Синтез некоторых производных усниновой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Соколов Дмитрий Николаевич

Синтез некоторых производных усниновой кислоты

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 5 ОКТ 2012

Новосибирск 2012

005054009

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении на Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирск отделения Российской академии наук

Научный руководитель: доктор химических наук,

Салахутдинов Нариман Фаридович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Базарнова Наталья Григорьевна ФГБОУ ВПО Алтайский государственный универсип

кандидат химических наук, с.н.с. Самсонов Владимир Анатольевич ФГБУН Новосибирский институт органической хими им. H.H. Ворожцова СО РАН

Ведущая организация: ФГБУН Институт органической химии Уфимского

научного центра Российской академии наук (г. Уфа)

Защита состоится « 2 » ноября 2012 г. в 915 часов на заседании диссертациош совета Д 003.049.01 при ФГБУН Новосибирском институте органической химии H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук по адресу 630091 Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского инспг органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан « ¿f» 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

-— Петрова Тамара Давыдс

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Изучение свойств природных растительных метаболитов является одним из главных занятий ученых со времен зарождения химии как науки. Использование растительных метаболитов в качестве исходных соединений для создания новых биологически активных агентов — приоритетное направление современной медицинской химии. Одним из доступных растительных метаболитов является усниновая кислота (УК), впервые выделенная из лишайников более чем полтора века назад. Лишайники различных видов продуцируют лево- и правовращающие энантиомеры УК с высокой оптической чистотой. Оба энакгиомера в разной степени обладают противовирусной, антибиотической, анальгетической, антимикотической и инсектицидной активностями. Простота процедуры выделения из сырья и его доступность, наличие большого количества функциональных групп делает молекулу УК интересным объектом для проведения синтетических трансформаций.

Описанные в литературе химические трансформации УК - реакции карбонильных групп УК с аминами, гидразинами, синтез сложных эфиров по ее фенольным гидроксилам, единичные работы по окислению и по восстановлению - неполно раскрывают синтетический потенциал УК. Информация о ее реакционной способности в литературе носит отрывочный характер, кроме того, для препаративных целей подходя лишь немногие описанные синтезы. Перспективность использования УК в качестве прекурсора новых биологически активных соединений, несомненно, делает задачу исследования ее синтетических возможностей актуальной.

Цель работы. Целью настоящей работы явилось изучение реакционной способности УК и синтез ее новых производных — веществ с потенциально высокой биологической активностью.

Для достижения поставленной цели в настоящей работе поставлены следующие задачи:

- изучение реакций окисления УК,

- изучение реакций восстановления УК,

- галогенирование УК и дальнейшая фупкционализация полученных производных,

- синтез флавоноидных соединений на основе УК.

Научная новизна. В результате настоящей работы был существенно расширен ряд синтетических производных УК.

Установлено, что ароматический цикл УК окисляется органическими надкислотами с разрушением ароматичности и образованием соединений, содержащих эпоксидные

циклы. Показано, что реакция окисления протекает через образование хиноиднс структуры цикла А.

Установлено, что из трех карбонильных групп в реакциях УК с боргидридом натр* наиболее реакционноспособна эндоциклическая карбонильная группа, восстановлен! которой протекает стереоселекгивно. Карбонильная группа в ацетофеноновом фрагмеш восстанавливается при более высокой температуре и не стереоселективно. Закономерност обнаруженные в процессе изучения восстановления карбонильной группы в цикле А, позволяв предположить, что реакция протекает через образование орто- или ид/м-хинонметидно! интермедиатов. Обпаружено, что пиразольные производные УК при восстановлен» боргидридом натрия в присутствии спиртов образуют продукты их присоединени являющиеся простыми эфирами.

Впервые осуществлено бромирование УК. Реакция протекает селективно г ацетильной группе, находящейся в ароматическом цикле. Обнаружено, чп монометиловый эфир УК кислоты бронируется легче, чем исходная кислот Бромпроизводное УК под действием нуклеофильных реагентов образует проду] внутримолекулярной циклизации. По реакции бромпроизводного с тиомочевинс получены производные (+)- и (-)-УК, содержащие тиазольный цикл.

В результате взаимодействия УК и ее пиразольных производных с диазометаном различных условиях получены новые производные - продукт расширения цикл метилирования енольного и фенольного гидроксилов, образования оксиранового цикла, также продукты с аннелированными к циклу А УК пирановым и фурановым циклами.

Осуществлен синтез халконов с различными заместителями на базе (+)- и (-)-У) Халконы синтезированы путем последовательных реакций УК с фенилгидразино] восстановления боргидридом натрия, метилирования промежуточных соединен! диазометаном и последующих конденсаций с бе из альдегидами. Путем циклизащ халконов бьши получены флавоны, флавонолы и дигидрофлавонолы. На основе продук внутримолекулярной циклизации монобромпроизводного УК осуществлен синтез ауроно включающих фрагмент остова УК.

Практическая значимость. Проведенные сотрудниками лаборатории молекулярнь основ химиотерапии вирусных инфекций ФГБУ НИИ Гриппа (г. Санкг-Петербур исследования биологической активности (+)- и (-)-УК, а также их окисленнь производных (+)-2 и (-)-2 в отношении вируса гриппа (штамм А/СаН&гша/07/09 (НШ1)

показали высокую эффективность соединений (-)-1 и (+)-2 как ингибиторов репродукции этого вируса.

В лаборатории биоорганической химии ферментов ФГБУН ИХБФМ СО РАН (г. Новосибирск) обнаружены ингибирующие свойства производного (+)-2 в отношении PARP1 (Поли(АДФ-рибозо)полимераза 1). Соединение (+)-2 проявило мягкое ингибирующее влияние на активность PARP1, большее, чем нативная (+)-УК

Сотрудниками лаборатории генетики микроорганизмов ФГБУН Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН (г. Москва) выявлена антибактериальная активность соединений (+)-27 и (-)-27 в отношении Mycobacterium smegmatis, а также бактерицидное действие производного УК (+)-27 на Mycobacterium tuberculosis.

