время целенаправлешгый синтез производных 3,6-диметил-1,2,4-триазина, содержащих активные фрагменты, продолжается.
Так как на основе амино- и оксотриазинов получен ряд соединений с ценными свойствами, нами разработаны исходные данные для составления технологического регламента на их производство. В диссертации рассчитаны расходные нормы сырья, определены источники отходов и выбросов в атмосферу, даны рекомендации по их очистке и обезвреживанию.
ВЫВОДЫ
1. Впервые разработан метод получения 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазина и усовершенствованы известные методы синтеза 5-амино-3,6-диметил-1,2,4-триазина и его производных. Определены оптимальные условия получения 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов и полупродуктов их синтеза: 1,4-диметил-1-хлор-4-циано-2,3-диазобута-диена, 1,4-диметил-1 -амино-4-циано-2,3-диазобутадиена-1,3.
2. Исследован процесс взаимодействия 3,5-диметил-4-ннтрозопиразола с пятихлористым фосфором. Показано, что максимальный выход (79° о) целевого 1,4-диметил-1-хлор-4-циано-2,3-диазобутадиена достигается при проведении реакции в диизопропиловом эфире при температуре 15...20°С, при мольном соотношении нитрозопиразол : РСЬ 1,0:1,1 и продолжительности 4 часа.
3. Исследован аммонолиз 1,4-диметил-1-хлорД-циано-2,3-диазобутадиг-на-1,3. Показано, что синтез целевого 1,4-диметил-1-амино-4-циано-2,3-диазобутадиена-1,3 необходимо проводить в 1,4-диоксане при температуре 15 ... 25 °С в течение 30 минут в избытке аммиака, при этом выход составляет 97%. Впервые обнаружено, что при недостатке аммиака основным направлением реакции является образование вторичных и третичных аминов.
4. Показано, что циклизацию 1,4-диметш1-1-амтю-4-циано-2,3-диазобута-диена-1,3 необходимо проводить в водно-щелочной среде при рН=10, температуре 100°С в течение 5 -... 10 минут. При этом выход 5-амнно-3,6-диметил-1,2,4-триазина составляет 93%. . •
5. Синтез 5-оксо-З,6-диметил-1,2,4-триазина необходимо проводить в вол-но-щелочной среде при рН=11,3 температуре 50 °С в течение 5 часоз. При этом выход составляет 92%.
6. Изучены некоторые химические превращения 5-амино- и 5-оксо-З,6-диметил-1,2,4-триазинов. Реакциями нуклеофильного присоединения и замещения по аминогруппе получены третичные амины, моно- и тетра-замещенные аммониевые соли, амиды, азомешны, оксотриазин, соль
Д1123СЯ11Я* Пр5Ер2Л*СН11/1МИ П0СЛ5ДТТ 2ГО ПОЛу^ЗКО 5 НОВЫХ СО^ДПН^НПЙ
Реакциями ш!клизаши 5-гидразино-3,б-диметил-1,2,4-триазина получены бишпошческие соединения: триазоло-, тетразоло- и пиразоло-триазины.
7. Впервые синтезированы и исследованы физико-химические и спектральные характеристики 49 соединений 1,2,4-триазинового ряда. Головным советом КНТП "Реактив" утверждены лабораторные мето-
дики и технические условия получения 4 соединений, которые вошли в каталоги химических реактивов.
8. Исследована биологическая активность 17 синтезированных соединений. Установлено, что самой высокой гербицидной, рострегулирующей, бактерицидной и антигельминтной активностями обладает 5-фурфури-лиденамино-3,6-диметил-1,2,4-триазин.
9. Разработаны исходные данные для составления технологического регламента на производство 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триази-нов.
Материалы диссертации изложены в 14 публикациях, в том числе:
1. Мазитова А.К., Хамаев В.Х., Сухарева И.А., Улямаева Э.Ш. Синтез и исследование азометинов несимметричных триазинов. // Материалы III Международной научно-технической конференции при III Международной специализированной выставке "Строительство, архитектура, коммунальное хозяйство-99", — 1999,—Т. 3,— С. 16...20.
2. Мазитова А.К., Сухарева И.А., Улямаева Э.Ш. Исследование новых путей синтеза производных 1,2,4-триазинов. // Там же. С. 15.
3. Мазитова А.К., Хамаев В.Х., Улямаева Э.Ш., Сухарева И.А. Несимметричные триазиноны. Получение, свойства и применение. // БХЖ. — 1999. — №4,—Т. 6 —С. 5...12.
4. Мазитова А.К., Сухарева И.А. Синтез 3,6-дизамещенных 1,2,4-триази-нов. // Материалы II Международной научно-технической конференции "Проблемы строительного коплекса России". — Уфа. — 1998. — С. Э8.
5. Мазитова А.К., Хамаев В.Х., Сухарева И.А., Улямаева Э.Ш. Химические превращения производных 1,2,4-триазинов. Материалы XII Международной конференции по производству и применению химических реактивов и реагентов. — Уфа-Москва. — 1999. — С. 76...80.
6. Мазитова А.К., Хамаев В.Х., Сухарева И.А. Синтезы на основе 5-диазо-3,6-диметил-1,2,4-триазина. // Там же. С. 76.
