Синтез модифицированных дезоксинуклеотидов - ингибиторов биосинтеза ДНК тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

I. ВВЕДЕНИЕ.

П. СИНТЕЗ ПУРИНОВЫХ ДЕ30КСИНУКЛЕ03ИД0В

Литературный обзор).•

I» Синтез дезоксинуклеозидов путем конденсации углевода о гетероциклическим основанием.

2, Синтез дезоксинуклеозидов путем модификации рибофуранозной части молекулы

Ш. СИНТЕЗ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ДЕ30КШНУКШТИД0В -ИНГИБИТОРОВ БИОСИНТЕЗА ДНК

Обсуздение результатов) ♦ • ♦ • . . •

1. Синтез 3*-азидо-2',3*-дицезоксинуклеозидов . •

2. Синтез цроизводных (Е)-5-(2-бромвинил)

2 -дезоксиуридина . ♦ .• ♦ . • ♦

3. Синтез нуклеозид-5' -трифосфатов.

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Приборы и материалы

Методики к разделу I.

Методики к разделу 2.

Методики к разделу 3.

В В Е Д Е Н И Е Биосинтез ДНК (репликация, репаративный синтез, обратная транскрипция) паряду с транскрипцией и трансляцией входит в три основные этапа воспроизведения и реализации генетической информации в живой клетке. Проблемы, связанные с биосинтезом ДНК, очень разнообразны. Например, одна только репликация проходит через ряд последовательных этапов, природа которых выяснена в очень малой степени, особенно у высших. В то же время управление процессами биосинтеза ДНК имеет большое значение в теоретическом и практическом плане. Ингибиторный анализ репликации, наряду с выделением и сборкой репликативного комплекса, применяется чрезвычайно широко для изучения молекулярных аспектов этого процесса. Среди субстратоподобных аналогов для изучения биосинтеза ДНК в настоящее время широко применяются только два типа соединений, а именно арабинонуклеозиды и их 5 -трифосфаты и 2 ,3 -дидезоксинуклеозиды и их 5 Т 2 трифосфаты Арабинонуклеозид-5 -трифосфаты проявили себя эффективными ингибиторами синтеза ДНК основными реплицирующими ДНКполимеразшли (тип оС и глало ингибировали синтез ДНК, осуществляемый ДНК-полимеразами, заполняющими малые бреши в дуплекснБпс ДНК (тип ;3 2 ,3-Дидезоксинуклеозид-5 -трифосфаты, напротив, подавляют действие полимераз полимераз ос Следует добавить, что молекулярный механизм действия четко установлен лишь для 2 ,3 -дидезоксинуклеозид-5-трифосфатов. Эти соединения являются субстратами единичного акта полимеризации, связываясь с коглплексом [праймер+матрица+фермент] После вклю, но мало эффективны в случае чения мононуЕСлеотидного остатка в 3 -конец цепи ДНК, дальнейший синтез црерывается, так как в отсутствие 3 -гидроксила не происходит образования фосфодиэфирной связи со следующей нуклеотидной молекулой. Таким образом указанные соединешш проявляют ингибиторные свойства на второй стадии полимеризации. Игленно это легло в основу их массового использования для определения первичной структзгры ДНК полимеризационным методом Праймер, содержащий на 3 -конце арабинонуклеотидный остаток, способен к продолжению цепи, но скорость этой реакции очень низica. Более того, видимо, способность праймера к элонгации зависит от данного конкретного расположения нуклеотидных остатков в праймере и матрице. Поэтому использование арабинонуЕслеозид-5 -трифосфатов часто не возмолшо из-за трудностей интерпретации полученных данных. Ситуация еще более усложняется при работе с культура1ж клеток или целыми организмами. Это связано, в первую очередь, с неоднозначностью путей метаболизма субстратоподобных ингибиторов от нуклеозидов до их 5 -трифосфатов. Использование фосфатов нуклеозидов Б системе in vivo практически невозможно из-за непроницаемости клеточных стенок для этих соединений. В то же время специфичность фосфоршшрующих ферментов может явиться препятствием для превращения аналогов нуклеозидов в соответствующие трифосфаты. Поэтоглу, планируя синтез новых высокоспецифичных субстратоподобных ингибиторов, следует брать в основу два следующих условия: субстратоподобные ингибиторы должны, во-первых, минимально отличаться по структуре и конформации от природных нуклеозидов, вовторых, голеть в своей структуре звено, определяющее их поведение в конкретных реакциях их метаболизгла вплоть до включения в ДНК, Мы предположили, что такими качествами могут обладать аналоги нуклеозидов, содержащие аглиногрушху в 3 -положении. Этот подход был ранее использован в нашей лаборатории для изучения биосинтеза РНК с участием 3 -амхтао-З -дезоксинушхеозид-б -трифосфатов, которые оказались превосходными терглинаторными субстратами РНК-полимеразы изЕ. coii Целью нашей работы явилась разработка