Синтез, некоторые химические, экстракционные и биологические свойства-оксоалкилфосфиноксидов и их аза-производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Костин, Антон Алексеевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Казань
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2012
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
/ 7
005055029
Костин Антон Алексеевич
Синтез, некоторые химические, экстракционные и биологические свойства -оксоалкил<|}Ос_финрксидов и их
аза-производных
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
1 5 НОЯ 2012
Казань-2012
005055029
Работа выполнена в лаборатории фосфорсодержащих аналогов природных соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук и на кафедре органической химии Химического института им. А.М.Бутлерова Федерального государственного автономного учреждения высшего профессионального образования Казанского (Приволжского) федерального университета.
Научный руководитель: доктор химических наук, член-корреспондент РАН,
профессор
Миронов Владимир Фёдорович
Официальные оппоненты: Коротеев Михаил Петрович
доктор химических наук, профессор, профессор кафедры органической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Московского педагогического государственного университета
Соловьева Светлана Евгеньевна доктор химических наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории химии каликсаренов ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ
Ведущая организация Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук
Защита состоится 28 ноября 2012 г. в 14.30 на заседании диссертационного совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата химических наук, на соискание ученой степени доктора химических наук Д 022.005.01 при ФГБУН Институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН.
Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420088, Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А. Е.Арбузова КазНЦ РАН и по электронной почте mironov@iopc.ru.
Автореферат разослан 25 октября 2012 г.
Ученый секретарь [)
диссертационного совета ^С^УдЯя*^--
кандидат химических наук /ГУ Р.Г.Муратова.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Широкое применение фосфорсодержащих соединений в промышленности, медицине и в других областях науки и техники обуславливает постоянное внимание исследователей к данному классу соединений. Среди органических производных фосфора особенно важны фосфиноксиды, которые находят применение в качестве экстрагентов редких и цветных металлов, лигандов в металлокомплексном катализе, органокатализаторов, прекурсоров в синтезе фосфитов, антипиренов и пластификаторов, биологически активных веществ и т.п. Список областей применения фосфиноксидов велик, особенно их производных, несущих различные функциональные заместители (атомы фосфора и азота, карбонильную и гидроксильную группы и др.). Именно функционально замещенные фосфиноксиды наиболее перспективны для создания новых биологически активных соединений, экстрагентов, органокатализаторов. Фосфор-углеродные связи устойчивы к действию кислот и щелочей, в отличие от связей Р-О, присутствующих во всех соединениях фосфора в организме. Опять же, устойчивость фосфиноксидов к ферментам - гидролазам и трансферазам, расщепляющим связи Р-О, часто приводит к появлению новых видов биологической активности.
Фосфиноксиды, содержащие дополнительный функциональный фрагмент, такой как карбонильная и гидроксильная группы, позволяют проводить дальнейшую трансформацию структуры с помощью большого числа К-, Б-, Р-органических реагентов. Такая модификация даст возможность получать гетерополидентантные фосфиноксиды, в частности фосфиноксиды хелатного типа, эффективность которых может быть выше таковой обычных монодентатных производных. Велико значение комплексов гетерополидентатных фосфиноксидов с алюминием и металлами группы лантана для бурно развивающегося в последние годы направления - бифункционального катализа. Не менее важна роль фосфиноксидов, как эффективных лигандов для комплексообразования со щелочноземельными, цветными и редкоземельными металлами, что позволяет получать комплексы с уникальными свойствами, проводить высокоэффективную экстракцию различных металлов, в том числе радиоактивных, а также осуществлять селективное разделение смесей металлов.
Синтез ранее описанных функционализированных фосфиноксидов, является многостадийным и трудоемким процессом с невысокими выходами конечных продуктов, нередко требующим дорогостоящих исходных соединений и сложных катализаторов. Это, в свою очередь, приводит к меньшей распространенности фосфиноксидов с дополнительными функциями. Исходя из вышесказанного, разработка простой и удобной методологии синтеза фосфиноксидов, несущих дополнительные функции, является актуальной задачей.
Целью работы является: 1) разработка метода синтеза -оксоалкил- и -гид-роксибензилфосфиноксидов на основе реакции 1,2-оксафосфоленов и 1,2-оксабен-зофосфолов, содержащих одну эндоциклическую связь Р-С, с реагентами Гринья-ра; 2) изучение химических свойств -оксоалкилфосфиноксидов (реакции замещения и присоединения по группе С=0); 3) синтез, оценка экстракционных свойств и биологической активности -оксоалкилфосфиноксидов - аналогов известного лекарственного препарата «димефосфон», а также их аза-производных - конъюгз™™ с известными препаратами на основе никотиновой и изоникотиновой кислот.
ОТЫ. _______f________r rT__________________
синтеза функционализированных фосфиноксидов - диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов, алкил(алкил')[алкил(арил)]-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов и диалкил(диарил)-(2-гидроксибензил)фосфиноксидов, в том числе, фосфиноксидов с хиральным атомом фосфора, основанная на взаимодействии реагентов Гриньяра с различными доступными пятичленными фосфорными гетероциклами, содержащими одну эндоциклическую связь Р-С.
Впервые получен достаточно представительный ряд различных производных -оксоалкилфосфиноксидов, таких как арил- и гетарилгидразоны, азины, имины, спирты, кетали и дитиокетали. Впервые получены коньюгаты известного лекарственного препарата «димефосфон», а также -оксоалкилфосфиноксидов, с известным антитуберкулёзным препаратом «изониазид», обладающие заметно меньшей токсичностью по сравнению с последним.
На основании исследования химических свойств -оксоалкилфосфиноксидов выявлена специфика их реакционной способности, заключающаяся в резком снижении активности кислотно-катализируемых реакций присоединения по группе С=Ю благодаря конкурентному комплексообразованию с фосфорильной группой.
Практическая значимость работы. Предложен и реализован новый способ получения функционально замещенных фосфиноксидов из пятичленных фосфорных гетероциклов и различных магнийорганических соединений, защищенный патентом РФ. Разработанный подход позволяет получать фосфиноксиды с хиральным атомом фосфора, отличается простотой исполнения и доступностью исходных реагентов и приводит к целевым фосфиноксидам с высокими выходами, без протекания побочных реакций. Синтезировано более 45 новых соединений с различными заместителями при атоме фосфора. Некоторые из полученных соединений проявили себя как эффективные антипирены для композиций ПВХ. Они прошли первичную биологическую оценку на токсичность. Так, коньюгаты димефосфона и -оксоалкилфосфиноксидов с гидразидами изоникотииовой и никотиновой кислот при сохранении высокой антитуберкулёзной активности (на уровне изониазида и выше пиразинамида), в 10-18 раз менее токсичны.
Исследование экстракции ряда -оксоалкилфосфиноксидов, выполненное в жидкостном и мицеллярном вариантах, показало высокие значения извлекаемости ионов лантаноидов и актиноидов из водных растворов при низких значениях pH, которые достигают в некоторых случаях 99% для лантаноидов в мицеллярном варианте экстракции, и превышают 90% для актиноидов в жидкостном варианте экстракции.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на межд. конгрессе по орг. химии (Казань, 2011), 18 межд. конф. по химии фосфора (ICPC-XVni, Poland, Wroclaw, 2010), Всеросс. конф. «Итоги и перспективы химии элементоорг. соединений», посвященной 110-летию со дня рождения акад. А.Н. Несмеянова (Москва, 2009), XI, XII, XIII молодежных конф. по орг. химии (Екатеринбург, 2008; Суздаль, 2009; Новосибирск, 2010), совместной научной конф. CRDF и Мин. образов. РФ (Казань, 2008, 2009), итоговой научно-образ. конф. студентов и аспирантов КФ(П)У (Казань, 2009), II региональной научно-практ. конф. «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (КГМУ, Казань, 2009), Всеросс. конф. с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы орг. химии» (КГТУ, Казань, 2010), итоговых научных конф. ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН (Казань, 2009-2011).
Работа выполнена в ФГБУН Институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра РАН при поддержке грантов РФФИ ОФИ (09-03-97007-р_поволжье_а, 12-03-97042-р_поволжье_а), Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук МК-1172.2010.3. Работа входит в г/б тему ИОФХ им. АЕ.Арбузова КазНЦ РАН «Разработка методов синтеза соединений со связью фосфор-углерод и фосфор-кислород - основы создания функциональных материалов нового поколения» (№ гос. per. 0120-1157528). Часть работы выполнена в КФ(П)У.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах, содержит 12 таблиц, 21 рисунок и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения, в котором приведены рисунки спектров большинства полученных новых соединений. Первая глава представляет собой литературный обзор на тему «Синтез, химические свойства и применение -оксоал-килфосфонатов, -фосфинатов и -фосфиноксидов», в котором проанализировано современное состояние химии -оксоалкилфосфонатов, -фосфинатов и -фосфинокси-дов, а также области их практического применения. Вторая глава посвящена обсуждению полученных экспериментальных результатов. Третья глава содержит описание проведенных экспериментов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Химия фосфорорганических соединений интенсивно развивается по различным направлениям, среди которых актуальным является получите новых типов фосфорорганических лигандов и биологически активных соединений. Особый интерес вызывают фосфиноксиды - соединения с тремя связями Р-С, обладающие высокой стабильностью и комплексообразующими свойствами. Объединение в органической молекуле фосфорильного фрагмента и различных дополнительных функциональных групп, таких как СО, P(0)R2, ОН, OR, NR2, SR, придает ей новые, интересные в теоретическом и прикладном аспекте свойства, в частности, возможность хелатирования металлов, а также новые виды биологической активности. При этом имеет значение не просто комбинация фосфиноксидной и какой-либо другой функциональной группы, но и расстояние между ними. Простейшие незамещенные представители этого класса соединений легкодоступны, в то время как синтез более сложных фосфиноксидов, несущих атомы кислорода, серы, азота или фосфора в виде различных функциональных групп, часто довольно трудоемкий, требует дорогостоящих реактивов и катализаторов, приводя в целом к относительно низким выходам. Широко известные методы металлорганической химии также являются относительно дешевыми и простыми, однако они не позволяют получать соединения с активными функциональными группами.
