Синтез конденсированных азолов на основе кислотно-катализируемой перегруппировки иминоциклопропанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

На правах рукописи

005060606

Саликов Ринат Фаритович

Синтез конденсированных азолов на основе кислотно-катализируемой перегруппировки иминоциклопропанов

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

/ ; г''"! ¿013

Москва-2013

005060606

Работа выполнена в лаборатории химии диазосоединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор

Томилов Юрий Васильевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, ведущий

научный сотрудник Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова Белоглазкина Елена Кимовна

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник ИОХ РАН Самет Александр Викторович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный университет

Защита диссертации состоится « 14 » июня 2013 г. в 13— часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан « 13 » мая 2013 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 002.222.01 доктор химических наук

Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На сегодняшний день химия гетероциклических соединений является крупнейшим разделом классической органической химии. Большинство биологически активных соединений, применяемых в медицине и агрохимии, являются гетероциклическими. Несмотря на то, что уже разработано множество подходов к их синтезу и получено большое число соединений данного класса, фармацевтика, химическая промышленность и наука в целом ощущают постоянную потребность в новых гетероциклах и разработке методов их синтеза.

Известно, что протежированные иминоциклопропаны и родственные им соединения способны претерпевать термическую перегруппировку с образованием пятичленных азагетероциклов, часто называемую циклопропилиминиевой перегруппировкой. К настоящему времени данный процесс был довольно подробно изучен для производных циклопропилиминов и циклопропил(тиометил)имидатов. Однако в ряду гетероциклических соединений были известны лишь единичные примеры подобной перегруппировки. В то же время перегруппировка а-циклопропилазолов, которые по сути являются аналогами иминоциклопропанов, в которых иминовый фрагмент является частью гетероароматического цикла, может быть довольно универсальным подходом к синтезу конденсированных азолов.

Известно также, что одним из методов синтеза (аминоэтил)индолов является перегруппировка Грандберга (перегруппировка ариламинопирролинов в триптами-ны), механизм которой аналогичен механизму реакции Фишера с той лишь разницей, что в синтезе Фишера один из атомов азота гидразона отщепляется в виде молекулы аммиака, а в синтезе индолов по Грандбергу этот атом сохраняется в аминоэтильном фрагменте. При этом следует отметить, что исходные для данной перегруппировки соединения содержат пирролиновый фрагмент, который может быть получен путем перегруппировки арилгидразонов циклопропилкетонов.

Цель работы. Изучение закономерностей циклопропилиминиеновой перегруппировки в ряду а-циклопропилазолов (бензимидазолов и тиазолов) и разработка методов синтеза конденсированных 2,3-дигидро-1 Я-пирроло[ 1,2-а]-имидазолов и солей производных 6,7-дигидро-5#-пирроло[2,1-6]тиазолия, а также изучение возможности получения триптаминов путем вовлечения в процесс перегруппировки гидразонов циклопропилкетонов.

Научная новизна. Данная работа представляет собой первое комплексное исследование перегруппировки циклопропилзамещенных гетероциклических соединений и гидразонов циклопропилкетонов. Полученные результаты существенно

расширяют спектр соединений, способных претерпевать циклопропилиминиевую перегруппировку. Показано, например, что 2-циклопропилбензимидазолы также вступают в подобные превращения, хотя и в несколько более жестких условиях, чем циклопропилимины.

На примере циклопропилазолов впервые изучены общие закономерности циклопропилиминиевой перегруппировки. Так, например, показано существенное увеличение эффективности превращения соответствующих субстратов при использовании гидроиодидов по сравнению с гидрохлоридами, что соответствует предложенному ранее механизму перегруппировки с участием галогенид-иона. Изучено также влияние полярности растворителя на скорость и региоселективность протекающих процессов.

Показано, что гидрогалогениды 2- и 4-циклопропилтиазолов легко перегруппировываются в соли дигидропирролотиазолия с раскрытием циклопропанового кольца, в то время как циклопропилзамещенные оксазолы, оксадиазолы и тетразол в условиях реакции претерпевают раскрытие гетероароматического цикла.

Исследованы термические превращения гидразонов циклопропилкетонов. Установлено, что гидразоны метилциклопропилкетона наиболее склонны к формированию производных индола в качестве основных продуктов реакции, тогда как гидразоны с объемным заместителем при циклопропилиминовом фрагменте характеризуются образованием тетрагидропиридазинов.

Практическая ценность. Предложен новый метод синтеза дигидро-пирролоимидазолов, имеющий ряд преимуществ по сравнению с ранее описанными методами синтеза данного класса соединений, которые в большинстве случаев не позволяют вводить заместители в конденсированный пирролиновый цикл. Так, нами был синтезирован предшественник фторированного аналога противоопухолевого препарата Уищпдаппст, содержащий группу СР3 вместо СН3. При этом введение трифторметильной группы было невозможно по описанной ранее синтетической схеме.

Разработан метод синтеза (полиалкоксиарил)замещенных циклопропилбенз-имидазолов и их продуктов перегруппировки в дигидропирролобензимидазолы, являющихся новым типом аналогов противоопухолевого препарата комбретастатин. При этом синтоном полиалкоксиарильного фрагмента были природные аллилалкоксиарены (эфирные масла петрушки), которые либо непосредственно циклопропанировались метилдиазоацетатом, либо сначала превращались в виниларены, которые затем подвергались циклопропанированию. Полученные циклопропанкарбоновые кислоты использовались далее для получения

соответствующих бензимидазолов.

На основе термической перегруппировки гидрогалогенидов циклопропилтиа-золия, протекающей по аналогии с перегруппировкой циклопропилбензимидазолов, разработан новый метод синтеза солей дигидропирролотиазолия, являющихся близкими аналогами конденсированных гетероциклов, обладающих антибактериальными и противогрибковыми свойствами.

Показано, что перегруппировка арилгидразонов циклопропилкетонов в ряде случаев с хорошими выходами приводит к образованию производных триптамина, проявляющих широкий спектр психотропной активности как 5-НТ агонисты.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и 10 тезисов в сборниках докладов научных конференций.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию ИОХ РАН (Москва, 2009), дважды на международной конференции Fruehjahrssymposium (Germany, Goettingen, 2010; Erlangen, 2011), на XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), а также на Бельгийском симпозиуме по органической химии (XIII BOSS, Belgium, Leuven, 2012).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 117 страницах и состоит из введения, литературного обзора, посвященного циклопропилиминиевой перегруппировке и методам синтеза дигидропирролобензимидазолов, солей дигидропирролотиазолия и триптаминов, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список цитируемой литературы состоит из 126 наименований.

Автор выражает благодарность к.х.н. Д.Н. Платонову и к.х.н. Е.В. Шулишову за помощь в регистрации и интерпретации ЯМР спектров, к.х.н. В.А. Королеву за масс-спектрометрические исследования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Исследование факторов, влияющих на степень превращения 2-циклопропил-бензимидазола в дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Для исследования закономерностей протекания иминоциклопропан-пирроли-новой перегруппировки циклопропилазолов и поиска наиболее мягких условий ее проведения в качестве модельной была использована перегруппировка незамещен-

ного 2-циклопропилбензимидазола (1) (табл. 1). Реакции проводили путем нагревания гидрогалогенидов циклопропилбензимидазола в различных растворителях или в их отсутствии, а также при сплавлении индивидуального бензимидазола с галогенидами аммония. Степень конверсии 1 в соли описанного ранее дигидро-1//-пирроло[1,2-а]-бензимидазола (2) определяли с помощью спектров ЯМР 'Н. При этом, согласно спектральным данным, при температурах до 200°С реакция не сопровождалась существенным образованием каких-либо побочных продуктов. Таблица 1. Перегруппировка 2-циклопропилбензимидазола 1.