общего метода синтеза 3 -амино-2 ,3 -дидезоксинуклеозидов и их 5 -трифосфатов, позволяющего получить соединения со всеми природными основаниями и широ1шй набор аналогов нуздхеозидов с неприродными основаниягли. Основное внимание было уделено синтезу зтлеводной компоненты требуемых нуЕслеозидов 3-азидо-2,3-дидезоксирибофуранозы и разработке методов ее конденсации с различными нуклеиновыми основаниями. Для использования полученных соединений в системах с ферментшли in vitro их необходимо было превратить в соответствующие 5 -трифосфаты. Все перечисленные этапы и явились темой данной диссертационной работы. Основная часть работы выполнена в Лаборатории хиглии белкового синтеза ШШ АН СССР. Часть работы по синтезу аналогов 5-бромвинилуридина проведена под руководством доктора М. фон ЯнтаЛипинского Б Центральном институте молекулярной биологии АН ГДР (г.Берлин) во время научной командировки. Автор выражает глубокую признательность сотруднику ВОНЦ АМН СССР кандидату .химических наук И.В.Ярцевой за регистрацию и помощь при интерцретации спектров Ш В ходе работы автор постоянно ощущал поддержку со стороны всех сотрудников лаборатории, которым, а в особенности, А.А.Хорлину, 0.В.Туриной, Л.А.Александровой и Н.В.Скапцовой, автор приносит свою искреннюю благодарность. Автор искренне признателен кандидату биологических наук М.К.Кухановой, кандидату химических наук В.Кочетковой и А.М.Атражеву, а также сотрудни1шм ВКНЦ АМН СССР кандвдату биологических наук Р.Ш.Бибилашвили и З.Г.Чидлшвадзе за исследования полученных соединений в системах с ферментами.СИНТЕЗ ЕШШОВЫХ ДЕЗОКСИНУЮЕЕОЗИДОВ (Литературный обзор) Дезоксинуклеозиды и нуклеотиды являются молекулами большого биологического значения. Задачи молехлярной биологии, генной инженерии, биохимии постоянно требуют использования для решения поставленных задач разнообразных аналогов дезоксинуклеозидов и нуклеотидов. Большое значение имеют также дезоксинуЕсяеозида как терапевтические агенты, обладающие противоопухолевым или противовирусным действием. Структура и механизм действия аналогов предшественников нуклеиновых кислот, используеглых в молекулярно-био7 логических исследованиях, подробно рассмотрены в обзоре Некоторые из природных антибиотшсов также являются аналогами нуклеозидов или нуклеотидов; сведения об этом классе соединений излоQ жены Б монографии Дезоксинуклеозиды природного ряда получают, используя ферментативный гидролиз дезоксирибонуклеиновых кислот. Однако задачи молекулярной биологии и медицины требуют получения нуклеозидов, содержащих самые разные модификации как в углеводной, так и в гетероциклической частях молекулы, то есть возникает необходимость химического синтеза соединений этого типа. К настоящему времени разработаны ьшогочисленные химические методы синтеза нуклеозидов и их аналогов. Исследования лены в монографиях ются в ряде обзоров Возможны два подхода к конструированию молекулы дезоксинуклеозида: конденсация гетероциклического основания с соответствующим производныгл дезоксирибозы и последовательная модифшшция производных риборяда. Каждый из этих подходов имеет как свои достоинства, так и недостатки. Метод последовательной модификации рибонуклеозидов нашел очень широкое пршленение для синтеза 50-60-RX годов представпоследние достижения детально обсуждадезоксинуклеозидов пиршлидинового ряда. Это связано с тем, что одной из существенных особенностей поведения пиршлидиновых нуклеозидов в реакциях, затрагивающих 2 или 3 -гидроксилы, является соучастие карбонильной группы при С-2 атоме гетероциклическо» го основания. Сравнительная легкость раскрытия 2,2 или 2,3 -ангидрокольца под действием нутсяеофильных агентов, обнаруженная вперто вые Деккером успешно используется глногими авторами для получения дезоксинуклеозидов пиршлидинового ряда 14 Синтез пуриновых нуклеозидов сопряжен с более значительныгли трудностями, требует пршленения разнообразных методов и подходов, что делает его особенно привлекательным для ьшогих хигшков-органиков. Исследованиятл в области синтеза щфиновых дезоксинуклеозидов и посвящен настоящий обзор. П.1. Синтез дезоксинуклеозидов путем конденсации углевода с гетероциклическшл основанием Реакция конденсации сахара с серебряной солью гетероциклического основания позволила в 1948 году осуществить синтез аденозина и гуанозина однако в ряду дезоксинуклеозидов возник ряд проблем. В первую очередь это было связано с тем, что при конденсации 2-дезоксисахара с гетероцикличесхшхл основанием образуется

