Синтез конденсированных азотистых гетероциклов на основе углекислого газа и пропаргиловых спиртов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГБ ОД

Российская Академия Наук

1 о ш ш

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского

На правах рукописи УДО 547.786:547.787.37:547.779:547.833.3

Боголюбов Алексей Алексеевич СИНТЕЗ КОНДЕНСИРОВАННЫХ АЗОТИСТЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ УГЛЕКИСЛОЕО ГАЗА И ПРОПАРПШОВЫХ СПИРТОВ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2000

Работа выполнена в Институте органической химии им Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

Научный руководитель:

доктор химических наук В.В. Семёнов.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук С.Г. Злотин, кандидат химических наук В.И. Шведов

Московский Государственный университет им. М.В. Ломоносо! химический факультет.

Автореферат разослан " Ь " апрела 2000 г.

Защита диссертации состоится '49 " л*а-& 2000 г. в 10 часов на заседании диссертационн

ученого совета ИОХ РАН К.002.62.02 по присуждению учё; степени кандидата химических наук по адресу: 117334, Моа Ленинский пр-т, 47, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор химических наук

/Л.А. Родинова

г~оп—1л ГЛ

цая характеристика работы

пуапьность проблемы

Одной из ключевых проблем синтеза новых и редких гетероциклических систем является ор доступного и достаточно реакционноспособного "строительного блока", а также поиск его их химических превращений. В этом плане большой интерес представляют 4-метилен-1,3-ксолан-2-оны (далее - диоксоланоны 1), которые впервые были получены и запатентованы мой BASF в конце 50-х годов.

Этот интерес объясняется тем, что молекула диоксоланона 1 содержит реакционноспособную илацетатную группировку RR1C-C—О—С О—О—С R2R3 , где R-R3 различные заместители.

ме того, 5,5-дизамещённые диоксоланоны 1 легкодоступны: они получаются с хорошими одами из углекислого газа и пропаргиловых спиртов (далее - спиртов 2), в свою очередь тезируемых на промышленных установках из ацетилена н кетонов по реакции Фаворского в среде [кого аммиака (к спиртам 2, в частности, принадлежат полупродукты синтеза витаминов А и Е).

На основе диоксоланонов 1 синтезирован целый ряд природных соединений и их аналогов, а ке ценных в синтетическом и прикладном плане веществ - токсинов, душистых веществ, садок к смазочным маслам, гербицидов, нейротропных препаратов и т.д. Среди продуктов, ученных из диоксоланонов 1, можно назвать 4-гидроксиоксазолцдин-2-оны (оксазолидиноны 3), етиленоксазолидин-2-оны (оксазолидиноны 4), 2,3,4,5,б-Н-5-гидрокси-1,3,4-оксадиазин-2-оны здиазиноны 5) и 2,3,6-Н-1,3,4-оксадиазип-2-оны (оксадиазиноны 6) также обладающие ценными йствами.

Тем не менее, раскрыты далеко не все синтетические возможности, потенциально сутствующие в струиурах как диоксоланонов 1, так и других вышеназванных соединений (3, 4, 5 >). Так, например, для диоксоланонов 1 до сих пор не было известно пи одного примера соединения к аминам амидинного типа, точно не установлено строение продуктов реакции ксоланонов 1 с гидразинами, имеется мало примеров взаимодействия диоксоланонов 1 с яокислотами, недостаточно подробно исследована реакция диоксоланонов 1 с первичными [нами; для оксазолидинонов 3 и 4 имеется очень мало (а для оксадиазинонов 5 - нет вообще) [меров внутримолекулярного амидоалкилирования, дегидратация 3 в 4 также подробно не ледована.

Цель работы

Цель данной работы состояла в следующем:

• освоить реакции получения диоксоланонов 1 из пропаргиловых спирта оксазолидинонов 3 и 4 из диоксоланонов 1 и аминов, а также оксадиазинонов 5 и 6 из диоксолан 1 и гидразинов, расширив при этом список аминов и гидразинов, участвующих в двух после, реакциях;

• синтезировать оксазолидиноны 3 и оксадиазиноны 5, несущие в молекуле в положе 5 (оксазолидиноны) и 6 (оксадиазиноны) соогветственно заместитель с л-электронодоно группой, и осуществить с ними реакцию внутримолекулярного амидоалкилирования с Ц1 получения поликонденсированных азотистых тетероциклов;

• исследовать реакцию диоксоланонов 1 с амидинами (2-амино-4,6-диметилпирим? 2-аминопиридины, 2-амииотиазолы) с целью изучения возможности вовлечения в реакцию аминогруппы, так и атома азота кольца для получения поликонденсированных азоти гетероциклов.

Научная новизна работы

Методами ПМР, ИК и масс-спектрометрии установлено строение продуктов ре монозамещёшшх ароматических и алифатических гидразинов с диоксоланонами 1 (в слоя случаях для подтверждения предполагаемой структуры привлекался метод рентгено-структур анализа). Взаимодействие монозамещённых алифатических гидразинов с диоксолапонам осуществлялось впервые; также впервые осуществлено взаимодействие и установлено стро продукта реакци Г4,К-диметилгидразина с одним из диоксоланонов 1.

В настоящей работе впервые проведено и изучено взаимодействие диоксоланонов 1 с т амидинными системами. Установлено, что на состав продуктов реакции и их выходы влияет структура исходного амидина, так и условия реакции (температура и время).

Впервые осуществлено взаимодействие 4,4-диметил-5-метилен-1,3-диоксолан-2-она фенилендиамином, установлено строение продукта реакции - новой гетероциклической системы.

Из оксазолидинонов 3, имеющих в положении 5 кольца алифатический заместитель электронодонорной группой в цепи, введённых в реакцию внутримолекуляр амидоалкилирования, получены две новых гетероциклических системы.

Из оксазолидинонов 3, имеющих в положении 5 кольца алифатический заместитель с л-аронодоиорной группой в цепи, введённых в реакцию внутримолекулярного доалкилирования, получены две новых гетероциклических системы.

Из оксадиазинонов 5, имеющих в положении 6 кольца алифатический заместитель с к-стронодонориой группой в цепи, введённых в реакцию внутримолекулярного доалкилирования, получена новая гетероциклическая система. Установлено, что к цставителям той же системы приводит внутримолекулярное амидоалкилирование продукта <ции фенилгидразина с 4-метил-4-(4-метил-3-пентенил)-5-метилен-1,3-диоксолан-2-оном.

Из продуктов взаимодействия гидроксиламина с тем же диоксоланоном 1, введённых в <цию внутримолекулярного амидоалкилирования, получена новая гетероциклическая система.

штическая ценность работы

Практическая ценность работы состоит в том, что из доступных диоксоланонов 1 и сополучаемых из них соединений 3, 4 и 5 синтезирован ряд новых и редких сложных иконденсированных гетероциклических систем. Среди вновь полученных веществ могут ¡аться биологически активные вещества, т к. из литературных: источников известно, что эторые из соединений 3, 4 и родственные им вещества обладают указаной активностью. Не менее но то, что в конечном итоге, столь интересные соединения могут быть синтезированы из ¡кислого газа и пропаргиловьгх спиртов, синтез которых хорошо отлажен в промышленном штабе.

