Синтез и взаимодействие с холинэстеразами производных алкалоидов и различных аминоспиртов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

имени академика САДЫКОВА А.С.

На правах рукоппси

РГ6 од

1 3 'ГОН 19П? АЛЛАНИЯЗОВА Мапруза Кдырбаевна

УДК 547.461.8:547.94:577.152

СИНТЕЗ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ХОЛИНЭСТЕРАЗАМИ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАЛОИДОВ И РАЗЛИЧНЫХ АМ ИНО СПИРТОВ

02.00.10 — биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ташкент-1995 г.

Работа выполнена в институте биоорганической химии име ни академика Садыкова A.C. АН Республики Узбекистан.

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Д.Н. Далимов кандидат химических наук, профессор КУ. Утениязов

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Ш.К. Касымов кандидат химических наук,

старший научный сотрудник О.Х. Холбеков

Ведущая организация.*

Ташкентский Государственный университет

Защита диссеотации состоится « »_г.

в_чпсоп на заседании специализированного сонета

Д.015.21.21 при институте биоорганической химии имени академика Садыкова А. С. АН Республики Узбекистан по адресу: 700143, г. Ташкент, улица X. Абдуллаева, 83.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан «_»_________1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета

докт. хим. наук, проф.

Н. И. Барам

» О _ '

3 3 2 Д 2 Н И 2 -

' Актуальность-. •.....Известно, что многие бис-аммониэвыэ эфи~

ры' дикарбоноВых кислот, ■ несимметричные бис-аммониевые эфиры оказались/э^к^ншш-'йзбгаторами-холинореадпхоров.. Среди этих аеЕэста ■ был- обнаружен ряд холинолитиков, ганглиоблокаторов я миорелаксантов, нашедших' шрокое.' применений в. медицине а • качестве лекарственных средств.' Однако, до настоящего времени не были проведены систематические исследовании по 'изучении влияния подобных ве:цествна:20линзстеразы, что дало бы возможность более полно оценить эффективность холинслитиков, ганглиолитихсз при их" действии Еа холинёргкческуп систему.

Ходинэстераза. (ХЭ) играет - особую . роль в. передаче нервного импульса в холинергических синапсах. . Регуляция активности 53 при пемозз! специально синтезированных.соединений, несомненно, такие- представляет- теоретический и практический интерес. Раздвигав эт:е исследований особенно важно и интересно, когда они ведутся рядом соединений, - с логически меняющейся структурой. В • этих условиях можно получить максимальную информацию в решении: • . основной'задачи- по созданию теоретических основ , целенаправленного синтеза лекарственных средств, . актуальной- задачей Хи-." мии физиологически активных-веществ. Настоящая- работа является ' частью исследований,- проводимых в - 11нституте-'Сйоорганической, химии АНРУ по--проблеме. 2 ¿29'.-08: "Синтез с:шергистсв к лекаре- • твенным препаратам, инсектоакарицидам и исследование меха- -низма'действия'''-М 019100.22229. - '

• Цель работы:;. Изучить -влияние'специальна .синтезированных бистэфиров дикарбоновых .кислот-, фталимидз, - ряда ..алкалоидов, азотсодержащих-'гетерощклов.- на ЗЙ и установить зависимость ах биологической активности от' структуры полученных..'сседин&ний..

.. . . Конкретными- задачами .нмто^го1Кследованкя' являвтйя: ч -: Синтез. бис-зыкяоэфиров. дикарбоновых кислоту - в тем числе .3,'3--оксидимасляной ■ карлой*» -. несимметричных, бис-аммониевых простых з'фиров .луйинина и фталимидкыхпроиэзодкых,': содержащих некоторые алкалоиды-'.- и .различные-'ашшоспирты;. выявление.- -агтяниа егруктуры 'синтеэированных соединений на субстратную специфич-' ность и--, антихолинзетеразную' активность»по отношению к ацетил- . холинэстеразе (АХЭ) эритроцитов' крови:человек^ а Суткрипхоли-нэстераае (БуХЭ) сыворотки'. крови: ловади» изучение механизма-гидролиза, производных 3,3-оксидимаслянЬй'кислота .БуЯЭ; выявление причин избирательности действиясинтеаирозаняых соединений-/ по отношению а АХЗ и БуХЭ; выявлею» э^^ктивных; кош^реятнкг .' сбрапгмых ингибиторов■ АХЭ, . как наибадее-' важного а функционала- - '

. - - -4 -' .. ..

ном отношении фермента; '_;определение фармакологической,^ активности некоторых синтезированных веществ.

- - Научная новизна и практическая ценность. Синтезировано, 97 . новых соединений, -ряда'- бис-афиров алифатических, дикарбоновых ■ кислот, в том" чисде. .3,3-о№вдшасдиной кислоты, «асимметричных бис-аммониевых простых эфиров.дупинина и фталишдаых; производных, содержащих некоторые алкалоиды и-различные амин ос пир ты.'