выводы » »

1. Разработан общий метод синтеза 3 -амино-2 ,3 -дидезокси-нуклеотидов - субстратоподобных ингибиторов биосинтеза ДНК, катализируемого ДНК-полимеразами. В процессе решения задачи: а) предложена схема синтеза метил-З-азидо-2,З-дидезокси-5-0-п-толуил-о-рибофуранозида, исходя из о-(+)-ксилозы, б) найдены условия конденсации полученного сахара с природными гетероциклическими основаниями пуринового и пирими-динового рядов, а также бензимидазолом и изучен аномер-ный состав образующейся смеси нуклеозидов, в) проведено 5'-трифосфорилирование синтезированных нуклеозидов.

2. Для изучения точечного мутагенеза in vitro методом транс-гликозилирования осуществлен синтез 3 * -модифицированных бензимида-золъных нуклеозидов.

3. Разработана схема получения з'-азидо-г'.з'-двдезокси-СЕ)-5- (2-бромвинил) -уридина, исходя из 2 '-дезокси-б-этилуридина, с общим выходом 16%.

1. Cozzarelli N.R, The mechanism of action of inhibitors of DNAsynthesis. Ann. Review Biochem., 1977i v.46, p.641-658.

2. Weissbach A. The functional roles of mammalian ША polymerase.- Arch. Biochem. Biophys., 1979, v.198, N2, p.386-396.

3. Atninson M.R., Deutcher M.P., Kornberg A., Russell A.F.,

4. Moffatt J.G. Enzymatic synthesis of deoxyribonucleic acid. XXXIV. Termination of chain growth by a 2f,3'-dideoxyribo-nucleotide. Biochemistry, 1969» v.8, N12, p.4897-4904.

5. Sanger F., Nicklen S., Coulson A.R. ША-sequencing with chainterminating inhibitors. Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1977, v. 74, N12, p.5463-5467.

6. Smith A.S.H. DNA sequence analysis by primed synthesis.

7. Methods in Enzymol., 1980, v.65, N1, p.560-580.

8. Kutateladze Т., Beabealashvilli R., Azhayev A., Krayevsky A.3'-Deoxy-3'-amnonucleoside^1 -triphosphates , terminators of ENA synthesis, catalized by DNA-dependent UNA polymerase from Escherichia coli. - FEBS Letters, 1983, v.153, N2, p.420-426.

9. Преображенская M.H., Мельник С.Я. Аналоги компонентов нуклеиновых кислот ингибиторы нуклеинового обмена. - Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Биоорганическая химия. М., 1984, т.1, с.145-150.

10. Suhadolnick R. Nucleoside antibiotics. New York Wiley Interscience, 1970, p.442.

11. Микелъсон А. Химия нуклеозидов и нуклеотидов. М.: Мир, 1966.

12. Кочетков Н.К., Будовский Э.И., Свердлов Е.Д., Симукова Н.А.,

13. ТУрчинский М.Ф., Шибаев В.Н. Органическая химия нуклеиновыхкислот. М.: Химия, 1970.

14. Goodman Ь. Chemical synthesis and transformations of nucleosides. In: Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry (Ed. Ъу Ts'O.O.P.O.) Ney York, London: Academic Press, 1974, v.1, p.94-204.

15. Moffatt J.G. Chemical transformation of the sugar moiety ofnucleosides. In: Nucleoside Analogues. Chemistry, Biology and Medical Applications, (ed. by Walker R., Be Clercq, Eckstein P.) New York, London: Plenum Press, 1979» p.71-164.

16. Walwick E.R., Roberts W.K., Dekker C.A. Cyclyzation duringthe phosphorylation of uridine and cytidine by polyphospho2 1ric acid: a new route to the О ,2 -cyclonucleosides. Proc. Chem. Soc.,London, 1959, N3, p.84*

17. Robins M.J. Chemistry of naturally occurring pyrimidine nucleosides and analogues. In: Nucleoside Analogues. Chemistry, Biology, and Medical Applications, (ed. by Walker R., De Clerq. E., Eckstein F. ) New York, London: Plenum Press, 1979, p.165-192.