7. Мазитова А.К., Хамаев В.Х., Сухарева И.А., Улямаева Э.Ш. Произвол--ные 1,2,4-триазинов - перспективные биологически активные веществаУ/ Там же С. 77.
8. Мазитова А.К., Хамаев В.Х., Сухарева И.А. Синтезы на основе 5-хлор-3,6-диметил-1,2,4-триазина.// Материалы ХШ Меадународной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". Уфа-Тула. -2000. -С. 23...28.
9. Мазитова А.К., Хамаев В.Х., Сухарева И.А. Синтез и свойства несимметричных ам и нотр иаз и но в.// Там же. С. 28...33.
10. Сухарева И. А., Хамаев В. X., Михайлюк Ю. И., Мазитова А. К. Синтез 5-хлор-3,б-диметил-1,2,4-триазина7/ Там же. С. 57.
11. Мазитова А.К., Хамаев В.Х., Михайлюк Ю.И., Сухарева И.А., Об устойчивости производных 1,2,4-триазинов.//Там же. С. 56.
12. Сухарева И.А., Хамаев В.Х., Мазитова А.К. Синтез конденсированных бициклов на основе 5-тдразино-3,б-димегал-1,2,4-триазина.// Материалы IV Междунар одно й научно-технической конференции при IV Международной спец. выставке "Строительство, архитектура, коммунальное хозяйство—2000". -Уфа-2000,- С.3...4.
13. Патент 2146252, Россия. МКИ А 01 N 43/707 С 07 Б 253/075. Азометины 1,2,4-триазинонов-5, обладающие рострегулирующей активностью / Мазитова А.К., Хамаев В.Х., Аминова Г.К., Сухарева ИЛ., Спарс Н.П. Заявл. 18.01.1999, опубл. 10.03.2000, бюл. № 7.
14. Патент 2146251, Россия. МКИ А 01N 43/707 С 07 Б 253/06. Азометины 1Д,4-триазинонов, обладающие рострегулирующей и гербиццдной активностями / Мазитова А.К., Хамаез В.Х., Сухарева И.А., Улямаева ЭЛЛ- Заявл. 18.01.1999, опубл. 10.03.2000, бюл. № 7.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ 1,2,4-ТРИАЗИНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Методы получения и свойства 1,2,4-триазинов.
1.1.1. 1,2,4-Триазин и его алкил-, циклоакил- и арилпроизводные.
1.1.2. 1,2,4-Триазины с кислород-, азот-, серу- и галогенсодержа-щими функциональными группами в положении-3.
1.1.3. 1,2,4-Триазины с кислород-, азот-, серу- и галогенсодержа-щими функциональными группами в положении-5.
1.1.4. 1,2,4-Триазиноны-6.
1.1.5. 1,2,4-Триазины с кислород-, азот-, серусодержащими функциональными группами в положениях-3,4,5.
1.2. Химические свойства производных 1,2,4-триазина.
1.3. Возможные области применения производных 1,2,4-триазина.
Актуальность темы. Многие производные несимметричных триазинов известны как биологически активные соединения. В частности, они проявляют высокие пестицидную и фармакологическую активности. Имеются сведения о положительных результатах испытаний производных 3-меркапто-1,2,4-триази-нонов-5 в качестве стабилизаторов - антиоксидантов для широкого класса полимеров. Привлекательна с экологической точки зрения способность несимметричных триазинов к биодеградации за более короткий срок по сравнению с симметричными триазинами, используемыми в настоящее время в качестве пестицидов. Однако, несимметричные триазины не находят широкого применения из-за трудоемкости методов их получения. Исследования касаются в основном алкил- и арилзамегценных 1,2,4-триазинов, их производных с кислород-, азот-, серусодержащими функциональными группами в положении-3, а также полифункционально замещенных 1,2,4-триазинов. Производные 1,2,4-триазинов с кислород-, азот-, серусодержащими функциональными группами в положении-5 изучены недостаточно. Имеющиеся в литературе сведения противоречивы и касаются получения нескольких фенилзамещенных производных этого ряда. В связи с вышеизложенным представляются актуальными и перспективными исследования методов синтеза и свойств 3,6-диалкилзамещенных 1,2,4-триазинов с кислород-, азот-, серусодержащими функциональными группами в положении-5.
Работа выполнена в рамках Единого заказ-наряда по тематическому плану НИР УГНТУ 1996.2000 гг. "Разработка научных основ синтеза и технологии получения новых биологически активных веществ на основе несимметричных триазинов" Министерства образования РФ.
Цель работы заключается в усовершенствовании известных и разработке новых методов синтеза 3,6-диметил-1,2,4-триазинов с кислород-, азот-, серусодержащими функциональными группами в положении-5; изучении некоторых химических превращений 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов; поиске возможных областей применения новых соединений и разработке исходных данных для составления технологического регламента на производство перспективного продукта.