Апробация работы. Результаты выполненной работы обсуждались на семинарах Отдела химии природных и биологически активных соединений, молодежных конкурсах научных работ НИОХ СО РАН. Отдельные части работы были доложены на 2-й российско-корейской конференции «Current issues of natural products chemistry and biotechnology» (March 15-18, 2010, Novosibirsk), ХШ Молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (12-19 сентября 2010, Новосибирск), конференции с международным участием «Актуальные проблемы химии природных соединений» (12—13 октября 2010, Ташкент), XIV Молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (10-14 мая 2011, Екатеринбург), конференции «Current topics in organic chemistry» (June 6-10, 2011, Novosibirsk), V Всероссийской конференции с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (23-26 апреля 2012, Барнаул).

Публикации. По материалам диссертации в рецензируемых журналах опубликовано 7 работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждепия результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (146 наименований). Работа содержит 79 схем, 21 рисунок, 3 таблицы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературном обзоре приведены и проанализированы данные по химии УК, начиная с первых данных о ее выделении в индивидуальном виде по настоящее время. Данные по химическим трансформациям УК разделены на два блока: реакции УК, протекающие с сохранением углеродного скелета и реакции, сопровождающиеся его деструкцией. Обзор включает информацию о способах получения, строении и реакционной способности УК.

Большая часть синтезов, описанных в работе, выполнена с использованием обоих энантиомеров УК. Ни в одной из реакций не затрагивался ее стереогенный центр. На схемах приведены реакции на примере правовращающего энантиомера ((+)-УК).

Окисление органическими надкнслотами

Единственным примером хорошего выхода (83%) продукта окисления УК - 2-ацетоксипроизводного - является ее взаимодействие с перекисью водорода в пиридине, описанное в работе1.

Нами было исследовано взаимодействие УК с различными окислителями. Реакции УК с концентрированной азотной кислотой и реагентами на основе оксида хрома (VI) приводили к образованию сложных смесей продуктов в результате, по-видимому, глубокой деструкции молекулы субстрата. Напротив, в присутствии таких окислителей как тетраацетат свинца, периодат калия, /лрет-бутилгидропероксид, периодинан Десса-Маргина, перекись водорода в хлороформе (в присутствии триэтилбутиламмоний хлорида), окисление УК не происходило.

Действие на УК органических надкислот (же/ла-хлорнадбензойной (МСРВА), надуксусной и мононадфталевой (МРРА)) в хлороформе при комнатной температуре привело к образованию двух соединений 2 и 3 в качестве основных продуктов с выходами 41% и 27% соответственно (Схема 1).

Синтез некоторых производных усиииовон кислоты

НС

■он

CHjCOOOH

с

-он

:0

Схема 1

' Kutney J.P., Léman J.D., Salisbury P.J., Yee T. Studies in the usnic acid series. IX. The biodégradation of(+)-usnic acid by Mucor Globosusll Can. J. Chem. 1984. V.62. P. 320-325.

4

В результате реакции образуется лишь один изомер каждого из соединений 2 и 3, что однозначно трактуется данными спектроскопии ЯМР (для обоих соединений) и рентгенострукгурными данными (для соединения 2).

Нами был предложен возможный механизм реакции окисления УК надкислотами (Схема 2).

Схема 2

В процессе реакции должна происходить перегруппировка ароматического цикла А в хиноидную структуру, для чего необходимо наличие свободной гидроксильной группы при С7. Нами обнаружено, что, защита фенольпых гидроксилов препятствует окислению УК. Синтезированный нами по известной методике 7,9-диацетат-УК не вступал в реакцию с надуксусной кислотой.

Восстановление гидридами бора

В литературе имеются немногочисленные данные по восстановлению УК: описана реакция восстановления водородом на палладии2, количественно приводящая к восстановлению двойной связи С4-С4а. Однако практически нет сведений по восстановлению карбонильных групп УК другими восстановителями. Нами было проведено восстановление УК реагентами на основе гидридов бора в различных условиях.

Реакцию восстановления УК ЫаВНд проводили в ТГФ при -20 °С. По истечении двух часов образовалась смесь двух соединений в качестве основных продуктов (—4:5 по данным ЯМР 'Н). Это продукты восстановления карбонильной группы (С'=0) (соединение 4) и двух карбонильных групп (С1=0) и (С"=0) (соединение 5), выделенные с общим выходом 57% (Схема 3) и в индивидуальном виде с выходами по 12% (соединение 5 - в виде смеси диастереомеров). Восстановление карбонильной группы (С1=0) происходило стереоселективно (соединение 4).

При взаимодействии в аналогичных условиях пиразольного производного УК 6, полученного по методике3, с ЫаВЬЦ образовывался продукт 7 восстановления карбонильной группы (С'=0) (Схема 4). Реакция протекает стереоселективно с выходом 96%. Повышение температуры до 50 °С приводит к реакции соединения 7 с избытком МаВН4 с образованием продукта восстановления карбонильной группы (С"=0) -соединения 8 с выходом 71% (смесь диастереоизомеров по центру С13 ~ 2:3 по данным ЯМР'Н).

Схема 4

С целью повышения выхода и стереоселективности восстановления карбонильной группы (С"=0) были использованы другие системы на основе гидридов бора. Карбонильная группа (С13=0) соединения 6 не восстанавливается более мягким, чем МаВН4 агентом - ВщИВЩ (Схема 5). Однако этот агент селективно и с высоким выходом восстанавливает эндоциклическую карбонильную группу (С'=0).

Схема 5

Асимметрическое восстановление соединения 7 хиральным восстановителем ВНз'ТГФ/Л-пролин (генерируется in situ) привело к образованию сложной смеси

2 Shibata S., Takahashi K., Tanaka Y. Decomposition of usnic acid. VII. Pyrolysis of dihydrousnic acid. Isodihydrousnic acid// Chem. Pharm. Bull. 1956. V. 23. P. 623-628.