Условия*

Т Время Степень превращения (%) (°С) (мин)

С1

Вг

I

Ксилол, ННа1 140 150 - - 6

Декалин, ННа1 150 150 - 5 -

Декалин, ННа1 190 150 96 100 100

Циклогексанон, ННа1 150 60 25 65 80

ДМФА, ННа1 150 60 5 20 65

Без растворителя, ННа1 200 10 55 100 100

Без растворителя, МЬЦНа! 200 10 15 100 100

* Гидрогалогениды 1 получали путем отдельной реакционной стадии.

Было установлено, что в ряду гидрогалогенидов 1ННа1 при переходе от хлоридов к иодидам происходит увеличение скорости реакции в несколько раз. Это различие достаточно велико, что позволяет, несмотря на несколько меньшую доступность бромидов и иодидов по сравнению с хлоридами, выбрать именно их для использования в данной реакции. Степень конверсии существенно зависит также от температуры проведения процесса и природы растворителя. Так, если в случае гидробромида при 150°С в течение 2.5 ч в декалине конверсия 1 составляет лишь 5%, то при 190°С и за такой же период времени он превращается нацело. В полярных растворителях при одинаковом времени и температуре проведения реакции степень конверсии также заметно увеличивается. Например, конверсия гидробромида при 150°С в декалине в течение 2.5 ч составляет ~5%, а в циклогексаноне за 1 ч — 65%.

Следует отметить, что проведение реакции возможно и в расплаве самой соли без использования растворителей; например, превращение гидробромида 1 при 200°С

завершается в течение 10 мин. Иминоциклопропан-пирролиновая перегруппировка легко протекает и при сплавлении исходного бензимидазола 1 с галогенидами аммония (табл. 1). Этот подход является полезным для проведения перегруппировки азолов, не образующих гидрогалогенидов вследствие их низкой основности.

Соли дигидро-1//-пирролобензимидазола 2, полученные в результате перегруппировки, можно легко превратить в свободное основание путем обработки их водным раствором щелочи с последующей экстракцией продукта этилацетатом или хлористым метиленом. При проведении реакции в расплаве гидробромида выход выделенного продукта составляет 65%.

2. Перегруппировка 2-циклопропибензимидазолое с заместителями в бензольном кольце

Далее мы исследовали перегруппировку циклопропилбензимидазолов 3-6, содержащих заместители в ароматическом кольце. Последние превращали в соответствующие 2,3-дигидропирролобензимидазолы 7-13 путем сплавления их с иодидом аммония при 150°С в отсутствии растворителя (табл. 2). Эта процедура оказалась особенно оправданной в случае бензимидазолов с электроноакцепторными заместителями, а именно нитро- (4) и динитропроизводными (3), гидрогалогениды которых не достаточно стабильны вследствие низкой основности бензимидазолов. В случае же метоксипроизводного 6 использование гидрогалогенидов оказалось невозможным из-за расщепления связи С-О в условиях проведения реакции. Таблица 2. Перегруппировка 2-циклопропибензимидазолов 3-6.

ДХм

7-10 (А)

N N

11-13 (В)

Соединение Я1 ^ Время (ч) Выход, % Продукты Соотношение А: В

3 Ы02 N02 0.5 83 7 -

4 N02 Н 0.7 58 8, 11 45 : 55

1 Н Н 2 84 2 -

5 Ме Н 2.5 55 9, 12 56:44

6 МеО Н 6 76 10, 13 60: 40

Введение в бензольное кольцо электроноакцепторных заместителей, таких как нитрогруппа, приводит к ускорению реакции, в то время как введение электроно-донорных заместителей (Ме или ОМе) — к ее замедлению. Так, перегруппировка 6 в

данных условиях завершается за 6 ч, а нитропроизводного 4 — за 40 мин (табл. 2).

Перегруппировка несимметричных 5-замещенных бензимидазолов 4-6 протекает неселективно и приводит к образованию смеси двух изомеров с незначительным преобладанием изомеров А в случае донорных заместителей и изомера В в случае нитропроизводного. Это объясняется тем, что наиболее нуклеофильным является тот из двух атомов азота имидазольного кольца в интермедиатах (14а-Ь), который находится либо в пара- положени к донорным заместителям в случае соединений 14а, либо в мета- положении к акцепторной группе для соединения 14Ь.

Одним из возможных путей решения проблемы низкой селектвивности перегруппировки циклопропилбензимидазолов, замещенных в ароматическом кольце, могло бы стать проведение перегруппировки их //-замещенных производных, поскольку в этом случае субстрат имеет только один атом азота, по которому может проходить циклизация. При этом селективный синтез //-замещенных бензимидазолов представляется возможным при использовании //-замещенных фенилендиаминов. На примере незамещенного 2-циклопропилбензимидазола мы показали, что бензильный заместитель толерантен к условиям перегруппировки. Так, при бензилировании бензимидазола 1 образуется бензильное производное 15, гидробромирование и последующая перегруппировка которого приводят к бромиду имидазолия 16. Защитная бензильная группа легко снимается гидрированием соединения 16 водородом на палладиевом катализаторе (схема 1) с образованием бензимидазола 2.

Применение данного подхода для замещенных бензимидазолов позволит со стопроцентной селективностью синтезировать любой из необходимых изомеров.

н

14Ь

Схема 1

РИ 16

Оказалось, что при сплавлении 17 с ЫН41 при 150°С селективность перегруппировки, которая протекает с образованием смеси изомеров 18 и 19, существенно выше, чем в случае 5-замещенных бензимидазолов (1.8:1 1.2:1). Далее мы осуществили поиск оптимальных условий данной перегруппировки и обнаружили, что наибольшая селективность наблюдалась при проведении реакции в присутствии ЫН41 в кипящем 1,2-дихлорбензоле (5.3 : 1).

Таблица 3. Перегруппировка 4-нитро-6-трифторметил-2-циклопропибензимидазола 17.

МО,

Р3С

Р,С

N0-

N0,

№ Условия реакции Выход, % Соотношение"

1 Ш41, 150°С 79% 64:36

2 ЫВДдиглим, 150°С 80% 75:25

3 Н1, 1,2-дих лорбензол, 180°С 62% 71 :29

4 МН41, 1,2-дих лорбензол, 180°С 73% 84: 16

5 Ш41, Л'-метилпирролидон, Д разложение

* Соотношение изомеров 18 и 19 определяли по спектрам ЯМР 'Н.

По-видимому, существует три фактора, обеспечивающих относительно высокую селективность перегруппировки 17 по сравнению с соединениями 4-6. Циклизация с образованием пирролинового кольца по разным атомам азота протекает через разные интермедиа™: первоначально при раскрытии образуется интермедиат 20, который путем миграции протона превращается в интермедиа™ 21 или 22, которые в свою очередь циклизуются в соединения 18 и 19 соответственно (схема 2).

Схема 2

Р,С

17

N0,

О.® О?