• • Показано, ^то- бис-аминоэфиры 3,3-оксидимасляной кислоты являются', сугубо специфичными субстратами-БуХЭ, гидролиэушцихся с-большими скоростями при. очень малых концентрациях,которые •можно" использовать, ,в качестве селективньк-'субетратовдля измерения активности БуХЭ. • '■•'.■ Показано, что антихслиззстеразная активность, избирательность 'дё:(^а1ВГ:1!^т1тчсфр9аей^ об- : разом зависят;,как 'от- структуры молекулы гетероцикла, так и. аг .' .стровщш палиме'ишеноЕой; ; це1!очки1^ :СоеД5ШЯЮ1дае;-аммониевые головки.- Эти • данные.' укаеываат '-на'; то, чтопрй,'введении .'холиноли- ■ тиков, ; ганглиобдокаторов последние связываясь с ХЭ крови, мо-гут'блбкировать;- 'их ■ активность,- или-: тидроливоватьсн- -под - их действием,'-?емсамй^теряот .действии .на холинорецепторы. г - л ':'

В:1факт»меском:Ш1ак& в^ бис-изопропиморфоли-

новыи эфир :адидкновой ;-гасдо'ты;-щр,6явил1 шгрш&еняув антитоксичес-; кую активность - -при -. отравлекки животных, армкном, *,, аналогичные 'прдизводншг пиперидина; оказывали выраженное "спазмолитическое и курарепсдоЙное- действие. ' Среди: -несимметричных бис-аммониевых -простых - £$иров лутшнкна - -выявлены' мсзщные -/ обратимые ингибиторы • АХЭ, заменители алкалоида галгжташща} ,'как антиацэтилхолинэс-. теразкого. средства. . . '- -,

..■-:' Апробащш'-.работы:1'- Результаты, работы, . доложены на научно- .теоретических -кокферендаях: молодых .ученых. ККГУ. (Йукус, 1991,' . 1292), ХУ; Менделеевском у съезде по обггй и прикладной химии . (Минск,.1993)/ Д-.Республиканской, конференции молодых ученых в Кнгтхстуте, эоолотш'и.паразитологии-АИРУ: (Ташкент, 1394).

. Публикации: По материалам -диссертации -опубликовано 6 2та-- тв^.8-5агса9с--«ураапах и сворнииазг и'1Чтёэис--.док1ада. •

-'■ Структура и Объем диссертации:. Работа издожвка'.на . -,' стр. машинописного текста,• состоит, иа литературного обзора,-обсуждения собственных. экспериментальных .даншх, -заключения,: экепе-;римектаяькой части, выводов,:содержит 21 таблиц, 7 рисунков. Спиедк цитируемой.литературы-состоит-из-126 наименований.

■ '• - 5 -ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Синтез Сис-ашноэфироз дикарбОЕОвьос кислот. несишэтскч-' ИД' Оис-амиошингдс простых -зйздов'дутшнина и ¿гадкм^дньз: производных. содержащие некоторые злкатгсиды'-н различные амнноспкрк.

Синтез бис-амияоэфщюв дакзрбояоаьрс '-кислот, в тсы. числе • 3,3-сисидимаслякай кйе'лста!, несиимёгрииньк ; ';:с-аммониевых простых зфяроз лупин-лка и фтглкшднызс производных. содержащих некоторые' апиалонда ■ t: различные' амияоспиртн, прйнодкди, используя ггэвзстнь® з литературы методы, -па яияееледуищги схемам (i- ■ ' (СгН5)3;! ; ...

1. 01СС(СН2)ПССС1-+ 2R0H —'---;R-CC(CH2)„C0-R————

. ' . О . j О

2KCI . . ■ ^ ¿2CH3I . .

-►. R-G-C(CH2)nC-0-R ' . K-0-C(CH2)„C-0-S •

HCl О .. О' HCl СЯ5ГО.. • ; О •. ¿Я5г;

где fer С0Ш{2СК-; 0;СН2С:СС^-; 11=3,4,7.8.

с«3 w сн3

2..: нсюс(ся2]?о(сн^соон +■ 2RCH2CHOH —IM^CXC^ сш^.ио scHxi . ■ R'V -: R*, 6'..".'

" скдгн' 0 . ; —ö k .-Ьз" "" где й: н,с% где fe(CHj)2N-r '.'(_>»-; V; •

я^з1 ч,'>4- '. . " Г • '.V. -'л.:.".' ■"■ ;

—♦ : rajOCHCHiß. . ./••'где'.й=.(C11s)ai!~i rf'.jH-r

4.. KCH^ICl --»• Ov^r^^ ^

0 . я4 0 R*

ГДЭ Hs. (CS^ 11-; (Cj^ib; ' (~)l-;' ■ R* = H, CHj- : ' . н>С0]Гг Л .. о

вйзшсо-хкмичйЬря». тарак5$ртф«;сййтвзирот^ак -ееедизг» . ний... приведена в таблицах 1-5. г

Таблица. 1

Сизико-химические характеристики (Н-з-оксипропил) пиперидин, -ыорфолиновых бис-эфиров дикарбоновых кислот: К-СНгСН-О-СССНгЗпС-О-СНСНг-Г?

сНз о : 5 енз

-т-1

I Вычислено,7. |

I Н| 'И I .1

п*0

а™

I .' [Выход! Найдено. 7. I ' ' I в Г. | С I Н | N

ы-

'11.1. 12. |

13.!

14.|

15.!, |В'.| 17.1

Г. I

163,94) 9

(еа,95| 8

|б8,94| 9 |70;25|. 9 [69,02|Ю |62,Б6| 9 167,12} 9 163,471 9

Брутто формула | С | Н

N

| о-101-0 К-

<СГ

1,477111,0433 1,476211,0691: 1,477811,0401

- Г . - ■

1,4752(1,0520' 1,4350Ц,0451 ■ 1,4753|1,0735 1,473211,0330

Г 0,80 .162,3 I '0,75 |53,4 1 0,82 |74,5 I 0,71. 150,2 I 0,71 [57,1 I 0,32 ¡51,3 I -0,73' 165,1 |0,8Э |49,5

,0217,02 ,4417,60 ,7617,57 ,4417,08 ,64|6,12 ,82|7,47 ,9816,40 ,0516,57

С20НзбМг04163, С10Нз4М20а1б9, С22Н40М204|66, С20НзбМ20б1?0, С25Н4бМ204(63, С2зН42М20б162, С26Н48М204167, С24Н44^20б163,

96| 9,34|7,32| 06| 8,8017,251 60|10,10|7,07| 01| 9,0 |7,0 | 49|10,БО|6,39| 40| 9,50|.7,06| 53110,3816,061 1519,65 |6,14[

Система: Бензол-Эфир-Этанол--(2.0:4:1); .-

-•■ ..'■■■'•''' . ., Таблица 2

Физике-химические характеристики бис-ттеридинбутиновых эфиров дикарбоновых кислот ^ЫСНгСгССНйОС (СН2 )ПС0СН2СНССН2 »О'

I

о,

N п 1пл.1 0 Кг п8° Выход Йайдено, % Брутто Вычислено 7.