18. Davoll J., Lythgoe В., Todd A.R. The utilization of silversalt of adenine for the preparation of adenosine. J.Chem. Soc., London, 1948, N9, p.967-968.

19. Davoll J., Lythgoe В., Todd A.R. The utilization of silversalt of guanine for the preparation of guanosine. J.Chem. Soc., London, 1948, N23, p.1685.

20. Fox J.J., Wempen J. Pyrimidine nucleosides. In: Advancesin Carbohydrate Chemistry, New York, London: Acad. Press, Inc., 1959, v.14, p.336-338.

21. Venner H. Synthese der naturlichen entsprechenden 2'-Deoxy

22. Nucleoside des Adenines, Guanines und Hypoxanthines. -Chem. Бег., 1960, В.93, N1, S.140-149.

23. Ness R.K., Fletcher H.G.,Jr. 2-Deoxy-D-ribose. 17. A directsynthesis of 2'-deoxyadenosine and its anomer through 2*-deoxy-D-ribose derivatives. J.Amer.Chem. Soc., 1960, v.82, N13, p.3^34-3436.

24. Jenkins S.R., Holly P.W., Walton E. 3'-Deoxynucleosides. III.

25. Ddoxyguanosine. J. Org. Chem., 1965, v.30, N8, p.2851-2852.

26. Tong G.L., Ryan K.J., Lee W.W., Acton E.M., Goodman L. Nucleosides of thi0guanine and other 2-amino-6-substituted purines from 2-acetamido-5-chloropurine. J.Org.Chem., 1967, v.32, N3, p.859-862.

27. Iwamoto R.H., Acton E.M., Goodman L. 2'-deoxythioguanosineand related nucleosides. J.Med.Chem., 1963, v.6, N6, p.684-688.

28. Lee W.W., Martiner A.P., Goodman L., Henry D.W. Guanine, thioguanine and related nucleosides by the mercuric cyanide-silyl method. An improved synthesis of o(. -2'-deoxyguanosine. J.Org.Chem., 19-22, v.37, N19, p.2923-2927.

29. Iwamoto R.H., Acton E.M., Goodman L. Potential anticanceragents. LXXXI. 2'-Deo2qyribofuranosides of 6-mercaptopurine and related purines. J.Org.Chem., 1962, v.27, N11, p.3949-3965.

30. Schramm G., Grotsch H., Pollmann W. Nicht-enzymatische Bynthese von Polysacchariden Nucleosiden und Nucleinsauren. -Angew. Chemie, 1961, B.73, N17,18, S.6I9.

31. Schramm G., Grotsch H., Pollmann W. Nicht-enzymatische Synthese von Polysaccharide^ Nucleosiden und Nucleinsauren und die Entstehung selbst-vermehrungsfahiger Systeme. -Aagew. Chemie, 1962, B.74, N2, S.53-59

32. Carbon J,A. The Schramm "deoxyadenosine" synthesis. Chem.and Industry, 1963, N13, p.529-530.

33. Carbon J.A. Direct condensation of 2-deoxy-D-ribose withpurines. Structure of the products. J.Amer.Chem. Soc., 1964, v.86, N14-, p.720-725.

34. Nelsestuen G.L. Amino acid catalyzed condensation of purinesand pyrimidines with 2-deoxyribose. Biochemistry, 1979> v.18, N13, p.2843-2846.

35. Robins M., Robins R.K. Purine nucleosides. XI. The synthesisof 2,-deoxy-9-o( and B-D-ribofuranosylpurines and the correlation of their anomeric structure with proton magnetic resonance spectra. - J.Amer.Chem.Soc., 19^5» v.87, N21,p.4934-4935.

36. Robins M.J., Bowles W.A., Robins R.K. Purine deoxynucleosides.1.. Synthesis of 9-(2,-deoxy-c/ and B-D-ribofuranosyl and 2'-deoxy-o( - and B-D-ribopyranosyl)purines by fusion method. - J.Amer.Chem.Soc., 1964, v.86, N6, p.1251-1252.

37. Leutzinger E.E., Bowles W.A., Robins R.K., Townsend L.B.

38. Robins M.J., Khwaja T.A., Robins R.K. Purine nucleosides.

39. XXIX. The synthesis of 2 '-deoxy-L-adenosine and 2'-deoxy-L-guanosine and their <£ -anomers. J.Org.Chem., 1970, v.35» N3, p.636-639.