18

С одной стороны, соединение 21 стабилизировано за счет образования водородной связи с атомом кислорода нитрогруппы, поэтому его концентрация в

реакционной смеси должна быть выше. С другой стороны, акцепторная нитрогруппа понижает нуклеофильность соседнего атома азота, поэтому интермедиат 22 должен циклизоваться с существенно более низкой скоростью, чем 21. Также, важным здесь является стерический фактор — нитрогруппа мешает подходу электрофильного центра к атому N(3) в интермедиате 22. При этом, как было показано ранее, даже метальная группа в положении 4 способна существенно влиять на региоселективность алкилирования бензимидазолов благодаря стерическому эффекту. Таким образом, селективность в описанном случае объясняется термодинамическим фактором, а также электронным и стерическим эффектами заместителей, влияющими на кинетику процесса

В результате мы показали, что селективность циклопропилиминиевой перегруппировки 2-циклопропилбензимидазола, содержащего нитрогруппу в положении 4, протекает более селективно, чем перегруппировка субстратов с заместителями в положении 5. При этом в качестве основного продукта образуется фторированный аналог предшественника соединения, проявившего сильную противоопухолевую активность.

3. Перегруппировка циклопропилбензимидазолов с заместителями в циклопропановом кольце

Перегруппировка 2-циклопропилбензимидазолов, содержащих заместитель в положении 1 циклопропанового кольца (соединения 23-26), приводит к образованию 3-замещенных 2,3-дигидропирролобензимидазолов 27-30 (табл. 4). Важно отметить, что в этой перегруппировке были успешно использованы субстраты не только с алкильным (23) и арильным (24) заместителями в циклопропановом кольце, но и с функциональными группами, а именно 2-циклопропилбензимидазолы 25, 26 с ацетамино- и цианогруппами, что расширяет границы применимости данного метода и позволяет синтезировать дигидропирролобензимидазолы с различными функциональными группами в положении 3 конденсированной гетероциклической системы.

Сравнение степеней конверсии замещенных циклопропилбензимидазолов 23-25 с незамещенным 2-циклопропилбензимидазолом 1 в одних и тех же условиях (1.1 экв. ЫН41, 150°С, 30 мин), полученное на основании данных ЯМР спектров, показало, что электроноакцепторный заместитель в положении 1 циклопропанового кольца ускоряет его раскрытие, аналогично тому, как это происходило при наличии акцепторного заместителя в ароматическом кольце.

Таблица 4. Перегруппировка 2-(1-К-циклопропил)бензимидазолов.

Чг^Ы Я

Н

Я

21-26

27-30

№ Я Субстрат

Условия реакции

Продукт (выход, %)

1 Ме

23 Н1, 1,2-дихлорбензол, 180°С

24 НВг, 200°С

25 №141, 1,2-дихлорбензол, 180°С

26 ЫН41, 150°С

27 (82)

28 (65)

29 (87)

30 (60)

2 РЬ

3 ШАс

4 СИ

Так, цианоциклопропилбензимидазол 25 в данных условиях превращался в дигидропирролобензимидазол 30 с конверсией не менее 96%, тогда как незамещенный циклопропилбензимидазол 1 и его фенильный аналог 24 в этих же условиях превращались лишь на 17 и 35% соответственно. Метальный аналог 23 в данном случае не реагировал вовсе, что, в частности, могло быть связано с его более высокой температурой плавления в смеси с ЫН41 (выше 150°С). Ускоряющее действие электроно-акцепторного и арильного заместителей в положении 1 циклопропанового кольца обусловлено, по-видимому, более легким образованием сопряженных интермедиатов 31.

Наличие заместителей в положении 2 циклопропанового кольца также не препятствует протеканию иминоциклопропан-пирролиновой перегруппировки, однако в этом случае (соединения 32-37) процесс может сопровождаться разрывом как замещенной, так и незамещенной связи циклопропанового кольца с образованием конденсированных гетероциклов 38-47 (табл. 5).

Так, перегруппировка гидроиодидов алкилзамещенных 2-циклопропилбенз-имидазолов 33-35 приводит к образованию смеси региоизомерных дигидропирроло-бензимидазолов 39-41 и 44^16 (табл. 5) При этом было показано, что соотношение образующихся региоизомеров можно в значительной степени регулировать путем изменения полярности растворителя. Например, в полярном растворителе, таком как Л'-метилпирролидон, реакция протекает с преимущественным разрывом наиболее

Н

н

31 (я = см, ри)

замещенной связи циклопропанового кольца, давая 1-замещенные дигидропирроло-бензимидазолы 39-41, в то время как в слабополярном дихлорбензоле преимущественно разрывается наименее замещенная ст-связь, приводя к образованию 2-замещенных гетероциклов 44—46 (табл. 5).

Таблица 5. Перегруппировка 2-циклопропилбензимидазолов, замещенных в положении 2 циклопропанового кольца. Обращение региоселективности изменением полярности системы.

схк* - сф *

н к1

32-37 38-42 43-47

Соединение Я1 Я2 Растворитель Т(°С) Время (ч) Продукты (выход, %)

32 РЬ н 1,2-дихлорбензол 180 1 38 (40) 43(13)

А'-метилпирролидон 202 0.5 38(13) 43 (47)

33 Ме н 1,2-дихлорбензол 180 4 39(6) 44 (80)

А'-метилпирролидон 202 2 39 (56) 44 (30)

34 Ме Ме 1,2-дихлорбензол 180 1.5 40 (12) 45 (58)

А'-метилпирролидон 202 1 40(64) 45 (следы)

35 (СН2)5 1,2-дихлорбензол 180 14 41 (следы) 46(61)

А^-метилпирролидон 202 6 41 (48) 46 (8)

36 (СН2)2 1,2-дихлорбензол 180 0.7 - 47 (74)

А'-метилпирролидон 202 0.7 - 47 (76)

37 С02Ме Н 1,2-дихлорбензол 180 0.5 42(19) -

Такую селективность можно объяснить тем, что в неполярных растворителях реакция протекает по механизму, аналогичному ранее описанному механизму перегруппировки кетиминов в пирролины, то есть через промежуточное образование галогенпроизводных 48. В этом случае раскрытие трехчленного цикла протекает с участием галогенид-аниона, атакующего стерически наименее затрудненный атом углерода циклопропанового кольца (схема 3). Последующие процессы таутомери-зации интермедиата 48, движущей силой которой является восстановление ароматичности гетероцикла, и внутримолекулярное алкилирование по атому азота приводят к образованию солей дигидропирролобензимидазолия, замещенных в положение 2.

В полярной среде, как мы предполагаем, имеет место иной механизм, обусловленный большей поляризуемостью исходного субстрата. В этом случае раскрытие протонированных бензимидазолов 33-35 преимущественно протекает

через образование карбокатионных интермедиатов 49, которые стабилизированы как донорными алкильными группами при катионном центре, так и сольватационными эффектами растворителя (схема 3). Далее карбокатионы 49, аналогично галоген-производным 48, претерпевают таугомеризацию и циклизацию с образованием солей дигидропирролобензимидазолия 39-41.

Схема 3

В действительности, различие между рассмотренными вариантами перегруппировки 2'-замещенных 2-циклопропилбензимидазолов в дигидропирролобенз-имидазолы может быть обусловлено не только условиями реакции, но и природой заместителей в циклопропановом кольце. Так, несколько неожиданный результат был получен при перегруппировке 2-(2-фенилциклопропил)бензимидазола (32), в результате которой, в отличие от метального аналога 33, наблюдалась обратная селективность в зависимости от природы используемых растворителей. В этом случае в дихлорбензоле преимущественно получался 1-фенилдигидропирролобензимидазол 38, в то время как в Л'-метилпирролидоне — 2-замещенный продукт 43 (табл. 5). Вероятно, в данном случае при раскрытии циклопропанового кольца по наиболее замещенной связи имеет место смешанный механизм, поскольку фенильный заместитель стабилизирует переходное состояние как при moho-, так и при бимолекулярном раскрытии, и наблюдаемая картина определяется более сложной зависимостью скоростей раскрытия трехчленного цикла по той или иной связи от температуры и полярности растворителя.