Зликации

По результатом работы опубликовано и направлено в печать статей: 4. ьём и структура работы

Диссертация изложена на 166-и страницах и состоит из Введения, Литературного обзора по ии диоксоланонов 1, оксазолидинонов 3 и оксазолидинонов 4, Обсуждения результатов, псриментальной части, Выводов и Приложения. В работе содержится 48 таблиц, и 121 схема, гршает работу список литературы, включающий 101 ссылку (до 1999 г. включительно).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Получение 4-метилен-1,3-диоксоланонов. Их реакция с аминами

Из литературы (патенты фирмы BASF) известна реакция получения диоксоланоноз ' пропаргиловых спиртов, катализируемая солями некоторых металлов (например, Cu(I)), третич амином (фосфином) и четвертичной аммониевой (фосфонисвой) солыо. Если реакция проводит присутствии первичного амина 7, то получаются оксазолидиноны 3 (или 4) по реакциям согл: Схеме 1 (R = Me):

— Н + R2—NH2 + С02

CuBr ->-

ОН

(2.1,2.2) (7.1-7.3)

У

R

НО^Ме

о

([3.1], 3.2-3.6)

-Н20

О^/О + r2"nh2

т

о ([1])

у

°Г%2

о

(4.1)

60+90 °С, 100+150 Атм, 8+20 час, 28-63%

Схе;

В отличие от литературных данных, где сообщается о получении только оксазолидинош мы выделили соединения 3 для всех исследованных нами случаев, кроме одного, когда Л1 = Ме и Р11.

Таблн

Реакция R' R2 Выход 3 или 4, %

2.1 + 7.1 [3.114.1 Me Ph 28

2.2 + 7.1 -> 3.2 Et Ph 59

2.1 + 7.2 -> 3.3 Me 4-Me-Ph 63

2.2 + 7.2 -> 3.4 Et 4-Me-Ph 33

2.1 + 7.3 3.5 Me 1,2,4-триазолил-4 47

2.2 + 1J 3.6 Et 1,2,4-триазолил-4 33

о-Фенилендиамин 7.4 при взаимодействии с 1.1 (на Схеме 2 условно не показан), межуточно образующегося из спирта 2.1, даёт смесь, состоящую согласно данным ПМР из цолидипона 3.7 и соединения 8 (Схема 2):

При кипячении этой смеси с п-толуолсульфокнслотой и молекулярными ситами в толуоле 3.7 :ходит в 8 (выход 49%).

Кипячение диоксоланонов 1 с низкоосновными ароматическими аминами 7 (анилин, п-,идин) в о-ксилоле с 2пС12, как и отмечалось в литературе, приводит к оксазолидинонам 4. Более эвные, чем анилин, амины 73 и 7.6 дают с 1.1 ожидаемые продукты 3 без применения 2пСЬ сь Я = Ме) (Схема 3):

О О

(1.1,1.4) (7.3,7.6) (3.8,3.9)

Схема 3 Таблица 2

Реакция Я1 Я2 Выход 3, %

1.4 +7.3 -> 3.8 Ме2С=СН—СН)—СНг 1,2,4-триазолил-4 38

1.1+ 7.6->3.9 Ме З-Ру 45

Попытка ввести в реакцию менее основный м-нитроанилпн 7.5 оканчивается неудачей. В отличие от низкоосновних аминов высокоосновные амины реагируют с лёгкостью; из ксолапонов 1.1-1.4 и аминов 7.7-7.15 были получены оксазолидиноны 3.10-3.29:

Табли

Реакция Я я1 Я2 Выход 3, %

1.1 + 7.6 -> 3.10 Ме Ме СН,—СН2" 89

1.4+ 7.8->3.11 Ме Ме2С=СН—СНг—СН2 РЬСНг 81

1.4 + 7.12 —> 3.12 Ме Ме2С=СН—СИг—С] 12 РЬ—СНг—СН, 79

1.3+ 7.9->3.13 (СН2)5 2-РуСН2 99

1.4 + 7.9 -> 3.14 Ме Ме2С=СН—СН2—СН2 2-РуСН2 99

1.1 +7.10->3.15 Ме Ме 3-РуСН2 92

1.2 + 7.10 -> 3.16 Ме Е1 3-РуСНг 92

1.3+ 7.10->3.17 (СН2)5 3-РуСН, 89

1.4+ 7.10->3.18 Ме Ме2С=СН—СН2—СН2 3-РуСН2 89

1.1 + 7.11 ->3.19 Ме Ме 2-фурилметил 90

1.2 + 7.11 —> 3.20 Ме Ег 2-фурилметил 85

1.1 + 7.13-> 3.21 Ме Ме 3,4(МеО)2Р11—СНг—СНг 89

1.4 + 7.13 -> 3.22 Ме Ме2С-СН—СНг—СН2 3,4(МеО)2РЬ—СНг—СН2 83

1.1 + 7.14 -> 3.23 Ме Ме СЫ—СНг—СН, 93

1.2 + 7.14 —> 3.24 Ме Е1 СК—СН2—СН2 86

1.3 + 7.14-> 3.25 (СЩ, СЫ—СНг—СНг 86

1.4 + 7.14 -> 3.26 Ме Ме2С=СН—СН2—СНг СЬ'—СНг—СН2 95

1.1 +7.15 ->3.27 Ме Мс СН2=СН—СНг 100

1.4 + 7.15 —>3.28 Ме Ме2С-СН—СНх-СНг СН2СН—СН2 63

1.3 + 7.6 -> 3.29 (СН,)5 СНг—СНг" 93

а) в соединениях 3.10 и 3.29 присутствуют два оксазолидиноновых цикла, соединённых этиленовым мостик

Если К и И1 различны, то получается смесь двух диастереомерных пар; одна такая с (3.11) была разделена хроматографически на две пары диастереомеров.

Реакция натриевых солей аминокислот с диоксоланонами 1 приводит к солям кш модифицированным по аминогруппе оксазолидиновым циклом (Схема 4): Я

м/С

V

О

(1.1.1.4)

Н

N—X

.О

НО, Ме

Ме

Н

ОЫа

О,

¥

(7.16-7.20)

20^70 °С, 0.3+120 час,

О

(3.30-3.38)

¡+96 %

О

Ша

Схе

Табли

Реакция I? X Выход, %

1.1 + 7.16->3.30 Ме СН2 96

1.1 + 7.17 -> 3.31 Ме СН(СНз) 93

Реакция R X Выход, %

.1 + 7.18-)- 3.33 Мс (СН2Ь 90

.1 + 7.19—>3.33 Me (СН;), 82

.1 + 7.20 -> 3.34 Me (СНУ, 92

.4 + 7.16-+3.35 Ме2С=СН—-СН2—СН2 сн2 78

.4 + 7.18 —> 3.36 Ме2ОСН—СН2—СН2 (СН2)2 85

.4 + 7.19 -> 3.37 Ме2С=СН—СН2—СН2 (СН2), 68

.4+ 7.20->3.38 Мс2С СН—СН2—СН2 (СН3), 91

При подкислении соли 3.30 образуется кислота З.ЗОЛ, имеющая примесь лактона 9 (Схема 5): НО. Me Me. Ме -

Ov

Me, Me

\ пи IVie тс

?tl о-^з-иЛ

О

(З.ЗОА)

ОН

N-

О О)

Схема 5

акция 4-метилен-1,3-диоксоланонов с амидинами

В литературе отсутствует упомшште о реакции диоксоланонов 1 с амидштьми системами, ми было показано, что реакция пиримидина 7.16 с диоксоланопом 1.1 протекает при 150 "С за 46 :ов и приводит к оксазолидинону 4.3 с выходом 54% (Схема 6):

Me

/

О

о (1.1)

Me, Me

-н2о

(4.3)

Схема 6

Реакция 2-аминопиридинов 7.17-7.19 с диоксоланонами 1.1 и 1.3 протекает более сложно, а никогда не доходит до конца, а при температуре 110 °С и выше заметно осложняется )азованием сшш-карбамидов типа 10 (Схема 7).