40. Bowles W.A., Robins R.K. The direct utilization of glycolsfor the preparation of purine deoxynucleosides. J.Amer. Chem. Soc., 1964, v.86, N16, p.1252-1253.

41. Вацуро К.В., Миценко Р.Л. Именные реакции в органическойхимии, М.: Химия, 1976, с.450-451.

42. Vorbriiggen Н. Methods of Nucleoside Synthesis. In; Nucleoside Analogues. Chemistry, Biology, and Medical Applications. New York, London: Plenum Press, 1979, p.35-67.

43. Imazawa M., Eckstein P. Synthesis of 3'-azido-2',3«-dideoxyribofuranosylpurines. J.Org.Chem., 1978, v.43, N15, p.3044-3048.

44. Михайлопуло И.А., Зайцева Г.В., Коволлик Р., Ланген П. 3'

45. Фтор-2'3'-дидезоксигуанозин, проявляющий цитостатическую активность. А.С. по заявке 3247692 /04, 1981* СССР.

46. Михайлопуло И.А., Зайцева Г.В., Коволлик Г., Ланген П. 3'

47. Фтор-2;3'-дидезокеигуалозин, проявляющий цитостатическую активность. А. С. по заявке 34 56204/04, 1982, СССР.

48. Kowollik G., Etzold G., von Janta-Lipinski M., Gaertner K.,1.ngen P. Ein neuer Zugang zu 1-(2,3-Didesoxy-3~fluor-£-D-ribofuranosyl)-pyrimidinen. J.Prakt.Chem., 1973, B.315, N5, S.895-900.

49. McCarthy J.R., Robins M.J., Townsend L., Robins R.K. Purinenucleosides. XIV. Unsaturated furanosyl adenine nucleosides prepared via base-catalyzed elimination reactions of 2'-deoxyadenosine derivatives. J.Amer.Chem.Soc., 1966, v.88, N7, p.1549-1553.

50. Horwitz J.P., Chua J., Noel M. Nucleosides. X. The action ofsodium ethoxide on 3,-0-tosyl-2,-deoxyadenosine. Tetr. betters, 1966, N13, p.1343-1346.

51. Nagpal K.L., Horwitz J.P. Nucleosides. XIV. Synthesis of 3'deoxyadenosine and 9-(3-deoxy- <L -L-threo-pentoforanosyl) adenine. J.Org.Chem., 1971, v.36, N24, p.3743-3745.

52. Todd A., Ulbricht T. Deoxynucleosides and related compounds.

53. Pt.IX. A synthesis of З'-cLeoxyadenosine. J.Chem.Soc., 196О, p.3275-3277.

54. Ikehara M., Maruyama Т., Miki H. Studies of nucleosides andnucleotides. LXXIV. Purine cyclonucleosides -34. A new method for the synthesis of 2'-substituted 2'-deoxyadenosines. Tetrahedron, 1978, v.34, N8, p.1133-1138.

55. Robins M. J., Robins R.K. The synthesis of 2« ,3 '-dideoxyadenosine from 2'-deoxyadenosine. J.Amer.Chem. Soc., 1964, v.86, N17, p.3585-3586.

56. Robins M., McCarthy J.R.,Jr., Robins R.K. Purine nucleosides.

57. XII. The preparation of 2* ,3'-dideoxyadenosine, 2',5'-cli.-desoxyadenosine and 2',3' ^'-trideoxyadenosine from 2,-de-oxyadenosine. Biochemistry, 1966, v.5i N1, p.224-231.

58. Ikehara M., Uesugi S. Studies of nucleosides and nucleotides.

59. II. Purine cyclonucleotides. Synthesis of 8,2f-anhydro-8-mercapto-9-B-D-arabinofuranosyladenine 5*- and 3',5'-cyclic phosphate. Tetrahedron, 1972, v.28, N14, p.3687-3694.

60. Ikehara M., Tada H. A new type of "cyclonucleoside" derivedfrom 2-chloro-8-mercapto-9-£-D-xylofuranosyladenine. J.

61. Amer.Chem.Soc., 1963, v.85, N15, p.2344-2345.

62. Davoll J., Lythgoe В., Trippett S. A new synthesis of 2'-deoxyriboside of theophilline. J.Chem.Soc., London, 1954, N11, p.2230-2234.

63. Robins M.J., Muhs W.H. Synthesis of 2'-deoxytubercidin {4amino-7-( 2-deoxy-B-D-erythropentofuranosyl )pyrrolo/2,3-d/ pyrimidine} from the parent antibiotic. J.Chem.Soc.Chem, Comm., 1976, p.269-274.