Взаимодействие циклических производных фосфора ( 4 5), содержащих одну эндоциклическую связь Р-С, с магний-, литий- или цинкорганическими реагентами может привести не только к образованию новых связей Р-С, но также и к образованию дополнительной функциональной группы. Важность новых методов и подходов к синтезу этих соединений вытекает также из их структурного сходства с некоторыми хорошо известными медицинскими препаратами, такими как 0,0-диме-тил(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфонат («димефосфон»). Сами у-оксоалкилфосфо-новые кислоты и «димефосфон», обладают антидотными свойствами при отравлении антихолинэстеразными веществами [Б.А.Арбузов, А.О.Визель и др.ДАНСССР. 1968,
182, 101; Р.Р.Шагвдуллин, А.О.Визель ядр. Из». АН. Сер. хим., 2007, 1253]. ■ • • ;
1. Синтез диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов реакцией 3,3,5-триметил-2-хлор-1,2-оксафосфолен-2-оксида с реагентами Гриньяра
Нами впервые предложен и реализован новый подход к синтезу у-оксоалкил-фосфиноксидов на примере диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфішок-сидов. Подход заключается в введении в реакцию с магнийорганическими соединениями (реагентами Гриньяра) доступных фосфорных гетероциклов, содержащих, по крайней мере, одну связь Р-С, получаемых во возможности из максимально простых реагентов. Одним из таких гетероциклов является 3,3,5-триметил-2-хлор-1,2-оксафосфолен-2-оксид (1). Методы синтеза этого соединения базируются на реакциях очень простых и доступных соединений (например, ацетона и РС13, окиси мезитила, РС13 и уксусного ангидрида и др. [Б.А.Арбузов и др. ДАН СССР. 1967,176, 323; С.Х. Нуртдинов и др. ЖОХ. 1970, 40, 2377; С-Х-Нуртдинов и др. ЖОХ, 1970, 40, 2189].
Оказалось, что реакция соединения (1) ( Р 67.3 м.д.) с RMgX протекает однозначно лишь при соотношении 1 : 2, и приводит к диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидам (2-12) ( Р 54-61 м.д.), выделенным с высокими выходами (86-93%).
Ubl; .2RMgX \V l)^HuMêBT U,C6Bn-c
ТХ R -2MgClX ILAC1 2) Н->0 YX0H О 6 1 X = CI, Вг " о
2-12 > 13
Ri = Ш3 (12), а2Н5 (3), С,Н7 (4), С4ЬЬз (51 С5НП (6), (7), С8Н1б (8), СН2Ш=СН2 (9), РК (10), СН2Ші (11), 2-CH30-G6H4 (12)
Взаимодействие протекает в мягких условиях. При этом в реакцию легко вступают реагенты Гриньяра, полученные на основе первичных алифатических га-логеналканов и ароматических производных. Реагент Гриньяра, полученный на основе вторичного галогеналкана, такой как ^wczo-C6HuMgBr, реагирует только со связью Р-С1, не раскрывая фосфоленового цикла и образуя после гидролиза цикло-гексил(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиновую кислоту (13). Строение фосфинокси-да (12) и производного (13) было подтверждено данными РСА (на рис. 1, 2 приведена геометрия молекул). Вид спектра ЯМР 13С углеродов С'-Сб оксопентильного заместителя подобен для всех полученных фосфиноксидов (2-12) [в качестве примера на рис. 3 приведены спектры метил(2-метил-4-оксопент-2-ил)этилфосфинок-сида (3)]. В спектре ЯМР 3С-{*Н} в области слабых полей (5с 213 м.д.) присутствует дублет ( /рссс Ю-12 Гц), характерный для группы С=0; сигналы остальных sp -атомов углерода проявляются в области сильных полей. Углероды С1,6 резонируют в спектре ЯМР 13С в виде одного уширенного квартета с 6С 19-21 м.д. (VHC 128-129 Гц). В спектре ЯМР 13С-{'Н} углерод С3 проявляется в виде уширенного синглета, тогда как в спектре ЯМР 13С он превращается в уширенный триплет (VHc 125-128 Гц). Сигнал четвертичного углерода С2 имеет низкую интенсивность и проявляется в спектре ЯМР 13С-{'Н} в виде дублета (VPC 60-70 Гц), в то время как в спектре ЯМР 13С - в виде дублета мультиплетов. Метальная группа С5 проявляется в спектре ЯМР 13С-{'Н} в области 5С 19-32 м.д. и имеет вид либо уширенного
синглета, либо дублета с дальней константой от атома фосфора (4УрСссс 1-2 Гц); в спектре ЯМР 13С углерод С5 проявляется в виде квартета ('Уис 126-128 Гц).
Рис. 1. Геометрия фосфиноксида (12) в кристалле (здесь и на других рисунках при ведены 30 % тепловых эллипсоидов).
Рис. 2. Геометрия фосфината (13) в кристалле (2 независимые молекулы).
5 ! М
ьь
ІІЬ.
46
42
38
34
ІЗ
зо
26
22
18
14
10
м.д.
Рис. 3. Спектры ЯМР С, иС -{'Н} (150.9 МГц, СОС13) соединения (3).
2. Синтез (2-мегил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов, содержащих хиральный
атом фосфора
Разработка простых методов синтеза фосфиноксидов с несимметрично замещенным атомом фосфора является одним из актуальных направлений химии фос-форорганических соединений. Фосфиноксиды и фосфины с хиральным атомом фосфора, в том числе оптически активные, нашли успешное применение в качестве лигандов в металлокомплексных катализаторах в органическом, в том числе и в асимметрическом синтезе. Известны примеры их использования в качестве пести-
цвдов и биологически активных веществ [K.M.Pietrusiewiz etal. Chem. Rev. 1994, 94,1375]. Более широкое использование таких фосфиноксидов в значительной мере сдерживается сложностью методов их синтеза, особенно производных, содержащих дополнительные функциональные группы.
Для синтеза -оксоалкилфосфиноксидов, содержащих разные заместители у атома фосфора, нами был предложен аналогичный изложенному выше подход, заключающийся в использовании вместо оксафосфолена 1 его 2-алкильных производных - 2-алкил-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфол-4-ен-2-оксидов (14-16), которые так же как и соединение 1, легкодоступны по реакции окиси мезитила или диаце-тонового спирта с алкилдихлорфосфинами. Взаимодействие 1,2-оксафосфолен-2-оксидов (14-16) с R'MgX приводит к образованию фосфиноксидов (17-21) с несимметрично замещенным атомом фосфора с выходами > 95 % [В.Ф.Миронов, А.А. Костин и цр.ЖОрХ. 2010,46, 1103].
Olp^iO R'MgX
14-16
R -2MgC1X X = CI, Br;
О « * 17-21
R-Me (140, F.t (15), Ph (10) R = Me, R1 = Et (17), Pr (18), Bu (19); R = Eh, R1 = СН2РЬ (20); R = Et, R'1 = 2-MeO-C6R4
Благодаря особенностям структуры исходных фосфоленов (одна экзо- и одна эндоциклическая связи Р-С и реакционноспособная эндоциклическая связь Р-О) образование третьей связи Р-С происходит с высокой хемоселекгивностью без каких-либо побочных процессов, что обеспечивает высокую чистоту и выход фосфиноксидов (17-21), которые были получены в виде рацематов. На рис. 4 для примера приведен вид спектров ЯМР 13С, 13С-{'Н} в высокопольной области, где проявляются атомы углерода С'-С6 оксопентильного заместителя фосфиноксида (15).
ЬЬ
не
L
U
'НС
С3
if/7 iJpc
а
С5
с» с«
Л
in
с»
JL
v.
pc
С
с
-Л.
48 44 40 36 32 28 24 20 16 12
• мл.
Рис. 4. Фрагменты спектров ЯМР 13С, 13С-{'Н}(150.9 МГц, CDC13) соединения (15).
Рис. 5. Геометрия фосфиноксвда (21) в кристалле.
Строение (2-метил-4-оксопент-2-ил)-2-метоксифенилэтилфос-финоксида (21) было подтверждено методом РСА; на рис. 5 приведен вид молекулы в кристалле (для упрощения рисунка показан один из энантиомеров рацемической пары). Атом фосфора в этом соединении имеет искаженную тетраэдрическую конфигурацию.
3. Синтез Диалкил(арил)-(2-гидроксибензил)фосфиноксидов на основе 2-этокси-2-оксо-4,5-бензо-1,2-оксафосфола и
В качестве другого легко доступного фосфорного гетероцикла, на основе которого могли быть получены функционально замещенные фосфиноксиды, нами был выбран 2-этокси-2-оксо-4,5-бензо-1,2-оксафосфол (22) ( Р 45.9 м.д.), который можно получать по реакции салицилового спирта с триэтилфосфитом [Б.Е.Иванов, А.Б.Агеева. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1967,226].
:сс?с=
7
>Н-{31Р}
7.18
7.10
7.02
6.94
6.86 м.д.
Рис. 6. Низкопольные фрагменты спектров ЯМР 'Н, 'Н-{31Р} (400 МГц, СБС13)
фосфиноксида (23).
Бензофосфол (22) был вовлечен в реакции с алкил- и арилмагнийгалогенидами в соотношении 1 : 2. Именно такое соотношение обеспечивает высокую хемоселек-тивность процесса, который в целом протекает в более жестких условиях по сравнению с аналогичными реакциями оксафосфолена (1). При этом были получены диалкил(арил)-(2-гидроксибензил)фосфиноксиды (23-26) с хорошими выходами (53-63%).
Ч^Д^ОНАРШе Д, ТГФ
..... 22 71 К
R = Et (23), Pr (24), Bu (25), Ph (26) 23-26
Структура полученных гидроксифосфиноксидов (23-26) была подтверждена методами ИКС, ЯМР 31Р, 'Н, 13С и масс-спектрометрии. В спектре ЯМР 'Н диал-кил(2-гидроксибензил)фосфиноксидов (23-26) алкильные протоны резонируют в области сильных полей. Во всех спектрах соединений (23-26) имеется характерный дублет в области 1.16-3.15 м.д. ('jPC 11.9 Гц), который принадлежит протонам ме-тиленовой группы С1. Картина в спектрах ЯМР 'Н фосфиноксидов (23-26) в области резонанса ароматических протонов близка. На рис. 6 приведен фрагмент низко-польной области спектров ЯМР 'Н, 'Н-{31Р} производного (23). Характерной особенностью спектров является наличие констант дальнего ССВ с фосфором и протонами (JpcccH> Лгсссн, Лссссн, Jpccccch).
4. Некоторые химические свойства у-оксоалкилфосфиноксидов (реакции по
карбонильной группе)
Следующим этапом нашей работы являлось исследование химических свойств полученных соединений. В этом плане наиболее важным направлением на пути к синтезу биологически активных веществ является модификация у-оксоалкил-фосфиноксидов по карбонильной группе. Для этого нами были проведены реакции с различными N-нуклеофилами и получены оксимы, (ацил)гидразоны, азины, ими-ны. Известно, что оксимы обладают широким спектром биологической активности; некоторые их производные являются антидотами по отношению к фосфорсодержащим боевым отравляющим веществам [А.О.Визель, Р.С.Гараев. Новый аспект фармакологического подхода к соединениям фосфора. Казань: 2011, 189 с; Becker С. et al. Drug Test. Anal. 2010,2,460]. Учитывая этот факт, нами были синтезированы оксимы фосфиноксидов (27-31), реакцией -оксоалкифосфиноксидов (3, 5, 7, 10, 11) с хлоридом гид-роксиламмония в среде этанола в соотношении 1 : 1.5.