в % . 0 Н N формула С Н N

1. 2 з! 4. з . 4 8 44-45 .41-41 45-46' 6,88 0,82 0,90 0,94 1,6662 67,4 61,2 72,1 70,3 67,62 68,24 70,03 69,83 8,51 8,65. 9,13 9,42 7,23 7,10 6,90 6,40 С21НзоМ204 С22Н32И204 С25Н38Н2О4 С26Н40Н204 67,38 68", 04 69,76 70,27 3,02 8,25 8,84 9,01 7,49 7,22 6,51 6,31

Система: Гексан: Ацетон (4:,1). .

. Таблица 3

Физико-химические характеристики бис-аминоэфиров З.З-оксвдинасляной ' кшлоти .

R-OCCCH2)'30(CH2)3C,0-R' О о

р-,-„-.------1--:----------n-----——T--:-1

■ I NI R | Rf . IВыход)Найдено. % | - Брутто ] Вычислено,?,__[

It. 1 I в % I С '| .; :H I 'll I; формула I С | H . I 1J I

,!""'•,"/ . , ■ . --1 ' ■ I ■—h-—I------i—H-—--—H-1---1--1

. |1.Г (СНэ)2КСН£:СН2- '.. I 0,84')'82,5|Б7/071: 9-,9017,09.1 Ci6H32rJ205l57,831 3,03!в,431

|2. | -(C2H5)2NCH2CH2- У ) 0,89 I 63,4162,01 hlQ.O |7;53| C2oH4oM£0£,|61,68|10,20|7,21|

13. | (C£H5)2NCH2CH.(CH3)' I 0,90-,I 65,1 |6S,31 1 11,05)6,89.Г С22Н44Н20з163,46|10,5716,73|

I I- : I . I I V'l ' i:. ■ " i i i I

|4.1. Q^CHg- I 0,87 | 61,3(64,401 9,3817,,11| С2гН4О»г051'34.071 9,70|6,79|

I I ■: ; • I V i \ I !r'•]■ Л I. I ■ • ! I II

|6, | ;CKCH£CH(OH,)-. ■ 1. 0,92. [ 57,2165,141. 9,3716,0 I C24H44N2C5165,45110,0 , |5.361

■: I I . . I ' I ; ■ I I ... " 1' I i l I I

, i в -1 (T^KCHgCHs- 1 0,76 |'78,2158,011 9,1416,401 СгоНзвН207|57,С91 3,60|6,73|

I I ы : I ' . ! . 1V - ,! I :/. Г I I I I

17.1 (Г^НСКгСИССНй).- • | 0,88 I 80,4|59,72|10,47|6,b5| C22H40H2O7159,40110,0 |6,30|

Г I ^ ' I I I . ! l'. I . I I i I

|8.1 . : 1 0,93 I 68,5|68,40|1Q,01|6,|22I С2вН48»205|63,29| Э,7Й|Б,6ЭГ

I I CO ' ; I l' ' I 'I I I ' 11

•< . •'__________1 ■ 1 11 1 ■ 1 _i______1____1___1

. Система: Еок?сл-31ир^Этанол. (10:Bi2).

Таблица •4. ФивтогЬпомесгае -херактсриртю« простых мир« лупинииа;

сн2°"й • ■ .

-гг—

I N1

П

]■ п*° | , |Бюод[ Найдено, а I ГрутТо . 1 Вычислено,?._1

| : . | | В X I « | Н I- К г формуле | С I Н | N I

тЬ

И.: | ,(СНЭ)2НСН2СН(ШЗ5- ¡1.49721 0,86

.I-:'-.-: " 1.'.'' - : ■ I '/ -Л

|2; | . Ол^гСН-- |1.49381 0,82

|3. | ("ЛсНгСН(С!(э) -11,40841 0. ВО

г Г .... . :|

176.-3 171.14111,00110,041 СюНзоМгО

I.' '1 ...Г - .1 I;,

|Бб,2 172,42111,10110,351. С^НзгПгО

ь /:;Г;- •.!' •' I • I :

|16,5 173,74111,42110,0 ГСпзЙмМ

|4 . | 0 ДСН?Д1г- |1, М53| 6 ¡86

К ^ . 1 1 . ^

155. I ■' О^.МСЙгСНССНгз)-11,5251) О.ёз

1:1 \ ' ' - " " ' ' ' |б.| ;

(68,1 |,68,49|11,05| 9,421 С16НэоНеЬ2

!: V Г ' I .', I : I

157;з 168;58110;341 9,011 С^ЙэгЦгОг [• ' ' \\ ' ; Г •'..- I. I •НйОИг-: 11,5298] 0,85 |48,4 |73,3?|ЮЛ5111.041 СггНзвИзО I I.- ,1 \ I '•• |7; (^¡У-'СНгСНСС)^)-11,5354! 0,87 |70,3 172,02| 9,13|;7,19* С25Н40М2О3

152.3 171,451 9,64111.351 СгзНзеНйОг

I Г I I I

■ : < ■ г __I_'' ' ' ' ' ■■: '

| . гГ'у^Г^гС^- [1,52901 0,90

I I | . ' 1:' ; :

■о ..:••■ • .• ■ •

-—4-Ч—Ч

70,86111,81111,02]

; ¡; I I

72.25111,43110,0 |

73,42|11,Бб| 9.621 I I I.