64. Reist E.J., Calkins D.F., Goodman L. Some reactions of 92,3-anhydro-5-deoxy-B-.>-pentofuranosyl)adenines. J.Org. Chem., 1961, v.32, m, p.2538-2541.

65. Anderson C.D., Goodman L., Baker B.R. Potential anticanceragents. XIX. Synthesis of 2'-deoxyadenosine. J.Amer.Chem. Soc., 1959, v.81, N15, P.3967-3974.

66. Anderson C.D., Goodman L., Baker B.R.Potential anticanceragents. XLI. Synthesis of 2'-deoxy-B-D-ribofuranosides via 2,3-episulfonium ion approach. J.Amer.Chem.Soc., 1959, v.81, N4, p.898-902.

67. Lee W.W., Benitez A., Anderson C.D., Goodman L., Baker B.R.

68. Ryan K.J., Acton E.M., Goodman L. Synthesis of 2-thio-Dribose and 2'-thioadenosine derivatives. J.Org. Chem., 1971, v.36, N18, p.2647-2657.

69. Ryan К.J., Acton E.M., Goodman L. Intramolecular displacementby neighbouring O-thionobenzoate, synthesis of З'-thioade-nosine. J.Org. Chem., 1968, v.33, N5, p.1783-1789

70. Acton E.M., Ryan K.J., Goodman L. Synthesis of 3'-thioadenosine and compounds derived from З'-thio-D-ribose. J.Amer. Chem. Soc., 1967, v.89, N2, p.467-468.

71. Mattocks A.R. Novel reactions of some <JL-acyloxyacid halides.

72. Part II. Some further examples. J.Chem.Soc., 1964, N12, p.4840-4845.

73. Russel A.P., Greenberg S., Moffat J.G. Reactions of 2-acyloxyisobutyryl halides with nucleosides. II. Reactions of adenosine. J.Amer.Chem.Soc., 1973, v.95, N12, p.4025-4030.

74. Jain T.C., Russel A.P., Moffat J.G. Reactions of 2-acyloxyisobutyryl halides with nucleosides. III. Reactions of tuber-cidin and formycin. J.Org.Chem., 1973, v.38, N18, p.3179-3186.

75. Jain T.C., Jenkins I.D., Russel A.F., Verheyden J.P.H.,

76. Moffat J.G. Reactions of 2-acyloxyisobutyryl halides with nucleosides. IV. A facile synthesis of 2',3*-unsaturated nucleosides using chromous acetate. J.Org.Chem., 1974, v.39, N1, p.30-38.

77. Robins M.J., Mengel R., Jones R.A. Nucleic acid related compounds. 7• Conversion of ribonucleoside 2*,3*-огШо esters into deoxy, epoxy, and unsaturated nucleosides. J.Amer. Chem. Soc., 1973, v.95, N12, p.4074-4076.

78. Kondo K., Adachi Т., Inoue I. Studies on biologically activenucleosides and nucleotides. 3. Synthesis of 9-(3-bromo-3-deoxy-2,5-di-O-acetyl-B-D-xylofuranosyl)adenine. J.Org.

79. Chem., 1977, v.42, N12, p.3967-3968.

80. Mengel R., Muhs W.H. Nucleosidtransformationen. V. Umwandlungvon Guanosin im 2,-desoxy-, З'-desoxy-, 2',3'-anhydro-, sowie xylo-Guanosin. Chem. Ber., 1979, B.112, N2, S.625-639.

81. Михайлопуло И.А. Синтез, стереохимия и биологические свойства модифицированных нуклеозидов и нуклеотидов. Автореф. дисс. на соиск. учен, степени доктора химиа. наук. Минск: Институт биоорганической химии АН БССР, 1982.

82. Михайлопуло И.А., Жарков В.В. Новая реакция хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты. Ж.Орг.Химии, 1970, т.6, №2, с.400-401.

83. Akhrem A.A., Mikhailopulo I.A., Zharkov V.V., Zaitseva G.V. A new reaction of acetylsalicyloyl chloride with 1,2-, 1,3-, and 1,4-diols and alcohols.-Tetr.Letters,1973,N17,p.1475-1478.

84. Архем А.А., Михайлопуло И.А., Калиниченко E.H. Взаимодействие аденозина с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в среде жидкого сернистого ангидрида. Ж. общей химии, 1977, т.47, М, с.968.