3 Manaktala S.K., Neelakantan S., Seshadri T.R. A study of the condensation products of usnic acid with amino compounds // Indian J. Chem. 1967. V. 5. P. 29-33.

6

продуктов. При восстановлении комплексом ВН3*ТГФ/£-пролин соединения 6 (Схема 5) реакционная смесь оказалась существенно проще. Было выделено соединение 9а,Ь с выходом 20%. Однако, в нем присутствовала невосстановленная карбонильная группа (С'=€>), а восстановление карбонильной группы (С|3=0) осуществилось с умеренной стереоселективностью — по данным 'Н ЯМР с1е 40%.

Более низкий выход (71%) продуктов восстановления карбонильной группы (С13=0) пиразольного производного УК 8 боргидридом натрия, чем выход (96%) продукта 7 при восстановлении карбонильной группы (С'=0) возможно объясняется тем, что в процессе реакции может генерироваться иа/м-хинонметидный реакционноспособный интермедиат А (Схема 6). Эта частица может быть ответственной за протекающие побочные реакции, что и приводит к понижению выхода целевых продуктов. В присутствии в реакционной среде нуклеофила иара-хинонметидная частица А может предпочтительно реагировать с ним, не вступая в реакции самоконденсации. Нами было обнаружено, что при добавлении в реакционную смесь метилового или этилового спиртов действительно происходит образование простых эфиров, соответственно, 10а,Ь и 11а,Ь (смесь диастереомерных соединений), причем выход образующихся эфиров больше, чем спиртов 8а,Ь (Схема 6). Выходы для производных «-бутилового, бегоилового, аллилового и пропаргилового спиртов 12а,Ь-15а,Ь оказались более умеренными.

ROH I

ior'-chj <85%) *

11 R--CH2CH3(77%) . Р" I

12 R--СН2СН2СН2СН3(68%) V^w/7^^

13 R •-chjph(59%) ho"\=sco>=/_ -ph

Hr-^ch,!««) ro-~\

15 r« -chjcsch«*) 10a,b-15a,b

Схема 6

Для подтверждения предположения об образовании иара-хинонметидного интермедиата в реакциях образования соединений 10a,b-15a,b нами было получено соединение 16, с МеО-группой в девятом положении (Схема 7), и, следовательно, не образующее иара-хинонметидную частицу. Отсутствие шра-хинонметидной частицы в реакционной среде подтверждает тот факт, что восстановление соединения 16 NaBH4

протекает практически без побочных реакций. При нагревании в ТГФ восстанавливается карбонильная группа (С13=0) с образованием соединения 17а,Ь с выходом 95% (Схема 7). При добавлении в реакционную среду спиртов присоединение нуклеофила все-таки протекает, но в более жестких условиях - при кипячении в течение нескольких часов. С низкими выходами удалось выделить продукты присоединения метилового, этилового и н-бутилового спиртов, в остальных случаях (бензиновый, аллиловый, пропаргиловый спирты) эфирные соединения присутствовали в следовых количествах. Образование простых эфиров 18а,Ь-20а,Ь, в свою очередь, возможно через орлю-хинонметидную переходную частицу В, для генерирования которой требуются более жесткие условия, чем для иард-хинонметидной4 А (Схема 7).

Схема 7

Бромирование

Бромирование УК было осуществлено с использованием двукратного избытка бром в диоксане в присутствии НВг. Из двух ацетильных групп, способных вступить в реакцик в этих условиях бромируется группа, находящаяся в ароматическом цикле А, чт однозначно трактуется данными ЯМР 'Н и 13С. В результате реакции, протекающей пр комнатной температуре в течение 7 суток, было выделено соединение 21 с выходом 67е! (Схема 8). Повышение содержания брома в реакциошюй смеси до трехкратного избытк относительно УК, способствовало образованию дибромпроизводного 22 (соотношени соединений 21 и 22 - 7:3 по данным ЯМР 'Н).

4 Van De Water R.W., Pettus T.R.R. o-Quinotie methides: intermediates underdeveloped and underutilize in organic synthesis // Tetrahedron. 2002. V. 58. P. 5367-5405

8

281УНВГ

МгуНВг

Схема 8

Продуктов бромирования ацетильной группы в цикле С не наблюдалось. Что, по-видимому, может быть связано с наличием более прочной водородной связи О-Н3...0=С", чем 0-Н7...0=С13. Сила внутримолекулярных водородных связей дифференцирует реакционную способность ацетильных групп в этой реакции. Введение защитной группы фенольного гидроксила при С7 УК может облегчить реакцию электрофильного бромирования. Нами была предложена модифицированная методика получения метилового эфира УК по С7-ОН группе действием Mel в ДМФА в присутствии К,С03 (Схема 9). Полученный с выходом 82% метиловый эфир 23 вводили в реакцию в условиях электрофильного бромирования.

Mel п

-Ч,-"

КгСО,, ДМФА °

Схема 9

чем

Соединение 23 показало большую активность в реакции бромирования, исходная УК. При мольном соотношении реагентов 1:1 реакция протекает в течение 20 минут при комнатной температуре и образуется соединение 24 с выходом 73% (Схема 10)

Вгг/НВг

"он диохсан

Схема 10

Столь существенная разница в реакционной способности в реакциях бромирования УК и ее метилового эфира 23 находится в соответствии с теоретическими представлениями о механизме бромирования, протекающего через образование енолыюй формы ацетильного фрагмента. Формирование последней существенпо облегчается

разрушением водородной связи 0-Н7...0=С13 при образовании метилового эфира (Схема 10).