68,08110.541 О.03|

"'". I I I

б8,92|10,81| 0,45|

I I I

73,751 9,80Ц1,76|

:•. I I I

71,641 9,45| 6,9б| I I I

71,б9| 9,35)10,901

I I I

I... .1

ч»

» .

;<Я&тём8:ЭфадкГ«ксаи-Йвйр1 .(10:5:2).

Физико-химические характеристики производных фтаднмидз:

Таблица 5

в-»Г II

Тал. °С ,

1?г | Выход I в I

Найдено. X

Н

N

Брутто формула

ВычисленоД |-

0

н

N

(СНз)211СНгСН2-(СНз)2^НгСН(СНз)-(С2Н5)2"СН2СН2-

(сон£))о:;о12сн(снз)-„О^НаСНа • .

(уМснгснсснз)-(Пмснгснг.

СНСН2СН(СНз)"

чгн2сна-•'ГКСН2СН2-

ер5'

.132 129 144 139 126 121 94 . .90

127

133. .152

0,90 0,84 0,85 0,38 0,84 0,82 0,78 0,60

0,84

0,39

0,90

123.4 •133,4

125.2 123,1' .136,5

133.3

141.5 124.5'

I

122,1

120.4 Г

(23,3

65,7216,14 67,8616,45 64,0617,75 69,78-17,45 68,1216^51 71,0117,12 65,09)5,ВЗ 66,07|6,08 1 . . 72,0815,75 I

69,8617,12

I

сЭ,Е5|Б,17

12-, 46 11,31. 13,04 11,19 11.27 10,07 11,02 10,88

12,95

7,45

11,41

С1?.Н14Н202|аб, С1зНЮМ202167, С12Н16Н202164, С15Н20Н202'|69, С15Н16.М202!69, С1бИ2оК20а17С, С14Н1'е»20з164, С15Н1вМ20э1?5,

0516,42

24)6,89

86(8,11

2217,69.

77|б,97

5Э|7,35

61¡6,13

С20Н21Н3О2|71,64|6,26

1 I •

С23Н2бМ204)70,0316,60

Г Г

С21Н21Н3О3|69,4215,78

12,841 12,07| 12.6Ц 10,77| 10,65| 10,29| 10,771 10,22| I

12,Б4| .1

7,10]

I

11,37|

Система;'' Бедааа-Эфив-Мгтанал (10:5:2).

- 10 -

3,3-оксидимаслянуп кислоту получали по следующей схеме:

ф-0 + МаОН -> НООС (СН2) 5 о ссн2 соон .

Н-р-оксизтил и Ы-р-оксипропиламины получали конденсацией окиси зтилгяа и окиси пропилена с нижеследующими азотсодержащими гетероцикдами а некоторыми алкалоидами:

СН^—-СН, КСН2СНа0Н

й-Н +

СН5СН-СНр ип^снон

о- ш3

Шшэридинбутинал получали по следующей схеме: * СиС1 + сн^о + сн=сснаон -> , (_^!ч'снасзссм2он

М-р-хлсрзтнл и -хлорпрспилашны и бромлугашан получали

яо следующей схеме: _ /_ч

РСН2^НСН +" 30СЬ> -> НСНгСНС1 где й

СН20Н + РВГу СН,Ег

гУ4! ИЛИ ---Г^гЛ .

кХ^ .. • рВг5 ^^

Структуры синтезированных конечных продуктов подтверждены ИК-,. ШР-спектрами.

Взаимодействие синтезированных бис-аминоэфиров дикарбоно-вых кислот, простых эфиров дупинина и "фтадимидных производных, содержащих некоторые алкалоиды'и-различные аминоспирты с лЭ.

Анткхолинзстераеные свойства синтезированных соединении были изучены на АХ5 (К.О.1.1.7) эритроцитов крови человека с ■ удельной активностью 3,5 Е/мг и на ЕуХЗ (К.0.1.1.8) сыворотки крови лещади с удельной активностью 9,6 Е/ыт (частично очищенные ферментные препараты производства Пермского НИИ вакцин и сывороток). Антихслинэстерагную активность выражали' Ееличин£>.!П констант обратимого ингибирования К;(в виде рК;*-1гК;.), находили методом .Даикуивера-Берка. Ферментативный гидролиз бис-эфи?св 3,3-скспдкмасляной кислоты под действием ЕуХЭ определял!! методом потенцисметрического титрования при рН 7,5 и 25 °С.

Антиходинзстераакая активность дигидрохлорэдов и дикодме-тидатов ряда бкс-аминсзфкроа алифатических дккарбеновых кислот.

Все синтезированные дэтидрехлорнды и дикедметилаты бяс-л^япрокшгшервдшсгьс: я Сис-кзспрспилмогЗолиноЕых. гфироа глута^рвой, адиппковей, азелаинсвсй и себацкновых кислот ока-

эались обратимыми конкурентными ингибиторами обоих типов ХЭ и проявляли специфичность по отношении к АХЭ (табл.6). В случае морфолиновых производных дигидрохлориды менее активны по сравнению с соответствующими дкиодметилатами.

Таблица б

Актихолинэстеразная активность дигидрохлоридов и дииэдме-тилатов (К'-р-оксипротш)пиперидин,-морфолиновых бкс-эфироЕ ди-карбоновых кислот: КСН2СН-0С(СНа)пС0СНСН2Е

СК5 О 6 СИ»

11 : п : К : Дигидрохлориды : Дииодыетилаты

рК1

: АХЭ : БуХЭ : АХЭ : БуХЭ

1. 3 о - • - . 2,87 3,41

2. 3 о -- ■ 3,06'. 3,49.