Научная новизна. Впервые разработан метод получения 5-оксо-3,6-ди-метил-1,2,4-триазина взаимодействием 3,5-диметил-4-нитрозопиразола с пяти-хлористым фосфором с последующей циклизацией образующегося 1,4-диме-тил-1-хлор-4-циано-2,3-диазобутадиена-1,3 в слабощелочной среде. Усовершенствован известный метод получения 5-амино-3,6-диметил-1,2,4-триазина на основе 3,5-диметил-4-нитрозопиразола. Определены оптимальные условия получения 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов и промежуточных продуктов их синтеза: 1,4-диметил-1-хлор-4-циано-2,3-диазобутадиена-1,3 и 1,4-диметил-1-амино-4-циано-2,3-диазобутадиена-1,3. Впервые вьщелены побочные продукты синтеза 1,4-диметил-1-амино-4-циано-2,3-диазобутадиена-1,3.
Впервые показано, что химическими превращениями 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов удается получить труднодоступные их производные. Реакциями нуклеофильного присоединения и замещения по аминогруппе получены третичные амины, моно- и тетразамещенные аммониевые соли, амиды, азометины, соль диазония; реакциями востановления и замещения по диазогруппе соли диазония получены хлор-, гидразино-, меркаптотриазины, дисульфид; реакцией азосочетания 5-амино- и 5-диазо-3,6-диметил-1,2,4-триа-зинов синтезирован 5,5л-азиминобис(3,6-диметил-1,2,4-триазин); реакциями замещения по оксогруппе получены хлор- и этокситриазины; реакциями замещения 5-хлор-3,6-диметил-1,2,4-триазина получены гидразино-, амино-, оксо-, меркапто- и этокситриазины; реакцией циклизации 5-гидразино-3,6-диметил-1,2,4-триазина получены бициклические соединения: триазоло-, тетразоло- и пиразолотриазины.
Установлено, что ряд производных 3,6-диметил-1,2,4-триазина обладают высокой пестицидной, бактерицидной и антигельминтной активностями.
Практическая ценность работы. Разработаны эффективные методы синтеза 5-амйно- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов на основе 3,5-диметил-4-нитрозопиразола, отличающиеся от известного метода высокими выходами целевых продуктов.
Лабораторные и тепличные испытания в биологическом отделе НИТИГ показали, что 5-фурфурилиденамино-3,6-диметил-1,2,4-триазин является эффективным регулятором роста и развития растений и гербицидом. Вышеназванное соединение проявило также бактерицидную и антигельминтную активности при испытаниях в Башкирской научно-производственной ветеринарной лаборатории.
Головным Советом КНТП "Реактив" утверждены лабораторные методики и технические условия получения 4 соединений класса несимметричных триазинов, которые вошли в каталоги химических реактивов.
Апробация работы. Представленные в диссертации результаты докладывались на II Международной конференции "Проблемы строительного комплекса России" (Уфа, 1998), III и IV Международных конференциях при III и IV Международных специализированных выставках "Строительство, архитектура, коммунальное хозяйство" (Уфа, 1999, 2000), XII Международной конференции по производству и применению химических реактивов и реагентов (Москва, 1999), XIII Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Тула, 2000). На Международных конференциях доклады удостоены дипломами I - III степени.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 5 статей, получено 2 патента.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, основных выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 157 страницах, включает 24 таблиц, 10 рисунков, 7 приложений, список литературы из 132 библиографических наименований.
Общие выводы
1. Впервые разработан метод получения 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазина и усовершенствованы известные методы синтеза 5-амино-3,6-диметил-1,2,4-триазина и его производных. Определены оптимальные условия получения 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов и полупродуктов их синтеза: 1,4-диметил-1-хлор-4-циано-2,3-диазобу-тадиена, 1,4-диметил-1 -амино-4-циано-2,3-диазобутадиена-1,3.
2. Исследован процесс взаимодействия 3,5-диметил-4-нитрозопиразола с пятихлористым фосфором. Показано, что максимальный выход (79%) целевого 1,4-диметил-1-хлор-4-циано-2,3-диазобутадиена достигается при проведении реакции в диизопропиловом эфире при температуре 15.20°С, при мольном соотношении нитрозопиразол : РС15 1,0:1,1 и продолжительности 4 часа.
3. Исследован аммонолиз 1,4-диметил-1-хлор-4-циано-2,3-диазобутадие-на-1,3. Показано, что синтез целевого 1,4-диметил-1-амино-4-циано-2,3-диазобутадиена-1,3 необходимо проводить в 1,4-диоксане при температуре 15 . 25 °С в течение 30 минут в избытке аммиака, при этом выход составляет 97%. Впервые обнаружено, что при недостатке аммиака основным направлением реакции является образование вторичных и третичных аминов.
4. Показано, что циклизацию 1,4-диметил-1-амино-4-циано-2,3-диазобута-диена-1,3 необходимо проводить в водно-щелочной среде при рН=10, температуре 100°С в течение 5 . 10 минут. При этом выход 5-амино-3,6-диметил-1,2,4-триазина составляет 93%.
5. Синтез 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазина необходимо проводить в водно-щелочной среде при рН=11,3 температуре 50 °С в течение 5 часов. При этом выход составляет 92%.