85. Архем А.А., Михайлопуло И.А., Калиниченко Е.Н. Модифицированные нуклеозиды. ХП. О механизме реакции хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты с нуклеозддами. Изв. АН БССР. Сер. хим.наук, 1977, №2, с.65-73.

86. Архем А.А., Михайлопуло И.А., Зайцева Р.В., Калиниченко Е.Н.

87. Модифицированные нуклеозиды. IX. Взаимодействие хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты с аденозином, инозином, ури-дином и 5-бромуридином. Биоорганическая химия, 1976, т.2, №10, с.1325-1337.

88. Achmatowicz S., Barton D.W.R., Magnus P.D., Poulton G.A.,

89. West P.J. Photochemical transformations. Part XXX. Photolysis of thiobenzoic acid O-esters. Part 1. Photolysis of O-cholesteryl thiobenzoate. J.Chem.Soc., Perkin I, 1973, N15, p.1567-1570.

90. Barton D., McCombie S. A new method for deoxygenation ofsecondary alcohols. J.Chem.Soc. Perkin I, 1975, p.1574-1585.

91. Lessor R., Leonard N. Synthesis of 2'-deoxynucleosides bydeoxygenation of ribonucleosides. J.Org.Chem., 1981, v.46, N24, p.4300-4301.

92. Acton E.M., Loerner R.N., Uh H.S., Ryan K., Henry D.W., Cass

93. C.E., LePage L. Improved antitumor effects in З'-branched homologues of 2»-deoxytioguanosine. Synthesis and evaluation of thioguanine nucleosides of 2,3-dideoxy-3(hydroxymethyl)-D-erythro-pentofuranose. J. Med. Chem., 1979, v.22, N62,p.518-525.

94. Самуков B.B., Офицеров В.И. Синтез 2',3'-дидезоксинуклеозидов.- Биоорганическая химия, 1983, т.9, АгзЦ, с.52-59.

95. Robins M.J., Wilson J.S. Smooth and efficient deoxygenationof secondary alcohols. A general procedure fo» the conversion of ribonucleosides to 2'-deoxynucleosides. J.Amer. Chem. Soc., 1981, v.103, N4, p.932-933.

96. Fukukawa K., Ueda Т., Hirano T. Nucleosides and nucleotides.

97. XXXXV. Facile deoxygenation of neplanocin A and nucleosides by the use of tri-n-butyltin hydride. Chem. Pharm. Bull., 1983, v.31, N6, p.1842-1847.

98. Rasmussen J., Slinger C., Kordish R., Newman-Evans D. Synthesis of deoxy sugars. Deoxygenation by treatment with N,N'-thiocarbonyldiimidazole/tri-n-butylstannane. J.Org.Chem., 1981, v.46, N24, p.4843-4846.

99. Barton D.H.D., Subramanian R. Reaction of relevance to thechemistry of aminoglucoside antibiotics. Part 7. Conversion of thiocarbonates into deoxy-sugars. J.Chem.Soc.Perkin I, 1977, p.1718-1723.

100. Miller N., Fox J.J. Nucleosides. XXI. Synthesis of some 3'substituted 2f,3'-dideoxyribonucleosides of thymine and 5-methylcytosine. J.Org.Chem., 1964, v.29, N7, p.1772-1776.

101. Kowollik G., Gaertner K., Langen P. Eine einfache Methode zurdirekten Darstellung von О ,3 -Cyclo-2'-desoxynucleosidene-Tetrahedron Lett., 1969, N44, p.3863-3865.

102. Horwitz J.P., Chua J., Noel M. Nucleosides. V. The monomesylates of 1-(2»-deoxy-B-D-lyxofuranosyl)thymine. J.Org. Chem., 1964, v.29, N4, p.2076-2078.

103. Зайцева B.E., Дяткина Н.Б., Краевский А.А., Скапцова H.B.

104. Турина O.B., Гнучев H.B., Готтих Б.П., Ажаев А.В. Амино-нуклеозиды и их производные. XI. Синтез 3'-амино-23'-дидезоксинуклеозид-5' -трифосфатов. Биоорган, химия, 1984, т.10, №5, с.670-680.

105. Byatkina N.B., Azhayev A.V. Aminonucleosides and their derivatives; XII. A new synthesis of 1-0-methyl-3-azido-2,3-dideoxy-D-ribofuranose. Synthesis, 1984, N11, p.961-963.

106. Ozols A.M., Azhayev A.V., byatkina N.B., Krayevsky A.A. Aminonucleosides and their derivatives. VI. A new synthesis of 1,2,5-tri-0-acyl-3-azido-3-deoxy-B-D-ribofuranose. Synthesis, 1980, N7, p.557-559.