о

(1.1, 1.3,1.4) (7.17-7.19)

Схе*

Таблш

Реакция R R1 R2 Выход, %

1.1 + 7.18 ->3.40 Мс Me 4-Me 65

1.1 + 7.19-> 3.41 Me Me 6-Me 53

1.3 + 7.193.42 (СИЛ 6-Me 31

1.1+7.17-+4.4 ",10 Me | Me 11 43,0'

а) через 3.39

Существует зависимость между температурой реакции, временем реакции и соотношен получающихся продуктов; оптимальные условия: 60 °С, 115 часов.

В отличие от пиримидина 7.16 и 2-аминопиридипов 7.17-7.19 исследованные нами аминотиазолы 7.20-7.23 в реакции с диоксоланоном 1.1 при 60 °С приводят к оксоуретанам 11 (Сх 8). При температурах 110 °С и выше, как и в случае с 2-аминопиридинами 7.17-7.19, та наблюдается образование сшш-карбамидов 12.

" Выход карбамида 10 при 60 °С; при 110 °С -26.5% (выход 4.4 -26.2%), при 180 "С- 12.5% (4.4 - 12.5%).

Ме'о. .0 + NN2

3

ус

о (1.1)

iiЛ

Ме

N4

-О-

(7.20-7.23)

-Ме

лх

ж

\

О Ме О (11.1-11.4) (12.1-12.4)

60 "С, 64 час, 56ч-60 %

СО

Схема 8 Таблица 6

юдинсииие К я1 Выход 11,%

11.1,12.1 р-Ме-РЬ н 56

11.2,12.2 р-МеО-РЬ Ме 60

11.3,123 сн=сн—снсн 68

11.4,12.4 Н н 60

Все попытки перевести соедипения 11 в оксазолидинопы 4 (или 3) оказались неудачными. Реакция диоксоланонов 1 с амидинными системами протекает более сложно, чем реакция с нами, а состав продуктов определяется как строением исходной амидинпой системы, так и тературой реакции.

Атом азота кольца пиримидина, пиридина и тиазола не участвует в образовании нового

на.

\кция 4-мстилен-1,3-диоксоланонов с гидразинами

В отличие от аминов гидразины реагируют с даоксоланонами 1 более сложно; строение иуктов реакции зависит от заместителя при атоме азота гидразина.

М^-диметилгидразин (НДМГ) реагирует подобно первичным аминам (Схема 9):

Ме^ А Ме

^ Н

НО Ме

Ме Ме' О^ ^О + У-Ше2-Ме М® О. А

т *

О

(1.4) (13.1) (3.43)

20 °С, 24 час, 57 %

Схе;

Из самого гидразина (13.2) и диоксоланонов 1.1,1.3 и 1.4 образуются оксадиазиноны 5.1 (Схема 10):

ме, и

/

Ме. .ОН

^о О + ин2-мн2 -^

т т

(1.1,1.3,1.4) (13.2) (5.1-5.3)

20+60 °С, 15+48 час, 66+81 %

Схем Табли

Соединениие И а' Выход 5, %

1.1,5.1 Ме Ме 66

1.3, 5.2 (СНг), 81

1.4, 5.3 Ме | Ме2ОСН—СН-»—СН? 68

Соединения 5 при нагревании теряют воду, переходя в оксадиазиноны 6 (структура вещ 6 приведена на Схеме 14).

Из ароматических гидразинов 13.3 и 13.4 получаются родственные оксазолидинона оксазолидиноны 3.44-3.49 (Схема 11):

В литературе описана только реакция с диоксолапоном 1.1.

V-<он

^ ^ЫН—^ О

(13.3, 13.4) (3.44-3.49)

20+60 "С, 24+144 час, 37+75 %

Схема 11

Таблица 8

Реакция Я Я1 ^ Выход 3, %

+ 13.3 -»3.44 Ме Ме РЬ 67

+13.3 -> 3.45 (СН2)5 РЬ 57

+ 13.3 -> 3.46 Ме Е1 РЬ 73

+13.4 -> 3.47 Ме Ег р-Ме-РЬ 37

+ 13.4->3.48 Ме Ме р-Ме-РЬ 34

+13.3 ->3.49 Ме МегС=СН—СНг—СН2 РЬ 75

О

(1.1-1.4)

Мы предполагаем следующую схему для данной реакции (Схема 12):

-У

• О

О О + 1}2 >

II о

(1) „ П («)

.ОН

■Ч ? *ч Р «Ч С

1 О Ь

([14]) (3)

Схема 12

Добавление триэтапамина ускоряет реакцию; при этом также возрастает выход золидинонов 3.44-3.49.

По аналогии с гидразин-гидратом можно было бы ожидать образования оксодиазинонс структур Айв реакции с арилгидразинами, однако образуются соединения оксазолидинонового ■ В (Схема 13):

Ме. ОН

О (А)

РЬ

I

к О^ /К

он

Ме

"N14—РЬ1

О (В)

Схем

Бензилгадразин (13.5, Схема 12, Я - СНгРЬ) при реакции с диоксоланоном 1.1 даёт а продуктов 6.2 (Схема 14, выход 27%) и 3.50 (Схема 12, Я2 = СН2РЬ, выход 48%). Дегидратирован продукт 6.2 образуется из соответствующего оксадиазинона типа 5 (Схема 10), который не выделен.

Ме Ме

V*"

Мр' I I Ме О^ М.

Ме.

Ме

О (6.2)

О.