В отличие от замещенных 2-циклопропилбензимидазолов 32—35 перегруппировка 2-спиропентилбензимидазола (36) как в дихлорбензоле, так и Л'-метилпирро-лидоне протекает региоселективно и практически с одинаковыми выходами (74-76%) дает соединение 47, содержащее спиросочлененный циклопропановый фрагмент в положении 2 дигидро-1//-пирроло[1,2-а]бензимидазола. Таким образом, независимо от природы растворителя в данном случае раскрытие первого трехчленного цикла

протекает по наименее замещенной о-связи, что предполагает гораздо более выгодный путь реакции с соучастием иодид-аниона и образованием интермедиата 50 по сравнению с образованием циклопропильного катиона 51 (схема 4).

Схема 4

ч>-<1

36

*

№Ц1

^ ЭоЬ*

Бо1У

51

47

= 1,2чЗ'юЬ!огоЬеп2епе Ычпе1Ъу1ругго1йопе

76% 74%

Введение акцепторной сложнофирной группы в вицинальное положение циклопропанового кольца (соединение 37) обусловливает его более сложные превращения. С одной стороны, уже в дихлорбензоле при 180°С полная конверсия 36 в присутствии иодида аммония происходит в течение 1 ч, а с другой — выход перегруппированного продукта, каковым является метил 2,3-дигидропирроло-бензимидазол-1-карбоксилат (42), составляет лишь 19% (схема 5). По-видимому, при наличии акцепторного заместителя в малом цикле доминирующим процессом независимо от характера раскрытия циклопропанового кольца становится депротонирование соответствующих интермедиатов, ведущих к образованию алкенов, которые в условиях реакции легко олигомеризуются.

Схема 5

>-<з

n \ сен4а2.

Н » геЯих

Н С02Ме

МеОгС 42. 19%

Наличие в циклопропановом кольце четырех метальных групп приводит к существенному снижению скорости реакции. Так, гидробромид азола 52 при 200°С в отсутствии растворителя претерпевает полное превращение в течение 4.5 ч, тогда как время полного превращения гидробромида незамещенного 2-циклопропил-

бензимидазола 1 в тех же условиях составляет лишь 10 мин. При этом, несмотря на жесткие условия реакции, перегруппированный продукт 53 был получен с выходом 63% (схема 6), чему способствовало как симметричное замещение в циклопропано-вом кольце, так и стабилизация третичного катиона в интермедиате метильными группами.

4. Перегруппировка циклопропилтиазолов

Гидрогалогениды 2-циклопропилтиазолов оказались более реакционно-способными в исследуемой перегруппировке, чем 2-циклопропилбензимидазолы. Так, гидробромид 2-циклопропилбензотиазола 54 перегруппировывался нацело менее чем за 30 мин при 150°С с образованием бромида 2,3-дигидро-1//-бензопирроло-тиазолия 55 с выходом 67% (схема 7), в то время как бензимидазол 1 при 150°С перегруппировывался только за 2 ч. Реакцию проводили в расплаве гидробромида, а продукт выделяли путем перекристаллизации из изопропанола.

Аналогично выше описанному превращению 2-циклопропилбензотиазола, гидробромиды 2-циклопропилтиазолов 56-57 перегруппировывались в расплаве с образованием бромидов тиазолия 58-59 с выходами 69 и 85% соответственно (схема 8). При этом уже в течение 30 мин наблюдалась полная конверсия исходных циклопропилтиазолов.

Схема 6

Схема 7

54

55. 67%

Схема 8

56 (я = ма)

57 (я = рп)

58(69%) 59(85%)

С другой стороны, перегруппировка гидробромидов 4-циклопропилтиазолов 60-61, изомерных соединениям 56-57, при 150°С проходит с крайне низкой скоростью по сравнению с 2-циклопропилтиазолами, что обусловлено отсутствием в явном виде циклопропилиминиевого фрагмента в молекуле. Тем не менее нам удалось осуществить перегруппировку гидроиодидов 60-61, поскольку, как мы показали выше, гидроиодиды перегруппировываются существенно быстрее соответствующих гидробромидов. Действительно, при нагревании гидроиодидов 60-61 при 150°С в течение более длительного времени (2—4 ч), чем требуется для перегруппировки гидробромидов 2-циклопропилтиазолов (30 мин), эти соединения изомеризуются с раскрытием циклопропанового кольца по аналогии с циклопропил-иминиевой перегруппировкой, давая соответствующие иодиды тиазолия 62—63 с выходами 58 и 68% соответственно (схема 9).

5. Перегруппировка других циклопропилазолов

К сожалению, некоторые типы гетероциклических соединений оказались нестабильными в условиях перегруппировки. В отличие от бензотиазола 54 нагревание гидробромида бензоксазола 64 в тех же самых условиях протекало иначе и вместо конденсированного гетероцикла 65 в качестве единственного продукта реакции давало описанный ранее пирролидинон 66. Тем не менее, предположительно можно констатировать, что оксазольное кольцо все-таки раскрывается после перегруппировки, то есть при гидролизе образовавшегося катиона дигидропирроло-бензоксазолия 65 (схема 10). Действительно, известно, что при алкилировании по атому азота бензоксазолы становятся крайне склонными к гидролизу, что сопровождается раскрытием гетероцикла

Схема 9

60 (Я * Ме)

62(58%) 63(68%)

Схема 10

64

65

66

Мы также синтезировали ряд циклопропилазолов, содержащих более двух гетероатомов в цикле, в частности 3-метил-5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол (67), 5-метил-3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол (68) и 5-циклопропилтетразол (69), и исследовали возможность их термической перегруппировки.

4-N " ч>—<1

67 68 69

При этом все эти соединения в условиях термической перегруппировки как в присутствии, так и отсутствии активаторов претерпевали сложные превращения с образованием трудноидентифицируемых соединений, что, по-видимому, обусловлено высокой реакционной способностью самих гетероциклических фрагментов.

6. Синтез и испытания противоопухолевой активности аналогов комбретастатина

Комбретастатин А-4 (70) и его аналоги, ингибиторы тубулина, характерной структурной особенностью которых является наличие двух ароматических фрагментов, связанных через двойную связь в цис-конфигурации, проявляют широкий спектр противоопухолевой активности. Нами был предложен новый формат связывания ароматических фрагментов — через циклопропановый цикл, а также через пирролиновый фрагмент, которые можно рассматривать как структурные аналоги двойной связи. При этом разработанная нами методология позволяет синтезировать замещенные 2-циклопропилбензимидазолы 71, которые далее могут быть перегруппированы в соответствующие дигидропирролобензимидазолы 72. Наиболее интересным с точки зрения влияния на активность представлялось изучение влияния расположения апкоксильных заместителей в бензольных кольцах, цис-, транс• изомерии центрального фрагмента и наличия метиленового спейсера.