4 • О- • 6,27 5,70 ' 2,91 3,40

4. 4 о 2,0 . . 3,03- 4,70 3,92

5.. 7 о-.. 6,33 5,44 . 6,40 5,77

6. 7 ■о ' - 3,36 ' ' 3,74 5,30 3,58

»"У В О;. - '6,40 5,22 " 6,18 4,03

а. • 3 . •оО .4,52 5.08 5,10 4,10

Увеличение числа' м-:-тплеяоЕш: • групп елил~;сзфирны:л: .

связями у 'дигэдрэхлорэдоЕ бкс-рфнра дпкарбонсвьгл гаелст привет дит к. усилению антихсликэстеразно:: а у ссоГЕетс-

таующих диисдкзтидгтсв это яалек::? менее выражено.

Степень актихолгагсгерагниг жг.-.-гксот;: пипэрщгязвых соединений намного' Еыше, . чем сос-тЕетствусгих мсрфолжозых пройзЕсдных. Преимущество пштеркдпксЕых соединений перед мор-фолиновьвш можно объяснить тем. что з цикле морфолина.имеется гилрофгшкьм атом кислорода, преллтетвупапй сорбции-гетероциклического остатка, на анионном пункте активной' поверхности АХЭ.'

12 - .;

Как показали опыты, все синтезированные бис-пиперидинбути-новые зфиры. глутаровой, адипиновой, азелмновой и, -себацшювых кислот оказались обратимыми ингибиторами АХЭ и БуХЭ (табл.7). Наиболее активен.по отношению к АХЭ дииодметилат бис-пиперидин-бутиновсго эфира себациновой кислоты, а по отношении к БуХЗ болев эффективным является бис-шшеридинбутйяовый эфир адипиновой .кислоты. ■

■ Таблица 7. . Антихоликэстеразная .активность дкиодметилатоЕ С1с-пипэщ1динсутиксвы1 эфирсв дикарбоноцгх кислот: сэссиа'ос (сн2 )п СОСН2С=ССЕ21(_)

СК5Г

сн3г

К : л

1ао - СЮ.

. ■ АХЗ 2,1/. 10"^ , 3,8 . 10~5 Б,В . Ю"3 . 7,0 МО"*'

БуХЭ

1. " . 3

2. ..': 4.

3. 7

4. '8

.7^7 . 10

6,3 .1,7

.10 .10

-3 -4 -3

3,9 . 10~3

Взаимодействие диюдметйлзтов бис-амкнозфкров. З.З-оксиди-мзсдяной кислоты с'-ХЭ.'

Все двдодметилаты' бис^аминоэфиров 3,3-оксидимасляной кислоты подвергается' ферментативному 'гидролизу' под действием БуХЭ, не вызывает торможение .каталитической активности АХЭ_ (табл. 8). Заметной эффективностью ■ -ингибировать активность АХЭ проявляют пиперкдиновые и лупининовые производный. Присутствие СН3 группы в этиленовом мостике аминофрагмента приводит к возрастанию ан-/ппсолЕнзсзераанри активности по -'отношению к' АХЭ."

Сссбый интерес' 'среди изученных Сис-ашгаозфиров дккарбоно-еых кислот представляет- бис-холиновый -эфир. ■ 2,3-ексидимасдяной кислоты, который имеет слэдущее строение: +

. [(сн 3)3 Гссно сн2с- с (снл,)3 о (снг, о - оенэсн^ к (сн 3}.21" о о

БуХЭ интенсивно расщепляет это соединение, при концентрации 1.10"-. м оно гидролизуеуся с максимальной скоростью (табл.9). Важным- преимуществом холинового эфира 2,З-окскд«масляной кислоты Являются избирательное сродство, к БуХЭ,. что определяется значительно меньшей величиной Кш, равной б,0.-1б"7 К, по сравнению, с бутирилхолином, . йп которого - 2,Э.10-М. Это сое-дкнгнпе не обладает субстратными свойствами-' по - отношению.к АХЭ, "что • позволяет использовать . его в качестве селективного

субстрата для измерения активности БуХЭ.

Таблица £

Влияние дииодметилатов бис-аминозфкроэ 3,3-сксидимаслякой кислоты на АХЭ и. ЕуХЭ:

1-1-1-1-;--1

I 10~4(М)¡Относительная скорость гтародиза!

I й | ДХЭ I Бу:-3 !

----—Г--!---1

1-1 (С2Н5)»СК2СЙ2- ' 2,21' ! I

(С2Н5)бСН2СКЙ)-1 -!-2

1 Л*' ! -

з.| (.ЯОТгСНг-ГО.бО

I СНзГ !

|4: | ( Ш42СН(СНз)-1 0,12

I | '¿«¿Г - ,

¡5. 1 (С^2СН2-| 0,17.

¡6.10 МСН2СН(СНз)- ( 0,42

! I «VI ЗЙ7. I

¡7.1. ОМ I 1 * ' ■ . '

1.. | Ацетилхолкн • I -

I_.1___;-,''.;. Г . .-'

1

3.04 0,51 0,23 0,02 0,07 ' ■ 0,34 ■ ■' 0,14 1,0 •

; . Таблица 9

Относительное' .скорости гидролиза дииодмэтклата бис-холинового г-фкра З^З-оксидймаслянсй' кислоты (I) и'ЕХ (2) под действием БуХЭ Ц'СНз)з^ОН2'СН2ОС(СН2)зО(СЙ2)зСОСН2СН215(СНз)з]21" . О О

1 ' 1 ' 1 Концентрация 1 Скорость гидтю лига субстратов Отношение скоростей |

| субстрата,«*), р Сис- 5ф11р 1 . оутирилхолин гидролиза (1)/(2) 1

1 0,01 | 1 1.1 . .1 1 1.1 |

! 0,001 1 1,4 . ! 0.(59 2,03 ;