"СН2СН2ОН

О (6.3)

20 °С, 48 час, 27 % 6.2 и 48 % 3.50

Схем

Этанолгидразин (13.6, Схема 12, К - СН2СН2ОН) при реакции с диоксоланоном 1.1 , сложную смесь, из которой с выходом 36% был выделен оксадиазинон 6.3 (Схема 14) (в реакции массе , присутствуют минорные компоненты, среди которых можно ожидать над соответствующего оксазолидинона и оксадиазинона 5; выделить последние нам, однако, не удалое

Дегидратация 4-гидрокси-4-метилоксазолидин-2-онов в 4-метиленоксазолидин-2-

оны

Многие оксазолидшюны 3 довольно легко претерпевают дегидратацию, иногда даже перекристаллизации; например, соединение 3.20 (Таблица 3) за три месяца при комнат

;мпературе (25-30 °С) на 65% превратилось в продукт дегидратации (оксазолндинон типа 4). Сюда е следует отнести факт получения 4.1 (Схема 1) и 4.4 (Схема 7) вместо ожидаемых оксазолидинонов ша 3. С другой стороны, пам не удалось дегидратировать 3.5 (Схема 1) в соответствующий ксазолидшюн 4 путём кипячения в толуоле с п-толуолсульфокнслотой. Вещества 3, несущие в эложении 3 (т.е. при азоте кольца) ароматический заместитель, и вещества 3.44 и 3.45, у которых в эложении 3 находится аминофенильная (или 4-аминотолильная) группа, гладко дегидратируются в <сазолидиноны тала 4 при нагревании с молекулярными ситами в качестве водоотнимающего эедства в условиях катализа п-толуолсульфокислотой. Оксазолндинон 3.18 был переведён в ссазолидинон 4.5 при кипячении в уксусном ангидриде с пиридином (Схема 15):

Ч/^ V-/

Ме"А Г°Н -- мД м

°у%1 "н2°

О о

(3.2-3.4, 3.18, 3.44, 3.46) (4.3-4.10)

80+150 °С, 4+115 час, 55+95 %

Схема 15

Таблица 9

Соединениие Я К' Выход 4, %

3.2, 4.6 Е1 РЬ 89

3.3, 4.7 Ме 4-Ме-РЬ 70

3.4, 4.8 Е1. 4-Ме-РЬ 55

3.18, 4.5 Ме,С=СН—СНт—СН? 3-Ру-СН2 95

3.44, 4.9 Ме РЬ-Ш 89

3.45, 4.10 Е1 РЬ-Ш 72

чутримолекулярное амидоалкилирование 4-гидрокси-4-метилоксазолидин-2-онов и 3,4,5,6-Н-5-гидрокси-5-метил-1,3,4-оксадиазин-2-онов

Реакция амидоалкилирования идёт через образование ацилиминиевого иона В, лучающегося из подходящего субстрата (в. нашем случае - А); обратимо депротонпруясь, ион В рехо;шт в непредельный енамид С (Схема 16):

Ме „е.... \__/Ме в

< > [(1

нГ О ^о № ^^ КГ О N

+НгО у' К2 V 2

ООО (А) (В) (С)

Схема 1

Ион В вступает далее в реакцию с я-электронодонорными субстратами, приводя к конечны продуктам (енамид С может выступать в качестве л-электронодонорного субстрата для иона В I таким образом, осложнять реакцию образованием побочных продуктов).

Мы изучили соединения 3, несущие тс-электронодонорный 4-метил-З -пентенилыш заместитель в положении 5 (АН = НСООН) (Схема 17):

-н2о

о

(3.11, 3.26, 3.28, 3.43) (15.1-15.4,16)

20 °С, 72+168 час, 30+96 %

Схема 1 Таблица 1

Соединетше И Выход 15, %

3.11,15.1 РЬСН2 65

3.26,15.2 СМ—СН2—СН2 96

3.28,15.3 СН2=СН—СН2 30

3.43,15.4 Ме2Ы 84

1.4,16 " СН2—СН2—ОСОН 69

а) 1.4+этаиоламин -» [певиделелый оксазолидинон типа 3] -> 16

Так были получены соединения 15.1-15.4 и 16 (в последнем случае при внутримолекулярно амидоалкилировании в муравьиной кислоте невыделяемого оксазолидинона, полученного I диоксоланона 1.4 и этаноламина, происходит не только собственно амидоалкилирование, но

зполнительно - формилирование гидроксильной группы этанольного остатка). Предполагаемая сема реакции (АН = НСООН) (Схема 18):

Н

_ СН3

• Ме.

Н

Ме

СНз

N Ме О«/

1

V Ч^А9 °

Ме^ ¿XI . ®/ ->- (15)

Схема 18

Мы считаем, что реакция протекает по общепринятому механизму. В ходе реакции »разуется третичный карбокатион. Он может стабилизироваться двумя путями: либо отщеплением гатона (причём, в нашем случае протон отщепляется от одной из метальных групп, а не от жлопентанового кольца; причзшы этого не совсем ясны), либо присоединив противоион (НСОО-). В ■которых случаях мы наблюдали присоединение аниоиа НСОО" к карбокатиону. При [утримолекулярной циклизации 3-(лиридил-2)метилоксазолидинона 3.14 в муравьиной кислоте нам ;алось выделить три продукта. Первоначально атака ацилиминиевого центра идёт на двойную связь, холящуюся либо в конформации А (Схема 19), либо в конформацни В (Схема 19).

Схема 19

(Двунаправленной стрелкой (о) на Схеме показано предполагаемое взаимодействие дв положительно заряженных центров - протонированного пиридинового кольца и карбокатиона.) 1 иона А (Схема 19) далее формируется частица А (Схема 20), которая превращается в конечш продукты - непредельное соединение 15.5А и сложный эфир 17.А (38%) (Схема 20):

Схема

Аналогично ведёт себя ион В (Схема 19), давая частицу В (Схема 21), превращающуюся 15.5В и 17.В (26%) (Схема 21):

Схема

Образование формальных производных 17 возможно связано с тем, что протонированн пиридиновое кольцо может координировать формильный остаток, и тот успевает прореагировать карбокатионом раньше, чем последний выбросит протон. Продукты 17.А и 17.В были раздели хроматографически; продукты 15.5А и 15.5В, выделенные в виде смеси, идентифицированы по ГО (выход 15.5А/15.5В 31%).

Для установления возможности атаки жёстко связанного со скелетом апиона на карбокати нами был проведён эксперимент с натриевой солью 3.35 (Схема 22):

О

(3.35) (18)

Схема 22

Лактон 18 - 2а,5,5,8Ь-тетраметилгексап1Дро-2,б-диокса-8а-азациклопента[сс1]азулен-1,7(811)-он (новая гетероциклическая система) - был получен с выходом 4% (данные ПМР, ИК и масс-гктров соответствуют структуре 18). На приведённой Схеме 7. - продукты кислого характера установленного строения (расшифровать спектр ПМР не удалось).

Как уже отмечалось, получающийся из иона В (Схема 16) оксазолидинон С (оксазолидинон на 4) может выступать как л-электронодонорный субстрат, приводя к побочным продуктам. Мы пили использовать эту, обычно подавляемую, реакцию с целью изучения ловедигая 4, герируемых ш .чИи из 3 (Схема 23):

0 0 0 (19.1, 19.2) 0

20 "С, 48 час, 94-=-98 %

Схема 23 Таблица 11

эедииениие Я Я' Выход 19, %

3.10,19.1 Ме Ме 98

Соединениие К | Я1 Выход 19, %

3.29,19.2 (СН2)5 94

Полученные 5,6,10,10а-тетрагпдро-1Н-ди[1,3]оксазоло[3)4-(1:4)3^][1,4]диазепин-3,8-дио 19 являются представителями новой .гетероциклической системы. Этот метод пригоден только ; симметричных оксазолидинонов 3 с 11 = Я1.