6. Изучены некоторые химические превращения 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триазинов. Реакциями нуклеофильного присоединения и замещения по аминогруппе получены третичные амины, моно- и тетра
124 замещенные аммониевые соли, амиды, азометины, оксотриазин, соль диазония; превращениями последнего получено 5 новых соединений. Реакциями циклизации 5-гидразино-3,6-диметил-1,2,4-триазина получены бициклические соединения: триазоло-, тетразоло- и пиразоло-триазины.
7. Впервые синтезированы и исследованы физико-химические и спектральные характеристики 49 соединений 1,2,4-триазинового ряда. Головным советом КНТП "Реактив" утверждены лабораторные методики и технические условия получения 4 соединений, которые вошли в каталоги химических реактивов.
8. Исследована биологическая активность 17 синтезированных соединений. Установлено, что самой высокой гербицидной, рострегули-рующей, бактерицидной и антигельминтной активностями обладает 5-фу рфури лиденамино- 3,6 - диметил-1,2,4-триазин.
9. Разработаны исходные данные для составления технологического регламента на производство 5-амино- и 5-оксо-3,6-диметил-1,2,4-триази-нов.
1. Общая органическая химии. /Под ред. Д.Бартона и У. Оллиса, т. 8, Перевод с англ. под ред. Н.К. Кочеткова. —М.: Химия . -1985.- С.751
2. Б.Пюльман. Электронная биохимия. М.: Наука, 1966, с. 97
3. Мельников Н.Н. Пестициды. Химия, технология и применение.- М.:Химия.-1987.-c.547.
4. Патент 1496469, Великобритания. МКИ С07Д 253/06. N-(l,2,4-triazin-5-on-4-yl)-glycin derivatives process for their preparation and their use as herbicides/ Bayer A. G. Заявл. 10.09.76, опубл. 30.12.77. -№ 4631. Приоритет 13.09.75, № 2540958 (ФРГ).
5. Патент 130517, ЕПВ. МКИ С07Д 352/06. 3,6-Disubstituierte 4-amino-1,2,4-triazin -5-one/ Bayer A.G. Заявл. 25.06.84, опубл. 09.01.85.-№ 8512. Приоритет 02.07.83, № 3323934 (ФРГ).
6. Заявка 2454760, Франция МКИ А 01 N 43/64, С07Д 253/06. Гербициды 1,2,4триазиноны-5/ Ceserani Roberto, etc. Заявл. 01.07.78, опубл. 26.12.80.
7. Патент № 4614799 США. МКИ С07Д 253/06, НКИ 544/182. N-Methilol 4-amino-1,2,4-triazine-5-ones / Tocker. Опубл. 30.09.86.
8. Randall L., etc. Bromus Control in winter wheat (Triticum aestivum) whis the ethylthio analog of metribuzin// J. Weed Technology.-1987.-Vol. 1 №3.- P.235.
9. Патент 4474601, США. МКИ A 01 № 43/64 С07Д 239/02. Herbicidal alkenil benzenesulfonamide / Chen Chiwan, Schwing Georgy W. Заявл. 01.06.80, опубл. 20.10.84. РЖХ. - 1985. - 120481 П.
10. Paudler W.W., Barton J.M., the Syntheses of 1,2,4-triazines// J. Org.Chem. -1966. -Vol. 31.-P. 1720 .1722.
11. Neunhoeffer H., Henning H., Synthesen mit Formamidrason Synthese von 1,2,4triazinen // Chem. Ber. — 1968. — Vol. 101. — P. 3952.3956.
12. Metze R. // Chem. Ber. — 1956. — Vol. 89. — P. 2056.
13. Metze R., Meyer S. Seitenkettenoxydationen am 1,2,4-triazin ring// Chem. Ber.— 1957. —Vol.90.—P.481.
14. Konno Sh., Sagi M., Agata M., Aizawa Y., Jamanaka H. // Heterocycles. — 1984. — № 10. —Vol. 22. —P.2241
15. Saraswathi T.V., Srinivasan V.R. Syntheses and spectral characteristics of 6-mo-no , 3,6-di - and 3,5,6 - trisubstituted 1,2,4 - trizines// Tetrahedron. - 1977. -Vol. 33. —P. 1033 . 1051.
16. Saraswathi T.V., Srinivasan V.R.// Tetrahedron Letters. -1971.— P.2315 . 2316.
17. Артемьев С.А., Мазитова A.K., Хамаев B.X., Пустовит Н.Н. Способ получения 3,6-дизамещенных несимметричных триазинов// Сборник трудов ВНИТИГ (ДСП). Синтез и технология новых биологически активных веществ. -Уфа. 1991. - с. 42 . 45
18. Metze R.// Chem. Ber. — 1958. Vol. 91. — P. 1863.
19. Schmidt P., Druey J. // Helv. Chem. Acta. — 1955. Vol. 38 — P. 1560.
20. Metze R. Die Syntese 5,6-diaryl-substityierter 1,2,4-Triazine // Chem. Ber. — 1954. —Vol. 87.—P. 1540
21. Патент 758666 Япония.(кл.С 1. 16E47), заявл. 16.10.61., опубл. 23.04 // Chem. Abstr. — 1966 — Vol. 65 — № 6 — P.8936.