\ 0.0001 ! 4.5 ! о,гг : 20.45 1

8,0- 1<Г7

2,9-10

-5

37,5

Антиходкнзстерзгкая 5кт;шнссть. дкйсдме-тадзтдг ряда простых эйкров дулпнпяа.-

Есе изученные соединения оказались обратимыми • конкурект-ЕШ1 ингибиторами обоих-типов ХЗ (табл.10). " Из данных, приведенных, в табл.10, видно, что наиболее активным .обратимым ингибитором АХЗ является дииодметилат изопр'ошшшперидинОЕОго эфира, луиинина* который, по: своей активности не, уступает иг-весткоыу алкалс1зду- галантамину. •

- 14 -

, , : ' Таблица 10

АктихолкЕэстерагная4 активность дшодметилатов простых эфиров луишика:

N : И : рК1

: : АХЭ : ' БуХЭ

1. (СН5)2 ЯСН2СНе- 2,04. 5,26

2. . (.. 'ЙС^}СН2- 4,95 5/57 СНаЗ"

3. (^ЙСН2СН(Шз)- - 6,24 . 5,40

4. 1,40 3,18

5. о' МСНаСНССНз)- . . . 2,63 3,31 СНэГ

.6, ГЦ КбНоСНо- •• ¿,15 , 4,26

- сн/ :".

7. СЯ5С^Ч^"КСЧгСН(СНа)- ' 2,74 ' .3,11

е- г.еэ - 4,34-СН»

Усложнение. структуры окружения хслинсвого азота приводит к возрастай^ обратгмой.дагибцрувзей активности до дииодмети-гата зтлг.иперидикового эфлра лушшина, зате!.: переход'к анаба-■аиновоиу, сазъсолвдикавому и'датиэшюЕСму'производному приводи к плавкому скиаевио ж эффективности -зо стноаенмо к.АлЭ, .При веамг-действки этих'соединений с БуХЭ производные холю;2 и пиперидина является- более' сильными ■ избирательными обратимым:: ингибкторзкк. .

- 15 -

Антиходинзстераэная активность сяда гидрохлоридов и исд-метилатов производных фталимида.

Данные по■обратимой ингиСигоряой активности гидрсхларидов и иодметилатов производных фталимида, содержаще некоторые алкалоиды и различные аминсспиртк, приведены в табл.11, откуда видно, что все синтезированные соединения является обратимыми конкурентными ингибиторами обоих типон ХЭ.

Таблица 11

Антихслинэстеразяая активность гидрохлоридов и иодметила-

ТОВ ПРОИЗВОДНЫХ фТЭЛКМИДЗ: -

-»00

Гидрохлориды : Иодметилаты рК1.

АХЭ : БуХЭ : ■А2Э : БуХЭ •

1 - (СН5)2МСН2СН2- •3,1 •> 0 , п.. 3,7 2,4

2. (снз^ыснасксснз)- 3,3 2,7 4Д 3,1

3. (С2Н5)2МСН2С1^- 3,1 3,0 3,5 3,6

1 (С2Н5)аЛСН2СК(СК3)- - 3,4 3,3 2,8 3,9

Ё. . (3;СН2СК2- ■ 5,7 4,1' 9,5 4,4

6. (~).'СН2СН(СК3)-. ■ ■ б,* 4,2 6,7' 4,7

п 1 » о^>ен2сн2Т 4,2 3,1 4,7 3,3

а. о^;сн2сн(сна)- 4,5 ГЗ г> и,-. 5 3,7

д. 4,2 3,0 4.5 . 3,3

:о. V Ь'СНдСН (СН з) - СНэ 3,3 2,3 •г,а 3,4

1±.. 0 2,7 2,2.' 3,3 2,й'

Основные выявленные ' зависимости ."структура-активность" таковы: 1)вс е изученные соединения являются'специфичными ингибиторами АХЭ;2)введение СН?группы в.этиленовый мостик молекулы ингибитора усиливает эффективность соединения по отношению к обоим типам ХЭ;3)Есе иодмэтилаты исследованных соединений более активные ингибиторами ХЭ, чем соответствующие гидрохлориды, что объясняется четко фиксированным положительным зарядом на атоме азота, а это. приводит к усилению ион-ионного взаимодействия с анионным пунктом.этих гйдролаз.

Гидрохлорид и иодметилат изопропщпшперидинового производного фталимида оказались' более эффективными обратимыми ингибиторами АХЭ, чем алкалоид галантэмин. •.

Фармакологические свойства некоторых бис-аминоэфиров • алифатических дикарбоновых кислот. ■

Фармако-токсикологические эксперименты были проведены в. лаборатории'фармакологии-ИБОХ АН РУ (с.н.с. Халиковой Ф.), на белых беспородных мышах массой 18-22 г. .обоего пола. Острую токсичность определяли. .-.' по методу Литчфидьда и Уилкоксона (табл.12).

Все основания.; бие-аыиноэфиров адипинивой, азелаиновой и себациновой кислот'щзоявляли более ниакую токсичность, чем их' дииодметилаты. Токсичностьдииодметилатов-зависит рт длины по-лиметиленовой Цепочки между карбонильными уЛперрдами.

Таблица 12

Острая токсичность (М-р-океипропил)ыорфолин,-пиперидино-вых.зфиров.дикарбоновых кислот и их- дииодметилатов:

н-оссснгксо-я . . ,'г .

о о

N : п

-. ' : ЛДдо мг/кг, (в/б) ,. основание : . : дииодметилаты

1. 4 сГ^КСНогаССНз)-

2. 4 <^fiCH.2CH(CH,j-. 3. 7 (^КСН2ОТССИ5}-

850(783,3+1020) . . 25,3(20,2+34,G6) 430(330+473) 3,09(2,57+37,0) 380(733+1056) - 10,94(9,01+13,12).