, - .. _ cisftrans

V Л «^Сёп

О L.JL W ' nsiO.1 v—У (OR)n

^f-^OH \ spacer ^ (ко>- -(OR)„

AlkO- groupa

70 (Combretastatin А-4) 71 72

Нами был синтезирован ряд циклопропилбензимидазолов 73, некоторые из которых были перегруппированы в дигидропирролобензимидазолы 74 и 75. При этом

синтоном полиалкоксиарильного фрагмента были природные аллилалкосиарены (эфирные масла петрушки), которые либо непосредственно циклопропанировались метилдиазоцетатом с использованием катализатора (при синтезе соединений со спейсером), либо сначала превращались в виниларены, которые уже затем подвергались циклопропанированию. Полученные циклопропанкарбоновые кислоты использовались далее для синтеза бензимидазолов 74, 75 (схема 11).

Испытания полученных соединений на «модели морских ежей» обнаружили средний уровень активности в этом ряду соединений, причем для циклопропанов наблюдалась обратная зависимость активности от расположения заместителей (транс- изо мер оказался более активным) по сравнению с изомерами в ряду комбретастатинов. Обнаружено также, что циклопропановые производные более активны, чем пирролиновые.

7. Циклопропилиминиевая перегруппировка гидразонов циклопропилкетонов

В данном разделе представлено систематическое исследование циклопропил-иминиевой перегруппировки гидразонов циклопропилкетонов (76-83) как метода синтеза тетрагидропиридазинов (84-91) и триптаминов (92-94), при этом синтез нитрофенил- и динитрофенилгидразонов был выделен в отдельную реакционную стадию, в то время как фенил- и я-бромфенилгидразоны генерировались in situ.

Нами было выявлено, что гидразоны метилциклопропилкетона (МЦК) 76-78 табл. 6, примеры 1-3) при нагревании перегруппировываются с образованием смеси тетрагидропиридазинов 84-86 и триптаминов 92-94, при этом максимальный выход триптамина наблюдался при перегруппировке генерируемого in situ бромфенил-гидразона 77 (пример 2). В то же время гидразоны фенилциклопропилкетона 79-81, а также фенил- и я-нитрофенилгидразоны дициклопропилкетона (82, 83) перегруппировывались лишь с образованием тетрагидропиридазинов 87-91.

Схема 11

(R = Аг, СНгАг)

Аг

Таблица 6. Перегруппировка арилгидразонов циклопропилкетонов.

"XXv^ — XXn.n* +

н к kj

Г"'

н

76-83 84-91 92-94

№ гидразон R1 R2 условия реакции продукт (выход, %)

1а 76 Н Me NH4I, MeCN, 82°C 84 (34) 92 (49)

2а 77 Вг Me HCl, EtOH, 78°C 85 (5) 93 (80)ь

3 78 NO2 Me nh4i, 1,2-дихлор-бензол, 180°C 86 (32) 94 (20)с

4а 79 Н Ph nh4i, MeCN, 82°C 87 (69) -

5а 80 Вг Ph HCl, EtOH, 78°C 88 (54) -

6 81 no2 Ph nh4i, 1,2-дихлор-бензол, 180°C 89 (44) -

Т 82 н cyclo-C 3h5 NH4I, MeCN, 82°C 90 (60) -

8 83 no2 cyclo-c3h5 nh4i, 1,2-дихлор-бензол, 180°C 91 (45) -

* Гидразоны генерировали in situ из кетонов и фенилгидразина или гидрохлорида

4-бромфенилгидразина. ь Продукт был выделен в виде соответствующего гидрохлорида. с Продукт был выделен в виде соответствующего гидроиодида.

Вероятно, на первых стадиях механизм данного процесса соответствует общепринятому механизму циклопропилиминиевой перегруппировки, рассмотренному выше для перегруппировки циклопропилбензимидазолов, и в условиях кислотного катализа сводится к протонированию иминного атома азота и раскрытию циклопропанового кольца с образованием галогенидов 95, которые далее таутомеризуются в интермедиа™ 96.

Далее происходит гетероциклизация, которая может протекать по двум различным атомам азота с образованием либо тетрагидропиридазинов, являющихся конечными продуктами, либо А-ариламинопирролинов 97. Последние претерпевают перегруппировку в триптамины 92-94 по механизму, аналогичному механизму реакции Фишера, предложенному ранее Грандбергом для синтеза триптаминов из арилгидразонов у-галогенкетонов 96. При этом пирролины 97 претерпевают перегруппировку Коупа с образованием соединений 98, которые и превращаются в триптамины (схема 12).

re-s3

Н r2 95

XXNJO

96

н

97

NHj;

N

Н

84-91 92-94

Следует отметить, что пиридазин 87 был получен ранее Грандбергом и др. путем взаимодействия фенилгидразина с 3-хлорпропилфенилкетоном с выходом 52%, что также соответствовало образованию гидразона 96а (X = CI, R1 = Н, R2 = Ph). В то же время Робинсон с сотр. при взаимодействии фенилциклопропилкетона с фенил-гидразином в сильно кислых условиях (избыток конц. HCl), в отличие от наших экспериментов, наряду с пиридазином 87 (выход 26%) получили дополнительно 2-фенил-3-(2-хлорэтил)индол (17%). Возможно, что хлорэтилиндол в этом случае получался вследствие высокой концентрации HCl в реакционной смеси, что способствовало более высокой стационарной концентрации промежуточного гидразона хлоркетона 96а (схема 12), который претерпевал индолизацию по Фишеру.

Интересно отметить, что в случае л-бромфенилгидразона дициклопропилкетона (99), генерируемого in situ из гидрохлорида 4-бромфенилгидразина (100) и дициклопропилкетона (101), триптаминовое производное 102 образуется достаточно легко (в отличие от превращения гидразонов 82 и 83) и, более того, даже в большем количестве, чем изомерный ему тетрагидропиридазин 103 (схема 13). Однако в этом случае согласно спектрам ЯМР *Н и 13С вместо ожидаемого циклопропилтриптамина, аналогичного по структуре соединениям 92-94, образуется триптамин 102, который получается за счет раскрытия обоих циклопропановых колец в соединении 99. Механизм образования триптамина 102 можно представить следующим образом (схема 13). Сначала образовавшийся гидразон 99 перегруппировывается в пирролин 104, который далее трансформируется в интермедиат 105 путем раскрытия циклопропанового кольца с участием хлорид-иона Полученный интермедиат 105 в свою очередь претерпевает перегруппировку Коупа с образованием производного 106, которое и превращается в триптамин 102.

Необычный процесс наблюдался нами и в случае перегруппировки динитро-фенилгидразона МЦК (соединение 107), которая легко протекала под действием NHJ при нагревании в о-дихлорбензоле. При этом, аналогично перегруппировке вышеописанных гидразонов, на первой стадии, по-видимому, также происходит образование пирролина 108 и тетрагидропиридазина 109. Последний за счет участия нитрогруппы перегруппировывается в бензотриазолоксид 110, который, в свою очередь, претерпевает окислительно-восстановительное превращение с пирролином 108, давая смесь бензотриазола 111 и пиррола 112 (схема 14). При этом, поскольку продукты реакции (111 и 112) получаются не в эквимольном соотношении, можно предположить, что бензотриазолоксид 110 разлагается с отщеплением атомарного кислорода, который частично расходуется на окисление пирролина 108.