О 1) NH20H.HC1 ' О „ R = C2H5(27), 21 XaOIT/EtOH С,Н<3£>8),
O NaCt j.N /X Rb (30),
3, 5, 17, 10,11 HO 27.31 CH2Ph(31)
Оптимальными условиями процесса, которые были экспериментально подобраны, являются проведение реакции при охлаждении и медленное добавление раствора NaOH в этаноле к смеси фосфиноксида и H3N+OH СГ в этаноле. Все оксимы были получены с количественными выходами в виде смеси ¿^-изомеров в соотношении 3-5 : 1, что было установлено при помощи ЯМР. На рис. 7 приведена геометрия одного из выделенных преимущественных изомеров - оксима фосфиноксида (28) согласно данным РСА; им оказался E-изомер. Образование такой конфигурации может быть связано с выгодностью межмолекулярных водородных связей
между гидроксилышм протоном и фосфорильной группой, которые реализуются не только в кристалле этого соединения, но, по-видимому, и в растворе.
Реакцией нитро- и динитрофе-нилфенилгидразинов с -оксоалкил-фосфиноксидами были получены с высоким выходом соответствующие гидразоны (32-35).
Конденсация фосфиноксидов (35) с нитрофенилгидразинами проходит в кипящем бензоле с одновременной азеотропной отгонкой воды; о полноте протекания реакции легко судить по исчезновению нерастворимого в бензоле при нагревании осадка нитрофенилгидразина, и данным ИКС по исчезновению полосы, принадлежащей карбонильной группе кетона.
Рис. 7. Геометрия оксима (28) в кристалле.
^ ^ . НгЛ-!2-/>-МОг А.™ о
3-5
[О^Ы]
К = Е1 (32), Ви (33); [Рг (34), Ви (35)]
Н
32, 33 [34, 35]
-Я Я
Нами также был проведен синтез ацилгидразонов оксоалкилфосфиноксидов (36-39). В реакцию конденсации в условиях азеотропной отгонки вовлекали гидра-зиды никотиновой и изоникотиновой кислот (широко известные лекарственные препараты, обладающие антитуберкулёзной активностью). Соответствующие ацил-гидразоны (36-39) были выделены в кристаллическом виде.
О
3,4
РКН, Д
Я = Е1 (36,37), Рг (38, 39)
Не! = —£ ^ (36,38),
36-39
л />(37,39)
4 N
О
К
Контроль за полнотой протекания реакции также как и выше проводили методом ИКС по исчезновению интенсивной полосы поглощения 1700-1720 см"1, соответствующей колебаниям С=0-группы исходных фосфиноксидов (3, 4). Имеющаяся в ИК спектрах интенсивная полоса поглощения, относящаяся к валентным колебаниям гидразида С(0)Ч проявляется в другой области (1680 см-1) и не мешает осуществлению контроля за процессом. Все полученные соединения (36-39) были выделены в виде смеси £,2-томеров. Поскольку как сами гидразиды изоникотиновой и никотиновой кислот, так и их гидразоны являются известными противотуберкулёзными препаратами, было целесообразно получить коныогаты изоникоти-
ноилгидразида и никотиноилгидразида с известным лекарственным средством ди-мефосфон, (40). Соответствующие соединения (41, 42) были получены с целью оценки их антитуберкулезной активности в сопоставлении с токсичностью [Б.И.Бузыкин, Миронов В.Ф., Костин А.А. и др. Патент РФ № 2457212 (2012); Б.И.Бузыкин, Миронов В.Ф., Костин А.А. и др. Положит, реш. по заявке на патент РФ № 2011130393(20.07.2011) от 2012.07.26].
О
X
Не!
О
П.ОМе
УХ«
° 40
н
МеОНД
о
41,42
'Хх
Не1= —(ч N (41), —\\ /)
\\ о
.ОМе
и ОМе О
Рис. 8. Геометрия молекулы (41) в кристалле.
Строение соединений (41,42) доказано методами ЯМР, ИКС, а также РСА для полученных монокристаллов одного из выделенных геометрических изомеров (Е). На рис. 8, 9 приведена геометрия молекул.
С целью получения азинов была проведена реакция оксоалкилфосфиноксидов с гидразином. Азины перспективны в качестве лигандов для комплексообразова-ния, способных к полидентантному связыванию. В реакцию с гидразингидратом были вовлечены фосфиноксиды (4, 5) в соотношении 1 : 2.
4, 5 43, 44
Строение полученных азинов (43, 44) подтверждено методами ЯМР и ИКС. В спектре ЯМР Н усматривается только один набор сигналов, несмотря на то, что азины (43, 44) могут образоваться в виде смеси ЕЕ-, 22- и ^-изомеров. ЕЕ-, 22-Изомеры в спектре неразличимы, вероятно, вследствие наличия элемента симметрии - плоскости, которую можно провести между связью М-Т^. Следует заметить, что из-за влияния стерического фактора, образование гг-изомера маловероятно или, по крайней мере, весьма незначительно. Атомы водорода в спектре ЯМР 'Н £г-изомера также будут эквивалентны, поскольку в молекуле этого азина присутствует центр симметрии. Таким образом, в спектре ЯМР 'Н должно присутствовать два набора сигналов. По-видимому, значения химических сдвигов и КССВ настолько близки, что протоны проявляются в спектрах в виде одного набора уширенных сигналов. В спектре ЯМР 31Р разница между сигналами изомеров также невелика ( 0.7 м.д.).
Исследование комплексообразующих свойств полученных -оксоалкилфос-финоксидов является важным направлением ввиду доступности соединений и возможности внедрения в практику. Следует отметить, что замена ОО-группы на более донорную иминную может также привести к усилению комплексообразующих свойств по отношению к ионам цветных металлов. Для синтеза иминов, таких как соединения (45, 46) нами был использована реакция фосфиноксида (4) с бутил- и дециламинами. Реакцию осуществляли азеотропной отгонкой выделяющейся воды при нагревании смеси исходных соединений в бензоле. Полноту протекания также контролировали с помощью ИКС; при этом вместо полосы, относящейся к группе С-0 (1713 см" ) исходного соединения (4) появляется полоса 1650 см4, соответствующая валентным колебаниям имино-группы. В спектре ЯМР 31Р продуктов реакции (45, 46) присутствует один сигнал с Р 50.9 м.д.
Другой реакцией, которая была использована для модификации полученных фосфиноксидов, является восстановление карбонильной группы. В качестве восстанавливающего реагента был выбран КаВИ,, который оказался высоко хемосе-лективным и не затрагивал фосфорильную группу. Использование иЛ1Н4 могло привести к восстановлению обоих реакционных центров (С=0, Р=0); реакция Ме-ервейна-Пондорфа-Верлея в данном случае также не является оптимальным подходом из-за высокой склонности А1(Ш) к комплексообразованию с группой Р=0. Восстановление карбонильной группы в (2-метил-4-оксопент-2-ил)диалкилфос-финоксидах (3-7) приводит к образованию нового класса соединений - -гидрок-сифосфиноксидов (46-50), перспективных в плане биологической активности и комплексообразующих свойств.
1<рГ ^' = С.)Н9 (45), - С10Н2 | (46)
О
ЫаВН., 5 з и. Я
Я = С2Н5(46),
2-6
46-50
С,Н7(47), С4Н9 (48), С5Н„ (49), С(,Н,з (50).
Поскольку КаВН4 не является стереоселективным восстановителем, полученные спирты (46-50) были выделены в виде рацематов. О полной конверсии С=0-группы в ОН-группу судили по данным ИКС (исчезновение интенсивной полосы группы С=0 при 1700-1720 см"1 и появление характерной широкой полосы группы ОН при 3300-3500 см-1).
Известно, что фосфиноксиды являются прекурсорами в синтезе фосфинов, которые находят широкое применение в различных областях промышленности и науки; обычно их получают восстановлением фосфиноксидов. Однако при восстановлении -оксоалкилфосфиноксидов невозможно селективное восстановление Р=0 группы без введения защиты к карбонильной группе. С этой целью нами отработаны в экспериментальном плане методы введения катехольной и дитиолановой защиты в производные (3, 4). Наличие Р=0-группы в исходном карбонильном соединении неожиданным образом сказалось на реакционной способности таких фосфиноксидов. Так, при взаимодействии с пирокатехином в присутствии кислотного катализатора - и-толуолсульфокислоты заметное образование бензодиоксолана (51) происходило лишь при 1.1 -кратном избытке катализатора. Интересно отметить, что добавление последнего к диэтилфосфиноксиду (3) приводило к смещению сигнала фосфора в спектре ЯМР 31Р в более слабопольную область, что связано с конкурентным протонированием фосфорильной группы и соответствующей дезактивацией катализатора.
г» ,___г\ У^СгНз
Ц-С3Н7 Ш^н Р >Ос1чсл5
о з4 к.сА ® 51
Образование дитиолана (52) также происходило лишь в избытке хлороводоро-
да.
5. Биологическая активность диалкил-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксндов и их аза-производных
Для некоторых синтезированных фосфиноксидов (соединения 2-4) были проведены биологические исследования на мышах. В результате изучения токсичности фосфиноксидов (рис. 10, метод Беренса, внутрибрюшинный способ введения) было установлено, что соединение (2) является нетоксичным - даже в дозе > 8000 мг/кг оно не вызывало гибели животных, соединение (3) имело ЛД50 2514 ± 82 мг/кг. Наиболее токсичным оказался фосфиноксид (4) - ЛД50 661 ± 32 мг/кг. Токсичность димефосфона составляет 4000 мг/кг, т.е. фосфиноксиды являются либо малотоксичными, либо среднетоксичными соединениями. Видно, что токсичность увеличивается с увеличением длины алкильных заместителей при фосфоре. Полученные данные позволяют в дальнейшем приступить к оценке биологических свойств соединений (2-4) в сравнении с димефосфоном.
Полученные в данной работе изоникотиноил- и никотиноилгидразоны фосфиноксидов и димефосфона являются конъюгатами известного антитуберкулезного препарата изониазид, и было целесообразно оценить токсичность и антитуберкулезные свойства этих соединений. Известно, что изониазид (гидразид изоникоти-
новой кислоты),, несмотря на довольно "высокую эффективность, является весьма токсичным соединением (ЛД50 170 мг/кг), что накладывает ограничения на его применение. Конъюгация фосфиноксидов с изониазидом привела к существенному снижению токсичности соединений (36-38) при сохранении или незначительном снижении активности (см. табл. 1). Конъюгаты (36-38) можно отнести к классу малотоксичных соединений; здесь также усматривается увеличение токсичности с увеличением длины алкильных заместителей при атоме фосфора. Из данных табл. 1 видно, что соединения (36, 37) в 18 и -13 раз соответственно менее токсичны по сравнению изониазидом.
Таблица 1. Токсичность и антитуберкулёзная активность соединений (36-38) (МИК - минимальная ингибирующая концентрация; ЛД50 - летальная доза).
Соединение МИК, мкг/кг ЛД50, мг/кг
Н ^rf^NH "изониазиД" о 2 0.5 170
1.0 3076
37 0 0 5.0 2163
О^-Ъс* 38 0 N 5.0 1710
0 Й0Ме 10.0 2005
Ü^N.^JOCOMe 42 Д Ti ОМе 0 О 1.0 1 1788
В табл. 1 приведены также данные по никотиноил- и изоникотиноилгидразо-нам димефосфона (41, 42): здесь также отчетливо проявляется тенденция снижения токсичности при сохранении активности. Обращает на себя внимание еще один интересный факт (табл. 1) - высокая антитуберкулезная активность никотиноилгид-разонов (37, 42) на фоне имеющихся литературных данных о бесперспективности поиска антитуберкулезных препаратов в ряду гидразида никотиновой кислоты.