Третьим интересным тс-элекгронодонорньш заместителем явился 3,4-диметоксифенильн радикал (Схема 24). Мы не выделяли промежуточные оксазолидиноны 3; к смеси, получешюй г взаимодействии гомовератриламина 7.13 с соответствующим диоксоланоном 1, прибавл) трифторуксусную кислоту. В результате получился блок для синтеза аналогов алкалоидов Т1 гедикарина и каликотомина.

Я.

МеО ^^ (7.13)

О

(1.1-1.3)

([3])

СРзСООН -Н20

И-Ь-О

т (20.1-20.3)

20 °С, 24 час, 90+93 %

Схема

Таблица 12

Соединениие Я к' Выход 20, %

1.1,20.1 Ме Ме 93

1.2, 20.2 Ме Е1 92

1.3, 20.3 (СН7), 90

Оксазолидиноны типа 3.49 и оксадиазиноны 5 пгасогда ранее не вводились в реакцию утримолекулярного амидоалкилирования. Было обнаружено, что оксазолидинон 3.49 в муравьиной :слоте (или в бензоле с ТбОН) превращается в новую гетероциклическую систему 4,4,6а,6Ь-тр1мет1ш-3-фе11Илгексап1дро-ЗН-1-окса-2а,3-дназац11клопента[с|1]пентален-2-о1121.1 (Схема 25):

Н Ме

Ме.

Ме

Ме

О.

*

ОН

Ме ^Н—Р11

НС00Н

о

(3.49)

20 "С, 48 час, 95%

Схема 25

Мы предполагаем следующую схему', включающую в себя образование адилимшгаевого иона (Схема 26):

Н

„Ме

(3.49)

Н

а Зм

/Г =мн ° ¿и

(А)

С Мег

(21.1)

Схема 26

Вывод об относительном расположении метальных групп и атома водорода в местах шенсния колец был сделан на основе теоретических, предпосылок и моделирования с ¡¡влечением шаростержневых моделей.

При введении в реакцию внутримолекулярного амидоалкилирования оксадиазинона 5.3 на был получен аналог соединения 21.1 вещество 21.2 (Схема 27):

20 °С, 48 час, 98 %

Схема

Мы предполагаем следующую схему реакции (Схема 28):

Ме

Схема

Генерация пятичленного иопа В (Схема 28) аналогичного иону А (Схема 26) шестичленного оксадиазинона 5.3 может происходить путём сужения кольца.

При введении в реакцию внутримолекулярного амидоалкилирования в муравьиной кисл смеси продуктов, полученной из гидроксиламина и диоксоланона 1.4 (предположительно основн продуктом реакции гидроксиламина и диоксоланона 1.4 является невыделенное соединение 22), 61 выделено соединение 23 (Схема 29). Мы предполагаем, что схема реакции такая же, как в случа соединениями типа 21, т.е. включает в себя генерацию иона С (Схема 29) и его дальней! превращение в целевой продукт. Вещество 23 представляет собой производное гексагидро-ЗН-1 диокса-2а-азациклопента[сс!]пентален-2-она, новой гетероциклической системы:

20 °С, 48 час, 21 %

Схема 29

Структуры всех синтезированных в настоящей работе веществ подтверждены данными 1Р-, ИК- и масс-спектрометрии, данными элементного анализа, кроме того, для соединений 3.42, 4, 3.50,4.10 и 17.А дополнительно был проведён рентгено-структурный анализ.

1ВОДЫ

1. Отработан способ получения 5,5-дизамещённых 4-метилеп-1,3-диоксолан-2-опов из :тупных пропаршловых спиртов и диоксида углерода. Изучено взаимодействие этих жсолапоноп с веществами, содержащими первичную аминогруппу (амины, амидины, гидразины, фоксиламин), что позволило синтезировать и исследовать на биологическую активность более :ьмидесяти соединений.

2. Показано, что в реакции диоксоланонов с гидразинами образуются как пятичленные, : и шестичлепные гетероциклические системы: с незамещённым гидразином получаются 1,3,4-:адиазин-2-оны, с моноарилзамещёпными гидразинами и с К^-диметилгадразшом - >1-шамино- и Ы-диметиламинопроизводные 4-шдроксиоксазолидин-2-она, с моноалкилзамещённьши [разинами - смесь соединений двух указаных систем.

3. Разработан удобный препаративный способ генерации М-ацилиминиевых ионов из ко получаемых 4-гидроксиоксазолидин-2-онов (продуктов взаимодействия диоксоланонов и

аминов) с их последующей внутримолекулярной циклизацией в производные оксаазапенталеш потенциальные источники г/ис-р-аминоспиртов.

4. Разработанный нами способ генерации N-ацилимшшевых ионов позволяет таким образом получать и другие потенциально биологически активные соединения - производи оксазолоизохинолииа, диоксазолодиазепина и диоксаазапентациклоазулена.

5. В соответствии с предложенной нами схемой при генерации N-ацилиминиевого и< из шестичленных 5-гидроксизамещённых оксадиазинонов и из пятичленных 4-гидроксизамещённ N-ариламинооксазолидинонов получаются производные одной и той же новой трицикличео системы. К родственной системе приводит внутримолекулярное амидоалкшшрование продук: взаимодействия гидроксиламина и диоксоланона,

6. Впервые в реакцию с диоксоланонами введены представители амидинных систем -аминопиримидина, 2-аминопиридина и 2-аминотиазола; установлено, что в зависимости от cTpoei исходного амидина образуются либо циклические оксазолидиноны, либо линейные оксоурета. Атом азота кольца исходного амидина в реакции не участвует.

7. На основе реакции диоксоланонов с о-фенилендиамином разработай путь сип новой поликонденсированной гетероциклической системы - бенз[4,5]имидазо[1,2-с]оксазола.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих статьях:

1. Чернышева Н.Б., Боголюбов A.A., Семёнов В.В. Реакция 5-метилен-1,3-диоксола1 онов с аминами. Синтезы оксазолидинонов-2//ХГС, 1999., №2., С. 241-251.

2. Чернышева Н.Б., Боголюбов A.A., Нестеров В В., Семёнов В.В., Антипин М Исследование взаимодействия 5-метилен-1,3-диоксолан-2-онов с амидинами и гидразинами // X 2000., в печати.

3. Чернышева Н.Б., Боголюбов A.A., Нестеров В В., Антипин М.Ю., Семёнов 1 Внутримолекулярное ашщоалкилирование в ряду 4-гидроксиоксазолндин-2-онов. Часть I. Получе 1-окса-3-азапентален-2-онов//ХГС, 2000., в печати.