107. Baker B.P., Shaub R.E. Synthesis of 6-dimethyl-amino-9-(3-amino-3-deoxy-B-D-arabinofuranosyl)-purine. J.Amer.Chem. Soc., 1955, v. 77, p.5900-5905.

108. Bowering W.D.S., Timell Т.Е. An alternative synthesis of

109. O-methyl-D-xylо s e. Can.J.Chem., 1958, V.36, N1, p.283-284.

110. Dyatkina N.B. , Azhayev A.V. , Krayevsky A.A. The general method of synthesis of 2',3f-dideoxy-3'-azidonucleosides and 21 ^'-dideoxy^'-aminonucledsides with natural and modified bases. Nucl.Acids Res., Symposium series, 1984, N14, p.247-248.

111. Михайлов G.H. Использование производных 2,3-0-изопропилиден-Д-рибофуранозы в синтезе нуклеозидов. Стереоселективное образование о( и fi -нуклеозидов. Биоорган, химия, 1984, т. 10, F7, с.940-945.

112. De Clercq E., Descamps J., De Somer P., Barr P.J., Jones A.S., Walker R. (E)-5-(2-Bromovinyl)-2'-deoxyuridine: a potent and selective anti-herpes agent. Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1979, v.76, N6, p.2947-2951.

113. Sagi J., Szabolcs A., Szemzo A., Otvos L. (E)-5-(2-Bromvinyl) -2»-deoxyuridine-5'-triphosphate as a DNA polymerase substrate. Nucl. Acids Res., 1981, v.9, N24, p.6985-6994.

114. Busson R., Colla L., Vanderhaeghe H., De Clercq E. Synthesis and antiviral activity of some sugar-modified derivativesof (E)-5-(2-Bromovinyl)-2'-deoxyuridine. Nucl. Acids Res., Symposium Series, 1981, N9, p.49-52.

115. Jones A.J., Verhelst G., Walker R. The synthesis of the potent anti-herpes virus agent, (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine and related compounds. Tetrahedron Lett., 1979, N45, p.4415-4418.

116. Walker R., Jones A., Rahim S., Serafinowski P., De Clercq E. The synthesis and properties of some 5-substituted uracil derivatives. Nucl.Acids Res., Symposium Series, 1981, N9, p.21-24.

117. Langen P., Barwolff D. On the mode of action of 5-vinyl-2'-deoxyuridine. Biochemical Pharmacology, 1979, v.24, p.1907-1910.

118. Swierkowski M., Shugar D. A nonmutagenic thymidine analog with antiviral activity. 5-Ethyl-deoxyuridine. J.Med.Chem., 19^9, v.12, N3, p.533-534.

119. Fox J.J., Miller N.C. Nucleosides. XVI. Further studies of anhydronucleosides. J.Org.Chem., 1963,vJ,28, N4, p.936-941.

120. Barwolff D., Langen P. Selective bromination of the 5-side chain of pyrimidine nucleosides. In: Nucleic Acid Chemistry. (Ed.Townsend L.B., Tipson R.S.) New York: John Willey,1978, v.2, p.359.

121. Tazawa I,, Alderfer J.L., Ts'O P.O.P. A novel procedure for the synthesis of 2'-0-alkyl nucleotides. Biochemistry, 1972, v.11, p.4931-4937.

122. Maeda M., Patel D., Hampton A. Formation of 2»,3*-cyclic carbonates during conversion of ribonucleoside 5'-phosphates to diphosphates and triphosphates by the phosphorimidazoli-date procedure. Nucl. Acids Res., 1977, v.4, p.2843-2852.

123. Озолс A.M. Синтез коротких олигонуклеотидов на основе 3'дезокси-З'-аминонуклеозидов. -Дисс.на соискание уч.степениканд.хим.наук. М.:Ин-т молекулярной биологии АН СССР,1980, с.99-108.

124. Куханова M.K., Кочеткова С.В., Краевский А.А., Терентьев А.Л., Расказов В.А. Ингибирование биосинтеза ДНК в эмбрионах морских ежей с помощью 2% З'-дидезокси-З'-аминонуклео-зидов. Биохимия, 1983, т.48, №10, с.1747-1751.

125. Vinogradov S.V., Titeeva G.R., Berlin Yu.A. Modified nucleosides: oligodeoxynucleotides, containing 5-trimethylsilyl-2f-deoxy-uridine residue.- Nucl. Acids Res., Symposium Series, 1984, N14, p. 271-272.