Реакции бромпроизводных уснииовой кислоты

Бромпроизводное УК 21 образует продукт внутримолекулярной циклизации под действием О- и М-содержащих нуклеофилов, таких как ацетат-анион, фенолят-анион, морфолин. С наибольшим выходом продукт циклизации 25 был получен нами по реакции с ацетатом калия при кипячении в ацетоне с выходом 90% (Схема 11). По реакции а-фенацилбромида с ацетатом калия можно получить и продукт замещения брома на ацетокси-группу. По данным авторов работы5 реакцию можно остановить на образовании 2-ацетокси-2'-гидроксиацетофенона, варьируя рН среды. Однако, проведение реакции в присутствии уксусной кислоты при комнатной температуре привело к образованию смеси соединений 25 и 26 в соотношении -1:1 по данным ЯМР 'Н. При этом выход

Схема 11

С целью получения производных УК, содержащих тиазольный цикл, нами была проведена реакция бромпроизводного УК с тиомочевиной. Было обнаружено, что с наибольшим выходом (52%) аминотиазол (+)-27 образуется при взаимодействии соединения (+)-21 с небольшим избытком тиомочевины при кипячении в воде в течение 3 часов (Схема 12). Строение соединения (+)-27 было подтверждено данными РСА.

5 Ogle C.R., Main L. Kinetics and mechanism of the intramolecular substitution of acetate in 2'-hydroxyphenacyl acetate: 2'-hydroxyphenacyI as a potential protective group for carboxylic acids // J. Chem. Research (S). 2001. P. 472-473

НС

■он

Схема 12

Соединение 24, так же как и его неметилированный аналог 21, вступало в реакцию с

тиомочевиной с образованием производного 28, содержащего тиазольньш цикл (Схема 13). Однако в этом случае продукт образуется с большим выходом - 63% при проведении реакции в ТГФ при кипячении в течение 4 часов.

Синтез флавопоидных соединений

Флавоноиды (натуральные и синтетические) обладают широким спектром биологической активности, в том числе аитиоксидаитной, противораковой, гепатопротекторной. Особое внимание уделяется изучению взаимосвязи структура-активность, в связи, с чем введение в структуру флавоноида фрагмента УК, изначально обладающей нативной биологической активностью, является перспективным. Поскольку с синтетической и биосинтетической точки зрения халконы являются прекурсорами других классов флавоноидов, на первом этапе нами был осуществлен сиитез халконов на базе остова УК. Доступным и распространенным способом получения халконов, содержащих различные заместители, является альдольная конденсация замещенных бензальдегидов и ацетофенонов, наличие ацетофенонового фрагмента в молекуле УК дало предпосылку к поиску подходов синтеза халконов на основе УК.

Синтез халконов

Попытки ввести УК в конденсацию с бензальдегидами в наиболее распространенных условиях получения халконов (катализ Н2304 или К2С03) не привели к какому-либо взаимодействию, а при катализе сильной щелочью (КОН) наблюдалась деструкция исходной УК. Нами были проведены химические модификации УК, направленные на повышение ее устойчивости в основной среде. Реакцией с фенплгидразином было получено пиразольное производное УК 6 (Схема 14). Но попытка ввести в конденсацию с бензальдегндом соединение 6 в условиях основного катализа

Схема 13

также привела к деструкции субстрата, а в условиях кислотного катализа наблюдалось

Схема 14

Для повышения устойчивости соединения 6 в оснбвной среде нами был проведен подбор защитных трупп для фенольных шдроксилов в субстрате. Перебор реагентов и условий реакций для защиты фенольных гидроксильных групп в соединении б (СНА (СНз)2304> ЭНР) не привели к удовлетворяющим результатам. Нами была проведена реакция соединения 6 с Вос20 - распространенным реагентом для введения трет-бутилоксикарбонильных трупп, устойчивых к гидролизу в щелочной среде, которая привела к защите обеих гидроксильных трупп в соединении 6 с практически количественным выходом, но полученный продукт 29 (Схема 14) в реакцию конденсации с

бензальдегидом не вступил.

Реакция соединения 6 с диазометаном привела к образованию продукта 30 с метилированным фенольным гидроксшюм в 9-ом положении с выходом 55%, при этом в трансформацию вовлекается также цикл С соединения 6 (Схема 15). Под действием диазометана происходи расширение этого цикла, а также взаимодействие карбонильной группы (С1=0) с СН2Н2 с образованием оксиранового цикла. Реакцию соединения 6 с диазометаном проводили при большом избытке последнего, поскольку попытка снизить соотношение реагента и субстрата даже до значения 10:1 привела к образованию соединения 30 при неполной конверсии субстрата. Стоит отметить, что даже в условиях большого избытка диазометана фепольный тидроксил при С7 не метилируется. Можно предположить, что наличие близко расположенной карбонильной группы (С13=0), с атомом кислорода которой образуется сильная водородная связь, затрудняет реакцию метилирования С7-ОН диазометаном. Поскольку фенольный гадроксил в 9-м положении в соединении 6 также участвует в образовании водородной связи и при этом метилируется в ходе реакции, можно сделать предположение, что, по-видимому, первоначальш происходит трансформация цикла С, в результате чего разрушается водородная связь связывающая водород фенольного гидроксила при С9 с кислородом карбонильной труппь

(С1=0). После чего беспрепятственно происходит метилирование фенольного гидроксила при С9.

N

™ еадснсц

снгкг

КС

Схема 15

На основании механизма взаимодействия диазометана с циклическими карбонильными соединениями можно предположить, что первоначально происходит расширение цикла С в соединении 6, а затем образование оксирана из карбонильной группы (С'=0).

Таким образом, под действием диазометана последовательно протекают три различных реакции, при этом образуется один стереоизомер соединения 30 (Схема 16).

Реакция расширения цикла С под действием диазометана оказалась характерна не только для пиразольного производного 6. УК бурно реагирует с диазометаном при комнатной температуре, но при более низкой температуре проведения реакции (-38 °С) из сложной смеси соединений были выделены продукты 31 и 32 с выходами 8 и 7% соответственно (Схема 17). Соединение 32 образовалось в результате метилирования енольного гидроксила и расширения цикла С.