4. Alexey A. Bogolyubov, Natalia В. Chemysheva, Vladimir V. Nesterov, Mikhail Yu. Ant and Victor V. Semenov l-Oxa-3-azapentalen-2-ones as precursors of ci's-2-amino alcohols: synthesis i acetilenyc alcohols, CO2 and amines via intramolecular amidoalkylatio;

http.Wwvvw.arkivoc.org, A.R. Katritzky, 2000

1. введение.1-

2. 4-ал кил ен-1,3-диоксолан-2-оны, 4-алкил-4-гидроксиокса-золидин-2-оны, 4-алкиленоксазолидин-2-0ны: их получение и свойства (литературный обзор).2

2.1 Синтез 4-алкилен-1,3-диоксолан-2-онов.2

2.1.1 Синтез из пропаргиловых спиртов.2

2.1.2 Синтез из карбаматов пропаргиловых спиртов.2

2.1.3 Другие методы.2

2.2 Свойства 4-алкилен-1,3-диоксолан-2-онов.2

2.2.1 Реакция с хлором.2

2.2.2 Реакция с водой.2

2.2.3 Реакция со спиртами.2

2.2.4 Реакция с аминами.2

2.2.5 Реакция с гидразином.2

2.2.6 Реакция с гидроксиламином.2

2.2.7 Полимеризация.2

2.2.8 Каталитическое восстановление водородом.2

2.2.9 Реакция с альдегидами в присутствии оснований.2

2.2.10 Синтез непредельных кетонов.2

2.2.11 Реакции, катализируемые металлокомплексами.2

2.2.12 Перегруппировка в фураноны.2

2.2.13 Реакция 5-винилзамещённых 4-метилен-1,3-диоксолан-2-онов с 0-,

Л/- и С-нуклеофилами.2

2.3 Синтез 4-алкил-4-гидроксиоксазолидин-2-онов и 4-алкиленоксазолидин-2-онов.2

2.3.1 Синтез 4-алкил-4-гидроксиоксазолидин-2-онов.2

2.3.2 Синтез 4-алкиленоксазолидин-2-онов.2

2.4 Свойства 4-гидрокси-4-алкилоксазолидин-2-онов и 4-метиленокса-золидин-2-онов.2

2.4.1 4-Гидрокси-4-алкилоксазолидин-2-оны в качестве амидоалкили-рующих агентов.2

2.4.2 Свойства 4-метиленоксазолидин-2-онов.2

2.5 Области применения 4-алкилен-1,3-диоксолан-2-онов, 4-алкил-4-гидроксиоксазолидин-2-онов и 4-алкиленоксазолидин-2-онов.2

3. реакции 4-метилен-1,3-диоксолан-2-онов с аминами и гидразинами. превращения полученных продуктов (обсуждение результатов).3

3.1 Реакции 4-метилен-1,3-диоксолан-2-онов с соединениями, несущими первичную аминогруппу.3

3.1.1 Реакция 4-метилен-1,3-диоксолан-2-онов с аминами.3

3.1.2 Реакция 4-метилен-1,3-диоксолан-2-онов с гидразинами.3

3.2 Дегидратация 4-гидрокси-4-метилоксазолидин-2-онов в соответствующие 4-метиленоксазолидин-2-оны.3

3.3 Внутримолекулярное амидоалкилирование 4-гидрокси-4-метилокса-золидин-2-онов и 2,3,4,5,6-Н-5-гидрокси-5-метил-1,3,4-оксадиазин-2-онов.3

3.3.1 Реакция внутримолекулярного амидоалкилирования 4-гидрокси-4-метилоксазолидин-2-онов.3

3.3.2 Реакции внутримолекулярного амидоалкилирования 2,3,4,5,6-Н-5-гидрокси-5-метил-1,3,4-оксадиазин-2-онов.

3.4 Общая схема превращений.3

4. экспериментальная часть.4

5. выводы.5

Интенсивное развитие химии гетероциклических соединений в последние десятилетия в развитых странах мира обусловлено ростом количества веществ с выявленной биологической активностью.

Одним из подходов к построению новых и редких гетероциклических систем является использование легкодоступного сырья - углекислого газа и продуктов взаимодействия ацетилена с кетонами (реакция Фаворского), т.е. пропаргиловых спиртов, к которым, в частности, принадлежат полупродукты синтеза витаминов А и Е. Взаимодействие СО2 и указанных спиртов приводит к 5,5-дизамещённым 4-метилен-1,3-диоксолан-2-онам, которые служат исходными веществами для получения более сложных и труднодоступных соединений, среди которых немало имеющих важное технологическое и прикладное значение (токсины, душистые вещества, присадки к смазочным маслам, гербициды, нейротропные препараты и т.д.).

Первая часть Обсуждения результатов данной работы (п. 3.1) посвящена изучению реакционной способности вышеприведённых диоксоланонов в отношении натриевых солей аминокислот, алифатических и ароматических первичных аминов, трёх амидинных систем (производных 2-аминопиримидина, 2-аминопиридина и 2-аминотиазола), а также гидразинов; в результате взаимодействия диоксоланонов с этими веществами были получены 4-гидрокси-4-метилоксазолидин-2-оны, оксоуретаны, 2,3,4,5,6-Н-5-гидрокси-5-метил-1,3,4-оксадиазин-2-оны и некоторые другие соединения.

Вторая часть Обсуждения результатов (п. 3.2) посвящена дегидратации 4-гидрокси-4-метилоксазолидин-2-онов в 4-метиленоксазолидин-2-оны.

Третья часть (п. 3.3) - изучению поведения синтезированных оксазолидинонов и оксадиазинонов, имеющих алифатический заместитель с я-электронодонорной группой в цепи, в реакциях внутримолекулярного амидоалкилирования. Из этих доступных исходных соединений с хорошими выходами за небольшое число стадий были получены вещества, принадлежащие к новым и редким классам конденсированных гетероциклических систем (производные оксаазапенталена, оксазолоизохинолина, диоксазолодиазепина и некоторых других).

Учитывая возможности лаборатории, позволяющие осуществлять реакцию Фаворского на пилотных установках в среде жидкого аммиака, представляется перспективным в дальнейшем отработать технологичные методы получения 5,5-дизамещённых 4-метилен-1,3-диоксолан-2-онов и продолжить исследование их свойств.

5. выводы

1. Отработан способ получения 5,5-дизамещённых 4-метилен-1,3-Диоксолан-2-онов из доступных пропаргиловых спиртов и диоксида углерода. Изучено взаимодействие этих диоксоланонов с веществами, содержащими первичную аминогруппу (амины, амидины, гидразины, гидроксиламин), что позволило синтезировать и исследовать на биологическую активность более восьмидесяти соединений.

2. Показано, что в реакции диоксоланонов с гидразинами образуются как пятичленные, так и шестичленные гетероциклические системы: с незамещённым гидразином получаются 1,3,4-оксадиазин-2-оны, с моноарилзамещёнными гидразинами и с М,Ы-диметилгидразином - Ы-ариламино- и М-диметиламинопроизводные 4-гидроксиоксазолидин-2-она, с моноалкилзамещёнными гидразинами - смесь соединений двух указанных систем.

3. Разработан удобный препаративный способ генерации Ы-ацилиминиевых ионов из легко получаемых 4-гидроксиоксазолидин-2-онов (продуктов взаимодействия диоксоланонов и аминов) с их последующей внутримолекулярной циклизацией в производные оксаазапенталена -потенциальные источники циклических г/ис-р-аминоспиртов.

4. Разработанный нами способ генерации М-ацилиминиевых ионов позволяет таким же образом получать и другие потенциально биологически активные соединения - производные оксазолоизохинолина, диоксазолодиазепина и диоксаазапентациклоазулена.