Исследования биологической активности соединений были проведены совместно с д.м.н., проф. P.C. Гараевым на кафедре фармакологии КГМУ и к.б.н. Р.В.Честновой (Республиканский противотуберкулёзный диспансер Минздрава РТ, г. Казань).
6. Экстракционные свойства некоторых диалкил(арил)-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфнноксидов
Все полученные соединения обладают хорошей растворимостью в органических растворителях, а первые представители, несущие этильные и пропильные заместители при атоме фосфора, растворимы в воде. Были проведены экстракционные испытания некоторых полученных фосфиноксидов методом мицеллярной экстракции ионов лантана, гадолиния и лютеция при варьируемой концентрации фосфиноксидов и азотной кислоты. При этом для всех изученных ионов металлов не удается выявить единой зависимости экстракционной способности от длины гидрофобного радикала при Р=0-группе, поскольку помимо электронодонорного эффекта длина гидрофобного заместителя влияет на растворимость лиганда и образуемого им комплекса. В связи с этим следует отметить, что водорастворимые и липофильные лиганды извлекают ионы металлов по разным механизмам. Так, для водорастворимых лигандов комплекс с ионом лантаноида образуется в водной фазе, в то время как липофильный лиганд координирует ионы металла в полярном слое мицелл.
Самым селективным экстрагентом в ряду лантан - гадолиний - лютеций является фосфиноксид (10) (табл. 2). В частности, степень мицеллярной экстракции иона Ьа + фосфиноксидом (10) примерно в 4.5 раза превышает аналогичные величины для ионов Сс13+ и Ьи3+. Вторым по селективности является соединение (6). Для остальных фосфиноксидов селективность невысока.
Таблица 2. Данные по экстракции Ьа, 0(1 и Ьи; С^ш) 1.7-1СГ4 М, Стх-юо 2-10"2 М.
Тхк« [НЫОз], М (ммоль/л)
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Я = С3Н7(4) Ьа 17 46 35 22 26 68 50 22 36 43
ва 50 59 50 38 59 39 47 59 41 35
Ьи 10 46 39 58 60 59 77 57 59 39
Я = СдН9 (5) Ьа 53 72 11 26 49 56 62 5 68 67
Ос! 19 27 29 11 17 26 7 9 11 48
Ьи 10 54 66 70 70 82 71 66 41 34
К = С5Н11 (6) Ьа 48 46 0 0 44 69 42 5 76 99
вё 26 49 34 28 38 53 79 60 64 71
Ьи 5 5 5 17 19 37 42 8 21 31
К. = С6Н„(7) Ьа 63 36 0 30 34 41 56 0 59 75
ва 31 42 42 47 50 61 58 34 12 60
Ьи 45 74 71 40 41 78 77 45 48 72
Я = РЬ (10) Ьа 62 67 35 29 25 13 4 3 3 2
вс! 5 49 35 37 12 17 17 18 16 16
Ьи 9 26 24 19 14 13 13 1 4 10
Количество извлеченного катиона (%)
Таким образом, анализируя полученные данные, можно отметить, что корреляция «строение - экстракционная способность» зависит не только от строения
экстрагентов и их растворимости, но и от концентрации азотной кислоты. Влияние концентрации азотной кислоты на степень мицеллярной экстракции ионов лантаноидов производными фосфиноксидов существенно отличается от таковой для жидкостной экстракции.
Оксоалкилосфиноксиды (4-8, 10) были исследованы в извлечении лантанидов и актинидов методом жидкостной экстракции в сравнении с известными фосфо-рилсодержащими экстрагентами (53-55) в одних и тех же экспериментальных условиях. Оказалось, что все исследованные оксоалкилфосфиноксиды (4-8, 10) значительно эффективнее экстрагируют тяжелые лантаниды (Но, УЬ), уран и торий, чем эталонные лиганды (53-55). При этом соединения (4-8) с алкильными заместителями при атоме фосфора превосходят по эффективности и селективности фосфи-ноксид (10) с РЬ-заместителями при фосфоре. Особенно эффективно производные (4-8) экстрагируют уран: степень извлечения превышает 90 %.
В отличие от урана, торий экстрагируется всеми соединениями (4-8, 10) независимо от типа заместителей с близкой эффективностью, однако степень извлечения ТЬ(ГУ) составляет -75%. Кроме того, независимо от строения заместителей при атоме фосфора все исследованные фосфиноксиды не только гораздо эффективнее экстрагируют лантаниды из азотнокислых сред, чем эталонные лиганды (53-55), но и проявляют довольно высокую селективность в отношении пар тяжелых и легких лантанидов (рис. 10).
О
К = С3Н7 (4), С4Нц (5), С5Н„ (6), С6НП(7), С8Н17(8),РЬ(10) РЬ2Р(0)СН2С(0)М(С4Н,)2 (53) (С8Н17)зР(0) (54) (С4Н90)3Р(0) (55)
.ш
Рис. 10. Сравнение коэффициентов распределения Ьа1П, Шш, Но1", УЬ ПРИ экстракции оксоалкилфосфиноксидами (4-8, 10) и (53-55) (0.01 моль/л раствор в СНС13) из НЫ03 (1.65 моль/л).
Таким образом, исследованные фосфиноксиды с -оксоалкильными группами являются более эффективными и селективными экстрагентами, чем известные КМФО (53), ТОФО (54) и ТБФ (55), при извлечении урана, тория, тяжелых (Но, УЬ) и легких (Ьа, N<1) лантанидов из азотнокислых растворов в хлороформ.
Испытания экстракционных свойств диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов (4-8, 10) проведены совместно с д.х.н. А.Р.Мустафиной (ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН, лаборатория физико-химии супрамолекулярных систем) и чл.-корр. РАН И.Г.Тананаевым (Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН).
6. Антипиреновые свойства некоторых диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов
В табл. 2 представлены примеры изучения антипиреновых свойств фосфинок-сидов (3, 4, 12) в стандартных поливинилхлоридных (ПВХ) композициях, показывающие их высокие антипиреновые свойства. Определение уровня пожаробезопасных свойств проводили на образцах пленок по показателям горючести методом кислородного индекса (КИ) и группе распространения пламени (РП). Как следует из данных таблицы, образцы с добавкой оксоалкилфосфиноксидов (3, 4, 12) позволяют по обоим показателям (КИ и РП) значительно улучшить пожаробезопасные свойства ПВХ-композиции.
Таблица 3. Оценка антипиреновых свойств фосфиноксидов (3, 4,12) в ПВХ-
композиции.
Образец Горючесть по кислородному индексу, % (по ГОСТ 12.1.044-89) Группа распространения пламени (по ГОСТ Р 51032-97)
Стандарт (ПВХ + диок-тилфталат + стеарат кальция) 24.3 РП 3 (умеренно-распространяющееся пламя)
Стандарт + (3) (10 %) 31.7 РП 1 (нераспространяю-щееся пламя)
Стандарт + (4) (10 %) 33.8 РП 1
Стандарт + (12) (10 %) 34.7 РП 1
Выводы
1. Разработана удобная и простая методология синтеза фосфиноксидов, содержащих в качестве дополнительного функционального заместителя у-оксоалкильный или у-гидроксибензильный заместитель, основанная на взаимодействии пятичлен-ных фосфорсодержащих гетероциклов, содержащих одну эндоциклическую связь Р-С, с магнийорганическими соединениями. Эта методология реализована на примере реакций 3,3,5-триметил-2-хлор-1,2-оксафосфолен-2-оксида и 2-этоксибензо-1,2-оксафосфол-2-оксида с алкил(арил)магнийорганическими соединениями, которые приводят к целевым соединениям с выходами более 80 % без образования каких* либо побочных продуктов.
2. Показано, что реакция 2-алкил-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолен-2-оксида с реагентами Гриньяра позволяет получать (2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксиды, содержащие хиральный атом фосфора без образования побочных продуктов с выходами, превышающими 80 %.
3. Выявлена специфика реакционной способности (2-метил-4-оксопент-2-ил)фос-финоксидов, заключающаяся в заметном снижении скоростей кислотно катализируемых реакций присоединения по карбонильной группе у-оксоалкилфосфин-оксидов за счет конкурентного комплексообразования катализатора по фосфориль-ной группе.
4. На основании исследования токсичности и антитуберкулёзной активности конъ-югатов (у-оксоалкил)диалкилфосфиноксидов и препарата «димефосфон» с гидра-
зидами никотиновой и изоникотиновой (изониазид) кислот установлено, что конъ-югаты сохраняют антитуберкулёзную активность на уровне изониазида при заметном снижении токсичности (более, чем в 10 раз).
5. Установлено, что ряд ( -оксоалкил)диалкилфосфиноксидов проявляет высокие экстракционные свойства при экстракции ионов лантанидов и актинидов в мицел-лярном и жидкостном вариантах, что может найти применение при концентрировании и разделении ионов редкоземельных элементов. Так, при мицелярной экстракции (2-метил-4-оксопеит-2-ил)дипентилфосфиноксидом степень экстракции ионов лантана составляет 99% (pH 1.0), гадолиния - 79% (pH 0.7); степень экстракции ионов лютеция (Ш) (pH 0.6) дибутил-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфинокси-дом составляет 82%.
6. Выявлены высокие антипиреновые свойства ( -оксоалкил)диалкилфосфин-оксидов в стандартных поливинилхлоридных (ПВХ) композициях, позволяющие значительно улучшить пожаробезопасные свойства ПВХ-композиции по показателям кислородного индекса (КИ) и распространения пламени (РП).
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
Статьи:
1. Татаринов Д.А., Миронов В.Ф., Баронова Т.А., Костин A.A., Бузыкин Б.И.. Простой подход к синтезу несимметрично замещенных ( -оксоалкил) фосфи-ноксидов. II ЖОрХ, - 2010, - Т. 46, - В. 7, - С. 1103-1104.
2. Татаринов Д.А., Миронов В.Ф., Костин A.A., Баронова Т.А., Бузыкин Б.И. Реакция 2,2,5-триметил-2-хлор-1,2-оксафосфолен-2-оксида с реагентами Гринья-ра - удобный подход к синтезу диалкил(диарил)-(1-метил-4-оксопент-2-ил) фосфиноксидов. И ЖОХ, - 2010, - Т. 80, - В. 7, - С. 1211-1213.
3. Tatarinov D.A., Mironov V.F., Baronova Т.А., Kostin A.A., Krivolapov D.B., Buzykin B.I., Litvinov I.A.. New synthesis of phosphine oxides bearing a 2-methyl-4-oxopent-2-yl substituent. II Mendeleev Commun., 2010, - Vol. 20, N. 2, - P. 86-88.