22. Мазитова A.K., Хамаев B.X. Несимметричные триазины. Синтез, свойства и получение// Изд-во гос. научно-технич. литературы "Реактив".-1999.- 112с.
23. Rossi J., Jazz. chim. ital. —1953.—Vol.83.—P. 133. C.A.-1954.-Vol. 48.-P. 176.
24. Патент 4616014 США. МКИ С 07Д 253/06. Triazine Derivatives and Pharmaceutical compositions comprising the same / Teraji et. al. Опубл. 07.10.86.
25. Хамаев B.X., Мазитова A.K., Артемьев С.А. Синтез и исследование несим-метричных триазинов с функциональными группами в положении-3. // Нефть и газ. Межвузовский сб. научных статей. Вып. 2- Уфа. 1997. - с. 115. 116.
26. Diels О., Dorp A. Ueber die Constitution der Mono-Semicarbazone und
27. Acetylhydrazone von 1,2-diketonen// Ber. —1904. Vol. 37. — P. 3183 . 3191.
28. Kappep П. Курс органической химии. — JI., Госхимиздат. —1962. — 1216 с.
29. Hadacek J., Kisa Е. // Pharm. — 1962. — Vol. 17. — P. 211.
30. Erickon J.Y. // J.Am. Chem. Soc. 1952. — Vol. 74. — P. 4708.
31. Saldabols N., Hellers S. // C.A. — 1963. — Vol.58. — P.495.
32. Wolff Z. // Ann. — 1902. — Vol. 325. — P. 348.
33. Fusco R., Rossi S., Mantegazza G., Jommasini R.// Ann. Chim. —1952.— Vol. 42. — P. 94. C.A. — 1953. Vol. 47. — P. 4301.
34. Overberger I., Monagle H.: J. Am. Chem. Soc, — 1956. — Vol. 78. —p. 4470.
35. Laakso P.V., Robinson R., Vanderwala H.P. Studies in the Triazine Series Insluding A. New Synthesis of 1,2,4-triazines// Tetrahedron. — 1957. — Vol. 1.-P. 103 . 118.
36. Fusco R., Rossi S. Asymetric Triazines XIII. Reaction of Phosphorus Pentacloride with 4-nitroso-pyrazoles// Tetrahedron.-1958. Vol.3. —P. 209.224.
37. J. Daunis, R. Jacguier, C. Pigiere. Etude de la tautomeric de phenyl-3, et phenyl-6 triazines 5// Tetrahedron/ - 1974/ - Vol. 30. - p. 3171.3175
38. Nalepa K., Slouka J. Umsetzung von Azlactonen mit Aminoverbindungen. Monat. fur Chemie. — 1967. Vol. 98. — P. 412. 416.
39. Baltazi E., Robinson R. The Preparation of Certain Aziactones. Chem. Ind.— 1954. —P. 191.
40. Cornforth J.W. Chemistry of Penicilin. Princeton. 1949. - P. 783.
41. Finar J.L., Libman D.D. Synthesis with 4-Alkylidenoxazolones.// J.Chem. Soc.— 1949. —P. 2726 .2728.
42. Бек Д., Айди В. Азлактон а-бензоиламино-Р (3,4-диметоксифенил)—акриловой кислоты. Синтез органических препаратов. -1949. — № 2. — С. 2.14.
43. Картер Г.Е. Органические реакции. М.: ИЛ. — 1951. — Т.З.- С. 190 . 229.
44. Фьюзон Р. Реакции органических соединений.— М.: Мир. — 1966.- С.645
45. Мазитова А.К., Хамаев В.Х. Синтез алкилиден-оксазолонов// Материалы II научн.-техн. конф.-Уфа.- 1998. с. 95
46. Dornow A., Menzel Н., Marx P.// Chem. Ber.—1964.—Vol. 97.- P. 2173.21782185 .2195.
47. Dornow A., Abele W., Menzel H.// Chem. Ber.-1964.-Vol. 97.- P.2197 . 2185
48. Светкин Ю.В., Минибаева A.H. Синтез производных 1,2,4-триазинов// В. сб.: Синтетические методы на основе металлорганических соединений.— Пермь.— 1977. —С. 101.
49. Nakata J., Uada Т., J. Pharm. Soc. Japan. — 1960. Vol. 80. -P. 1068.
50. Хамаев B.X., Мазитова A.K., Старикова Е.П., Артемьев С.А. Синтез 3-меркапто-6-фурфурил-1,2,4-триазинона-5.// Материалы VII международного совещания по хим. реактивам. Уфа., 1994. -с. 61
51. Хамаев В.Х., Мазитова А.К., Артемьев А.К., Ханнанов Р.Н. Исследование процесса получения 3-меркапто-6-фурфурил-1,2,4-триазинона-5.// Нефть и газ Межвузовский сб. научных статей.—1997.-е. 108 . 110
52. А.С. 1800810 СССР, МКИ С 07Д /253/06. Производные 3-меркапто-1,2,4 -триазинона-5, обладающие рострегулирующей активностью/ Ханнанов Р.Н., Данилов В.А., Базунова Г.Г., Хамаев В.Х., Валитов Р.Б., Артемьев С.А. № 4842443, Опубл. Б.И. № 9,1993.