Данные-препараты в дозе о;5-1,0 мг/кг понижает артериальнс^ .давление на 15S в течение 10 минут,.-, в концентрациях 1.10 Ы и

-с -

1.10-.М оказывайт спазмолитическое действие-Соединения иэопро-пидморфалинового вфлра. адишновой кислоты, проявляли антитоксическую активность при отравлении животных армином.

Резулызты. фармакологического .исследования указывает Еа возможность создания физиологически активных соединении в ряду бис-зминоэфкров днкарбоновых- ■ кислот с профилактическими -анти-дотньаш свойствами..против токсического действия некоторых фое-форсргаштческих соединений, в" частности, инсектицидов, а также перспективных соединений,.. используемых' во время хирургических ■ операций при-управляемой ¡курариаации. . ...

выводы.

1. Схплезйров^о' 43 ранее, неошсанных в литературе сложных бис-эфиров дккарбоновых кислот и.их. ■ дигидрохлоридсв, ди-" кодкетилатов,-.1Б,- прйстыхэфкров лушшина и их-дкиодметилатов, -' 33. производных, фтадимида,- содержали ■ некоторые алкалоиды • и. раалйчные .аминосшфты.'; • ■'

'2. Показано, чтэ.бко-зишосфкры дккарбенов'ых- кислот-али--фаткчёского ряда . .при.-, их .взаимодействии с АлЭ'-'и Бу£Э являются ,коккурентнышг-обратиьййи. ингибиторами -обоих типов ХЗ и ярояа- -.

• ляот спегз^тассть-по.отнопензоск АХЭ'.гПри.этом.антаходтёсте-1-.'разная сеаочкя

* дйкарбсйозых-.кислот, так и. от строения амивоспирт'сшой -части '. молекулы. '' .- . г /' ;; . ;'.' • ';

. .3. -Локагано» : что; -введение' в. псликетиленовую цепь гидре- ■ ф'шгьнэго атома-кислорода приводит к: изменению свойств Сис-ами-. .. воэфиров,дккарбонсЕых'.таклст,а именно ;производные-.3,3-оксиди- . маслякноа кислоты оказались субстрата«:! ВуЗЙ, а- во-отношэшш к" -АХЭ -; слабыми- пягибктсрамя обратимого' характера,;' Среди этих -" еоедзшёйкй -.впервые :.был обнаружен' сугубо -сшщфтяый' . субстрат -.ЕуХЭ, ..пщролизувщайся, с мш-хгаадйгсй'.скороетьп при очень- виг- ' концентрациях:,- что ■.погЕСЛвет- юг.ольвоватЬ ' его. в .-¿качестве селективного.субстрата для- измерения Живности БуХЗ.:

/'• -4. .-2кявл5НО^-.- чтО;Прсстйе "ефкры :2ГДц:нкЕа' 'лпрсизводные ; $трдшй£а за ..основе;' -тетерощоафдвряаазпс:- аедвося^тсй '¿каза-лиеь; .Эффективными сгрзтймыйи ; котурейтшши. .¿идаибиторами.-" ' дяйдмёткдаты. игопрогашвдеридйнезрг 6 -эф-ирз /лдщйнина -и • агтаргз--- -пилцияеркдинового прбкгвояного.фтагкыида Ькагад1:съ '■ беггее активными- сбраткшад-отгкбктораУи^АХЗ, чем алкаловд' гглантамЕК. .

\'-;5. .-Проведений • фа^кодогитееки?-.^<^д6вашд 'провгводкш: дикарбо'новых. кислот - -'.указывают. на.' иг .'воз действие, на ^,Н-хоДи-' кореактивные' ■

..---- ,- . - IB - - -вы соединения,' обладающие выраженными гипотензивными, спазмолитическими и антидотными- .свойствами против отравления фосфорорганическими соединениями.

Оснашша результаты диссертации опубликованы в слёдуюцих работах:

1. ТилябаевЗ., Далимов Д.Н.',--Абдувахабов А. А., Алланиязова Ы.К., Утениязов К.У, Структурногфункциональная характеристика бкс-аминоафиров >алифатических дикарбоновых кислот. -Сб.науч,трудов МГУ. Нукус, 1992. Вып.2. С.3-32.

2. Алланиязова М. К. -, - Абдувахабой. А. А., Далимов Д.К., Ти-лябаев 3., Утениязов К.У. Диэфиры'двухосновных кислот на осно- ■ ве.(К-р-оксицропил)пиперидин,-морфолина и их действие на каталитические свойства ходинэстеразы.'ДАН РУ,1993. N5. С.33-35.

' 3. Алланиязова . U.K. - Баймирзаев • С. С., Далимов Д.Н., ; Тклябаев 3.,'. Утениязов К.У., Кушиев Х.Х. :Синтеа и антихолинэс-теразная активность: эфиров. дикарбоновых и ;фенилфосфоновых. кислот на . основе': гетероциклических ■.. аминоспиртов.:. .Вестник КК стд. АН ТУ. 1993. N3,0.29-31. .'/ ■

. 4.. Далимов Д.Н., 1илябаев 3,,. Кущев Х.Х.:,' Баймирзаев С.С., Алланиязова Ы.К., Гафуров if.5., Бабаев Б.Н., Абдувахабов"•. A.A. Исследование .ферментов'метаболизма.для анализа пестицидов различной химетеской. природа.' - -Тезисы докл.. XV" Менделеевского съезда по обшей и.прккладной'Хшии. 'Минск, 1S93. ТЛ,С. 312-313. .