4. Tatarinov D.A., Mironov V.F., Kostin A.A., Nemtarev A.V., Baronova T.A., Buzykin B.I., Elistratova Yu.G.. A New Versatile Synthesis of Functionalized Phosphine Oxides - Efficient Ligandsfor Rare-Earth Metals Extraction II Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 2011, - Vol. 186, - P. 694-697.
5. Сафиулина A.M., Матвеева А.Г., Дворянчикова Т.К., Синегрибова O.A., Ту А.М., Татаринов Д.А., Костин A.A., Миронов В.Ф., Тананаев И.Г. Ацетилсо-держащие фосфиноксиды как экстрагенты для извлечения актинидов и лантанидов II Изв. АН, Сер. Хим., - 2012, № 2, - С. 390-396.
Патенты РФ:
6. Миронов В.Ф., Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Коновалов А.И., Костин A.A., Крыштоб В.И.. Способ получения диалкил(арил)-1,1-диметил-3-оксобут-1-илфосфиноксидов. И Патент РФ № 2374260 (2009). Б.И. 2009. № 23.
7. Бузыкин Б.И., Набиуллин В.Н., Миронов В.Ф., Честнова Р.В., Гараев P.C., Ка-шапов Л.Р., Миронова Е.В., Татаринов Д.А., Костин A.A. Изоникотиноилгидра-зон димефосфона, обладающий противотуберкулёзной активностью II Патент РФ № 2457212 (2012). Б.И. 2012. № 21.
8. Бузыкин Б.И., Набиуллин В.Н., Миронов В.Ф., Честнова Р.В., Гараев P.C., Капталов JI.P., Миронова Е.В., Татаринов Д.А., Костин A.A. Никотиноилгидразон
duмефосфона, обладающий противотуберкулёзной активностью. // Положит, реш. по заявке на патент РФ № 2011130393(20.07.2011) от 2012.07.26.
Тезисы докладов:
9. Костин A.A., Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Миронов В.Ф. Новый метод синтеза фосфиноксидов с карбонильной группой в у-положении. // Совместная про-гр. CRDF и Мин. образ. РФ. Тезисы докл. Казань, - 2008, - С. 48.
10. Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Вараксина E.H., Костин A.A., Миронов В.Ф., Коновалов А.И. Синтез функционализированных фосфиноксидов в реакциях циклических фосфонатов и фосфинатов с металлорганическими реагентами. II XI Молодежная конф. по орг. химии, посвященная 110-летию со дня рождения И.Я.Постовского. Екатеринбург 23-29 ноября, 2008, - С. 195-197.
П.Костин A.A., Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Миронов В.Ф., Бузыкин Б.И. Получение у-оксоалкилфосфиноксидов и их модификация по карбонильной группе. II Совместная прогр. CRDF и Мин. образ. РФ. Тезисы докл. Казань, 2009, С. 50.
12. Костин A.A., Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Миронов В.Ф., Бузыкин Б.И., Га-раев P.C. Новый подход к синтезу у-оксофосфиноксидов - структурных аналогов димефосфона. И II Регионально научно-практическая конференция «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений». КГМУ Кафедра общ. орг. химии. Тезисы докладов. Казань, - 2009, - С. 72-73.
13.Костин A.A., Татаринов Д.А., Баронова Т.А., Миронов В.Ф., Бузыкин Б.И. Эффективный синтез новых у-оксоалкилфосфиноксидов и их азаапалогов со связью C=N. И ХП Молодежная конф. по орг. химии. Суздаль, - 2009, - С. 102-103.
14. Mironov V.F., Tatarinov D.A., Baronova Т.A., Kostin A.A., Buzykin B.I. A versatile approach to the synthesis of asymmetrical 3-oxoalkylphosphine oxides. II Всероссийская конф. «Итоги и перспективы химии элементоорг. соединений», посвященная 110-летаю со дня рожд. акад. А.Н.Несмеянова. - 2009, - Р. 268.
15. Костин A.A., Татаринов Д.А., Миронов В.Ф. Синтез и некоторые свойства у-оксофосфиноксидов. II Итоговая научно-образ. конф. студентов и аспирантов Казанского госуд. ун-та. Казань, - 2009, - С. 68.
16. Tatarinov D.A., Mironov V.F., Kostin A.A., Baronova Т.A., Nemtarev A.V., Buzykin В.I., Elistratova Yu.G. The New versatile synthesis of functionalized phos-phine oxides - efficient ligands for the rare-earth metals extraction. И 18th Internat. Conf. on Phosphorus Chemistry. Poland, Wroclaw July 11-15th, - 2010, - P. 20.
17. Костин A.A., Татаринов Д.А., Баронова T.A., Бузыкин Б.И., Миронов В.Ф. Простой способ получения диалкил(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов и их химическая модификация. II XIII Молодежная школа-конф. «Актуальные проблемы орг. химии». Новосибирск 12-19 сентября, - 2010, - С. 50.
18. Костин A.A., Татаринов Д.А., Елистратова Ю.Г., Баронова Т.А., Миронов В.Ф. Синтез и некоторые данные об экстракционных и химических свойствах гам-ма-оксоалкилфосфиноксидов. II Всерос. конф. с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы орг. химии». КГТУ, Казань, - 2010, - С. 40.
19. Kostin A.A., Tatarinov D.A., Mironov V.F., Buzykin B.I. The Synthesis chemical properties of gamma-oxoalkyl-phosphine oxides. II Internat. Congress on Organic Chemistry. Russia, Kazan September 18-23, - 2011, - P. 429.
Отпечано ООО "Куранты" Тел.: 211-40-50 420029 г. Казань, ул. Журналистов 1/16, оф. 317, ИНН 1660143688 Зак. 7856, 2012 г., Тираж 130 шт.
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.
Глава I. Синтез, химические свойства и применение у-оксоалкилфосфонатов, -фосфи-натов и -фосфиноксидов (Литературный обзор).
1.1. Получение у-оксоалкилфосфорных соединений.
1.1.1. Присоединение гидрофосфорильных соединений к а,(3-ненасыщенным карбонильным соединениям.
1.1.2. Органокатализ.
1.1.3. Присоединение фосфинов.
1.1.4. Реакции галогенидов Р (III) с Р-кетоспиртами.
1.1.5. Реакции замещения галогена фосфид-анионами.
1.1.6 Реакции PR3 с карбонилсодержащими электрофильными реагентами.
1.1.7. Использование металлорганических соединений.
1.1.8. Модификация фосфорильных соединений.
1.2. Химические свойства у-оксоалкилфосфонатов, -фосфинатов и -фосфиноксидов
1.2.1. Применение у-оксоалкилфосфорсодержащих соединений в синтезе.
1.2.2. Биологические'свойства.Г.
Актуальность работы. Широкое применение фосфорсодержащих соединений в промышленности, медицине и в других областях науки и техники обуславливает постоянное внимание исследователей к данному классу соединений. Среди органических производных фосфора особенно важны фосфиноксиды, которые находят применение в качестве экстрагентов редких и цветных металлов, лигандов в металлоком-плексном катализе, органокатализаторов, прекурсоров в синтезе фосфинов, антипи-ренов и пластификаторов, биологически активных веществ и т.п. Список областей применения фосфиноксидов велик, особенно их производных, несущих различные функциональные заместители (атомы фосфора и азота, карбонильную и гидроксиль-ную группы и др.). Именно функционально замещённые фосфиноксиды наиболее перспективны для создания новых биологически активных соединений, экстрагентов, органокатализаторов. Фосфор-углеродные связи устойчивы к действию кислот и щелочей, в отличие от связей Р-О, присутствующих во всех соединениях фосфора в организме. Опять же, устойчивость фосфиноксидов к ферментам - гидролазам и трансферазам, расщепляющим связи Р-О, часто приводит к появлению новых видов биологической активности.
Фосфиноксиды, содержащий дополнительный функциональный фрагмент, такой как карбонильная и гидроксильная группы, позволяют проводить дальнейшую трансформацию структуры с помощью большого числа 8-, Р-органических реагентов. Такая модификация даст возможность получать гетерополидентатные фосфиноксиды, в частности фосфиноксиды хелатного типа, эффективность которых может быть выше таковой обычных монодентатных производных. Велико значение комплексов ге-терополидентатных фосфиноксидов с алюминием и металлами группы лантана для бурно развивающегося в последние годы направления - бифункционального катализа. Не менее важна роль фосфиноксидов, как эффективных лигандов для комплексо-образования со щелочноземельными, цветными и редкоземельными металлами, что позволяет получать комплексы с уникальными свойствами, проводить высокоэффективную экстракцию различных металлов, в том числе радиоактивных, а также осуществлять селективное разделение смесей металлов.
Синтез ранее описанных функционализированных фосфиноксидов, является многостадийным и трудоемким процессом с невысокими выходами конечных продуктов, нередко требующим дорогостоящих исходных соединений и сложных катализаторов. Это, в свою очередь, приводит к меньшей распространенности фосфиноксидов с дополнительными функциями. Исходя из вышесказанного, разработка простой и удобной методологии синтеза фосфиноксидов, несущих дополнительные функции, является актуальной задачей.
Целью работы является: 1) разработка метода синтеза у-оксоалкил- и у-гид-роксибензилфосфиноксидов на основе реакции 1,2-оксафосфоленов и 1,2-оксабен-зофосфолов, содержащих одну эндоциклическую связь Р-С, с реагентами Гриньяра; 2) изучение химических свойств у-оксоалкилфосфиноксидов (реакции замещения и присоединения по группе С=0); 3) синтез, оценка экстракционных свойств и биологической активности у-оксоалкилфосфиноксидов - аналогов известного лекарственного препарата «димефосфон», а также их аза-производных — конъюгатов с известными препаратами на основе никотиновой и изоникотиновой кислот.
Научная новизна работы. В данной работе предложена общая методология синтеза функционализированных фосфиноксидов - диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксо-пент-2-ил)фосфиноксидов, алкил(алкил')[алкил(арил)]-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фос-финоксидов и диалкил(диарил)-(2:гидроксибензил)фосфиноксидов, в том числе, фосфиноксидов с хиральным атомом фосфора, основанная на взаимодействии реагентов Гриньяра с различными доступными пятичленными фосфорными гетероциклами, содержащими одну эндоциклическую связь Р-С.
Впервые получен достаточно представительный ряд различных производных у-оксоалкилфосфиноксидов, таких как арил- и гетарилгидразоны, азины, имины, спирты, кетали и дитиокетали. Впервые получены конъюгаты известного лекарственного препарата «димефосфон», а также у-оксоалкилфосфиноксидов, с известным антитуберкулёзным препаратом «изониазид», обладающие заметно меньшей токсичностью по сравнению с последним.
На основании исследования химических свойств у-оксоалкилфосфиноксидов выявлена специфика их реакционной способности, заключающаяся в резком снижении скорости кислотно-катализируемых реакций присоединения по группе С=0 благодаря конкурентному комплексообразованию с фосфорильной группой.
Практическая значимость работы. Предложен и реализован новый способ получения функционально замещённых фосфиноксидов из пятичленных фосфорных ге-тероциклов и различных магнийорганических соединений, защищенный патентом РФ. Разработанный подход позволяет получать фосфиноксиды с хиральным атомом фосфора, отличается простотой исполнения и доступностью исходных реагентов и приводит к целевым фосфиноксидам с высокими выходами, без протекания побочных реакций. Синтезировано более 45 новых соединений с различными заместителями при атоме фосфора. Некоторые из полученных соединений проявили себя как эффективные антипирены для композиций ПВХ. Они прошли первичную биологическую оценку на токсичность. Так, конъюгаты димефосфона и у-оксоалкилфосфиноксидов с гидразидами изоникотиновой и никотиновой кислот при сохранении высокой антитуберкулёзной активности (на уровне изониазида и выше пиразинамида), в 10-18 раз менее токсичны.
Исследование экстракции ряда у-оксоалкилфосфиноксидов, выполненное в жидкостном и мицеллярном вариантах, показало высокие значения извлекаемости ионов лантаноидов и актиноидов из водных растворов при низких значениях рН, которые достигают в некоторых случаях 99% для лантаноидов в мицеллярном варианте экстракции, и превышают 90% для актиноидов в жидкостном варианте экстракции.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Международном конгрессе по органической химии (International Congress on Organic Chemistry, Kazan, 2011), 18 Международной конференции по химии фосфора (ICPC-XVIII, Poland, Wroclaw, 2010), Всероссийской конференции «Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений», посвященной 110-летию со дня рождения акад. А.Н.Несмеянова (Москва, 2009), XI, XII, XIII Молодежных конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2008; Суздаль, 2009; Новосибирск, 2010), Совместной научной конференции CRDF и министерство образования РФ (Казань, 2008, 2009), Итоговой научно-образовательной конференции студентов и аспирантов КФ(П)У (Казань, 2009), II Региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (КГМУ, Казань, 2009), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии»(КГТУ, Казань, 2010), итоговых научных конференциях ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН (Казань, 2009-2011).
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук при поддержке грантов РФФИ ОФИ (09-03-97007-рповолжьеа, 12-03-97042-рповолжьеа), Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук МК-1172.2010.3. Работа входит в г/б тему «Разработка методов синтеза соединений со связью фосфор-углерод и фосфор-кислород - основы создания функциональных материалов нового поколения» (№ гос. регистр. 01201157528). Часть работы выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М.Бутлерова в Федеральном государственном автономном учреждении высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет».
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах, содержит 12 таблиц, 22 рисунка и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения, в котором приведены рисунки спектров большинства полученных новых соединений. Первая глава представляет собой литературный обзор на тему «Синтез, химические свойства и применение у-оксоалкил-фосфонатов, -фосфинатов и -фосфиноксидов», в котором проанализировано современное состояние химии у-оксоалкилфосфонатов, -фосфинатов и -фосфиноксидов, а также области их практического применения. Вторая глава посвящена обсуждению полученных экспериментальных результатов. Третья глава содержит описание проведённых экспериментов.
выводы
1. Разработана удобная и простая методология синтеза фосфиноксидов, содержащих в качестве дополнительного функционального заместителя у-оксоалкильный или у-гидроксибензильный заместитель, основанная на взаимодействии пятичленных фосфорсодержащих гетероциклов, содержащих одну эндоциклическую связь Р-С, с магнийорганическими соединениями. Эта методология реализована на примере реакций 3,3,5-триметил-2-хлор-1,2-оксафосфолен-2-оксида и 2-этоксибензо-1,2-оксафос-фол-2-оксида с алкил(арил)магнийорганическими соединениями, которые приводят к целевым соединениям с выходами более 80 % без образования каких-либо побочных продуктов.
2. Показано, что реакция 2-алкил-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолен-2-оксида с реагентами Гриньяра позволяет получать (2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксиды, содержащие хиральный атом фосфора без образования побочных продуктов с выходами, превышающими 80 %.
3. Выявлена специфика реакционной способности (2-метил-4-оксопент-2-ил)-фосфиноксидов, заключающаяся в заметном снижении скоростей кислотно катализируемых реакций присоединения по карбонильной группе у-оксоалкилфосфиноксидов за счет конкурентного комплексообразования катализатора по фосфорильной группе.
4. На основании исследования токсичности и антитуберкулёзной активности конъюгатов (у-оксоалкил)диалкилфосфиноксидов и препарата «димефосфон» с гид-разидами никотиновой и изоникотиновой (изониазид) кислот установлено, что конъ-югаты сохраняют антитуберкулёзную активность на уровне изониазида при заметном снижении токсичности (более, чем в 10 раз).
5. Установлено, что ряд (у-оксоалкил)диалкилфосфиноксидов проявляет высокие экстракционные свойства при экстракции ионов лантанидов и актинидов в ми-целлярном и жидкостном вариантах, что может найти применение при концентрировании и разделении ионов редкоземельных элементов. Так, при мицелярной экстракции (2-метил-4-оксопент-2-ил)дипентилфосфиноксидом степень экстракции ионов лантана составляет 99% (рН 1.0), гадолиния (III) - 79% (рН 0.7); степень экстракции ионов лютеция (III) (рН 0.6) дибутил-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфинноксидом составляет 82%.
6. Выявлены высокие антипиреновые свойства (у-оксоалкил)диалкилфосфин-оксидов в стандартных поливинилхлоридных (ПВХ) композициях, позволяющие значительно улучшить пожаробезопасные свойства ПВХ-композиции по показателям кислородного индекса (КИ) и распространения пламени (РП).
1. Enders, D. The Phospha-Michael Addition in Organic Synthesis. Text] / D.Enders, A.Saint-Dizier, M.-I.Lannou, A.Lenzen // Eur. J. Org. Chem. 2006. - V. 2006. - N 1. - P. 29-49.
2. Пудовик A.H. Присоединение диалкилфосфористых кислот к непредельным соединениям III. Новый метод синтеза Р-кетофосфиновых эфиров Текст] // ЖОХ. -1952. Т. 22. - В. 1-3. - С. 462-467.
3. Пудовик А.Н. Присоединение диалкилфосфористых кислот к непредельным соединениям VII. Присоединение диалкилфосфористых кислот к а,Р-непредельным кетонам алифатического ряда // ЖОХ. 1952. - Т. 22. - В. 8. - С. 1371-1377.
4. Rauhut, М.М. Reactions of bis(2-cyanoethyl)phosphine oxide Text] / M.M. Rauhut, H.A.Currier // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. - N 11. - P. 4628-4632.
5. Арбузов, Б.А. 1,2-Присоединение диметилтриметилсилилфосфита к бензальцето-ну Текст] / Б. А Арбузов, Г.А.Тудрий // ЖОХ. -1981. Т. 51. - В. 2. - С. 467.
6. Пудовик, А.Н. Дикетен в фосфорорганическом синтезе Текст] / А.Н.Пудовик,
7. A.А.Собанов, И.В.Бахтиярова, М.Г.Зимин // ЖОХ. 1983. - Т. 53. - В. 12. - С. 26652669.
8. Собанов, А.А. О взаимодействии окиси мезитила с дибутилфосфиноксидом Текст] / АА.Собанов, И.В.Бахтиярова, М.Г.Зимин, А.Н.Пудовик // ЖОХ. 1986. - Т. 56.-В. 3.-С. 711.
9. Рулев, А.Ю. Капто-Дативные ацетиленамины в реакции с диалкилфосфитами: One-pot-превращение а-формилированных енаминов в эфиры НК-дизамещенных ос-аминокислот Текст] / А.Ю.Рулев, Л.ИЛарина, М.Г.Воронков // ЖОХ. 2001. - Т. 71.1. B. 12. С. 1996-2000.
10. Zhao, D. Zinc-Mediated asymmetric additions of dialkylphosphine oxides to cc,p-unsaturated ketones and N-sulflnylimines Text] / D.Zhao, L.Mao, D.Yang, R.Wang // J. Org. Chem. 2010. - V. 75. - N 20. - P. 6756-6763.
11. Cann, P.F. Electrophilic substitution at phosphorus : Reactions of diphenylphosphinyl systems with carbonyl compounds Text] / P.F.Cann, S.Warren, M.R.Williams // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1972. - P. 2377-2382.
12. Петров K.A., Чаузов B.A., Покатун В.П. у-Оксофосфиноксиды и а-дифосфиноксиды Текст. / К.А.Петров, В.А.Чаузов, В.П.Покатун // ЖОХ. 1983. - Т. 53. - В. 3. - С. 541-545.
13. Певзнер, J1.M. Присоединение диэтилфосфита к фурилалкенам Текст] / JI.M. Певзнер, В.М.Игнатьев, Б.И.Ионин // ЖОХ. 1984. - Т. 54. - В. 1. - С. 69-71.
14. Зимин, М.Г. Реакции производных кислот Р(Ш) с тиокетонами и свойства продуктов присоединения Текст] / М.Г.Зимин, А.Р.Бурилов, А.Н.Пудовик // ЖОХ. -1984.-Т. 54,-В. 1.-С. 41-47.
15. Zhao, Y.-F. The reaction of acetylacetone with dialkylphosphites: Synthesis of dialkyl l-methyl-3-oxo-l-butenylphosphonates Text] / Y.-F.Zhao, S.-Z.Wei, A.-T.Song, C.Zhai // Phosphorous. Sulfur. Silicon. Relat. Elem. 1987. - V. 33. - N 1-2. - P. 53-59.
16. Semenzin, D. Dual radical/polar Pudovik reaction: Application field of new activation methods Text] / D.Semenzin, G.Etemad-Moghadam, D.Albouy, O.Diallo, M.Koenig // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - N 8. - P. 2414-2422.
17. Nakamura, К. Total Synthesis of (±)-Phosphonothrixin, a Novel Herbicidal Antibiotic Containing C-P Bond Text] / K.Nakamura, T.Kimura, H.Kanno, E.Takahashi // J. Antibiotics. 1995. - V. 48. - N 10. - P. 1134-1137.
18. Nakamura, K. Synthesis and biological activities of phosphonothrixin Text] / K. Nakamura, T.Kimura, E.Takahashi // Phosphorus. Sulfur. Silicon. Relat. Elem. 1999. - V. 144-146. -N 1.- P. 613-616.
19. Lavilla, R. Oxidative diphosphonylation of 1,4-dihydropyridines and pyridinium salts Text] / RXavilla, A.Spada, J.Bosch // Org. Lett. 2000. - V. 2. - N 11. - P. 1533-1535.
20. Колесник, В.Д. Получение хиральных фосфорорганических соединений реакций дибензилфосфиноксида с а,р-непредельными кетонами терпенового ряда Текст] / В .Д.Колесник, А.В.Ткачев // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - Т. 52. - № 3. - С. 603-610.
21. Khachatryan, R.A. Synthesis and heterocyclization of (5-aroyl-a-diphenylphosphoryl-propionic acids Text] / R.A.Khachatryan, RJ.Khachikyan, N.V.Karamyan, G.A.Panosyan, M.G.Indzhikyan // Chem. Het. Сотр. 2004. - V. 40. - N 4. - P. 446-451.
22. Stockland Jr., R.A. Microwave-Assisted Regioselective Addition of P(0)-H Bonds to Alkenes without Added Solvent or Catalyst Text] / R.A.Stockland Jr., R.I.Taylor, L.E.Thompson, P.B.Patel // Org. Lett. 2005. - V. 7. - N 5. - P. 851-853.
23. Russo, A. Asymmetric Organocatalytic conjugate addition of diarylphosphane oxides to chalcones Text] / A.Russo, A.Lattanzi // Eur. J. Org. Chem. 2010. - V. 2010. - N 35. -P. 6736-6739.
24. Jiang, Z. P-C Bond formation via direct and three-component conjugate addition catalyzed by l,5,7-triazabicyclo4.4.0]dec-5-ene (TBD) [Text] / Z.Jiang, Y.Zhang, W.Ye, C.-H.Tan // Tetrahedron Lett. 2007. - V. 48. - N 1. - P. 51-54.
25. Keglevich, G. A Study on the Michael addition of dialkylphosphites to methylvinylke-tone Text] / G.Keglevich, M.Sipos, D.Takacs, I.Greiner // Heteroatom Chem. 2007. - V. 18. - N 3. - P. 226-229.
26. Keglevich, G. Phospha-Michael reactions involving P-heterocyclic nucleophiles Text] / G.Keglevich, M.Sipos, D.Takacs, K.Ludanyi // Heteroatom Chem. 2008. - V. 19. - N 3. -P. 288-292.
27. Samanta, S. Organocatalytic enantioselective synthesis of a-hydroxy phosphonates Text] / S.Samanta, C.-G.Zhao // J. Am. Chem. Soc. 2006. - V. 128. - N 23. - P. 74427443.
28. Krawczyk, H. Spontaneous Nef reaction of 3-aiyl-2-(diethoxyphosphoryl)-4-nitro-alkanoic acids Text] / H.Krawczyk, L.Albrecht, J.Wojciechowski, W.M.Wolf // Tetrahedron. 2006. - V. 62. - N 39. - P. 9135-9145.
29. Dodda, R. Organocatalytic highly enantioselective synthesis of secondary a-hydroxy-phosphonates Text] / R.Dodda, C.-G.Zhao // Org. Lett. 2006. - V. 8. - N 21. - P. 49114914.
30. Арбузов, Б.А. Присоединение фенилфосфина к непредельным соединениям Текст] / Б.А.Арбузов, Г.М.Винокурова, И.А.Перфильева // Докл. АН СССР. 1959. -Т. 127.-№6.-С. 1217-1220.
31. Бахтиярова, И.В. О механизме некатализируемого присоединения фосфинистых кислот по кратным связям Текст] / И.В .Бахтиярова, В.И.Галкин, Р.А.Черкасов, X. Курди, А.Н.Пудовик // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - № 5. - С. 1135-1137.
32. Zabotina, E.Y. Synthesis of 4,4-dimethyl-3,5-bis-(diphenylphosphino)cyclohexanone Text] / E.Y.Zabotina, FJJ.de Kanter, F.Bickelhaupta, R.L.Wifeb // Tetrahedron. 2001. -V. 57. - No. 51. - P. 10177-10180.
33. Boyd, E.A. Synthesis of y-keto-substituted phosphinic acids from bis(trimethylsilyl)-phosphonite and a,P-unsaturated ketones Text] / E.A.Boyd, A.C.Regan, K.James // Tetahe-dron Lett. 1992. - V. 33. - No. 6. - P. 813-816.
34. Мухаметов, Ф.С. Реакции кетоспиртов с фосфорорганическими соединениями V. Взаимодействие Р-кетоспиртов с хлорфосфинами Текст] / Ф.С.Мухаметов, Н.И.Риз-положенский, Э.И.Гольдфарб // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1971. - № 10. - С. 22212225.
35. Мухаметов, Ф.С. О реакции Р-кетоспиртов с хлорангидридами тиофосфонистых кислот в отсутствии органических оснований Текст] / Ф.С.Мухаметов, Р.М.Елисеен-кова, Н.И.Ризположенский // ЖОХ. 1980. - Т. 50. - В. 10. - С. 2222-2226.
36. Darling, S.D. Phosphinyl-substituted dienophiles: Their synthesis and directive effects Text] / S.D.Darling, S.J.Brandes // J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - N 8. - P. 1413-1416.
37. Газизов, М.Б. Реакции монохлоридов трехкоординированного фосфора с кето-ацеталями Текст] / М.Б.Газизов, И.И.Шергина, Р.А.Хайруллин, М.А.Щелкунова, В.В. Москва //ЖОХ. 1983. - Т. 53. - В. 12. - С. 2790-2791.
38. Кролевец, А.А. О реакции пятихлористого фосфора с а, p-непредел ьными карбонильными соединениями Текст] // ЖОХ. 1986. - Т. 56. - В. 9. - С. 2036-2040.
39. Fields, S.C. Total synthesis of (±)-phosphonothixin Text] //Tetrahedron Lett. 1998. -V. 39.-N37.-P. 6621-6624.
40. Маленко, Д.М. З-Фуранилфосфонаты Текст] / Д.М.Маленко, Н.В.Симурова, Л.В.Раднина, А.Д.Синица // ЖОХ. 1989. - Т. 59. - В. 8. - С. 1906-1907.
41. Harvey R.G. Reaction of triethyl phosphate with activated olefins Text] // Tetrahedron. 1966. - V. 22. - N 8. - P. 2561-2573.
42. Ризположенский, Н.И. Реакции кетоспиртов с фосфорограническими соединениями. IV. Синтез эфиров у-кетофосфниновых кислот Текст] / Н.И.Ризположенский, Ф.С.Мухаметов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1970. - № 5. - С. 1087-1092.
43. Иванов, Б.Е. О взаимодействии триэтилфосфита с р-ацетоксиэтилметилкетоном Текст] / Б.Е.Иванов, В.Ф.Желтухин // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1967. - № 8. - С. 1878.
44. Мукменева, Н.А. Синтез оксовиниленхлоридов и их реакции с эфирами фосфористой кислоты Текст] / Н.А.Мукменева, К.С.Минскер, С.В.Колесов, П.А. Кирпичников // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1984. - № 6. - С. 1393-1396.
45. Мукменева, Н.А. Взаимодействие оксохлоралкенов с эфирами фосфористой кислоты Текст] / Н.А.Мукменева, Е.Н.Черезова, Л.Н.Ямалиева, С.В.Колесов, К.С. Мин-скер, П.А.Кирпичников // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. - № 5. - С. 1106-1108.
46. McClure, C.K. Pentacovalent oxaphosphorane chemistry in organic synthesis: A New route to substituted phosphonates Text] / C.K.McClure, K.-Y Jung // J. Org. Chem. 1991. -V. 56.-No. 2.-P. 867-871.
47. Офицеров, Е.Н. Расщепление связи P-S в реакциях триэтилтиофосфинита с а,Р-непредельными кислотами Текст] / Е.Н.Офицеров, О.Г.Синяшин, Н.В.Ивасюк, Э.С. Батыева, А.Н.Пудовик // ЖОХ. 1981. - Т. 51. - В. 2. - С. 468.
48. Салькеева, JI.K. га/кг/я-Бутилфосфородиамид в реакциях с а,Р-ненасыщенными дикарбонильными соединениями Текст] / Л.К.Салькеева, М.Т.Нурмаганбетова, О.Ш. Курманалиев // ЖОХ. 2001. - Т. 71. - В. 10. - С. 1624-1627.
49. Хачикян, Р.Дж. Взаимодействие p-ароилакр иловых кислот с гидробромидом трифенилфсфина и некоторые реакции полученных продуктов Текст] / Р.Дж.Хачи-кян, Н.В.Карамян, М.Г.Инджикян // ЖОХ. 2005. - Т. 75. - В. 12. - С. 1984-1988.
50. Chizhov, D.L. Reaction of trifluoromethylated P-alkoxyenones with tris(trimethylsilyl) phosphite: A temperature influence on regioselectivity Text] / D.L.Chizhov, G.-V.RDschenthaler // J. Fluor. Chem. 2006. - V. 127. - N 2. - P. 235-239.
51. Галкина, И.В. Взаимодействие гидрофосфорильных соединений с железокарбо-нильными ^-комплексами а-енонов Текст] / И.В.Галкина, Г.М.Саакян, В.И.Галкин, Р.А.Черкасов // ЖОХ. 1993. - Т. 63. - В. 10. - С. 2221-2223.
52. Macomber, R.S. Reactions of oxaphospholenes. 1. Solvolysis and ring opening Text] / R.S.Macomber, G.A.Krudy // J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - N 20. - P. 4038-4041.
53. Campbell, I.G.M. Reaction of phenylphosphonous acid with carbonyl compounds Text] / I.G.M.Campbell, S.M.J.Raza// J. Chem. Soc. (C). 1971. - Part II - P. 1836-1840.
54. Kirby A.J., Warren S.G. The Organic Chemistry of Phosphorus // New York: Elsevier. 1967. 404 p.
55. Verbicky, C.A. Zinc-mediated chain extension of P-keto phosphonates Text] / C.A.Verbicky, C.K.Zercher // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - N 18. - P. 5615-5622.
56. Xi, С. Metallo-phosphorylation of olefins: reaction of diethyl chlorophosphate with zirconocene-ethylene complex Text] / C.Xi, M.Ma, X.Li // Chem. Commun. 2001. - N 24. - P. 2554-2555.
57. Пудовик, A.H. О реакции фенилдихлорфосфина с диацетоном Текст] / А.Н.Пудовик, В.К.Хайруллин, В.И.Харитонова//Изв. АН СССР. Сер. хим. 1969. - № 2. - С. 466-468.
58. Macomber, R.S. Reactions of 1,2-oxaphospholenes. 4.1 Responses toward oxidations, cycloadditions, and conjugate additions Text] / R.S.Macomber, I.Constantinides, G.Garrett // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - N 24. - P. 4711-4716.
59. Hunger, K. Phospholin-Derivate-IIl Untersuchung Über die Lage der Doppelbindung in Phospholinen Text] / K.Hunger, U.Hazzerodt, F.Korte // Tetrahedron. 1964. - V. 20. -N6.-P. 1593-1604.
60. Брель, A.K. Метод синтеза р,у-фосфорилированных кетонов Текст] / А.К.Брель, А.И.Рахимов // ЖОХ. 1982. - Т. 52. - В. 11. - С. 2639-2340.
61. Пудовик, А.Н. Реакции бензальацетофенона, дибензаль- и бензальацетона с фос-фонистыми, фосфинистыми кислотами и диэтилфосфористым натрием Текст] / А.Н.Пудовик, А.А.Собанов, И.В.Бахтиярова, М.Г.Зимин // ЖОХ. 1983. - Т. 53. - В. 11.-С. 2456-2464.
62. Horner, L. Phosphororganische Verbindungen, XII. Phosphinoxyde als Olefinierungs-reagenzien Text] / L.Horner, H.Hoffman, H.G.Wippel // Chem. Ber. 1958. - Bd. 91. - N 1. -S. 61-63.
63. Bell, A. Synthesis of ß-(diphenylphosphinoyl) ketones Text] / A.Bell, A.H.Davidson, C.Earnshaw, H.K.Norrish, R.S.Torr, D.B.Trowbridge, S.Warren // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1983. - P. 2879-2891.
64. Ohler, E. Ein einfacher Weg zu a-substituierten (E)-3-Oxo-l-alkenylphosphonsaeurees-tern Text] / E.Ohler, M.EI-Badawi, E.Zbiral // Monatsh. Chem. 1985. - Bd. 116. - N 1. -S. 77-86.
65. Рябов, Б.В. Оксиран-карбонильная изомеризация фосфорилированных а-галоген-оксиранов Текст] / Б.В.Рябов, Б.И.Ионин, А.А.Петров // ЖОХ. 1989. - Т. 59. - В. 2. -С. 272-277.
66. Lee, C.-W. i-BuOK-Induced cleavage of dihydrofuran derivatives: Synthesis of ß-(diethoxyphosphinyl)-ß,y-unsaturated ketones Text] / C.-W.Lee, J.E.Hong, D.Y.Oh // J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - N 21. - P. 7027-7029.
67. Foucaud, A. Synthesis and reactivity of 1,2 ^5-azaphosphinines Text] / A.Foucaud, C.Bedel // Tetrahedron. 1995. - V. 51. - N 35. - P. 9625-9632.
68. Koszuk, J.F. Preparation of new 1-alkenylphosphonates and 2-alkenylphosphonates by Claisen rearrangement. Text] // Synth. Comm. 1995. - V. 25. - No. 17. - P. 2533-2543.
69. Truel, I. A Simple and efficient synthesis of 2-substituted 3-diethylphosphono 5-me-thylfurans Text] / I.Truel, A.Mohamed-Hachi, E.About-Jaudet, N.Collignon // Synth. Comm. 1997. - V. 27. - N 7. - P. 1165-1171.
70. Mohamed-Hachi, A. Efficient and stereoselective one-pot syntheses of diethyl (Z)- or (£)-l-alkylidene-3-oxobutylphosphonates Text] / A.Mohamed-Hachi, E.About-Jaudet, J.-C.Combret, N.Collignon // Synthesis. 1997. - N 43. - P. 653-656.
71. Macomber, R.S. Reactions of 1,2-Oxaphospholenes. 9.1 Attempted Deprotonation at C5 Text] / R.S.Macomber, M.Guttadauro, A.RPinhas, J.K.Bauer // J. Org. Chem. 2001. -V. 66.-N4.-P. 1480-1483.
72. Krawczyk, H. Nitroalkanes as nucleophiles in a self-catalytic Michael reaction Text] /
73. H.Krawczyk, W.M.Wolf, M.Sliwinski // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2002. - N 24. - P. 2794-2798.
74. Cacatian, S.T. Synthesis of allyl phosphine oxides/boranes via Horner reaction of bis-(diphenylphosphine)ethane monoxide reagent with an aldehyde Text] / S.T.Cacatian, P.L.Fuchs // Tetrahedron. 2003. - V. 59. - N 36. - P. 7177-7187.
75. Kobayashi, S. Catalytic asymmetric synthesis of a-amino phosphonates using enanti-oselective carbon-carbon bond-forming reactions Text] / S.Kobayashi, H.Kiyohara, Y.Na-kamura, R.Matsubara // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126. - N 21. - P. 6558-6559.
76. Fox, D.J. Diphenylphosphinoyl-mediated synthesis of ketones Text] / D.J.Fox, D.SPedersen, S.Warren // Org. Biomol. Chem. 2006. - V. 4. - N 16. - P. 3102-3107.
77. Krawczyk, H. An Efficient synthesis of ß,y-disubstituted a-diethoxyphosphoryl-y-lactones: A Convenient approach to a-methylene-y-lactones Text] / H.Krawczyk, L.Albre-cht // Phosphorus. Sulfur. Silicon. Relat. Elem. 2009. - V. 184. - N 4. - P. 963-978.
78. Mikolajczyk, M. Methylenomycin B: New syntheses based on ß- and y-keto phosphonates and y-keto phosphine oxidest Text] / M.Mikolajczyk, A.Zatorski // J. Org. Chem. -1991. V. 56.-N 3. - P. 1217-1223.
79. Oehler, E. Synthese, Reaktionen und NMR-Spektren von 2-Brom-3-oxo-l-alkenyl- und 3-Oxo-l-alkinyl-phosphonsaeure-dialkylestern Text] / E.Oehler, E.Zbiral // Monatsh. Chem. 1984. - Bd. 115. - N 4. - S. 493-508.
80. Haelters, J.-P. Synthèse d'indole phosphonates par cyclisatoin selon Fischer Text] / J.P.Haelters, B.Corbel, G.Sturtz // C. R. Acad. Sei. Paris. 1985. - V. 301. - N 10. - P. 697
81. Albrecht, A. New, simple and versatile synthesis of 4,6-disubstituted pyridazin-3(2H)-ones Text] / A.Albrecht, J.Koszuk, M.Kobucinski, T.Janecki // Org. Biomol. Chem. 2008. -V.6.-N7.-P. 1197-1200.
82. Torr, S. Reactions of anions from a-diphenylphosphinoyl ketones with elecrophiles Text] / S.Torr, S.Warren // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1983. - P. 1173-1179.
83. Cann, P.F. Rearrangements of a cation of the neopentyl-type containing a diphenyl-phosphinyl substituent Text] / P.F.Cann, D.Howells, S.Warren // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1972.-P. 304-311.
84. Kurz, Т. y-Substituted bis(pivaloyloxymethyl)ester analogues of fosmidomycin and FR900098 Text] / T.Kurz, C.Behrendt, M.Pein, U.Kaula, B.Bergmann, R.D.Walter // Arch. Pharm. Chem. Life Sei. 2007. - V. 340. - N 12 - P. 661-666.
85. Schlüter, К. Arylmethyl substituted derivatives of Fosmidomycin: Synthesis and antimalarial activity Text] / K.Schlüter, R.D.Walter, B.Bergmann, T.Kurz // Eur. J. Med. Chem. 2006. - V. 41. - N 12. - P. 1385-1397.
86. Арбузов, Б.А. Синтез и новые биологические эффекты фосфорорганических соединений с низкой токсичностью Текст] / Б.А.Арбузов, А.О.Визель, К.М.Ивановская, И.А.Студенцова, Р.С.Гараев // Докл. АН СССР. 1968. - Т. 182. № 1. - С. 101-104.
87. Визель, А.О. Новый аспект фармакологического подхода к соединениям фосфора Текст] / А.О.Визель, Р.С.Гараев // Димефосфон. Казань: Печать-Сервис-XXI век, -2011,- 189 с. *
88. Малышев, В.Г. Применение димефосфона в медицине (фармаколитические, патогенетические и клинические аспекты) Текст] / В.Г.Малышев, И.В.Федоскин // М.: Наука, - 2008, 172 с.
89. Арбузов, Б.А. О гидролизе производных фосфолена и оксафосфолена. Текст] / Б.А.Арбузов, В.Е.Бельский, А.О.Визель, К.М.Ивановская, Г.З.Мотыгуллин // Докл. АН СССР. -1967. Т. 176. - В. 2, -С. 323-325.
90. Новицкий, Г.И. Фосфорсодержащие гетероциклы. IX. Присоединение метилди-хлорфосфита к ненасыщенными кетонам и кислотам: сб. Химия органических соединений фосфора Текст] / Г.И.Новицкий, НЛ.Разумов, А.А.Петров // Л.: Наука. -1967. - С. 248-255.
91. Нуртдинов, С.Х. О взаимодействии трехвалентного фосфора с насыщенными кетонами Текст] / С.Х.Нуртдинов, Р.С.Хайруллин, В.С.Цивунин, Т.В.Зыкова, Г.Х.Камай // ЖОХ. -1970. Т. 40. - В. 11. - С. 2377-2382.
92. Нуртдинов, С.Х. О взаимодействии трехвалентного фосфора с окисью мезитила Текст] / С.Х.Нуртдинов, Н.В.Дмитриева, В.С.Цивунин, Т.В.Зыкова, Г.Х.Камай // ЖОХ. -1970. Т. 40. - В. 10. - С. 2189-2192.
93. Миронов, В.Ф. Способ получения диалкил(арил)-1,1 -диметил-3-оксобут-1 -илфосфиноксидов Текст. / В.Ф.Миронов, Д.А.Татаринов, Т.А.Баронова, А.И.Коновалов, А.А.Костин, В.И.Крыштоб // Патент РФ № 2374260 (2009). Б.И. 2009. № 23.
94. Tatarinov, D.A. New synthesis of phosphine oxides bearing a 2-methyl-4-oxopent-2-yl substituent Text] / D.A.Tatarinov, V.F.Mironov, T.A.Baronova, A.A.Kostin, D.B.Krivo-lapov, B.I.Buzykin, I.A.Litvinov // Mend. Comm. 2010. - V. 20. - N 2. - P. 86-88.
95. Pietrusiewiz, K.M. Preparation of scalemic P-chiral phosphines and their derivatives Text] / K.M.Pietrusiewiz, M.Zabloka // Chem. Rev. -1994. V. 94. - N 5. - P. 1375-1411.
96. Татаринов, Д.А. Простой подход к синтезу несимметрично замещенных (у-оксоалкил)фосфиноксидов. Текст] / Д.А.Татаринов, В.Ф.Миронов, Т.А.Баронова, А.А.Костин, Б.И.Бузыкин // ЖОрХ. 2010. - Т. 46. - В. 7. - С. 1103-1104.
97. Becker, C. Chromatographic analysis of toxic phosphylated oximes (POX): a brief overview Text] / C.Becker, F.Worek, H.John // Drug Test. Analysis. 2010. - V. 2. - N 10.- P. 460-468.
98. Delfino, R.T. Organophosphorus Compounds as Chemical Warfare Agents: a Review Text] / R.T.Delfino, T.S.Ribeiro, J.D.Figueroa-Villar // J. Braz. Chem. Soc. 2009. - V. 20.- N 3. P. 407-428.
99. Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis Text] / T.W.Greene, P.G.M. Wuts // Third Edition. John Wiley & Sons, Inc. - 1999. 747 p.
100. Вайберг, А. Органические растворители Текст] / А.Вайберг, Э.Проскауэр, Дж. Риддик // М.: Э. Тупс. ИЛ. 1958. - 549 с.
101. Новицкий, Г.И. Фосфорсодержащие гетероциклы. IX. Присоединение метилди-хлорфосфита к ненасыщенными кетонам и кислотам Текст] / Г.И.Новицкий, Н.А. Разумов, А.А.Петров // В сб. Химия органических соединений фосфора, Наука, Л. -1967. С. 248-255.