53. Dannis J., Diebel К. // Bull. Soc. chim. France. — 1970. P.' 1606.
54. Томчин А.Б., Иоффе И.С., Русаков E.A. Превращения тиосемикарбазонов -окси и 0 аминоглиоксалевых кислот// ЖОХ.-1971.-Т. 41. - Вып. 8.- С. 1791.
55. Dornow A., Pietsch Н., Marx P. Desaminierung von 4-amino-l,2,4-trizinen// Chem. Ber. — 1964. — Vol. 97. — P. 2647 . 2651.
56. Патент 2165554, ФРГ, Способ получения 1,2,4-триазин-5-он производных.// Dornow A., Pietsch Н., Marx Р., опубл. 5.06.73.
57. Патент 433681, ФРГ, МКИ С 07Д 253/06. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-triazin-5-onen.//Dornow A., Marx P. Опубл. 10.03.63
58. Slouka J., NaleraK.// Collect. Czeck. Chem. Commims.-1970.-№ 8.-P. 2508.
59. Nalepa K., Slouka J. Umsetzung von Azlactonen mit Aminoverbindunden.// Monaths. Chem. — 1967. — Vol. 98., № 2. — P. 412.
60. Tissler M., Urbaski L. // J. Org. Chem. — 1960. — Vol. 25. — P. 770.
61. Заявка № 3101263 (ФРГ), МКИ С 07 Д 253/06. Способ получения тиолов.1. Опубл. 10.12.81.
62. Хамаев В.Х., Данилов В.А., Ханнанов Р.Н., Мазитова А.К. Производные 1,2,4-триазин-5-она.// ЖОрХ. 1994. - Т. 30. - Вып. 5.-е. 777. 781
63. Gut J., Prystas М., Jonas J., Nucleic acid components and their analogues. Methil derivatives of 6-asauracil thioxo analogues// Collect Csechosl Chem. Commu-nus.-1961. Vol. 26. -№ 4. — P. 986.
64. Миронович JI.M. и др. Алкилирование 4-замещенных 3-меркапто-1,2,4-триазинов// Укр. хим. ж. — 1989. Т. 55. — № 8. — С. 846.
65. Миронович Л.М., Стороженко В.А., Салистый С.М. Особенности получения 3-алкилмеркапто-4-(Ы,№диметилкарбамоил)-6-К-1,2,4-триазин-5(4 Н)-онов// Изв. вузов. Химия и химическая технология. 1996. - Т. 39. (вып.З) — с. 79-81.
66. Миронович Л. М., Салистый С. М. Влияние среды и природы заместителя на выход продуктов метилирования 4-замещенных 1,2,4-триазин-З (2Н)-тион-5 (4Н)-онов. Ж. прикл. химии, т. 67, вып. 6, — 1994 с. 998- 1001
67. Заявка 58-216172, Япония. МКИ С 07Д 253/06, А 01 N 43/64 Замещенные 3-диметиламино-4-амино-1,2,4-триазинона/ Накаяма Кейсоку и др. Заявл. 10.06.82, опубл. 15.12.83,—РЖХ, 1984. —21 0444П.
68. Misra V.S., etc. Preparation of same new derivative of 5,6-diphenil-l,2,4-triazine-3-hydrazines and their biologicalevolution// J. Indian Chem. Soc.— 1989. — Vol. 66. — № 5. P. 322.324.
69. Polonovsky M., Pesson M. Sur la condensation de la thiosemicarbazide et des benziles// Compt. rend. — 1951. — Vol. 232.- P. 1260. 1262.
70. Klosa J. Ring optning of 1,2,4-triazines to ketones// Arch, pharm. 1955.—Vol. 288. —P. 465.
71. Zianturco M., Romeo A.// Lazz. chim. ital. — 1953. — Vol. 82. — P. 429. C.A. -1954. Vol. —48. —P. 188.
72. Hadacek J., Slouka J.// Chemie der monocyclischen asymmetrischen Triazin// Folia. 1966. — Vol. 7. — P. 119.
73. Seibert W. // Chem. Ber. — 80. — 1947. — S. 498.
74. Biltz H., Arndt Т., Stelibaum С.// Ann. — 1905. — S. 243
75. Biltz H. // Chem. Ber. 38. — 1905. — S. 1417
76. J. Daunis, H. Joper, G. Maury. Heteroatomatic 10 П - Electron Systems. New -1-Triazolo-as- triazines with a Bridgehead Nitrogen Atom // J. Org. Chem. — Vol. 42 —№-6,—1977. —S. 1018 — 1022
77. Rossi S., Trave R., Fluorescent rigment derivatives Jrom 1,4,7,9-tetrazaindene// Chim.e. ind. — Vol. 40. — 1958. — S. 827 . 830
78. Tadashi Sasari, Katsimaro Minamoto. Synthesen von kondensierten 1,2,4-Triazinen // Chem. Ber. — 1967. — Vol. — S. 3467 — 3471
79. Dornow. W. Abele , H. Menzel. Uber 1,2,4-Triazine, Darstellung einiger neuer 1-Triazolo-4,3-b.-as-triazin // Chem. Ber. 1964, Vol. 97., S. 2179-2184.