НС

Схема 16

Схема 17

В результате конденсации соединения 30 с бензальдегидом в щелочной среде был получен халкон 33 с небольшим выходом при полной конверсии субстрата (Схема 18).

и1сно

70°С СН]ОН, НгО

кон

33: я-н (21141 34: к-С1 (31%)

и

Схема 18

Реакция соединения 30 с более активным в этой реакции и-хлорбензальдегидом привела к образованию также с небольшим выходом халкона 34 при полной конверсии субстрата. Возможно, на невысокий выход и значительную степень осмоления реакционной смеси влияют структурные изменения, произошедшие в соединении 6 при взаимодействии с диазометаном-наличие экзоциклического оксиранового фрагмента.

Добавление метанола в реакционную смесь с целью предотвращения образовать оксирана в цикле С усниновой кислоты привело к более глубоким химическш изменениям в субстрате - в качестве основных продуктов была получена смесь дву соединений 35 и 36 (-1:1 по данным ЯМР 'Н), выделенных с суммарным выходом окол 50%. Помимо метилирования фенольного гидроксила С9-ОН, расширения цикла С образования оксирана из карбонильной группы (С'=0), с диазометана провзаимодействовала карбонильная группа (С13=0) соединения 6 с образование! аннелированного пиранового цикла - продукт 35. Соединение 36 изоструиурн соединению 35 и содержит аннелированный фурановый цикл (Схема 19).

Схема 19

Таким образом, использование добавок метанола привело к тому, что молекула убстрата прореагировала уже с пятью эквивалентами диазометана.

Аннелировапие фуранового и пиранового циклов в соединениях 35 и 36, по-идимому, протекает в результате многостадийного процесса (Схема 20).

л ' г —но-1 '

к=н-сн2

Схема 20

Можно предположить, что восстановление карбонильной группы (С'=0) соединения позволит избежать в дальнейшем при взаимодействии с диазометаном реакций, эпровождающихся трансформациями в цикле С. Ранее нами было проведено эссгановление эндоциклической карбонильной группы соединения 6 боргидридом натрия образованием продукта 7 (Схема 4). Соединение 7 - продукт восстановления арбонильной группы (С'=0) в пиразольном производном УК 6 - оказалось приемлемым бъекгом для получения метилового эфира по фенольному гидроксилу без образования родуктов расширения цикла и оксиранов. При взаимодействии соединения 7 с иазометаном нами был получен монометилированный продукт 16 с выходом 80%. ледует отметить, что соединение 16 получается в качестве основного продукта как при [¡пользовании в качестве растворителя хлороформа, так и метанола.

В дальнейшем для синтеза халконов в качестве субстрата использовали соединение 5. В результате проведения реакций конденсации соединения 16 с бензальдегидами, здержащими различные заместители, в метаноле в присутствии КОН, нами был получен ад соединений 37-45, являющихся целевыми продуктами (Схема 21).

37: R,-R^R,-R4'H (77«) 38: R,=R2-R4-H; R^F (77*) 39: R,-R2=a,-H; R3-C1 (61*)

42: Rs»Rs'R<=H: R,"OMe ($8%) 43: R,-R3-R4=H; R2-N02 (40%, T-20°C) 44: R,«H; Rj-Rj-R.-OMe (58%)

J7. "3 "' »"■"í -----1 - » . ,

40: R,«R¿=R«-H; Rj-OMe (70*> 45: R^R^H; R^Rj-OMe (SOS) 41:R2-R3-R4-H;R,=F(«%)

Схема 21

Синтез флавонов, флавонолов, дигидрофлавонолов

При обработке ранее синтезированного нами соединения 40 перекисью водорода в присутствии водной щелочи в метаноле была получена смесь соединений 46а,b и 47 (общий выход около 60-65%, соотношение варьируется в зависимости от условий реакции), относящихся по своей структуре к дигидрофлавонолам и флавонолу соответственно. Соединение 46 образуется в виде смеси диастереомеров в соотношении -1:1 по данным ЯМР 1Н. Флавонол 47 образуется, по-видимому, в результате дальнейших химических трансформаций соединения 46 (Схема 22).

N н^уон®

Pt! -*

МеОН

МеО

Схема 22

Действие другого эпоксидирующего окислителя - *-ВиООН - на соединение 40 не привело к образованию продуктов циклизации, окислению подверглась лишь гидроксильная группа в цикле С (Схема 23). Продукт 48 выделен с выходом 67% методом колоночной хроматографии.

Схема 23

Дихлордицианобензохинон фО<3) также окисляет гидроксильную группу цикла С. днако при этом происходит и гетероциклизация с образованием флавона 49 (Схема 24). ипячение в течение 15 часов приводит к образованию соединения 49 с выходом 75%. ами было обнаружено, что при кипячении реакционной смеси в течение 10 часов в »честве продуктов образуется смесь соединений 48 и 49 в соотношении 1:3 по данным МР 'Н, то есть, по-видимому, вначале окисляется гидроксильная группа в цикле С, а тем происходит внутримолекулярная циклизация.

Схема 24

Синтез ауронов

Ауроны (бензилиденбензофураноны) биосинтетически и синтетически (например, зд действием DDQ) образуются из халконов. При взаимодействии DDQ с ранее ттезированным хал коном 40 не наблюдалось образования ни ауронов, ни их зедшественников. Нами был предложен альтернативный путь синтеза ауронов на базе п-ова УК, заключающийся в конденсации ранее синтезированного нами фуранонового зоизводного 25, содержащего активную метиленовую компоненту, с бензальдегидами.

Реакции соединения 25 с небольшим избытком (1:1.1) ароматических :нзальдегидов проводили при 60 °С в течение 1-1.5 часов в водном метаноле в зисутсгвии КОН. В результате был получен ряд соединений 50-58, являющихся (алогами ауронов (Схема 25).

50:1?-рп(в1%). 53:4-вгСбН4 (53%), 56:2-меОС£н4 (74Я), 59: фуран-г-ип (65%), 51:4-рс,н4(81К), 54: з+ю^н, (3!%), 57: зл«еосвн3 (еочь 60: н-с,н7 рои). 52:<-с1СвН4(65%), 55:4-меосвн4{б5»), 58:зл5-меос«н2(72%), 61:и-с»н„(т).

Схема 25

Реакция соединения 25 с фурфуролом протекает при комнатной температуре среде метанол - водный раствор КОН. Соединение 59 выделено с выходом 65% (Схе! 25). Реакции конденсации с алифатическими альдегидами протекают не так глада Целевые продукты конденсации с масляным и дециловым альдегидами выделены выходами 20 и 13 % соответственно, реакция также осуществляется при комнатн

температуре (соединения 60 и 61, Схема 25).

В спектрах ЯМР всех полученных соединений наблюдались сигна соответствующие одному стереоизомеру. Конфигурация двойной связи С14-С16 бы определена для соединения 56 по совокупности данных квантово-химических расчета спектров ЯМР.

ВЫВОДЫ

1) Показано, что в реакциях с органическими надкислотами резорциновый щ усниновой кислоты и ее пиразольного производного окисляется с разрушени ароматичности и с образованием соединений, содержащих эпоксидные циклы.

2) Показано, что карбонильные группы усниновой кислоты восстанавливаю-боргидридом натрия последовательно. Наиболее реакционноспособна эндоцикличес: карбонильная группа, восстановление которой протекает стереоселективно. Найме] реакционноспособна карбонильная группа в цикле А, восстановление которой протек при более высокой температуре и не стереоселективно. Обнаруженные закономерно! восстановления карбонильной группы в цикле А позволяют предположить, что реага протекает через образование орто- или иара-хинонметидного интермедиатов.

3) Осуществлено бромирование усниновой кислоты и ее метилового эфи Установлено, что реакция протекает селективно по ацетильной группе, находящейс:

ароматическом цикле. Показано, что разрушение водородной связи в этом фрагменте существенно ускоряет реакцию бромирования. Реакцией бромпроизводных усниновой кислоты и ее метилового эфира с тиомочевиной получены производные, содержащие аминотиазольный фрагмент.

4) Исследована реакция взаимодействия усниновой кислоты и се пиразольных производных с диазометаном. Получены продукты расширения цикла, метилирования енольного и фенольного гндроксилов, образования оксиранового цикла, а также продукты с аннелированными к циклу А усниновой кислоты пирановым и фурановым циклами.

5) Впервые осуществлен синтез хапконов на основе усниновой кислоты. Показана возможность синтеза флавонов, флавонолов, дигидрофлавонолов путем дегидроциклизации полученных халконов. На основе продукта внутримолекулярной циклизации монобромпроизводного усниновой кислоты осуществлен синтез ауронов и сгруктурноподобных им соединений.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих сообщениях:

1) Соколов Д.Н., Лузина O.A., Половинка М.П., Корчагина Д.В., Гатилов Ю.В., Салахутдинов Н.Ф. Окисление усниновой кислоты // Химия природных соединений. 2010. №5. С. 616-618.

2) Соколов Д.Н., Лузина O.A., Половинка М.П., Салахутдинов Н.Ф. Восстановление (+)-усниновой кислоты и ее пиразолыгого производного боргидридом натрия // Химия природных соединений. 2011. №2. С. 188-190.

3) Соколов Д.Н., Лузина O.A., Корчагина Д.В., Половинка М.П., Салахутдинов Н.Ф. Взаимодействие (+)-усниновой кислоты и ее некоторых производных с диазометаном // Химия природных соединений. 2011. №5. С. 623-627.

4) Соколов Д.Н., Лузина O.A., Половинка М.П., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков Г.А. Синтез халконов на основе (+)- и (-)-усниновой кислоты // Известия Академии наук. Серия химическая. 2011. №11. С. 2359-2364.

5) Соколов Д.Н., Лузина O.A., Салахутдинов Н.Ф. Синтез простых эфиров пиразольных производных (+)-усниновой кислоты // Химия природных соединений. 2012. № 3. С. 345349.

6) Лузина O.A., Соколов Д.Н., Шернкжов A.B., Салахутдинов Н.Ф. Синтез ауронов на основе усниновой кислоты II Химия природных соединений. 2012. №3. С. 350-355.

7) Соколов Д.Н., Лузина O.A., Салахутдинов Н.Ф. Усниновая кислота: получение, строение, свойства и химические трансформации II Успехи химии. 2012. №8. С. 747-768.

Основные результаты диссертации доложены на отечественных i международных конференциях:

1) Sokolov D.N., Luzina О.А., Polovinka М.Р., Salakhutdinov N.F. Oxidation Usnic Acid b Organic peracids / 2nd Annual Russian-Korean Conference «Current issues of natural producl chemistry and biotechnology», March 15-18, 2010. P. 141.

2) Соколов Д.Н., Лузина O.A., Салахутдинов Н.Ф. Восстановление усниновой кислот: боргидридом натрия / ХШ Молодежная школа-конференция «Актуальные проблем органической химию) 12-19 сентября 2010. Новосибирск. С. 166.

3) Соколов Д.Н., Лузина О.А., Половинка М.П., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков Г./ Синтез халконов на основе усниновой кислоты / Конференция с международным участие «Актуальные проблемы химии природных соединений» 12-13 октября 2010. Ташкент. <

70.

4) Соколов Д.Н., Лузина О.А., Корчагина Д.В., Половинка М.П., Салахутдинов Н.< Взаимодействие (+)-усниновой кислоты и ее некоторых производных с диазометаном XIV Молодежная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии» 10-: мая 2011. Екатеринбург. С. 166.

5) Sokolov D.N., Luzina О.А., Polovinka М.Р., Salakhutdinov N.F. Reduction (+)-usnic ac pyrazole derivative by borohydrides / «Current topics in organic chemistry», June 6-10 201 Novosibirsk. P. 196.

6) Соколов Д.Н., Лузина О. А., Шернюков A.B., Салахутдинов Н.Ф. Синтез флавоноидш соединений на основе усниновой кислоты / V Всероссийская конференция международным участием «Новые достижения в химии и химической технолог! растительного сырья», 23-26 апреля 2012. Барнаул. С. 143.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л. Заказ № Тираж 120 экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института органической химии СО РАН им. Н. Н. Ворожцова. 630090, Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева, 9

Введение.

Глава 1 Строение, получение, свойства и химические трансформации усниновой кислоты (литературный обзор).

1.1 Строение и получение усниновой кислоты.

1.1.1 Особенности строения.

1.1.2 Получение усниновой кислоты.

1.2 Химические трансформации усниновой кислоты.

1.2.1 Реакции, протекающие с сохранением углеродного скелета.

1.2.1.1 Восстановление.

1.2.1.2 Взаимодействие с аминами.

1.2.1.3 Взаимодействие с гидразинами.

1.2.1.4 Синтез эфиров.

1.2.1.4.1 Простые эфиры.

1.2.1.4.2 Сложные эфиры.

1.2.2 Реакции, сопровождающиеся деструкцией углеродного скелета.

1.2.2.1 Расщепление под действием различных реагентов.

1.2.2.2 Диенон-фенольная перегруппировка.

1.2.2.3 Сольволиз в органических растворителях.

1.2.2.4 Фотолиз.

1.2.2.5 Термолиз.

1.2.2.6 Биодеградация.

Изучение свойств природных растительных метаболитов было одним из главных занятий ученых со времен зарождения химии как науки. В настоящее время этот раздел науки не только не потерял своего значения, но и обрел новые грани и возможности. Так использование растительных метаболитов в качестве исходных соединений для создания новых биологически активных агентов стало одним из главных направлений современной медицинской химии. К несомненным преимуществам природных соединений можно отнести во многих случаях достаточно сложную структуру, синтез которой из простых реагентов в лаборатории потребовал бы большое количество стадий. Кроме того еще более усложняет получение подобных соединений в колбе наличие одного или нескольких хиральных центров. И, как правило, природные соединения обладают набором ценных биологических свойств. Одним из доступных растительных метаболитов является усниновая кислота, впервые выделенная из лишайников более чем полтора века назад. Лишайники различных видов продуцируют лево- и правовращающие энантиомеры усниновой кислоты с высокой оптической чистотой. Помимо этого усниновая кислота обладает противовирусной, антибиотической, анальгетической, антимикотической и инсектицидной активностями. Простота процедуры выделения из сырья и его доступность, наличие большого количества функциональных групп делает молекулу усниновой кислоты интересным объектом для проведения синтетических трансформаций.

Усниновая кислота, начиная с первых данных о ее выделении из лишайников, прошла без малого вековой путь до установления ее химического строения. Исследования химиков, проводимые в то время, были направлены на деструкцию усниновой кислоты с целью получения более простых соединений известной структуры и установления, таким образом, ее химического строения. Результаты этих работ были увенчаны разработкой методики встречного синтеза усниновой кислоты. Начиная с этого времени, направления исследований в области химии усниновой кислоты касались изучения ее реакционной способности, получения производных и их скрининга на биологическую активность. Эта тенденция не потеряла свою актуальность и сегодня. Среди описанных в литературе химических трансформаций усниновой кислоты наибольшее значение в плане препаративных выходов имеют, в основном, реакции с аминами и гидразинами, менее распространены реакции получения эфиров по ее фенольным гидроксилам и восстановление. С целью получения биологически активных производных усниновой кислоты, наиболее часто используемой реакцией, является конденсация с аминами с образованием соединений с енаминовым фрагментом. Таким образом, судя по литературным данным, можно убедиться, что количественно получено много производных усшшовой кислоты, но для препаративных целен подходят лишь некоторые методы, а информация о ее реакционной способности в литературе носит отрывочный характер, что, несомненно, является пробелом в изучении ее химических свойств и неполно раскрывает потенциал ее применения.

Целью настоящей работы явилось изучение реакционной способности усшшовой кислоты и синтез ее новых производных - веществ с потенциально высокой биологической активностью.

Для достижения этой цели нами в настоящей работе поставлены следующие задачи:

- изучение реакций окисления усниновой кислоты,

- изучение реакций восстановления усниновой кислоты,

- галогенирование усниновой кислоты и дальнейшая функционализация полученных производных,

- синтез флавоноидных соединений на основе усниновой кислоты.

В результате настоящей работы был существенно расширен ряд синтетических производных усниновой кислоты.

Установлено, что резорциновый цикл усшшовой кислоты окисляется органическими надкислотами с разрушением ароматичности и образованием соединений, содержащих эпоксидные циклы. Защита фенольных групп ароматического кольца усшшовой кислоты ацетатными группами ведет к тому, что реакция окисления органическими надкислотами не протекает.

Показано, что из трех карбонильных групп в реакциях усниновой кислоты с боргидридом натрия наиболее реакционноспособна эндоциклическая карбонильная группа, восстановление которой протекает стереоселективно. Карбонильная группа в ацетофеноновом фрагменте восстанавливается при более высокой температуре и не стереоселективно, что показано нами на примере реакции пиразольного производного усниновой кислоты с боргидридом натрия. По-видимому, реакция восстановления карбонильной группы в ацетофеноновом фрагменте протекает через хинонметидный интермедиат. Обнаружено, что пиразольные производные усниновой кислоты при восстановлении боргидридом натрия в присутствии спиртов образуют продукты их присоединения, являющиеся простыми эфирами.

Впервые осуществлено бромирование усниновой кислоты. Реакция протекает селективно по ацетильной группе, находящейся в ароматическом цикле. Обнаружено, что монометиловый эфир усниновой кислоты бромируется легче, чем исходная кислота. Бромпроизводное усниновой кислоты под действием нуклеофильных реагентов образует продукт внутримолекулярной циклизации. По реакции бромпроизводного с тиомочевиной получены производные (+)- и (-)-усниновой кислоты, содержащие тиазольныи цикл.