5. В соответствии с предложенной нами схемой при генерации Ы-ацилиминиевого иона из шестичленных 5-гидроксизамещённых оксадиазинонов и из пятичленных 4-гидроксизамещённых Ы-ариламинооксазолидинонов получаются производные одной и той же новой трициклической системы. К родственной системе приводит внутримолекулярное амидоалкилирование продуктов взаимодействия гидроксиламина и диоксоланона.

6. Впервые в реакцию с диоксоланонами введены представители амидинных систем - 2-аминопиримидина, 2-аминопиридина и 2-аминотиазола; установлено, что в зависимости от строения исходного амидина образуются либо циклические оксазолидиноны, либо линейные оксоуретаны. Атом азота кольца исходного амидина в реакции не участвует.

7. На основе реакции диоксоланонов с о-фенилендиамином разработан путь синтеза новой поликонденсированной гетероциклической системы - бенз[4,5]имидазо[1,2-с]оксазола.

1. P. Dimroth, H. Pasedach Ger. Pat. 1,098,953 1961

2. К. Schneider, W. Best Ger. Pat. 3,433,403 Al 1986

3. J. Fournier, С. Bruneau, P.H. Dixneuf Tetrahedron Lett. 30(30) 1989 3981

4. J. Fournier, C. Bruneau, P.H. Dixneuf Synlett 5 1992 453

5. E. Toth, J. Törly, S. Görög, L. Szporny, В. Kiss, E. Palosi, D. Groo, I. Laszlovszky, E. Lapis, F. Auth, L. Gaal Eur. Pat. 0,413,516 B1 1994

6. Y. Inoue, J. Ishikawa, M. Tanigushi, H. Hashimoto Bull. Chem. Soc. Jap. 60(3) 1987 1204

7. Y. Sasaki Tetrahedron Lett. 27(13,14) 1986 1573

8. J.-M. Joumier, C. Bruneau, P.H. Dixneuf J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 12 1991 3271

9. R.J. Tedeschi, G.L. Moore U.S. Pat. 3,541,087 1970 (C.A. 74:53082)

10. K.A. Волкова, A.H. Никольская, Е.П. Леванова, A.H. Волков, Б.А. Трофимов ХГС 12 1979 1617

11. Б.А. Трофимов, К.А. Волкова, Е.П. Леванова, А.Н. Волков, А.Н. Никольская Ж. Орг. Хим. 15(6) 1979 1319

12. M. Costa, G.P. Chiusoli, M. Rizzardi Chem. Commun. (Cambridge) 14 1996 1699

13. Y. Ionue, K. Ohuchi, I-F. Yen, S. Imaizumi Bull. Chem. Soc. Jap. 62(11) 1989 3518

14. Y. Ionue, K. Ohuchi, S. Imaizumi Tetrahedron Lett. 29(46) 1988 5941

15. Y. Ionue, K. Ohuchi, S. Imaizumi, H. Hagiwara, H. Uda Synth. Comm. 20(19) 1990 3063

16. Y. Ionue, Y. Itoh, I-F. Yen, S. Imaizumi J. Mol. Catal. 60(1) 1990 Ll

17. M. Imaizumi, Y. Ionue, M. A. Jap. Pat. 0,125,4677 A2 1990 (C.A. 112:178944)

18. Y. Sasaki Kogai Shigen Kenkyusho Iho 16(4) 1987 13

19. D.R. Cassady, N.R. Easton J. Org. Chem. 29(7) 1964 2032

20. R.D. Dillard, D.R. Cassady, N.R. Easton J Med. Chem. 10(46) 1967 1180 (C.A. 68:21619)

21. B.M. Trost, D.M.T. Chan J. Am. Chem. Soc. 48 1983 3346

22. T. Kunieda, Y. Ito, T. Takizawa Chem. Pharm. Bull. 26(11) 1978 3591 (C.A. 90:87327)

23. M.L. Lewbart J. Org. Chem. 41(1) 1976 79

24. G. Cardillo, M. Orena, G. Porzi, S. Sandri, C. Tomasini J. Org. Chem. 49(4) 1984 701

25. K. Ohe, H. Matsuda, T. Ishihara, S. Ogushi, N. Chatani, S. Murai J. Org. Chem. 58(5) 1993 1173

26. P. Dimroth, H. Pasedach Ger. Pat. 1,158,079 1963 (C.A. 38:6849)

27. C. Darcel, S. Bartsch, С. Bruneau, P.H. Dixneuf Synlett 6 1994 457

28. J.-M. Joumier, C. Bruneau, P.H. Dixneuf J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 15 1993 1749

29. P. Dimroth, E. Schefczik, H. Pasedach Ger. Pat. 1,130,803 1962

30. J.G. Shukys, N.J. Chatham U.S. Pat. 3,542,926 1970

31. J.G. Shukys, N.J. Chatham U.S. Pat. 3,538,222 1970

32. J.-M. Joumier, R. Grainger, C. Bruneau, P.H. Dixneuf Synlett 6 1993 423

33. E. Schefzcik, H. Pasedach Ger. Pat. 1,162,372 1964

34. E. Schefzcik, H. Pasedach Ger. Pat. 1,158,075 1964

35. P. Dimroth, E. Schefzcik, H. Pasedach Ger. Pat. 1,145,632 1963

36. H. Laas, A. Nissen, A. Nürrenbach Synthesis 12 1981 958

37. K. Diehl, M. Fischer, M. Dimler Eur. Pat. 0,509,301 Al 1992

38. P. Dimroth, H. Pasedach Ger. Pat. 1,122,937 1960 (C.A. 57:12332)

39. M. Rosenblum, V. Nayak, S.K. DasGupta, A. Longroy J. Am. Chem. Soc. 85(23,24) 19633874

40. I. Cho, T.-W. Lee Macromol. Chem., Rapid Commun. 10(9) 1989 453

41. P. Le Gendre, T. Braun, С. Bruneau, P.H. Dixneuf J. Org. Chem. 61(24) 1996 8453

42. A. Bruengger, H. Gruendler, W. Simon Eur. Pat. 716,071 A2 1995 (C.A. 125:114898)

43. W. Hoelderich, L. Hupfer, K. Schneider Eur. Pat. 0,296,488 B1 1988

44. K. Ohe, H. Matsuda, T. Morioto, S. Ogushi, N. Chatani, S. Murai J. Am. Chem. Soc. 116(9) 1994 4125

45. Y. Inoue, K. Matsushida, I-F. Yen, S. Imaizumi Chem. Lett. 8 1991 1377

46. W.N. Specamp, H. Hiemstra Tetrahedron 41(20) 1985 4367

47. V. Nuti, M.F. Saetone Tetrahedron 26(16) 1970 3875

48. S. Sebti, A. Foucaud J. Chem. Res. (S) 3 1987 72

49. S. Sebti, A. Foucaud Tetrahedron 42(5) 1986 1361

50. A.P. Leftwick Tetrahedron 26(2) 1970 321

51. T. Francis, M.P. Thorne Can. J. Chem. 54(1) 1976 24

52. Д. Бартон, В.Д. Олес Общая органическая химия, перевод под ред. Н.К. Кочетова, М, "Химия" 3 1961 126

53. Н. Baumann, G. Hansen, H.-R. Müller, M. Seefelder Liebigs Ann. Chem. Ill 1968 124