80. Guha, Ray. //J.Ind. Chem. Soc. — 1925. — Vol. 2. — P. 83.
81. Справочник по пестицидам. Мельников H.H., Новожилов K.B. и др.—М.: Химия. — 1985. —С. 352.
82. Заявка 0374622, ЕВП. МКИ С07Д 253/075, A 01N 43/707. 3,4-Бис(метиламино) 6-(2,3-диметилбутил-2)-4Н-1,2,4-триазинон-5, способ его получения и применение в качестве гербицида Bayer A, Kranz Е., Santel Н, Schmidt. Опубл. 27.06.90. № 26. Заявл. 08.12.89
83. Патент 2048772, Россия. МКИ А01 № 43/707, 33/04. Гербицидный состав/ Галеев P.P. Опубл. 27.11.95. 93010527/04.
84. Konno Shoetsu, Osaura Noriko, Yamanaka Hiroshi. Synthesis of 6-substitudet 3,5-diaryl-l,2,4-triazines as potential herbicidal agents// J. Agr. And Food Chem. — 1995. —Vol. 43.—№3. —P. 838 . 842.
85. Патент 4632694 США. МКИ4 A 01 N 43/707. Асимметричные триазиновые соли/ Standley Tocker Wilmington.—№ 740,031; Заявлено 31.05.85; Опубл. 30.12.86
86. Патент 659363 Швейцария МКИ4 А01№ 43/707. Применение 4-амино-6-трет.-бутил-3-этилтио-1,2,4-триазинона-5-(4Н) для борьбы с сорняками/ Bayer A., Eue J., Schmidt R., Bergisch G., Dickore К., Blum E.-№ 18; Заявлено 01.02.84; Опубл. 30.09.86
87. Заявка ФРГ 3403332 МКИ4 A01N 43/707. Селективные гербициды на ос нове триазинона/ Bayer A., Eue J., Schimidt R., Dickore К.— №31, Заявлено 01.02.84 ; Опубл. 01.08.85
88. Заявка 0196126 ЕВП МКИ4 С07Д 253/06, A01N 47/06 Триазиновые гербициды/ Hunter К., Rilgram К., Bazarth G.- № 40; Заявлено 25.03.85; 0публ.01.10.86.
89. Заявка 2133011, Великобритания. МКИ С07Д 253/06. Производные триазина и полупродукты синтеза, применяемые как гербициды. Заявлено 12.01.83. Опубл. 18.07.84. № 4977.
90. Патент 5096903 США. 5С 07Д 253/075 .Фунгицидные тризамещенные 1,2,4-триазиноны 3,5/ H.Uhr, A. Widdig, D. Berg, G. Hanssler.-№ 2; Заявлено 26.01.90; Опубл. 17.03.92.
91. Заявка 64-3842 Япония МКИ4 А 01N 43/707 Способ уничтожения бактерий и плесени. / Bayer А., № 3 97, Опубл. 23.01.89
92. Патент 685661 Швейцария. МКИ А 01 № 43/64, А 01 с 1/08. Способы борьбы с насекомыми / F.Glaude, A. Rindlibacher, S. Rjbert, U. Soland. Опубл. 5.09.1995.
93. Патент 4327094, США. МКИ С07Д 253/06. Инсектицидные и акарицидные производные 3,5-диоксо-1,2,4-триазина/ Masato Mizutani, Kazunori Tsushima, Yozuru Sanimitsu, Masachira Hirano, Заявлено 29.01.80, Опубл. 27.04.82. № 4,- № 225, 749
94. Заявка 2695298, Франция. МКИ А 01 № 43/707. Способ уничтожения насекомых/ G. Fluckiger , A. Rindlisbacher , R. Senn, S. Uk-№ 10 Заявлено 10.09.92 Опубл. 11.03.94.
95. Заявка 0168352, ЕПВ. МКИ С07Д 253/06, А01№ 43/707. Способ получения производных аминотриазинона/ Ciba Geigy A., Bohner В.- № 3; Заявлено 12.07.84
96. Заявка 2341572, Франция. МКИ С07Д 253/06. Замещенные п-аминофенил-асимм-триазиндионы, способ их получения и применение./ № 42, Заявлено2002.76. Опубл. 21.10.77.
97. Заявка 4120138, Германия. МКИ С07Д 253/06. Замещенные гексагидро-1,2,4-триазиндионы, способ их получения, промежуточные продукты и их применение / Jindner W., Haberkorn А. -№ 52; Заявлено 19.06.91
98. Заявка 3826058, ФРГ. МКИ A01N 43/707, 43/74. Препарат против паразитов рыб/ H.Mehlhorn, G. Schmahl, W. Lindner, A. Haberkorn -№- 6, Заявлено 30.07.88. Опубл. 08.02.90.
99. Патент 278310 Словакия. МКИ С07Д 253/06, А01N 43/707. а Акрил-4-4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН)ил. фенилацетонитрилы и способ их получения/ G. Boeckx, A. Raeymaekers, V. Sirido, №- 5576-85 Заявлено 30.07.85. Опубл. 04.09.96.