: 5. Аллышяаова Ы.К.-,'Тилябаев 3. , Далимов Д.Н. , Утениязов К.У., Абдувахабов A.A., £ие-эфиры 3,3-оксидимасляной кислоты на' основе .акустических и гетероциклических аминов,и- их взаимодействия с .'.холинэстеразами..' Сб.науч.,трудов" ККГУ. ■ Нукус, 1994. Вып. 2. С.3-9.- .'

6. Аллазпягова U.K., Утениязов К.У. , Лилябаев 3., Далимов • Д.Н,, Зупарова K.M., Хазикова ф. ,■■ Абдувахабов A.A. Физиологическая а'-лганость^-биотэфиров ..дикарбоновых.кислот с; различной структурой аммониевой группировки. - Сб.науч.трудов ККГУ.' Ну- ■ кус, .1994. Вып.3. С.10-15.

7. Алланиязова-1Í.К., Тйлябаев 3.', Далимов.Д.Н.', Утениязов' "К.У., Абдувахабов A.A. ' Синтез и;взаимодействия с холинэстера-зыт бис-шшеридинСутиноЕых зфиров двухосновных-кислот с различной длин ой -полиметйленовой цепи.; - Сб. науч.. трудов ККГУ. Нукус, 1994. Вьш.З. С. 16-20.

- 19 -

АЯШЮЗДЛАР нл хар хил лданосгартад? храшмт сзитззи

Х^ЩА 7ЛАРНИНГ ХОЛИКЭСТЕРАЗАЛАР БИЛЛЯ УЗАРО ТАЬСИРЯ Оллониеасва И.8.

Айрим алкадоидлар ва хар хил аминоспиртлар тутган дикзр-бон кислоталарининг 48 та янги бис-эфирлари, уларнянг дигид-рохлоридлари ва дииодметйлатлари, -лушниннияг 16 та носиммет-рик бис-аымонийяи оддий эфирлари х;амда фталимиднинг 33 та ^осиласи синтез ^илкнди. Синтез ■ ^¡шшг.ан бирикмадарнинг купчи-лиги АХЭ ва БуХЭ нинг и^йтар ингибиторлари эканлиги аки^ланди. Эаярт 3,3-сксйдиыой. кислотасияинг' х;осилалари ЗуХЭ таъсирида субстрат сифатида жуда кичик мивдорда к-^ори тезликда гидрслизланнш ва бу жзрайннинг- 2 боскичда кетши к^рсатилди. Бу бирикмаларнинг БуХЭ га специфик субстратдиги ашиуганди. Хс-линзстеразаларга вдрши фаоллик,- танлай таъсир. ¡^ииш за кдйтар ингибиторланиш. типлари алохдаа гетероциклик молекуланинг туэи-лишига хамда аммоний, гурут^ларни бириктирувчи полиметилен ган-жирнинт тузилиши, бидая уэунлигига:борлик зканлиги.к?рсатилди. Бу маълумотлар- холинолитиклар '. организмга кирганидан кашга улзрнннг саморэдорлигини- йутфтилишг туррцоидагя сазоллн атщ-лашда ердам Серади. Амаада курсатилдики, адипиз кислотасининг изопропил морфолин эфир'и люниворларнинг армии билан'.зах^рлани-щи олднни слувчи восита сифатида, ■ пиперидинли' х;осилалари эса .спазмолитик .ва .чграресшон таъсирга' • эга. зкаллиги ани^лан-ди.Синтез килинган лупанин ва фталимид хрсилалари орасидаз АХЭ нинг кучли .' конкурент . к^йтар ингибиторлари топилди, уларнинг фаоллиги. галантаминга Караганда юцори" эканлигй фрсатилди.

THE SYHIHESIS AHD INTERACTION WITH J3í5LIffiESTEH,\SHS CF SOME DERIVATIVES OF ALCALÁID5 AMD DIFFERENT AMNOALCOHPLS Allanjasbrá H. it.

An 48 new derivatives of'bis-ester3 of "• dlcar tonic acids .and their • dlhldrochlorldes and dilodraethylates, 16 ansyniretrlcal Ms-ammonium . esters cf luplnin and' • also ■ 33 derivatives of .phtalimlde containing some alcaloide and anincaicochols-have been slntheslsed. It was shown that majority of obtained compounds-are an irreversible inhivitors of AChE and BuCE. ' Only the derivatlvers of 3,3-cxydloll acid hydrolyslsed, under action - ef: BuCE;. and-their, hydrolysis-was carried out In two steps with .large rates .at very'snail substrate ccnsentrationg. It appears that-these с or,pounds wero especially specific'substraes oT BuCE. It was, determined that, the anticholinesterase - activity,, the action sensitivity and

also-the type - of arreverslbie Inhibition have-been'essentially deppendent on - the molecular structure of'heterooycle arid, also length arid - structure of ,'polyinetylen" chain bonding' of; anrnonluir, groups.:Thes data.-enable^ to reveal a:question about the loss' of chollnolitics erfect'lvlty-at; ths»-introduction In. orgar.lsfi.' It practical. point ; of , view It ■ .'was.'-. shewn, that blsrisoprropllnvcrpholihl-c .ester • of adlphinic asid have displayed marked antitoxical activity- at poisonings of- anisrals by armiri. .Analogical . derivatives, of piperi'dlne ■ also have displayed marced spasmolitical and -.'curaresimilar . actlcrr.. Strong con^etitible-reverslvla-inhibitors of AChE surpassed' by ■ their.action of galantamln were revealed a-nong ovtained-' derivatives of. lupinln and phtalirnlde, -

04У5'буюртыа. - - -ЖzW'iDO

S'i6cKiicT0!i.peenyCuiaK2C!¡ Дмдат катбу»! .'«¿кягздшииг Тошкент к/ггсЗ-жу-риаячСш япяДя. Тошкеит. ÎGisyceSes дахяоС'Муроюа кучзск, i yíl: