Синтез некоторых гетероциклов индольного ряда на основе продуктов взаимодействия производных орто-алкениланилинов с галогенсодержащими реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СОТНИКОВ АЛЕКСАНДР МИХАЙЛОВИЧ

СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ИНДОЛЬНОГО РЯДА НА ОСНОВЕ ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОРТО-АЛКЕНИЛАНИЛИНОВ С ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИМИ РЕАГЕНТАМИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа - 2004

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН и Уфимском государственном нефтяном техническом университете.

Научный руководитель:

Научный консультант:

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Гатауллин Р. Р.

доктор химических наук, профессор Абдрахманов И. Б.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

доцент Зайнуллин Р. А.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Султанова Р. М.

Ведущая организация: Башкирский государственный

университет

Защита диссертации состоится 23 апреля 2004 года в 14°° на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН.

Автореферат разослан 23 марта 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Ф. А. Валеев

Общая характеристика работы.

Актуальность. Гетероциклизация алкениланилинов и их производных под действием электрофильных реагентов является эффективным методом построения бензконденсированных гетероциклических систем, служащих ключевыми веществами для получения ряда биологически активных веществ, в том числе противоопухолевых препаратов. Для получения данных систем предложены реагенты, позволяющие синтезировать целевые продукты с высокими выходами. Но несмотря на широкое применение в лабораторных исследованиях в большинстве этих методов используются образующие высокотоксичные и трудноотделяемые побочные продукты - органические соединения селена, олова, а также тяжелые металлы. В то же время циклизация алкениланилинов под действием галогенсодержащих реагентов остается малоисследованной. Поэтому систематическое изучение взаимодействия орто-алкениланилинов с галогенами и разработка методов циклизации в новые гетероциклы в настоящее время имеет актуальность.

Работа выполнена в рамках плановых исследований Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук, проведенных в соответствии с темой «Разработка новых методов направленной гетеро-циклизации алкенилариламинов» (№ государственной регистрации 01.20.00 13597), Уфимского государственного нефтяного технического университета в рамках программы «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки», Гранта президента РФ № HLLM488.2003.3 «На поддержку молодых российских ученых и ведущих научных школ», а также ГК № 36 (10002-251/П-09/118-141/010403-419) от 1 апреля 2003 «Синтез биологически активных природных соединений и их аналогов с целью создания эффективных препаратов медицинского и с/х назначения».

Цель работы. Исследование превращений орто-(алк-2-енил)- и орто-(алк-1-енил)анилинов и их производных под действием галогенирующих реагентов и разработка новых методов получения аналогов 1,2-дигидро-З-метилениндола, а также 2-циклогексенил-4-алкениланилинов - синтонов для синтеза 6-алкенилкарбазолов.

Научная новизна.

• Установлено, что структура продуктов взаимодействия ^сульфонил-, ^ацетил- и амидинпроизводных 2-(алк-1-енил)анилинов с молекулярным бромом, ^бромсукцинимидом, треп-бутил^^-дибромкарбаматом и дибромидом меди зависит от природы галогенирующего реагента, заместителя у атома азота, ортозаместителя ароматического ядра и строения алкенильного фрагмента. В результате этих реакций образуются продукт аллильного или винильного бро-мирования, анилинзамещенный циклопентенон, галогенэфир, метоксиаллило-вый эфир, бензоксазин или хиназолин.

• Впервые установлено, что при алкенилировании анилинов пипериленом в присутствии избытка хлорида алюминия происходит преимущественное образование пара-алкениланилинов.

1 рос национальная! ВКВЛИОТЕКА 1 СПтрвтрг <Яо\

о»

Практическая значимость. В результате проведенных исследований реакций гетероциклизации ортоалкениланилинов и их производных разработаны и предложены препаративные методы получения индольных гетероциклов с функционализированными заместителями; предложены оптимальные условия и реагенты для получения ^мезилатов анилинзамешенных циклопентенонов, орото-(бром)алкениланилинов.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2000 г., 2002 г.), региональной конференции «Молодых ученых, аспирантов и студентов посвященная 40-летию химического факультета Башгосуниверситета» (Уфа, 2002 г.), второй всероссийской научной intemet-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (Уфа, 2003 г.), молодежной научной школе-конференции по органической химии «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 статьи и тезисы 6 докладов.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Методы получения соединений индольного строения» (Глава 1), обсуждения результатов (Глава 2), экспериментальной части (Глава 3), выводов и списка цитируемой литературы. Ее содержание изложено на 124 страницах машинописного текста и включает список литературы из 138 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В синтезе некоторых биологически активных соединений индолы 1 с 3-(о> функционализированным)алкильным заместителем служат ключевыми веществами. Индолины 2 с экзо-расположенной олефиновой С3-С'-связью для получения таких индолов могут оказаться особенно перспективными, так как обладают более широкими возможностями для введения разнообразных функциональных групп. Однако, применение таких олефинбвых систем ограничивается из-за высокой лабильности двойной связи и быстрой изомеризацией получаемых соединений в нормальный индол в условиях реакции циклизации, отсутствием приемлемого варианта наведения такой связи. Там, где удается избежать изомеризации, выходы целевого продукта не высоки применяются тяжелые металлы или реагенты, образующие высокотоксичные трудно отделяемые побочные вещества. Поэтому работы, направленные на разработку высокоэффективных методов получения индолов с экзо-С=С-связью в настоящее время имеют свою актуальность.

Одним из легкодоступных объектов для применения в качестве исходных аминов для выхода к индолиновым системам с двойной связью могут

оказаться недостаточно исследованные в этом направлении алкениланилины 3 с

винильным расположением двойной связи (схема 1). Поэтому синтез и изучение-свойств таких виниланилинов, имеет также и большое практическое значение.

Соединения с винильным расположением олефиновой связи 3 легко и с высокими выходами получаются при нагревании соответствующих аллильных изомеров 4.

Схема 1

1. Взаимодействие М-метансульфонил-2-(алк-1-енил)анилинов с галогенами

С целью разработки новых методов синтеза 3-метилениндолов мы изучали взаимодействие метансульфониламидов 5 и 6 с молекулярным бромом. Последние образуются при метансульфонилировании аминов цис-За и транс-За хлористым мезилом в пиридине с высокими выходами. Смесь изомеров цис-Ъъ и транс-Зя, полученных нагреванием амина 4а в присутствии КОН при 300°С разделяли на ректификационной колонке, с целью изучения влияния пространственной изомерии на прохождение реакций галогенирования.

При бромировании мезилатов 5 и 6 был получен относительно стабильный аллильный галогенид 7. В присутствии аминного основания (Е^Н или №Н3) бромид 7 легко дает индолин 9 с э/ао-метиленовой группой. В отсутствии же аминов соединение 7 самопроизвольно медленно циклизуется в индол 10 практически с количественным выходом-99%. Вероятно, реакция идет через стадию образования индолина 9. Было показано, что обработка последнего раствором НВг также приводит к индолу 10. Попытка очистки соединения 7 методом колоночной хроматографии на силикагеле, приводит к изомеризации в бромиды 2-8 и Е-8, которые индивидуализировать не удается, соотношение их в смеси -1:1 (схема 2).

Схема 2

В отличие от алкенилтолуидинов 5 и 6, в качестве продуктов реакции сульфаниламидов 11 или 12 с Вг2 получены только винильные бромиды 13 и 14 (схема 3).

Схема 3

Такому различию в поведении мало отличающихся по структуре алкени-ланилидов 5, 6,11 и 12 при взаимодействии с одним и тем же реагентом в одинаковых условиях можно, вероятно, дать следующее объяснение. Образование ониевых комплексов в реакциях олефинов с галогенами является общепринятым предположением. Исходя из этого, в нашем случае первоначально образующиеся координируемый или не координируемый сульфамидной группой комплексы 15 или 16 в результате транс-атакн анионом Вг дают транс-дибромиды 17 или 18 (схема 4).

Схема 4

Следует допустить, что полученные дибромиды 17, 18 в отсутствии сте-рических препятствий могут свободно вращаться вокруг углерод-углеродной С'-С'2-связи, углеродных атомов, несущих атомы галогена. В случае орто-толуидинов 5 или 6, вероятно, из-за стерических причин, которые создаются в результате отталкивания довольно объемной метансульфонильной группы ме-тильным заместителем ароматического ядра в сторону дибромалкильного фрагмента, не происходит приобретение конформации 19, в которой могло бы произойти наиболее предпочтительное элиминирование с отрывом трансрасположенных по отношению друг к другу протона Н" и брома Ъг1 . Поэтому элиминирование идет в сторону образования терминального алкена 7. Когда отсутствует орто-метильный заместитель стерических затруднений для свободного вращения вокруг связи С' -С2 не создается и поэтому дибромид 17 или 18 приобретает конформацию 20. В данной конформации происходит трансэлиминирование протона Нг и винильным бромидам 13 и 14.

элиминирование протона Нг и галогена Вг', приводя в случае амидов 11 и 12 к

Следует отметить, что существенный вклад в возможность легкого элиминирования образующихся дибромидов вносит наличие сс-метильного звена в алкенильном фрагменте. При отсутствии этого заместителя элиминирование не наблюдается. Так, галогенирование К-метансульфонил-6-метил-2-[(г)-проп-1-енил)анилина Вг2 в среде СИЗСК в присутствии ЫаНСОз, приводит к смеси двух стерео-изомерных дибромидов 22, 23. Эритро-изомер 22 был выделен перекристаллизацией с выходом 45 % (схема 5).

Схема 5

Попытка-получить индолин с жзо-метиленовой группой со свободным атомом азота действием Вг2 на амин транс-За приводит к смолаобразным продуктам из-за бурного протекания реакции. При действии же в присутствии ЫаНСОз образуется соединение 24 (схема 6). Что, вероятно связано с отсутствием метансульфонильной группы.

Схема 6

транс- За 1 24 (54%)

При взаимодействии алкениланилинов транс-За, 25 с 1-хлор-1-(М-фенил)-иминоэтаном образуются соответствующие амидины 26, 27. Реакция амидинов 26 и 27 с Вг2 идет бурно, и выделить продукты взаимодействия не представляется возможным. Действие же КБ8 на цыс-пентен ильные производные 26, 27 селективно приводит к циклизации в 4Н-4-(Г-бромпропил)-3-фенил\иназолины 28, 29, выход которых после хроматографической очистки составил -70% (схема 7).

Схема 7

транс-3я\ Я^МеД^Н 26: Я'-МеД^Н 28: Я'^МеД^Н (74%)

25: Я^НД^Ме 27: Я^НД^Ме 29: Я'=НДг-Ме (70%)

При изучении реакции галогенирования циклопентеновых аналогов выявлены её другие неожиданные направления. Так, при бромировании сульфонила-мидов 30-33 1 экв. молекулярного брома в МеСК в присутствии К5СК получены соединения 34, 35 с высокими выходами. Образование изогиоционатов 34, 35 очевидно протекает через несколько стадий. При взаимодействии с Вгг как в присутствии К8СК так и №НСО3 первоначально образуется аллильный бромид А. Далее, в зависимости от условий, реакция идет по двум направлениям. В случае К5СК происходит.замещение неустойчивого атома брома на 8СК-группу, которая в свою очередь претерпевает аллильную перегруппировку и дает соединения 34, 35. В присутствии же №НСОз, замещение брома не происходит и в качестве основного продукта реакции образуются сопряженные кетоны 36-38. При действии 1 моля реакционная смесь состоит из кетона и не прореагировавшего исходного амида (схема 8).

Схема 8

30: Ю=Ме 31: Я=№, К«=ОМе 32: 111=Н 33: Я=Т5, Я'=Ме

^^ -40% 36: Я=Ме 37: Я=ОМе 38: 1*=Н

Образование кетонов в условиях бромировании алкениланилинов в присутствии N^003 в литературе не описано. Известные реакции стильбена и производных дифенилэтана с Вгг, Ь или же НВг приводят к дифенилэтандикето-нам при 110-155 °С. Все эти реакции, а также окисление бензилбромидов по Корнблюму в альдегиды проходят в диметилсульфоксиде и условия в этих примерах существенно отличаются от приводимых в нашей работе.

При конденсации 34 с идет присоединение по углеродному атому в

КС8-группе с образованием соединения 39. Взаимодействие соединения 34 с КОН при кипении ацетонитрила приводит к отщеплению -N=0=8 группы и циклизации в соединение с ненасыщенной -олефиновой связью 40 (схема

9).

34: (97%) 35: Я=Т5 (96%)

Было обнаружено, что в случае наличия у атома азота метильной группы кетон не образуется. Так, при взаимодействии соединений 41, 42, полученных метилированием амидов 31, 32 с Вг2 в тех же условиях происходит осмоление реакционной массы (схема 10).

Схема 10

MsNMe I-\

Mel _ Вг2

Ша II i^C03 0СМ0ЛСНие

31: R=OMe 41: R=OMe (85%)

32: R=H 42: R=H (90%)

Вероятно, образование кетона при галогенировании N-мезилатов цикло-пентениланилинов связано со структурными особенностями циклопентенового фрагмента. Поскольку другие циклические или ациклические аналоги в этих реакциях кетоны не дают. Так, при попытке получения аналогичного циклопенте-нильным, кетона 43 из винилыюго бромида 13 добавлением галогена, происходит бромирование в .ме/яа-положение ароматического ядра с образованием соединения 44. Вероятно, (+/)-эффект бромвинильного фрагмента в амиде 13 превосходит слабовыраженный -эффект метансульфониламидного звена (схема 11), что способствует направлению галогена в мета-положение.

Схема 11

43 13 44(50%)

Нами обнаружено образование винильных бромидов при взаимодействии ^мезилата 32 с трет-бутил^^-дибромкарбаматом (ВВС), новым реагентом, который недавно был предложен для аминобромирования терминальных оле-финов. Так, реакция сульфониламида 32 с 1 эквивалентом ВВС дает дибромид 46 с высоким выходом. При снижении количества ВВС до 0.5 экв. удается получить монобромид 45 с выходом 85%. Причем, в случае применения I экв второй галоген замещает водород в ароматическом ядре. Соединение 45 образуется также в реакции сульфониламида 33 с 1 экв NBS с высоким выходом. При дей-

ствии молекулярного брома, монобромид 45 практически количественно превращается в дибромид 46 (схема 12).

Схема 12

При кипячении бромида 45 в пиперидине в течении 4 ч с выходом 92% образуется тетрагидроциклопент[Ь] индол 47.

Поскольку механизм образования кетонов 36-38 оставался не выясненным, нами были проведены дополнительные исследования по установлению вероятной структуры промежуточной молекулы, которая подвергается дальнейшему окислению в карбонильное соединение. Для этого мы изучили две реакции. Было установлено, что ^мезилат и ^тозилат циклопентениланилина 30, 33 подвергаются легкому окислению при перемешивании в метаноле в присутствии СиВгг с образованием метиловых эфиров 48 или 49 с высоким выходом. Механизмы, превращения олефинов под действием бромида меди достаточно хорошо изучены для циклопентадиена. Основываясь на литературных данных и проведенные эксперименты с аллильным бромидомциклогексениланилина позволили предположить, что данная реакция и в нашем случае идет последовательно через несколько стадий. На начальной стадии образуется переходный комплекс А, от которого отрывается частица [Си^Вгз]" и образуется соединение В, где имеется положительный заряд на атоме углерода С-Г. Следующей стадией является замещение атома брома на ОСНз -группу. Присоединение отрицательной частицы по положительно заряженному атому углерода по видимому невозможно, из-за стерических затруднений связанных с наличием объемных сульфамидных групп, происходит стабилизация карбкатиона С с выбросом протона (схема 13).

СиВг>

'[ВГзСи^Вг^

М1

е.

30: Я=Мз 33: Я^Тв

ОМе,

яын ^-рл,

МеОН

СиВгг

48: Я=М5 (96%)

С

В

49: Я=Т$ (96%)

В случае бромирования анилидов 30, 33 молекулярным бромом реакция идет также через стадию образования аллильного бромида С, который подвергается легкой трансформации в результате замещения чрезвычайно подвижного атома брома. Структура продукта замещения галогена зависит от присутствующей в растворе нуклеофильной компоненты. Проведенное нами бромирование тозилата 33 в метаноле практически с количественным выходом дает меток-сильное производное 49. Вероятно, когда в растворе вместо метанола присутствует вода, нуклеофильной частицей является ОН-группа воды и получаемые нами кетоны 36-38 могут быть результатом последующего окисления аллильного спирта галогеном.

Реакция циклогексенильных аналогов с Вгг приводит к аллильным бромидам, которые оказались ценными промежуточными веществами в синтезе труднодоступного другими методами 1,2,3,9а-тетрагидрокарбазола и позволило нам предложить новый способ получения тетрагидрокарбазолов варьируя условия реакции.

2. Новый способ получения М-мезил-1,2,3,9а-тетрагидрокарбазола

Некоторыми зарубежными исследователями интенсивно ведутся работы по разработке методов получения известных природных алкалоидов, в частности пентациклических систем 51» составляющих основу некоторых высокоэффективных противоопухолевых веществ. Ретросинтетическй анализ показывает, что такие системы могут быть получены из 4-замешенных тетрагидрокарбазо-лов 50.

Попытки получения тетрагидрокарбазола 58 зарубежными исследователями, применяя образующий трудно отделяемые и высокотоксичные побочные продукты В1Ш11Н привели к смеси тетрагидрокарбазолов 58 и 61 с выходами 46 • и 23%, соответственно.

Нами было обнаружено, что образующийся в реакции сулфониламида 52 с Вг2 аллильный галогенид 55 без растворителя в течение ~5 дней самопроизвольно превращается в 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол 61 практически с количественным выходом. При растворении соединения 55 в метаноле и прибавлении водного аммиака, а также под действием органического основания (Е12МН, Е^Ы), происходит циклизация в 1,2,3,9а-тетрагидрокарбазол 58 с выходом 85%. Подкисление раствора гетероцикла 58 в СНгСЬ бромистоводородной кислотой приводит к тетрагидрокарбазолу 61 (схема 14).

Схема 14

61: 58:Я-УЬ (83%)

62: Я-Ме 59: Я^Ме, Я'Мб (0%)

' 60:К'=Н, Я-Тб (99%)

Менее устойчивый аллильный галогенид 56 получается при бромировании циклогексенильного производного орто-толуидина 53. В спектрах ЯМР 'Н и 13С смеси продуктов реакции амида 53, снятого по прошествии 2-х часов после окончания бромирования соотношение соединений 56 и 62 составляет -1:1. Полное превращение же аллильного бромида 56 в тетрагидрокарбазол 62 происходит за 24 часа. Тетрагидрокарбазол 59 в данной реакционной смеси не обнаруживается. Вероятно, ароматизация соединения 56 в индол 62 под действием выделившегося НВг происходит мгновенно.

С целью приложения реакции бромирования циклогексенилсульфанилида 52 для синтеза 4-замещенного карбазола мы исследовали превращения гетеро-цикла 58. Попытка галогенирования соединения 58 молекулярным бромом в присутствии NaHCO3 в MeCN приводит к сложной смеси продуктов, в которой

преобладающим (схема 15).

веществом.

является тетрагидрокарбазол

61

Схема 15

Прибромировании субстрата 58 возможно образование как дибромида 63а, так и 63Ь, соотношение которых в данных условиях трудно установить. Очевидно, что в условиях гетерофазной системы, выделяющийся в результате элиминирования дибромидов 63а или 63Ь бромистоводородная кислота успевает прореагировать с молекулами исходного карбазола 58 изомеризуя его в гете-роцикл 61 до того, как произойдет нейтрализация гидрокарбонатом натрия. Целевой бромид 64Ь может образоваться при элиминировании дибромида 63Ь. Однако, вероятно, соединение 64Ь неустойчиво и разлагается с образованием дигидрокарбазола 65. Соединение 65 реагирует с Вг2, что приводит к цис-дибромиду 66, который выделен с выходом около 10% (схема 16).

Схема 16

Высокая подвижность атома галогена в бромиде 64Ь доказывается тем, что при бромировании гетероцикла 58 в присутствии пиридина образуется исключительно четвертичная соль 67. Соль 67, вероятно, образуется в последующей реакции кватернизации бромида 64Ь с пиридином. Образование такой соли

достаточно легким путем создает неплохие перспективы ее применения в синтезе гетероциклов, труднодоступных другими методами.

Одним из направлений синтетического приложения превращений этой соли является получение 4-пиперидинилзамещенных карбазолов, имеющих ненасыщенную С=С-связь в пиперидиновом кольце. Как известно, четвертичные соли пиридиния в реакции с NaBHU дают ^замещенные 4,5-дигидропиперидины. С целью превращения четвертичной соли в 4-аминозамещенный тетрагидро-карбазол мы применили эту реакцию для восстановления гетероцикла 67. При обработке четвертичной соли 67 боргидридом натрия в этаноле при 0° С образуется соединение 68 с высоким выходом (схема 17).

Схема 17

67(70%)

Учитывая высокую подвижность двойной связи в тетрагидрокарбазоле 58 с целью однозначного доказательства протекания реакции с образованием 4-замещенного карбазола нами был . проведен синтез 4-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола 70 двумя путями. При взаимодействии гетероцикла 58 с СиВгг в МеОН образуется соединение 70 с хорошим выходом. Это же соединение можно получить при циклизации метилового эфира 69 под действием ацетата палладия (схема 18).

Схема 18

МеОН ^ „ „ , N

Мэ

58 70 (45-96%)

Попытки получения 4-аминозамещенных тетрагидрокарбазолов исходя из амида 58 другими способами оказались менее удачными. Так, при галогениро-

вании тетрагидрокарбазола 58 в присутствии формамида в ацетонитриле молекулярным бромом в положение С-4 вводится амидный фрагмент HNCHO. Наряду с целевым веществом 71 в реакционной смеси выделен также карбазол 72. Образование гетероцикла 72, вероятно, связано с легкой ароматизацией образующегося в этой реакции дигидрокарбазола 65 (схема 19).

Схема 19

Бромирование амида 58 в присутствии иминодиуксусной кислоты НЫ(СНгСООН)2 обнаружило другое направление реакции. В этом случае основным продуктом реакции был выделен малоустойчивый дигидрокарбазол 65. Соединение 65 претерпевает дальнейшие превращения даже при обработке реакционной смеси водой. Однако, то обстоятельство, что иминодиуксусная кислота не растворима в позволило нам зафиксировать спектральные характеристики соединения 65. Однако, дальнейшая очистка этого соединения невозможна. Поэтому для изучения влияния защитной группы на устойчивость образующегося дигидрокарбазола, вместо метансульфогруппы нами была применена толуолсульфаниловая защитная группа, которая как оказалось, серьезно увеличивает стабильность образующегося дигидрокарбазола, получаемого при бромировании в тех же условиях тетрагидрокарбазола 60. Полученный карбазол 73 устойчивее метансульфанильного аналога 65 достаточно длительное время и был выделен методом колоночной хроматографии в индивидуальном виде (схема 20).

Схема 20

При исследовании реакции сульфониламида 52 с NBS, оказалось, что она идет по аналогичному механизму циклопентенового гомолога 32 и приводит к винильному бромиду 74 с хорошим выходом. Это же соединение в смеси с бро-мированным в ароматическое ядро дибромидом 75 получено в реакции вещества 52 с ВВС. Образование этих продуктов позволяет нам предположить разные

механизмы реакций амида 52 с Вгг и NBS, ВВС. По нашему мнению, при взаимодействии амида 52 с молекулярным бромом реакция идет по механизму 1,2-/иранс-присоединения приводя к дибромиду 76 с /я/юис-ориентацией атомов брома. Дибромид 76 неустойчив и подвергается элиминированию. При этом происходит отщепление атома брома от третичного узлового углеродного атома С' и протона. Наиболее предпочтительным направлением должен был быть отрыв более "кислого" протона, находящегося у углеродного атома С2. Но поскольку по правилу Зайцева цис-элиминирование не может осуществиться, происходит отрыв протона от углерода противоположной стороны С4. В результате которого образуются аллильные бромиды 55-57. В случае взаимодействия амида 52 с N88 или ВВС аниона Вг в реакционной среде нет и для карбокатиона 77 правило Зайцева разрешает транс-элиминирование с отрывом протона Н2 и атома Вт' , в результате которого становится возможным образование виниль-ного бромида 74 (схема 21).

Схема 21

Таким образом, обнаружены реакции, специфично протекающие при га-логенировании амидин- или сульфамидных производных орто-(алк-1-енил)- и ор/я0-(циклоалк-1-енил)анилинов, приводящие в зависимости от структурных факторов к продуктам циклизации в хиназолины, индолины, индолы или окислению алкенильного звена в кетон. Разработан препаративный способ получения ^мезил-7-метил-3-метилен-2-этилиндола и 1,2,3,9а-тетрагидрокарбазола реакцией Ы-мезил-2-(алк-1-енил)анилинов с Вгг и последующей обработкой продуктов галогенирования аминами.

3. Взаимодействие 2-(циклоалкен-1-ил)- и 1М-ацетил-2-(циклоалкен-1-

ил)анилинов с

Ацетильная группа является более удобным аминопротектором по сравнению с алкилсульфонильной, поскольку она легче удаляется при действии кислотных или щелочных реагентов. Однако, применить в этом случае по аналогии с выше описанными сульфониламидами галогены для получения соответствующих аллилбромидов не удается, так как ранее было показано, что при этом образуются 3,1-бензоксазины с высокими выходами. Поэтому в поисках метода получения метоксиаллиловых эфиров, подобных мезилатам 48, 73 и тозилату 49, для последующей их циклизации в индолы, нами изучалось взаимодействие ацетанилидов 78-80 с СиВг2 в метаноле. При этом обнаружено аномальное протекание реакции с образованием бромэфиров 81-83, причем одновременно происходит и неожиданный процесс деацетилирования. Так, в случае амида 78, при использовании 1 экв. СиВГг в МеОН при 40-5 0°С реакция идет достаточно долго и не удается добиться полной конверсии исходного амида. В то же время, при использовании 4 экв. СиВгг хотя и достигается полная конверсия, однако при этом из реакционной смеси были выделены бромэфир 81 и продукт галоге-нирования в ароматическое ядро 82. При реакции анилида 79 с в тех же

условиях, удалось выделить только соединение 83. Удаление ацетильной группы в ходе реакции, вероятно, объясняется реакцией переэтерификации под действием выделяющейся бром исто водородной кислоты (схема 22).

Схема 22

Вг Вг

78: п=2 81 (35%) 82: п=2 (53%)

79: п=1 83: п=1 (60%)

В случае же ^ацетил-2-(циклопентен-1-ил)-4,6-диметиланилина 80 с 4 экв. СиВг2 наблюдается образование бензоксазина 84, что возможно связано с общим положительным индуктивным эффектом метильных групп ароматического ядра, который приводит также к увеличению нуклеофильных свойств атома кислорода амидной группы в молекуле (схема 23).

80 84 (85%)

В отличии от этого, взаимодействие соединения 85 с 2 экв. СиВГг в среде МеОН дает дибромэфир 81, а с 1 экв монобромэфир 86. Подобная ситуация наблюдается и в случае циклопентениланилина 87, где вместо ожидаемого цикло-пент[Ь]индола образуются бромэфиры 88,89 (схема 25). Механизм образования подобных структур представляется нам следующим. В отличии от К-метан и N толуолсульфамидов 30, 33 в данном случае нет объемной аминопротекторной группы и стабилизация карбкатиона А происходит при присоединении частицы 1 с отрицательным зарядом по положительно заряженному атому углерода (схема 24).

Схема 24

Поскольку как в первом, так и во втором случае реакция внутримолекулярной конденсации не идет, вероятно, метоксигруппа и атом брома имеют транс-расположение. При таком расположении заместителей в циклоалкильном фрагменте в результате стерических. факторов отсутствует необходимое для циклизации условие наибольшего сближения атомов азота и углерода С-2'

88(11%) "'89(85%)

При взаимодействии амина 90 с СиВгг в МеОН образуется тетрагидрокар-базол 91 без аминопротекторной группы с хорошим выходом. Вероятно, в первоначально образующемся бромиде 90а из-за отталкивающего влияния метиль-ного заместителя NН2-группы обеспечивается наибольшее сближение атома азота и С-6 углеродного атома с последующей циклизацией в индолин 90Ь, который изомеризуется в карбазол 91 (схема 26).

Схема 26

4. Синтез 6-алкенилгексагидрокарбазолов

Обнаруженный нами этот неожиданный метод гетероциклизации мы хотели применить для получения гексагидрокарбазола 92, который можно было бы использовать как промежуточное вещество в синтезе соединений оливациново-го ряда 93.

Для этого из циклогексенилтолуидина 90 реакцией с пипериленом в бензоле в присутствии А1С1з получили диалкенилированный амин 94 с выходом

87%. Однако, взаимодействие последнего с СиВг в МеОН дает только бромэ-фир 95 (схема 27).

Схема 27

Примененный для получения диалкениланилина 94 метод оказался эффективным и для синтеза аллильного изомера 97 из циклогексенилтолуидина 96. Алкинилирование последнего пипериленом в присутствии А1С13 приводит к анилину 97 с выходом 88%. Циклизация амина 97 и, полученного из него този-лата 98, под действием электрофильных реагентов приводит к карбазольным структурам 99,100. Причем,-пентенильный фрагмент в данных условиях не затрагивается (схема 28).

Схема 28

В более ранних работах по этому направлению, мы получали соединение 97 реакцией орто-циклогексениланилина 96 и 4-хлорпентена-2 с последующей, перегруппировкой ^алкениланилина 101, при этом выход составил 47% (схема 29).

Схема 29

т ^Н-С ......./ у

Ме

97 (47%)

В случае использования шра-пентениланилина 102 для синтеза амина 97 выход также составил 47%. Однако, в данном случае исходный амин 102 является минорным продуктом аминоперегруппировки Кляйзена и выход его составляет 10-20% (схема 30).

Схема 30

Для увеличения выхода аминов 102, 104 мы алкенилировали анилины 105, 106 пипериленом в присутствии избытка А1С13, при этом образовалась смесь орто- и /юра-изомеров, соотношение которых резко отличается от полученных в условиях перегруппировки Кляйзена и составляет ~85:15. Однако, проблема разделения изомеров остается нерешенной (схема 31).

Схема 31

В поисках приемлимого метода получения 4-замещенных анилинов мы попытались синтезировать б-ацетил-8-метилкарбазол непосредственным ацетили-рованием ^анилида 109 бромистым ацетилом в условиях реакции Фриделя-Крафтса, что приводит только к образованию стерео-изомерных гексагидро-карбазолов 110,111с цис- и транс-сочленением колец (схема 32).

Схема 32

общий выход 65-70%

А при взаимодействии мезилата 112 с 1-(М-аллил)-1-хлорэтанимином в присутствии PCls и AICI3 при 130 °С в течении 5 часов, оказалось, что реакционная смесь содержит гексагидрокарбазолы ИЗ и 114 в соотношении 3:1 соответственно. В данном случае оказался интересным тот факт, что образующийся гексагидрокарбазол 113 претерпевает миграцию MeSCb- фрагмента в 6 положение ароматического ядра и дает гетероцикл 114 (схема 33).

ВЫВОДЫ

1. Изучено взаимодействие К-замещенных 2-(алкен-1-ил)- и 2-(циклоалкен-1-ил)анилинов с галогенсодержащими реагентами; на основе образующихся продуктов предложены новые методы получения аналогов 3-метилениндола.

2. Обнаружено, что в реакции К-метансульфонил-2-(алкен-1-ил)анилинов с бромом при наличии в орто-положении ароматического ядра метильного заместителя, образуется аллильный бромид, тогда как в отсутствии этого заместителя - исключительно продукт винильного бромирования.

3. Установлено, что взаимодействие К-сульфониланилидов-(2-циклопентен-1-ил)анилинов с бромом в присутствии КаНС03 приводит к анилинциклопенте-нонам, а в присутствии КЗСК к анилинизотиоцианатам.

4. Разработаны новые препаративные методы получения К-сульфониламид-1,2,3,9а-тетрагидрокарбазолов и К-мезил-2,3,За,4-тетрагидроциклопент[Ь]-индола, изучен ряд их превращений.

5. Обнаружено, что взаимодействие М-сульфониламид-2-(циклоалк-1-енил)анилинов с дибромидом меди в среде МеОН приводит к образованию метоксиаллильных эфиров, а в случае К-ацетамидов-, или в отсутствии защитной группы - к соответствующим бромэфирам.

6. Показано, что взаимодействие 2-(циклогексенил)-орто-толуидинов с пипери-леном в присутствии А1СЬ дает исключительно 4-пентенилзамещенные производные ортоциклоалкениланилины с высокими выходами.

Основные результаты диссертации изложены в публикациях:

1. Rail R. Gataullin, Alexander M. Sotnikov, Ildus В. Abdrakhmanov, Genrikh A. Tolstikov. New synthesis of 9-methanesulfonyl-l,2,3,9a-tetrahidro- and 1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles from //-methanesulfonyl-2-(cyclohex-l-enyl)aniline. // Mend. Commun. - 2003. - № 5. - P. 235-236.

2. Гатауллин P.P., Сотников A.M., Фатыхов А.А., Кантор Е.А, Абдрахманов И.Б. Циклизация ^мезил-орто-(циклогекс-2-енил)анилина в карбазол при действии кислот Льюиса. // Башкирский химический журнал. 2001. - Т. 8, № 8.- С. 3-4.

3. Сотников А. М., Гатауллин Р. Р., Абдрахманов И. Б. Синтез N-тетрагидропиранилариламинов. // Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург, 2000. - С. 29

4. Сотников А. М., Гатауллин Р. Р., Абдрахманов И. Б., Толстиков Г. А. Синтез лара-(галогеналкенил)анилинов. // Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург, 2002. - С. 422.

5. Такаева А. 3., Сотников А. М., Гатауллин Р. Р., Абдрахманов И. Б. Реакции переалкилирования Ы-(1-метилбут-2-ен-1-ил)-2-(циклоалк-2-ен-1-ил)анилинов - как метод получения промежуточных синтонов в синтезе биологически активных веществ. // Региональная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов посвященная 40-летию химического факультета. Уфа, 2002. - С. 170.

6. Сотников А. М., Гатауллин Р. Р., Абдрахманов И. Б. Новый способ синтеза 2-(5-оксо-1-циклопентенил)анилинов. // Региональная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов посвященная 40-лелию химического факультета. Уфа, 2002. - С. 171.

7. Сотников А. М., Гатауллин Р. Р., Абдрахманов И. Б. Синтез N-метансульфонил- и N-толуолсульфонилдигидрокарбазолов. // Вторая всероссийская научная internet-конференция «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем». Уфа, 2003. - С. 129.

7. Сотников А. М., Гатауллин Р. Р., Абдрахманов И. Б. Взаимодействие N-метансульфонил-(2-циклопент-1-енил) и М-метансульфонил-(2-циклогекс-1-енил)анилинов с галогенсодержащими реагентами. // Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск, 2003.- С. 160.

Р-5Я79

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Присоединение галогенов по ненасыщенной С=С связи.

1.2. Взаимодействие ненасыщенных систем с Вгг и N-бромсукцинимид-ом без участия кратной связи.

1.3. Методы получения циклопентенонов.

1.4. Методы получения индолов.

1.5. Галогенциклизация как метод синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Взаимодействие Ы-метансульфонил-2-(алк-1-енил)анилинов с галогенами.

2.2. Взаимодействие N-метан- и N-и-толуолсульфонил-2-(циклопент-1-енил)анилинов с галогенсодержащими агентами.

2.3. Новый способ получения М-мезил-1,2,3,9а-тетрагидрокарбазола.

2.4. Взаимодействие 2-(циклоалкен-1-ил)- и К-ацетил-2-(циклоалкен-1-ил)анилинов с CuBr2.

2.5. Синтез 6-алкенилгексагидрокарбазолов.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Одним из направлений использования орто-алкениланилинов является трансформация в бензконденсированные гетероциклические системы. Применение в качестве исходных соединений алкениланилинов и их производных позволило разработать схемы получения некоторых представителей противоопухолевых препаратов и промежуточных гетероциклов в синтезе природных алкалоидов, их аналогов и противоопухолевых антибиотиков. Синтез гетероциклических соединений посредством воздействия на алкени-ланилины электрофильных реагентов относится к одному из наиболее эффективных способов циклофункционализации, в результате которого достигается решение задачи получения целевого вещества и закладывается условие последующей легкой функционализации. Несмотря на великое множество таких методов их применение ограничивается факторами, препятствующими хорошей фармакологически приемлемой очистке продуктов реакции, главным из которых является участие в гетероциклизации реагентов из селена, олова, тяжелых металлов, образующих высокотоксичные и трудно-отделяемые побочные вещества, или отсутствия стерео-селективности её протекания, возможность приложения в некоторых случаях метода только к единичным представителям ряда алкениланилинов. Поэтому систематическое изучение и разработка методов циклизации ор/ио-алкениланилинов в новые гетероциклы в настоящее время актуально.

Работа выполнена в рамках плановых исследований Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук, проведенных в соответствии с темой «Разработка новых методов направленной гетероциклизации алкенилариламинов» (№ государственной регистрации 01.20.00 13597), Уфимского государственного нефтяного технического университета в рамках программы «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки», Гранта президента РФ №

НШ-1488.2003.3 «На поддержку молодых российских ученых и ведущих научных школ», а также ГК № 36 (10002-251/П-09/118-141/010403-419) от 1 апреля 2003 «Синтез биологически активных природных соединений и их аналогов с целью создания эффективных препаратов медицинского и с/х назначения».

Целью диссертационной работы является исследование превращений орто-{алк-2-енил)- и оря70-(алк-1-енил)анилинов и их производных под действием галогенирующих реагентов и разработка новых методов получения аналогов 1,2-дигидро-З-метилениндола, а также 2-циклогексенил-4-алкени-ланилинов - синтонов для синтеза 6-алкенилкарбазолов.

В результате исследований выявлено влияние природы заместителя в ароматическом ядре и галогенирующего реагента на структуру продуктов бромирования N-мезилатов 2-(алк-1-енил)анилинов, обнаружено новое направление реакции М-мезил-2-(циклопент-1-енил)анилинов с бромом, ведущие к анилинзамещенным циклопентенонам, обнаружена зависимость направления реакции о/?то-(циклоалк-1-енил)анилинов и их производных с дибромидом меди от природы аминопротекторной группы и заместителей в ароматическом ядре, установлено протекание алкенилирования анилинов Л пипериленом в условиях реакции Фриделя-Крафтса с отличающимся от ами-ноперегруппировки Кляйзена соотношением орто- и /гард-изомеров.

Таким образом, в результате проведенных исследований реакций гете-роциклизации орто-алкениланилинов и их производных разработаны и предложены препаративные методы получения индольных гетероциклов с функционализированными заместителями; предложены оптимальные условия и реагенты для получения N-мезилатов анилинзамещенных циклопенте-нонов, о/?то-(бром)алкениланилинов.

ВЫВОДЫ

1. Изучено взаимодействие N-замещенных 2-(алкен-1-ил)- и 2-(циклоалкен-1-ил)анилинов с галогенсодержащими реагентами; на основе образующихся продуктов предложены новые методы получения аналогов 3-метилениндола.

2. Обнаружено, что в реакции К-метансульфонил-2-(алкен-1-ил)анилинов с бромом при наличии в орто-положении ароматического ядра метильного заместителя, образуется аллильный бромид, тогда как в отсутствии этого заместителя - исключительно продукт винильного бромирования.

3. Установлено, что взаимодействие М-сульфониланилидов-(2-циклопентен-1-ил)анилинов с бромом в присутствии NaHC03 приводит к анилинцикло-пентенонам, а в присутствии KSCN к анилинизотиоцианатам.

4. Разработаны новые препаративные методы получения N-сульфониламид-1,2,3,9а-тетрагидрокарбазолов и ^мезил-2,3,За,4-тетрагидроциклопент[Ь]-индола, изучен ряд их превращений.

5. Обнаружено, что взаимодействие ^сульфониламид-2-(циклоалк-1 -енил)анилинов с дибромидом меди в среде МеОН приводит к образованию метоксиаллильных эфиров, а в случае N-ацетамидов-, или в отсутствии защитной группы - к соответствующим бромэфирам.

6. Показано, что взаимодействие 2-(циклогексенил)-орто-толуидинов с пи-периленом в присутствии А1С1з дает исключительно 4-пентенилзамещенные производные о/?то-циклоалкениланилины с высокими выходами.

1. К. А. Вьюнов, А. И. Гинак. Механизм электрофильного присоединения галогенов к кратной связи. // Успехи химии. - 1981. - № 1. - С. 273-295.

2. М. F. Ruasse, A. Argile. Multipathway mechanism in aryl olefin bromina-tion: competition between tertiary and secondary carbocation pathways. // J. Org. Chem. 1983. - № 48. - P. 202-208.

3. M. F. Ruasse, A. Argile, J. E. Dubois. Selectivity relationships and substitu-ent-substituent interaction in carbocation-forming bromination. // J. Am. Chem. Soc. 1984. - № 106. - P. 4846-4849.

4. H. Mayr, E. Will, U. W. Heigl, Ch. Schade. Bromination of octamethylcy-clopenten the irregular reactivity of a sterically hindered cycloalkene. // Tetrahedron. - 1986. - Vol. 42. - № 9. - P. 2519-2522.

5. Von Gunther Heublein. Neuere aspekte der elektrofilen halogenaddition an olefine. // Z. Chem. 9 Jg. 1969. - heft 8. - P. 281-295.

6. G. Bellucci, R. Bianchini, C. Chiappe. Bromination of alkenes in acetonitrile. A rate and product study. // J. Org. Chem. 1991. - № 56. - P. 3067-3073.

7. А. С. Кязимов, M. M. Мовсумзаде, H. В. Петрова, Ф.Г. Исмайлова. Синтез и бромирование диалкиловых эфиров бицикло-(2,2,1)-гепт-2-ен-5,6-дикарбоновой кислоты. // Доклады АН АзССР. 1985. - № 10. - том XLI ЧИЛД. - С. 42-44.

8. А. С. Кязимов, И. М. Абдуллабеков, Ф.Г. Исмайлова, С. Ф. Караев. Сте-рическая направленность реакций электрофильного присоединения к бицикло-(2,2,1)-гепт-2-ен-5,6-дикарбоновой кислоте и ее диалкиловым эфирам. // Аз. Хим. Журнал. 1987. - № 2. - С. 38-40.

9. G. Nagendrappa. Bromine induced autoxidation and bromination studies of chlorinated norbornenes. // Tetrahedron. 1989. - Vol. 45. - № 20. - P. 64856498.

10. А. П. Авдеенко, H. В. Величко. Галогенирование NjN'-бисарилсульфо-нил-1,4-нафтохинондииминов и Ы,Ы'-бисарилсульфонил-1,4-нафтилен-диаминов. //Ж. Орг. химии. 1994. - Т. 30. - Вып. 7. - С. 1042-1045.

11. В. JT. Новиков, О. П. Шестак, А. В. Камерницкий, Г. JI. Еляков. О бро-мировании 3-метил циклопентен-2-она-1 5,5-дибром-2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксаном. //- С. 476.

12. D. A. Evans, J. A. Ellman, R. L. Dorow. Asymmetric halogenation of chiral imide enolates. A general approach to the synthesis of enantiomerically pure a-amino acids. // Tetrahedron Letters. 1987. - Vol. 28. - № 11. - P. 11231126.

13. M. В. Тележеиецкая, A. JI. Дьяконов, С. Ю. Юнусов. Синтетические аналоги алкалоидов Peganum. V. Пеганол из дезоксипеганина. // Хим. прир. соединений. 1989. - № 6. - С. 857-858.

14. Нуклеофильное 1,2-присоединение брома к электронодефицитной двойной связи, при использования пербромида. // Tetrahedron. 1994. -Vol. 50. - № 21. - P. 6433-6440.

15. S. В. Thakur, К. S. Jadhav, A. M. Shaligram, S. C. Bhattacharyya. Allylic oxidation of monoalkyl substituted cyclopentenes. // Indian J. Chem. 1975. -Vol. 13.-P. 29-32.

16. Ring size effect in oxidation of 1-fenylcycloalkenes with chrom anhydride pyridin complex. // Indian J. Chem. B. 1993. -Vol. 32. - № 11. - P. 11761177.

17. Способ получения циклических а,^-ненасыщенных кетонов. Заявка 19911169 Германия, МПК7 С 07 С 45/65, В 01 J 23/06. Заявл. 12.03.1999. //Russ. Chem. Bull., Int. Ed. Vol. 50. - № 4. - 2001.

18. E. D. Mihelich, D. J. Eickhoff. One-pot conversion of olefins to a,j3- unsaturated carbonyl compounds. An easy synthesis of 2-cyclopentenone and related compounds. // J. Org. Chem. 1983. - № 48. - P. 4135-4137.

19. J. L. Reymond, P. Vogel. A highly stereoselective total synthesis of (+,-)castanospermine. // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - № 6. - P. 705-706.

20. E. W. Garbisch, Jr. and R. F. Sprecher. f-Butyl-substituted cyclopentadi-enones. // J. Amer. Chem. Soc. 1969. - P. 6785-6799.

21. E. W. Garbisch Jr., and R. F. Sprecher. // J. Am. Chem. Soc. 1969. - № 91. -P. 6785-6787.

22. M. Jeff, K. Reeve, W. Sanders. Функционализация боковой цепи. // 197 ACS Nat Meet, Dallas, Tex., Apr. 9-14. 1989. - P. 663-664.

23. M. С. Юсубов, В. Д. Филимонов. // Журн. орган, химии. 1989. - Т. 25. -№ 1.-С. 218-219.

24. М. С. Юсубов, В. Д. Филимонов, В. Д. Огородников. // Изв. Ан. СССР. Сер. хим. 1991. - № 4. . с. 868-873.

25. М. С. Юсубов, Ки Ван Чи, Е. А. Краснокутская, В. П. Васильева, В. Д. Филимонов. Использование новых реагентов на основе ДМСО в окислении двойных и тройных связей и синтезе 1,2-дикетонов. // Ж. Орг. химии. 1995.-Т. 31.-Вып. И.-С. 1675-1678.

26. Ph. С. Bulman Page, М. J. McKenzie, S. M. Allin, E. W. Collington, R. A. E. Carr. Enolate bromination in 2-acyl-1.3-dithiane 1-oxides. // Tetrahedron. -Vol. 51. 1995. - № 4. - P. 1285-1294.

27. Толстиков Г. А., Джемилев У. М. Синтез гетероциклических соединений в присутствии комплексов переходных металлов. // Химии гетеро-цикл. соединений. 1980. - № 2. - С. 147-163.

28. Hegedus L. S., Allen G. F., Waterman E. L. Palladium assisted intramolecular amination of olefins. A new synthesis of indoles. // J. Am. Chem. Soc. 1976. -Vol. 98. - № 9. - P. 2674-2676.

29. Hegedus L. S. Palladium(II)-assisted reactions of monoolefins. // Tetrahedron. -1984. Vol. 40. - № 13. - P. 2415-2434.

30. Hegedus L. S., Akermark В., Zetterberg K., Olsson L. F. Palladium-assisted amination of olefins. A mechanistic study. // J. Am. Chem. Soc. 1984. Vol. 106.-№23.-P. 7122-7126.

31. Hegedus L. S., Allen G. F., Olsen D. J. Palladium-assisted cyclization-in-setion reactions. Synthesis of functionalized heterocycles. // J. Am. Chem. Soc. 1980. -Vol. 102. - № 10. - P. 3583-3587.

32. Абдрахманов И. Б., Мустафин А. Г., Толстиков Г. А., Фахретдинов Р. Н., Джемилев У. М. Синтез производных индола и хинолина внутримолекулярной каталитической циклизацией аллиланилинов. // Химия гетеро-цикл. соединений. 1986. - № 3. - С. 325-327.

33. Абдрахманов И. Б., Мустафин А. Г., Толстиков Г. А., Джемилев У. М. Внутримолекулярная каталитическая циклизация замещенных 2-алке-ниланилинов. // Химия гетероцикл. соединений. 1987. - № 4. - С. 505507.

34. Мустафин А. Г. Циклизация 2-(2-циклопентенил)анилинов. // Тезисы докладов конференции молодых ученых, Уфа. 1983. - С. 25.

35. Larock R.C., Hightower Т. R., Hasvold L. A., Peterson К. R. Palladium (II)-catalyzed cyclisation of olefinic tosilamides. // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61.-№ 11.-p. 3584-3585.л

36. Могу M., Nishimura S., Ban I. An unusual rearangement reactions of N-al-kyl-L-haloacetanilides with Grignard reagents. A synthesis of indol-3-acetic acid. // Tetrahedron Lett. 1973. - № 49. - P. 4951-4954.

37. Могу M., Ban Y. The reactions and synthesis with organometallic compounds. IV. The new synthesis of oxindole derivatives by utilization of or-ganonickel complex. //Tetrahedron Lett. 1976. - № 21. - P. 1807-1810.

38. Могу M., Oda I., Ban Y. Cyclization of a-haloamides with internal double bond by use of the low valent metal cjmplex. // Tetrahedron Lett. 1982. -Vol. 23.-№50.-P. 5315-5318.

39. Patel V. F., Pattenden G., Russel J. J. Synthesis of benzofurans indoles and benzopyrans via oxidative fue radical cyclization using cobalt salen complexes. // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol. 23. - № 22. - P. 2303-2306.

40. Terpko M. 0.,Hesk R. F. Rearangement in the palladium-catalyzed cyclization of a-substututed N-acryloyl-o-bromanilines. // J. Am. Chem. Soc. -1979. Vol. 101. - № 18. - P. 5281-5283.

41. Mori M., Ban Y. Reactions and syntheses with organometallic compounds. X. The intramolecular cyclisation using arylpalladium complexes for generation of nitrogen-heterocycles. // Tetrahedron Lett. 1979. - № 13. - P. 11331136.

42. Sundberg R. J., Pitts W. J. Synthesis of cyclopropc.indol-5-ones from 4-di-azo-3-[N-(2-propenyl)amido]cyclohexadien-l-ones. Exploration of copper(I) and copper(II) complexes as catalists. // J. Org. Chem. 1991. - № 56. - P. 3048-3054.

43. K. Jones, M. Thompson and C. Wright. An efficient synthesis of spirocyclohexane-l,3'-indol-2'(3H)-ones. via radical cyclisation. // J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986. - № 2. - P. 115-116.

44. Boger D. L., McKie J. A. An efficient synthesis of 1,2,9,9a-tetrahydrocyclo-propac.benz[e]indol-4-one (CBI): an enhanced and simplified analog of the CC-1065 and duocarmycin alkilation subunits. // J. Org. Chem. 1995. - № 60.-P. 1271-1275.

45. Boger D. L., Garbaccio R. M., Jin Q. Synthesis and evaluation of CC-1065 and duocarmycin analogues incorporating the iso-Cl and iso-CBI alkilationsubunits: impact of relocation of the C-4 carbonyl. // J. Org. Chem. 1997. -№62.-P. 8875-8891.

46. J. Barluenga, R. Sanz, A. Granados, and F. J. Fananas. First intramolecular carbometalation of lithiated double bonds. A new synthesis of functionalized indoles and dihydropyrroles. // J. Am. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120. - P. 4565.

47. B. Burns, R. Grigg, V. Sridharan and T. Worakun. Palladium catalysed tandem cyclisation-anion capture processes. Hydride ion capture by vinylpalla-dium species. // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - № 34. - P. 4325-4328.

48. Barluenga J., Fananas F. J., Sanz R., Fernandez Y. Synthesis of 4-function-alized indoles via benzyne cyclization of N-(2-lithioallyl)-2fluoroanilines. // Tetrahedron Lett. 1999. - № 40. - P. 1049-1052.

49. Finaru A., Berthault A., Besson Т., Guillaumet G., Berteina-Raboin S. Microwave-assisted synthesis of 5-carboxymetoxy-N-acetyltryptamin derivatives. // Tetrahedron Lett. 2002. - № 43. - P. 787-790.

50. Onitsuka K., Suzuki S., Takahashi S. A novel rout to 2,3-disubstituted indoles via palladium-catalized three-component coupling of aryl iodide, o-alkenylphenyl isocyanide and amine. // Tetrahedron Lett. 2002. - № 43. - P. 6197-6199.

51. Yida H., Yuasa Y., Kibayashi C. Intramolecular cyclization of enaminones involving aryl palladium complexes. Synthesis of carbazoles. // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. - № 15. - P. 2938-2942.

52. R. C. Larock, N. G. Berrios-Pena and C.A. Fried. Regioselective, palladium-catalyzed hetero- and carboannulation of 1,2-dienes using functionally substituted aryl halides. // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. - № 8. - P. 26152617.

53. Knapp Spencer, Patel Dinesh V. Rearrangement bromocyclization of O-cy-clohexenyl carbamidates. Model studies for aminocyclitol synthesis. // Tetrahedron Letters, 1982, - 42, - № 23, - P. 3539-3542.

54. S. Knapp, D. V. Patel. Rearrangement bromocyclization of o-cyclohexenyl carbamates. Model studies for aminocyclitol synthesis. // Tetrahedron. Lett. -1982. V. 23. - № 35. - P. 3539-3542.

55. Y. Wang, T. Izawa, S. Kobayashi, M. Ohno. Stereocontrolled synthesis of (+)-negamycin from an acyclic homoallylamine by 1,3-asymmetric induction. // J. Chem. Soc. 1982. - V. 104.- № 23. - P. 6464-6466.

56. H. W. Pauls, B. Fraser-Reid. A novel synthesis of methyl a, L-garosaminide which illustrates a stereocontrolled approach to the cis- hydroxyamino moiety of amino sugars. // J. Am. Chem. Soc. 1980. - V. 102.- № 11. - P. 39563957.

57. S. Knapp, M. J. Sebastian, H. Ramanathan. Total synthesis of (+)-fortamine and (±)-2-deoxyfortamine. // J. Org. Chem. 1983. - V. 48.- № 24. - P. 47864788.

58. K. Kamiyama, Y. Urano, S. Kobayashi, M. Ohno. Stereocontrolled synthesis of 6-epi-D-purpurosamine by iodocyclocarbamation of a chiral z-olefln derived from L-alanine and L-malic acid. // Tetrahedron. Lett.- 1987. V. 28.-№27.-P. 3123-3126.1. Г/

59. G. Cardillo, M. Orena, S. Sandri. Oxazolidin-2-ones from allylic amines by means of iodine and carbonate anion on polymeric support. // J. Org. Chem. — 1986.-V. 51.-№5.-P. 713-717.

60. S. Kobayashi, I. Isobe, M. Ohno. A stereocontrolled synthesis of (-)-bestatin from an acyclic allylamine by iodocyclocarbamation. // Tetrahedron. Lett. -1984. V. 25.- № 44. - P. 5079-5082.

61. S. Knapp, D. V. Patel. Rearrangement bromocyclization of o-cyclohexenyl carbamates. Model studies for aminocyclitol synthesis. // Tetrahedron. Lett. -1982. V. 23. - № 35. - P. 3539-3542.

62. M. Georges, B. Fraser-Reid. Cis-oxyamination routes to amino suc-ars: a simple synthesis of holacosamine. // Tetrahedron. Lett. 1981. - V. 22. - № 46.-P. 4635-4638.

63. K. A. Parker, R. J. O' Free. Halonium-initiated cyclizations of allylic ure-thanes: stereo- and regioseletivity in functionalizing the olefinic bond. // J. Am. Chem. Soc. 1983. - V. 105. - P. 654-655.

64. A. J. Biloski, R. D. Wood, B. A new P-lactam synthesis. // J. Am. Chem. Soc. 1982. - V. 104. - P. 3233-3235.

65. S. Knapp, D. V. Patel. Synthesis of protected aminocyclohexanediols. // J. Org. Chem. 1984. - V. 49. - № 26. - P. 5072-5076.

66. S. Knapp, D. V. Patel. Bromocyclisation of unsaturated thiocarbamidates. synthesis of (±) sporamine. // J. Am. Chem. Soc. -1983. - V. 105. - P. 69856986.

67. G. Rajendra, M. J. Miller. Oxidative cyclization of p, y-unsaturated o-acil hy-droxamates to p-lactams. // Tetrahedron. Lett. 1985. - V. 26. - № 44. - P. 5385-5388.

68. A. J. Biloski, R. D. Wood. A new P-lactam synthesis. // J. Am. Chem. Soc. -1982. Vol. 104. - № 11. - P. 3233-3235.

69. S. Knapp, К. E. Rodriques, A. T. Levorse. A procedure for "Iodolactamization." // Tetrahedron. Lett. 1985. - V. 26. - № 15. - P. 18031806.

70. M. J. Kurth, S. H. Bloom. Iodolactamization of P, y-unsaturated oxazolines. // J. Org. Chem. 1989. - V. 54. - № 2. - P. 411-414.

71. Tamaru, S. Kawamura, K. Tanaka, Z. Yoshida. Haloamidation of 3-hydroxy-4-pentenylamides: stereoselective synthesis of cis-l-halomethyl-2-hy-droxypyrrolidines. // Tetrahedron. Lett. 1984. - V. 25. - № 10. - P. 10631066.

72. A. Bongini, G. Cardillo, M. Orena, G. Porzi, S. Sandri. Synthesis of aminoal-cohols via perihydro-1, 3-oxazin-2-ones and absolute configuration assignment through MM2 calculations. // Chem. Lett. 1988. - V.13. - P. 87.

73. T. Aida, R. Legault, D. Dugat, T. Durst. Cyclization reactions of 4-(3'-bu-tenil)azetidin-2-one a route to the carbopenam ring system. // Tetrahedron. Lett. 1979. - V. 20. - № 52. - P. 4993-4994.

74. G. Cardillo, M. Orena, G. Porzi, S. Sandry. A new regio- and stereo-selective functionalization of allylic and homoallylic alcohols. // J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1981. - № 10. - P. 465-466.

75. A. Bongini, G. Cardillo, M. Orena, S. Sandri, C. Tomasini. Iodocyclofunc-tionalization of (E)-trichloroacetamidoalk-2-enes. Synthesis of (+)-erythrosphinganine triacetate. // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1986. - № 8. -P. 1345-1349.

76. H. W. Pauls, B. Fraser-Reid. An efficient synthesis of ristosamine utilizing the allylic hydroxyl of an hex-2-enopyranoside. // J. Org. Chem. 1983. -Vol. 48.-P. 1392-1393.

77. A. Bongini, G. Cardillo, M. Orena, S. Sandri, C. Tomasini. Regio- and stereo-selective synthesis of methyl a-L-ristosaminide hydrochloride. // Tetrahedron. 1983. - Vol. 39. - № 22. - P. 3801-3806.

78. G. Cardillo, M. Orena, S. Sandri, C. Tomasini. Regio- and stereo-selective synthesis of methyl a-L-daunosaminide hydrochloride. // J. Org. Chem. -1984. Vol. 49. - № 22. - P. 3951-3953.

79. H. W. Pauls, B. Fraser-Reid. A short, efficient route to a protected dauno-samine from L-rhamnose. // J. Chem. Soc. Comm. 1983. - № 18. - P. 10311032.

80. A. Bongini, G. Cardillo, M. Orena, S. Sandri, C. Tomasini. Factors affecting the regioselection of the allylic imidates Iodocyclization. // J. Org. Chem. -1986.-V. 51.-№25.-P. 4905-4910.

81. G. Cardillo, M. Orena, S. Sandri, C. Tomasini. A novel, efficient synthesis of (+)-erythrosphingosine. // Tetrahedron. 1986. - V. 42. - № 3. - P. 917-922.

82. G. Cardillo, M. Orena, S. Sandri. A new synthetic approach to 3-amino-l, 2-diols from allylic alcohols via trichloro acetimidates. // J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1983. - № 24. - P. 1489-1490.

83. G. Cardillo, M. Orena, S. Sandri, C. Tomasini. Synthesis of oxazolidin-2-ones using carbonate ion on a polymeric support. // Tetrahedron. 1985. - V. 41.-P. 163-167.

84. И. И. Ершова, Ю. И. Геваза, В. И. Станинец. Гетероциклизации N-R-не-насыщенных амидинов карбоновых кислот. // Украинский Хим. Журн. — 1977. Т.43. - № 8. - С. 884-885.

85. A. R. Chamberlin, R. L. Jr. Mulholland. Stereo- and regioselectivity in iododiol for mation from acyclic allylic alcohols. // Tetrahedron. 1984. - V. 40,-№ 12.-P. 2297-2302.

86. J. I. Seman. Introduction. // Chem. Reviews. 1983. - V. 83, - № 2. - P. 84.

87. S. R. Wilson, R. A. Sawicki. Transannular cyclizations of l-aza-4-cyclooc-tene. // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44. № 2. - P. 287-291.

88. S. R. Wilson, R. A. Sawicki, J. C. Huffman. Synthetic and structural studies of the lolium alkaloids. // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46. - P. 3887-3891.

89. P. P. Гатауллин, И. С. Афонькин, А. А. Фатыхов, JI. В. Спирихин, И. Б. Абдрахманов. Циклизация Ы-ацетил-о/?/яо-(циклоалк-Г-енил)анилинов под действием молекулярного брома и N-бромсукцинимида. // Изв. АН Сер. хим., 2000. - №1. - С. 118-120.

90. A. R. Chamberlin, М. Dezube, P. Dussault, М. S. MeMills. Iodocyclization of allylic alcohol derivatives containing internal nucleophiles. Control of stereoselectivity by substituents in the acyclic precursors. // J. Org. Chem. -1983.-V. 105.-P. 5819.

91. D. Raner, A. D. Ward. Heterocyclic synthesis through electrophilic ring closure reactions of ortho-allylaniline systems. // Aust. J. Chem. Soc. 1991. -Vol. 44.-P. 1749-1760.

92. P. P. Гатауллин, Ф. Ф. Миннигулов, А. А. Фатыхов, Jl. В. Спирихин, И. Б. Абдрахманов. Реакции N- и С-алкениланилинов. III. Синтез и иод-циклизация замещенных 2-(1-метил-2-бутен-1-ил)анилинов. //Журн. орган. химии. 2002. -Т. 38. - вып. 1. - С. 41-46.

93. Р. Р. Гатауллин, Ф. Ф. Миннигулов, Т. В. Хакимова, Т. В. Кажанова, А.

94. A. Фатыхов, JI. В. Спирихин, И. Б. Абдрахманов. Циклизация орто-(алкенил)анилинов под действием иода. // Изв. АН Сер. хим., 2001, - № 3, - С. 437-440.

95. Р. Р. Гатауллин, Т. В. Кажанова, Ф. Ф. Миннигулов, А. А. Фатыхов, Л.

96. B. Спирихин, И. Б. Абдрахманов. Синтез 3-замещенных циклопен-таЬ.индолов. //Изв. АН Сер. хим., 2000, - № 10, - С. 1789-1793.

97. Р. Р. Гатауллин, И. С. Афонькин, А. А. Фатыхов, Л. В. Спирихин, Е. В. Тальвинский, И. Б. Абдрахманов. Удобный способ получения 3,1-бен-зоксазинов из К-ацил-орто-(алк-1-енил)анилинов. // Изв. АН Сер. хим., -2001.-№4.-С. 633-638.

98. Р. Р. Гатауллин, И. С. Афонькин, А. А. Фатыхов, И. Б. Абдрахманов. Синтез 3,1-бензоксазинов из ор/ио-алкениланилинов. // ХГС. 2002. - № 3.-С. 367-371.

99. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Москва. Химия. 1968. - С. 469 Weygand-Hilgetag, Organisch-Chemische

100. Experimentierkunst, Herausgegeben von P. H. C. Hilgetag, 3. Neubearbeitete auflage, Johann Ambrosius Barth Verlag, Leipzig, 1964.

101. Яновская JI. А., Шахидаятов X. Прототропная изомеризация функцио-нальнозамещенных олефинов и ее использование в органическом синтезе.//Успехи химии. 1970.-Т. 39.-С. 1801-1830.

102. Гатауллин Р. Р., Кажанова Т. В., Ильясова JI. Т., Фатыхов А. А., Спири-хин Л. В., Абдрахманов И. Б. // Изв. АН Сер. хим. 1999. - № 5. - С. 975978.

103. Жунке А. //Ядерный магнитный резонанс в органической химии. Мир. -1974. С. 32. A. Zschunke. Kernmagnetische Resonanzspektroskopie in der organischen chemie, Academie - Verlag. - Berlin, 1971.

104. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. // ЯМР-спектроскопия в органической химии. Наука. Ленинград. 1983. - С. 170-175.

105. Faney R.C., Schneider H.-J. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - Vol. 90. - № 16. -P. 4429-4434.

106. Hill A. J., Сох M. V. Some amidines of the holocaine type II. Ester-substituted amidines. // J. Amer. Chem. Soc. 1926. - Vol. 48. - P. 3214-3219.

107. С. Pretch, S. Saibl. Tables of spectral data for structure determination of organic compounds. Springer-Verlag. 1990. - P. 630.

108. P. P. Гатауллин, M. Ф. Насыров, И. Б. Абдрахманов, Г. А. Толстиков. Реакции N- и С-алкениланилинов IV. Синтез гетероциклов окислением N-ацилированных о-(алк-1-енил)анилинов перекисью водорода. // ЖОрХ. -2002. Т. 38. - Вып. 10. - С. 1577-1584.

109. Klepacz A. and Zwierzak A. /-Butil N,N-dibromocarbamate (BBC) newWreagent for aminobromination of terminal alkenes. // Tetrahedron Lett. -2001. Vol. 42. - P. 4539-4540.

110. M. Я. Скумов, С. M. Брайловский, О. Н. Темкин. Новые подходы к синтезу простых диэфиров и галогенэфиров из циклопентадиена. // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 4. с. 572-579.

111. N. Neuss, М. Gorman, G. Н. Svoboda, G. Maciak, С. Т. Beer. Vinca alkaloids III. Characterization of Leurosine and Vincaleukoblastine, new alkaloids from Vinca rosea Linn. // J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol 81. - № 5.V1. P. 4754-4755.

112. M. Gorman, N. Neuss, K. Biemann. Vinca alkaloids. X. The Structure of vindoline.// J. Am. Chem. Soc. 1962. - Vol. 84. - № 3. - P. 1058-1059.

113. M. Ando, G. Biichi. The total synthesis of(±)-vindoline. // J. Am. Chem. Soc. 1975.-Vol. .-P. 6880-6881.

114. Пат. 6174858 США, МПК7 A 61 К/00, С 07 К 17/00. Merck & Co. Inc., Brady Stephen F., Fend Dong-Mei, Garsky Victor M. №09/193365; Заявл. 17.11.1998; Опубл. 16.01.2001; НПК 514/12. Англ.

115. Urban Sylvia, Blunt John .W., Munro Murray .H .G. Coproverdine, a novel cytotoxic marine alkaloid from a New Zealand Ascidian Urban Sylvia. Natur Prod. 2002. 65, № 9, C. 1371-1373. // РЖХим 03.05-19E.87

116. P. Clivio, D. Cuilaume, G. Vereauteren, B. Richard, Jean-Marc Nuzillard, M. Zeches-Hanrot, L. Le Men-Oliver. Two bis-indole alcaloids from leaves of ervatamia polyneura // Phytochemistry. 1995. - Vol.40. - № 3. - P. 953-959.

117. M. Frederich, J. Quetin-Leclercq , R. Gadi Biala, V. Brandt, J. Penelle, M. Tits, L. Angenot. S^/S^-tetradehydrolongicaudatine Y, an anhydronium base from struchnos usambarensis. // Phytochemistry. 1998. - Vol. 48. - № 7.-P. 1263-1266.

118. R. E. Lyle, D. A. Nelson, P. S. Anderson. The mechanism of the reduction of pyridinium ions with sodium borohydride. 11 Tetrahedron Lett. -. № 13. - P. 553-557.

119. N. S. Narasimhan, S. M. Gokhale. An efficient synthesis of olivacine. // J. Indian Inst. Sci. 2001. - Vol. 81. - № 2. - P. 135-138 (РЖхим. 03.02-19E.83).

120. Абдрахманов И. Б., Шарафутдинов В. М., Толстиков Г. А. Катализируемая кислотами перегруппировка N-( 1 -метил-2-бутенил)анилина. // Ж. орг. хим. 1984. - Т. XX. - Вып. 3. - С. 620-622.

121. Абдрахманов И. Б., Гатауллин Р. Р., Мустафин А. Г., Толстиков Г. А.,1. Г>

122. Байкова И. П., Фатыхов А. А., Панасенко А. А. Каталитическая перегруппировка Кляйзена N-аллиланилинов. // Ж. орг. хим. 1990. - Т. 26. -Вып. 7.-С. 1527-1532.

123. Абдрахманов И. Б., Мустафин А. Г., Толстиков Г. А., Спирихин Л. В., Халилов Л. М. Перегруппировка Кляйзена пространственно-затрудненных N-алкенилиндолинов. // Ж. орг. хим. 1986. - Т. 2. - № 10. - С. 613618.

124. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика. //Москва. 1976. - С. 451-456.

125. Абдрахманов И. Б., Шарафутдинов В. М., Сагитдинов И. А., Нигматул-^ лин Н. Г., Толстиков Г. А. Амино-Кляйзеновская перегруппировка какметод синтеза С-замещенных анилинов. // Ж. орг. хим. Т. 18. - № 7. - С. 1466-1471.

126. Абдрахманов И. Б., Шарафутдинов В. М., Толстиков Г. А. Амино-Кляйзеновская перегруппировка как метод синтеза С-циклоалкениланилинов. // Изв. АН. СССР. Сер. хим. 1982. - № 9. - С. 2160-2162.f