Схема 14

112(30%) 111(61%) 110

Таким образом, нами изучена перегруппировка 2-циклопропилбензимидазолов, 2-циклопропилтиазолов и гидразонов циклопропилкетонов, которая в большинстве

случаев приводит к образованию конденсированных азагетероцилов. Выявлены закономерности влияния природы субстрата и условий реакции на скорость и селективность ее протекания, и предложены новые методы синтеза дигидропирроло-бензимидазолов, солей дигидропирролотиазолия и некоторых производных индола

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы синтеза широкой серии 2-циклопропилбензимидазолов и -тиазолов. Установлены закономерности протекания иминоциклопропан-пирро-линовой перегруппировки в ряду данных гетероциклов, послужившие основой создания нового универсального метода синтеза конденсированных азолов, в частности дигидропирролобензимидазолов и дигидропирролотиазолов — аналогов или предшественников ряда биологически активных веществ. Ключевым достижением является то, что в эту перегруппировку удалось вовлечь иминный фрагмент, являющийся частью гетероароматического цикла.

2. Показано, что эффективность и направление перегруппировки гидрогалогенидов замещенных 2-циклопропилбензимидазолов в 2,3-дигидропирроло[1,2-сг]бенз-имидазолы определяются характером и положением заместителей в бензольном и циклопропановом фрагментах. Так, например, в случае несимметрично замещенных циклопропанов путем изменения полярности растворителя удается добиться селективного раскрытия 1,2- или 1,3-связи малого цикла, что предполагает два возможных пути реакции: с соучастием иодид-аниона на стадии раскрытия трехчленного цикла или образованием сольватированного катионного интермедиата, замыкающихся далее в пирролиновый цикл.

3. Изучены особенности перегруппировки гидрогалогенидов а-циклопропил-тиазолов, которые при нагревании превращаются в соли дигидропирролотиазолия и -бензотиазолия. Показано, что 2-циклопропилтиазолы перегруппировываются легче, чем 4-циклопропилтиазолы, что обусловлено отсутствием в явном виде циклопропилиминиевого фрагмента в 4-циклопропилтиазолах.

4. Исследована термическая перегруппировка арилгидразонов циклопропилкетонов, которая в ряде случаев (например, метилциклопропилкетона) приводит к образованию как замещенных тетрагидропиридазинов, так и изомерных им (2-аминоэтил)индолов (триптаминов). Наличие объемной группы при циклопропил-иминовом фрагменте затрудняет образование триптаминов, и единственным выделяемым продуктом реакции становится тетрагидропиридазин.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Tomilov Yu.V., Platonov D.N., Frumkin A.E., Lipilin D.L., Salikov R.F. Synthesis of condensed heterocycles via cyclopropylimine rearrangement of cyclopropylazoles // Tetrahedron Lett. -2010. - V. 51. - P. 5120-5123.

2. Tomilov Yu.V., Salikov R.F., Platonov D.N., Lipilin D.L., Frumkin A.E. The cyclopropyliminium rearrangement of cyclopropylthiazoles // Mendeleev Commun. - 2013. -V. 23-P. 22-23.

3. Salikov R.F., Platonov D.N., Frumkin A.E., Lipilin D.L., Tomilov Yu.V. Synthesis of 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]benzimidazoles via the cyclopropyliminium rearrangement of substituted 2-cyclopropylbenzimidazoles // Tetrahedron. - 2013. - V. 69. - P. 3495-3505.

4. Томилов Ю.В., Платонов Д.Н., Саликов Р.Ф., Фрумкин А.Е., Липилин Д.Л. Синтез конденсированных пирролидинов путем циклопропилиминиевой перегруппировки циклопропилзамещенных азолов // II Междун. конф. Китайско-Российское науч-техн. сотрудничество. Наука-образование-инновации. - КНР, Урумчи, 2009. - С. 39.

5. Саликов Р.Ф., Платонов Д.Н., Фрумкин А.Е., Липилин Д.Л. Иминоциклопропан-пирролиновая перегруппировка циклопропилазолов // IV Молодежной конф. ИОХ РАН.-М„ 2010.-С. 57-58.

6. Salikov R.F., Platonov D.N., Frumkin А.Е., Lipilin D.L., Tomilov Yu.V. A new method of synthesis of condensed pyrrolines and pyrrolidines based on iminocyclopropane-pyrroline rearrangement // Fruehjahrssymposium. - Germany, Goettingen, 2010. - P. 97.

7. Salikov R.F., Tomilov Yu.V., Platonov D.N., Lipilin D.L., Frumkin A.E. Synthesis of substituted condensed heterocyclic compounds via cyclopropyl iminium rearrangement // Fruehjahrssymposium. - Germany, Erlangen, 2011. - P. 199.

8. Саликов Р.Ф., Томилов Ю.В., Платонов Д.Н., Фрумкин А.Е., Липилин Д.Л. Перегруппировка циклопропилзамещенных бензимидазолов и тиазолов в конденсированные азолы // XIV Молодежная конференция по органической химии. -Екатеринбург, 2011. - С. 218.

9. Саликов Р.Ф., Платонов Д.Н., Фрумкин А.Е., Липилин Д.Л., Томилов Ю.В. Синтез конденсированных азолов путем реакций раскрытия малых циклов // XIX Менделеевский съезд. - Волгоград, 2011. - С. 364.

10. Саликов Р.Ф., Платонов Д.Н., Фрумкин А.Е., Липилин Д.Л., Белый А.Ю., Томилов Ю.В. Синтез азотистых гетероциклов путем реакций раскрытия и рециклизации иминозамещенных малых циклов // V Молодежной конф. ИОХ РАН. - М., 2012 - С. 156-157.

11. Salikov R.F., Belyy A.Yu., Platonov D.N., Frumkin A.E., Lipilin D.L., Tomilov Yu.V. The cyclopropyl iminium rearrangement of cyclopropyl ketones arylhydrazones // XIII Belgian Organic Synthesis Symposium. - Belgium, Leuven, 2012. - P. 399.

Формат 60x90/16. Заказ 1668. Тираж 100 экз.

Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов.

Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, Ленинский пр. 42, тел. (495)774-26-96

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

(ИОХ РАН)

на правах рукописи

04201357305 САЛИКОВ РИНАТ ФАРИТОВИЧ

Синтез конденсированных азолов на основе кислотно-катализируемой перегруппировки иминоциклопропанов

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д.х.н., проф. Томилов Ю.В.

Москва -2013

Оглавление

введение............................................................................................................................................з

1. литературный обзор..............................................................................................................5

1.1. Реакции раскрытия циклопропанового кольца........................................................5

1.2. Иминоциклопропан-пирролиновая перегруппировка............................................8

1.3. Синтез 2,3-Дигидропирроло[1,2-а]имидазолов.........................................................22

1.4. Синтез солей 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-Ь]тиазолия...........................................32

1.5. Синтез триптаминов.....................................................................................................34

2. обсуждение результатов..................................................................................................44

2.1. Синтез циклопропилазолов.........................................................................................44

2.2. Исследование факторов, влияющих на скорость иминоциклопропан-пирролиновой перегруппировки.................................................................................................49

2.3. Перегруппировка циклопропибензимидазолов с заместителями в бензольном кольце...............................................................................................................................................51

2.4. Перегруппировка циклопропилбензимидазолов с заместителями в циклопропановом кольце.............................................................................................................57

2.3. Перегруппировка циклопропилтиазолов.................................................................62

2.5. Перегруппировка других циклопропилазолов........................................................64

2.6. Синтез и испытания противоопухолевой активности аналогов комбретастатина.............................................................................................................................65

2.7. Циклопропилиминиевая перегруппировка гидразонов циклопропилкетонов 67

2.8. Заключение.....................................................................................................................71

3. экспериментальная часть.............................................................................................. 72

3.1 Общая информация........................................................................................................72

3.2 Синтез 2-циклопропилбензимидазолов......................................................................72

3.3. Синтез циклопропилтиазолов.....................................................................................84

3.4. Синтез циклопропилоксадиазолов.............................................................................87

3.4. Перегруппировка 2-циклопропилбензимидазолов.................................................88

3.4. Перегруппировка циклопропилтиазолов.................................................................97

3.5. Перегруппировка гидразонов циклопропилкетонов..............................................99

выводы...........................................................................................................................................105

список литературы................................................................................................................106

ВВЕДЕНИЕ

На сегодняшний день химия гетероциклических соединений является одним из крупнейших разделов классической органической химии. Большинство биологически активных соединений, применяемых в фармацевтике и агрохимии, являются гетероциклическими, содержащими в цикле различное количество гетероатомов [1].