54. M.I. Collado, N. Sotomayor, M.-J. Villa, E. Lete Tetrahedron Lett. 37(34) 1996 6193

55. P. Dimroth, H. Pasedach, E. Schefczik Ger. Pat. 1,151,507 1963 (C.A. 60:2934)

56. J. Fournier, C. Bruneau, P.H. Dixneuf Tetrahedron Lett. 31 ( 12) 1990 1721

57. J. Fournier, C. Bruneau, P.H. Dixneuf, S. Lécolier J. Org. Chem. 56(14) 1991 4456

58. P. Ooms, K. Lüssen, H.-J. Santel, R.R. Schmidt Eur. Pat. 0,484,776 Al 1991

59. T. Matsuura, S. Nishiyama, S. Yamamura Chem. Lett. 9 1993 1503

60. C.C. Browne, N.Punja J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 16 1975 1525

61. E. Farcas U.S. Pat. 3,338,892 1967

62. F.W. Harris, R.K. Gupta Polim. Prep. 22(1) 1981 25 (C.A. 98:4839)

63. E. Farkas, J.M. Owen, D.J. O'Toole J. Org. Chem. 34(10) 1969 3022

64. Y. Tamaru, M. Kimura, S. Tanaka, S. Kure, Z.-I. Yoshida Bull. Chem. Soc. Jap. 67(10) 1994 2838

65. K. Ohe, T. Ishihara, N. Chatani, Y. Kawasaki, S. Murai J. Org. Chem. 56(6) 1991 2267

66. M. Kimura, S. Kure, Z.-I. Yoshida, S. Tanaka, K. Fugami, Y. Tamaru Tetrahedron Lett. 31(34) 1990 4887

67. B.B. Довлатян, Э.Н. Амбарцумян ХГС 11 1974 1477

68. Р.И. Кругликова, Т.В. Сотниченко, А.Г. Шингареева, Б.В. Унковский Ж. Орг. Хим. 17(3) 1981 649

69. A. Arcadi Synlett 8 1997 941 (C.A. 127:293154)

70. D. Bouyssi, M. Cavicchioli, G. Balme Synlett 8 1997 944 (C.A. 127:248049)

71. M.I. Collado, I. Manteca, N. Sotomayor, M.-J. Villa, E. Lete J. Org. Chem. 62(7) 1997 2080 (C.A. 126:225202)

72. M. Seefelder Fr. Pat. 1,501,589 1966

73. Б.С. Лукьянов, Л.Е. Ниворожин, Ю.Е. Черныш, В.И. Минкин ХГС 8 1985 1031

74. Б.С. Лукьянов, А.Л. Ниворожин, Н.Б. Иванов, Л.Е. Ниворожин, В.И. Минкин ХГС 1 1992 132

75. В.В. Иваницкий, О.Г. Николаева, А.В. Метелица, Н.В. Волбушко, Б.С. Лукьянов, В.А. Палчков, Н Е. Шелепин ХГС 5 1992 601

76. Б.С. Лукьянов, А.Л. Ниворожин, Н.Б. Иванов, Л.Е. Ниворожин, В.И. Минкин ХГС 5 1992 603

77. К. Ohe, Т. Ishihara, N. Chatani, S. Murai J. Am. Chem. Soc. 120(26) 1990 9646

78. P. Le Gendre, P. Thominot, C. Bruneau, P.H. Dixneuf J. Org. Chem. 63(6) 1998 1806 (C.A. 128:167377)

79. R.L. Roberts, L.D. Williams Pestic. Sci. 33(3) 1991 393 (C.A. 116:101055)

80. A. Arnoldi, E. Betto, G. Farina, A. Formigoni, R. Galli, A. Grifrni Pest. Sci. 13(6) 1982 670 (C.A. 99:153745)

81. P. Dimroth, H. Pasedach Ger. Pat. 1,164,411 1964 (C.A. 60:14510)

82. E.M. Bassell, J.A. Stock, J.H. Westwood Eur. J. Cancer 6(6) 1970 483 (C.A. 74:124771)

83. A.V. Metelitsa, O.A. Kozina, S.M. Aldoshin, B.S. Lukyanov, M.I. Knyazhinsky, Y.I. Minkin Mol. Cryst. Liq. Cryst. Sci. Technol., Sect. A 297 1997 227 (C.A. 127:212363)

84. T. Nakayama, Y. Nagisa, T. Imamoto, Y. Nagai Brain Res. 762(1,2) 1997 203 (C.A. 127:130811)7.166

85. E. Toth, S. Görög, L. Szporny, В. Kiss, E. Palosi, D. Groo, I. Laszlovszky, E. Lapis, F. Auth, L. Gaal Eur. Pat. 0,412,822 B1 1994

86. E. Toth, J. Törly, L. Szporny, B. Kiss, E. Karpati, E. Palosi, D. Groo, I. Laszlovszky, Z. Szombathelyi, A. Sarkadi, A. Gere, K. Csomor, M. Bodo, J. Laszly, Z. Szentirmay Eur. Pat. 0,414,421 1994

87. E. Toth, J. Törly, S. Görög, L. Szporny, B. Kiss, E. Palosi Eur. Pat. 0,412,821 1994

88. J. Törly, В. Hegedüs, L. Szporny, В. Kiss, E. Palosi, D. Groo, I. Laszlovszky, E. Lapis, F. Auth, L. Gaal Eur. Pat. 0,412,820 1994

89. H. Fukumoto, M. Kakihana, Y. Kaisho, M. Suno Brain Res. 774(1,2) 1997 87 (C.A. 128:123706)

90. E. Torth, B. Kiss, A. Gere, E. Karpati, J. Törly, E. Palosi, A. Kis-Varga, M. Paroczai, S. Szabo, et al. Eur. J. Med. Chem. 32(1) 1997 27 (C.A. 126:212080)

91. E. Toth, J. Törly, В. Hegedüs, L. Szporny, В. Kiss, E. Palosi, D. Groo, I. Laszlovszky, E. Lapis, A. Sarkadi, A. Ambrus, J. Laszly Eur. Pat. 0,414,422 1994

92. Н.Б. Чернышева, A.A. Боголюбов, B.B. Семёнов ХГС 2 1999 241

93. W.Z. Irwin, D.L. Wheeler J. Chem. Soc. (C) 19,20 1971 3166

94. D. Braun, J. Weinert Lieb Ann. Chem. 2 1979 210

95. H.E. Schoemaker, W.N. Speckamp Tetrahedron Lett. 19(17) 1978 1515

96. H.E. Schoemaker, W.N. Speckamp Tetrahedron 36(7) 1980 951 (C.A. 93:150091)

97. A.R.C. Oostveen, J.J.J. de Boer, W.N. Speckamp Heterocycles 7(1) 1977 171

98. J.B.P.A. Wunberg, W.N. Speckamp Tetrahedron 34(16) 1978 2579

99. J.A.M. Hamesma, P.M.M. Nossin, W.N. Speckamp Tetrahedron 41(10) 1985 1999

100. L. Legrand, N. Lozac'h Bull. Soc. Chim. France 6 1970 2237

101. Дж. Шарп, И. Госни, А. Роули Практикум по органической химии, перевод Павлова В.А., М., "Мир" 1993 188