100. Патент 629194, Швейцария. МКИ С07Д 253/06. Аминоарил-1,2,4-риазины, применяемые для снятия болевых ощущений/ P.Fabre, G. Pitet, Н. Cousse, G. Mouzin, -№- 7, Заявлено 09.03.77. Опубл. 15.04.82.
101. Заявка 2478095, Франция. МКИ С07Д 253/06, А 61 К 31/53. Кетопроизвод-ные 5,6-диарил-1,2,4-триазинов, обладающие болеутоляющими свойствами и их применение при лечении мигреней/ G.Pitet, F. Couren, G. Mouzin.-№-8. Заявлено 14.03.80. Опубл. 18.09.81.
102. А.с. 976666 Россия. МКИ С07Д 513/14, А 61К 31/53. 2,3-Дифенилтиазо-ло3\ 2\ 2,3. 1,2,4-триазино[5,6-б]индол, обладающий противовоспалительной активностью/ Томчин А., Крыжановская И., Поскаленко А., Пономарева М.-№- 3233465/04, Заявлено 09.01.85.
103. Заявка 2383176, Франция. МКИ С07Д 253/06. Аминоарил-1,2,4-триазины и их применение для лечения различных заболеваний/ G. Pitet, Н. Cousse,
104. G. Mouzin, -№- 45, Заявлено 9.03.77. Опубл. 10.11.78.
105. M.J. Hearn, F. Levy. Последние достижения в области синтеза и реакций 1,2,3- и 1,2,4-триазинов.// Organic Preparation and Procedures int. — 1984. -Vol. 16(3.4).—P. 199. 277.
106. Ram Vishnu J., Nath Mahendra. Chemotherapeutic agents XXVI. Synthesis and evaluation of тг-deficient symmetrical and unsymmetrical triazines as antimalarials // Indian J. Chem.Ber. — 1995.- Vol. 34. № 5. - P. 423. 426.
107. Заявка 2707294, Франция. МКИ С07Д 403/12, A 61K 31/53. Способ получения новых производных 3,5-диоксо-2Н,4Н.-1,2,4-триазина и их терапевтическое использование/ F. Colpaert, М. Briley, Т. Imbert №-9308259. Заявлено 06.07.93. Опубл. 13.01.95.
108. Nagai Shin-ichi, Ueda Taisei, Nagatsu Akito, Murakami Nobutoshi, Sakakibara Insaku. Synthesis and central nervous system stimulant activity of -1,2,4-triazo-lo, tetrazolo and 1,2,4-triazine //Heterocycles. 1997.-Vol. 44.-№-l-P. 117.120
109. Заявка 0086502, ЕПВ. МКИ С07Д 253/06, A61K 31/53. Замещенные фенил-триазины. -№- 34; Заявлено 16.08.79. Опубл. 24.08.83.
110. Заявка 0340030 ЕПВ. МКИ С07Д 253/06, А 61 К 31/53. Производные триа-зина/ Е. Kranz, Н. Santel, К. Jurssen, R. Schmidt -№- 44; Затвлено 17.04.89. Опубл. 24.10.90.
111. Karimov F. Ch., Mazitova F. К., Khamaev V. Kh., Zairov G. E. and Minsker
112. K. S. Stabilization of Plousticized polyoinyl Chloride by 3-mercapto-l,2,4triazine 5-one derivatives// Oxidation Comminication- 1997.- ol. 20 -№- 2 P. 90. 292
113. Мазитова A.K., Каримов Ф.Ч. Производные 3-меркапто-1,2,4-триазин-5-она как стабилизаторы пластифицированного ПВХ // Материалы II Международной научно-технической конференции. Проблемы строительного комплекса России. — Уфа. 1998. — с. 95
114. Mazitova F. К., Davydov Е. Ya, Pustoshnyi V.P., Khamaev V.Kh., Zairov G.E., Minsker K.S. Stabilization of Polyisoprene Rubber by 3-Mercapto-1,2,4-Triazine-5-one Derivatives// Jntern J. Polymers Mater.-1996.-Vol. 33- P.183. 187
115. Общий практикум по органической химии. Перевод с нем. под. ред. А.Н. Коста. М. Мир. — 1965. — С. 678.
116. Воскресенский П.И. Техника лабораторных работ.- М.: Химия, 1964.-552с. 124. Губен-Вейль. Методы органической химии М. Госхимиздат, 1963.1032с.
117. Синтезы органических препаратов. —М.: Химия. 1949, т.2-с.131
118. Синтезы органических препаратов. — М.: Химия, 1952, т.З. с. 92.95
119. Huttel R., Buchele F. und Jochum P. Uber Nitro-, Nitroso-und Azopyrazole // Chem. Ber. 88, 1955, № 10, s. 1577-1585.
120. Вейгант Хильгетаг и др. Методы эксперимента в органической химии.-М.: Химия. —1981.-С. 189.
121. Стыскин E.JL, Ицыксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.: Химия, 1986.-288 с.
122. Юрьев Ю.К. Практические работы по органической химии. М.: Изд-во МГУ- 1964.- вып.З. -259с.
123. Марч Дж. Органическая химия. Перевод с англ. под ред. Белецкой И.П. М.: Мир, 1987. -Т.3.-459 с.136