Несмотря на то, что уже разработано множество подходов к синтезу различных гетероциклических систем, и синтезировано огромное количество соединений данного класса, фармацевтика, химическая промышленность и наука в целом имеют постоянную потребность как в синтезе новых гетероциклов, так и разработке удобных методов их получения.

Некоторые конденсированные производные 2,3-дигидропирроло[1,2-я]имидазолов, соли производных 6,7-дигидро-5Я-пирроло[2,1-6]тиазолия и производные триптамина проявляют различные виды биологической активности. Например, 2,3-дигидро-1//-пирроло[1,2-а]бензимидазол-5,8-дионы обладают высокой противоопухолевой активностью [2]. Также существует ряд 4,5-дизамещенных 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолов, которые являются противовоспалительными агентами [3], а упомянутые выше соли 6,7-дигидро-5Я-пирроло[2,1-6]тиазолия широко изучены как противобактериальные антибиотики [4, 5]. Производные триптамина проявляют широкий спектр психотропной активности как 5-НТ агонисты. Например, одно из производных триптамина, известное под торговой маркой «Суматриптан», является препаратом против мигрени [6], существует также ряд соединений, обладающих высоким потенциалом в лечении ожирения [7].

Известно, что протонированные иминоциклопропаны и родственные им соединения способны претерпевать термическую трансформацию с образованием пятичленных азагетероциклов [8], называемую циклопропилиминиевая перегруппировка. К настоящему времени данная реакция довольно подробно изучена для производных циклопропилиминов, а также циклопропил(тиометил)имидатов. Однако в ряду гетероциклических соединений известно лишь несколько примеров аналогичной перегруппировки.

Перегруппировка а-циклопропилазолов, которые являются структурными аналогами циклопропилиминов, в которых иминовый фрагмент является частью

гетероароматического цикла, может быть довольно универсальным подходом к синтезу конденсированных азолов.

Известно также, что одним из методов синтеза аминоэтилиндолов является перегруппировка Грандберга (перегруппировка ариламинопирролинов в триптамины), механизм которой аналогичен механизму реакции Фишера с той лишь разницей, что в синтезе Фишера один из атомов азота гидразона отщепляется в виде молекулы аммиака, а в синтезе по Грандбергу этот атом сохраняется в аминоэтильном фрагменте. Стоит отметить, что исходные для данной перегруппировки соединения содержат пирролиновый фрагмент, который может быть получен путем циклопропилиминиевой перегруппировки арилгидразонов циклопропилкетонов.

Целью настоящей работы является изучение иминоциклопропан-пирролиновой перегруппировки а-циклопропилазолов, в частности 2-циклопропилбензимидазолов и тиазолов, разработка на ее основе метода синтеза конденсированных 2,3-дигидро-1#-пирроло[1,2-а]имидазолов и солей производных 6,7-дигидро-5//-пирроло[2,1-&]-тиазолия, а также изучение возможности получения триптаминов путем перегруппировки гидразонов циклопропилкетонов.

Данная диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Реакции раскрытия циклопропаноеого кольца

Поскольку в данной работе будут неоднократно обсуждаться механистические аспекты изучаемой реакции, первой стадией которой является раскрытие циклопропанового кольца, автор счел необходимым рассмотреть некоторые работы, посвященные изучению механизмов кислотного и кислотно-нуклеофильного раскрытия производных циклопропана, содержащих электроноакцепторный заместитель в цикле.

Реакции раскрытия циклопропанового кольца под действием бромистого водорода известны с конца XIX в. Еще Фиттиг [9] и Перкин [10] показали, что циклопропандикарбоновая кислота 1 реагирует с НВг с образованием (2-бромэтил)малоновой кислоты 2 (схема 1.1).

Схема 1.1.

1 2

Что касается механизма раскрытия, то некоторые авторы указывали на его двойственный характер. Так, Питтман и сотрудники [11], изучая перегруппировку циклопропилкетонов 3 в оксациклопентенильные катионы 4 в серной кислоте, необходимой для образования протонированных кетонов 5 (схема 1.2), предложили два различных механизма этого процесса.

Схема 1.2.

3 5 4

В случае циклопропилкетонов, содержащих заместители в положении 2 малого цикла, предполагалось, что реакция протекает через образование классического карбокатиона 6, который далее изомеризуется в 4, в то время как для незамещенных производных циклопропана предполагалось, что это превращение протекает через неклассический катион 7 (схема 1.3).

Схема 1.3.

о °н

4 — — . — rf~f% — 4

7 6

В подтверждение данного механизма приводился тот факт, что при действии дейтерированной серной кислоты на МЦК (8) происходит обмен водорода на дейтерий в положении 3 катиона 9 (схема 1.4).

Схема 1.4.

О ^о®

р2зо4> ЧД^

Ме * С03

О

8 9

Позднее Ламберт и сотрудники [12], изучая дейтерообмен при действии дейтерогалогенидов на производные циклопропана 10 в тяжелой воде (схема 1.5), обратили внимание на то, что дейтерий сосредотачивается только в а-положении к электроноакцепторной группе продукта 11. Таким образом, они отвергли возможность прямого протонирования циклопропанового кольца, заключив, что присоединение галогеноводородов к подобным циклопропанам протекает только по механизму гомосопряженного электрофильного присоединения через интермедиат 12 (схема 1.5). При этом отмечалось, что образование неклассического катиона 7 (схема 1.3) возможно происходит в сильнокислой и слабонуклеофильной среде.

Схема 1.5.

10

У - электроноакцепторный заместитель

Следует отметить также работу группы Дьетера [13], в которой, помимо прочего, изучалась региоселективность раскрытия циклопропанового кольца в метил(диметилциклопропил)кетоне 13 под действием галогенидов натрия и

триметилсилилхлорида (схема 1.6). При этом было обнаружено, что под действием Nal получалась смесь продуктов раскрытия цикла по наиболее (14) и наименее (15) замещенным связям в соотношении 1:1.4, в то время как при использовании NaCl получался только продукт раскрытия по наиболее замещенной связи.

Схема 1.6.

О

ЫаХЯМЗд!

X = I CI

X.

Me' Ме 14

(33%) (99%)

Ме

Ме Ме 9

х^А

15

(47%) (0%)

Ме

Авторы предполагают, что продукт 15 образуется в результате нуклеофильного раскрытия малого цикла галогенид-ионом, а продукт 14 - через образование ионного интермедиата 16 (схема 1.7). При этом повышение селективности образования продукта 14 при переходе от иодида к хлориду объясняется тем, что скорость его образования лимитирована скоростью стадии раскрытия цикла, в которой ион галогена не принимает участия, а значит, не влияет на ее скорость, тогда как скорость образования 15 зависит от природы галогенид-иона и понижается при использовании хлорида натрия. Следует отметить также, что авторы существенно упростили ранее предложенный метод [14] раскрытия производных циклопропана, заменив малодоступный триметилсилилиодид на смесь триметилсилилхлорида и иодида натрия.

Схема 1.7.

15

X.

TMS

Ме Ме

ts

13

©

X

Mev© Me

О'

,TMS

Me

16

14

Реакции раскрытия замещенных циклопропилкетонов в условиях кислотного катализа были довольно подробно изучены Валборски и Плонскером [15] на примере перегруппировки (2,2-диарилциклопропил)кетонов 17 под действием п-толуолсульфоновой кислоты. Изучая кинетику данного процесса, они пришли к выводу, что данная реакция имеет первый порядок при концентрации кислоты ниже 0.01 N с небольшим отклонением при более высоких концентрациях. Было также показано, что раскрытие цикла в соединениях 17 протекает в сторону атома углерода,

обеспечивающего делокализацию положительного заряда, с образованием интермедиата 18, который далее депротонируется и таутомеризуется, давая бутенон 19 (схема 1.8). При этом оказалось, что метальная группа в первом положении циклопропана увеличивает константу скорости перегруппировки примерно в 40 раз.

Схема 1.8.

17 18 19(69-91%)

Таким образом, в литературе описано три механизма кислотного раскрытия циклопропанового кольца. Первый, кислотно-нуклеофильный, включает присоединение электрофила (протона) к акцептороной группе и нуклеофильную атаку галогенид-ионом по атому углерода (реакция раскрытия, протекающая по данному механизму, называется также гомосопряженным электрофильным присоединением). Второй, кислотный, заключается в активации акцепторной группы циклопропана кислотой с раскрытием цикла без участия нуклеофила с образованием классического катиона. Третий, наименее подтвержденный механизм, основан на образовании неклассического катиона.

1.2. Иминоциклопропан-пирролиновая перегруппировка

Впервые данные о возможности образования пирролинов из С-цикло-пропилкетиминов были опубликованы Дж. Клоком в 1929 году [16], показавшим, что гидрохлорид циклопропилфенилкетимина 20, полученный взаимодействием нитрила циклопропанкарбоновой кислоты 21 с фенилмагнийбромидом, при нагревании перегруппировывается в 5-фенил-3,4-дигидро-2Я-пиррол гидрохлорид 22 (схема 1.9). Данная реакция оказалась первым примером иминоциклопропан-пирролиновой перегруппировки, также называемой циклопропилиминиевой перегруппировкой или перегруппировкой Клока-Стивенса.

Схема 1.9.

Л». ^ фнс,

21 20 20а 22

Предположительно, первая стадия реакции протекает по механизму гомосопряженного электрофильного присоединения, т.е. нуклеофильная атака ионом галогена происходит по атому углерода циклопропанового кольца, в результате чего соль 20а превращается в хлоренамин 20Ь, который далее претерпевает таутомеризацию с образованием 20с [8]. Дальнейшее внутримолекулярное TV-алкилирование приводит к образованию гидрохлорида 22 (схема 1.10).

Схема 1.10.

h2n+ ci

Ph

20а

<\j HCI

Ph

20b

20с

22

В последующие годы было опубликовано много работ по исследованию этой реакции. В 1984 году Р. Бокману и сотрудникам [17] удалось косвенно доказать существование промежуточных соединений, участвующих в циклопропилиминиевой перегруппировке, что подтвердило многостадийность этого процесса. При действии AgBF4 на циклопропан 23 в присутствии ЫС1 был обнаружен хлоральдегид 24, являющийся продуктом раннего гидролиза соответствующего интермедиата -ациклического галоимина 25, продукта расрытия циула в катионе 26 (схема 1.11).

Схема 1.11.

О

CN О Ас 23

онс

ОАс

AgBF4< DME '

НоО

BF4

Ov^

ОАс

26

LiCI DME

ОАс

На основе данной реакции группой Бокмана был синтезирован ряд алкалоидов -азотсодержащих органических соединений природного происхождения - таких, как никотин, трупный алкалоид септицин и мезембрин, который является сильным ингибитором обратного захвата серотонина и применяется как антидепрессант [18]. Так,

при взаимодействии 3-пиридиллития 26 с нитрилом циклопропанкарбоновой кислоты 27 образуется имин 28, который далее легко трансформируется в никотин 29 (схема 1.12).

Схема 1.12.

n14

1) н20

(У- _ (уЧ

'Ы

27 21 28

2) меынсно, i

Ы''

Пинник [19] продемонстрировал синтез сразу двух алкалоидов - (±)-изоретронеканола и (±)-трахелантамидина - из одного и того же циклопропилимина 30, который под действием 1"Щ4С1 перегруппировывался в 31. Далее восстановление его алюмогидридом лития приводит к изоретронеканолу 32, а предварительная обработка основанием и восстановление дают трахелантамидин 33 (схема 1.13).

Схема 1.13.

н сн2он

ею2с

о^7

30

МН4С1 -

<±>

33

Главным недостатком вышеописанного метода получения алкалоидов был сложный многостадийный синтез имина 30. Эта проблема была решена группой авторов [20], предложивших использовать реакцию «аза-Виттига» для синтеза циклических циклопропилиминов. Предложенный ими метод заключался в модификации со-азидодикарбонильных соединений 34 димбромэтаном и трифенилфосфином с образованием 35 (схема 1.14). Полученные имины 35 далее перегруппировывались в бициклические енамины 36. Данный подход позволяет синтезировать более широкий спектр конечных соединений, чем метод, предложенный Пинником.

R

N-

COR

О

Br(CH2)2Br K2C03 *

R

34

C02Et

N3 >r COR

О |pph3

Et02C

NH„CI

(<n '

36

R

N

35

В. Равал предложил общую стратегию синтеза стрихносовых алкалоидов на примере (±)-дегидротубифолина 37 [21]. В качестве исходного соединения использовался коммерчески доступный 2-нитрофенилацетонитрил 38, который далее в несколько стадий трансформировался в имин 39. Полученный имин был превращен с использованием циклопропилиминиевой перегруппировки в 3-арилзамещенный пирролин 40, который далее был модифицирован в целевой продукт 37 (схема 1.15).

Схема 1.15.

CN N02

38

Пирсон и сотрудники [22] предложили метод синтеза конденсированных 1-азагетероциклов путем внутримолекулярного присоединения азидной группы к метиленциклопропановому фрагменту в 41, сопровождающегося элиминированием азота. Полученный циклический имин 42 легко перегруппировывался в бициклическое соединение 43 (схема 1.16).

Схема 1.16.

со

43

Данный метод был в дальнейшем использован при синтезе (-)-слафрамина 44 и родственных ему индолизидинов [23]. При этом глутаминовая кислота 45 в результате

многостадийного синтеза сначала превращалась в циклический циклопропилимин 46, который далее перегруппировывался в соответствующий гексагидроиндолизин 47, превращающийся в несколько стадий в желаемый слафрамин 44 (схема 1.17).

Схема 1.17.

НоЫ

Г^С02Н 45

Вгк

ОАс

МН4С1

145 С

Вгк

N

СЬг

N.

47

Бокман и сотрудники [24] применили перегруппировку Клока-Стивенса в синтезе (±)-ликорина 48 и его аналогов. При этом на начальной стадии был получен имин 49, взаимодействие которого с хлорангидридом сопровождалось раскрытием циклопропанового кольца с образованием хлоренамина 50, который далее в две стадии превращался в пи