В результате взаимодействия усниновой кислоты и ее пиразольных производных с диазометаном в различных условиях получены новые производные - продукты расширения цикла, метилирования енольного и фенольного гидроксилов, образования оксиранового цикла, а также продукты с аннелированными к циклу А усниновой кислоты пирановым и фурановым циклами.

Накопленный экспериментальный опыт по восстановлению усниновой кислоты и ее реакциям с диазометаном позволил перейти к синтезу флавоноидных соединений на ее основе. Нами осуществлен синтез халконов с различными заместителями на основе (+)- и (-)-усниновой кислоты. Халконы синтезированы путем последовательных реакций усниновой кислоты с фенилгидразином, восстановления боргидридом натрия, метилирования промежуточных соединений диазометаном и последующих конденсаций с замещенными бензальдегидами. Путем дегидроциклизации халконов были получены флавоны, флавонолы и дигидрофлавонолы.

IIa основе продукта внутримолекулярной циклизации монобромпроизводного усниновой кислоты осуществлен синтез ауронов, включающих фрагмент остова усниновой кислоты.

Результаты выполненной работы обсуждались на семинарах Отдела химии природных и биологически активных соединений, молодежных конкурсах научных работ НИОХ СО РАН. Отдельные части работы были доложены на 2-й российско-корейской конференции «Current issues of natural products chemistry and biotechnology» (March 15-18, 2010. Novosibirsk), XIII Молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (12-19 сентября 2010. Новосибирск), конференции с международным участием «Актуальные проблемы химии природных соединений» (12-13 октября 2010. Ташкент), XIV Молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (10-14 мая 2011. Екатеринбург), конференции «Current topics in organic chemistry» (June 6-10, 2011. Novosibirsk), V Всероссийской конференции с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (23-26 апреля 2012. Барнаул).

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук в лаборатории природных и биологически активных соединений.

Автор выражает благодарность к.х.н. Лузиной O.A. и к.х.н. Половинка М.П. за помощь в процессе работы над диссертацией и постоянную поддержку, ведущему инженеру Комаровой Н.И. за выполнение хроматографических анализов, сотрудникам ЛФМИ: к.х.н. Корчагиной Д.В. за запись и расшифровку спектров ЯМР некоторых полученных соединений, Шернюкову A.B. за квантово-химические расчеты и помощь в установлении структур полученных соединений, д.х.н. Гатилову Ю.В. за проведение рентгеноструктурного анализа. Автор благодарит научного руководителя д.х.н. Салахутдинова Н.Ф. за постоянное внимание к работе и к диссертанту.

Выводы

1) Показано, что в реакциях с органическими надкислотами резорциновый цикл усниновой кислоты и ее пиразольного производного окисляется с разрушением ароматичности и с образованием соединений, содержащих эпоксидные циклы.

2) Показано, что карбонильные группы усниновой кислоты восстанавливаются боргидридом натрия последовательно. Наиболее реакционноспособна эндоциклическая карбонильная группа, восстановление которой протекает стереоселективно. Наименее реакционноспособна карбонильная группа в цикле А, восстановление которой протекает при более высокой температуре и не стереоселективно. Обнаруженные закономерности восстановления карбонильной группы в цикле А позволяют предположить, что реакция протекает через образование орто- или иоро-хинонметидного интермедиатов.

3) Осуществлено бромирование усниновой кислоты и ее метилового эфира. Установлено, что реакция протекает селективно по ацетильной группе, находящейся в ароматическом цикле. Показано, что разрушение водородной связи в этом фрагменте существенно ускоряет реакцию бромирования. Реакцией бромпроизводных усниновой кислоты и ее метилового эфира с тиомочевиной получены производные, содержащие аминотиазольный фрагмент.

4) Исследована реакция взаимодействия усниновой кислоты и ее пиразольных производных с диазометаном. Получены продукты расширения цикла, метилирования енольного и фенольного гидроксилов, образования оксиранового цикла, а также продукты с аннелированными к циклу А усниновой кислоты пирановым и фурановым циклами.

5) Впервые осуществлен синтез халконов на основе усниновой кислоты. Показана возможность синтеза флавонов, флавонолов, дигидрофлавонолов путем дегидроциклизации полученных халконов. На основе продукта внутримолекулярной циклизации монобромпроизводного усниновой кислоты осуществлен синтез ауронов и структурноподобных им соединений.

1. Shukla V., Joshi G.P., Rawat M.S.M. Lichens as a potential natural source of bioactive compounds: a review//Phytochem. Rev. 2010. V. 9. P. 303-314.1.golfsdottir K. Molecules of interest. Usnic acid. // Phytochemistry. 2002. V. 61. P. 729-736.

2. Cocchietto M., SkertN., Nimis P.L., Sava G. A review on usnic acid, an interesting natural compound // Natunvissenschaften. 2002. V. 89. P. 137-146.

3. Honda N.K., Pavan F.R., Coelho R.G., de Andrade Leite S.R., Micheletti A.C., Lopes T.I.B., Misutsu M.Y., Beatriz A., Brum R.L., Leite C.Q.F. Antimycobacterial activity of lichen substances // Phytomedicine. 2010. V. 17. P. 328-332.

4. Cetin H., Tufan-Cetin O., Turk A.O., Tay T., Candan M., Yanikoglu A., Sumbul H. Insecticidal activity of major lichen compounds, (—)- and (+)-usnic acid, against the larvae of house mosquito Culexpipiens L. // Parasitol. Res. 2008. V. 102. P. 1277-1279.

5. Castle H., Kubsch F. The production of usnic, didymic, and rhodocladonic acids by the fungal component of the lichen Cladonia cristatella II Archives of Biochemistry. 1949. V. 23(1). P. 158160.n t

6. Komiya T., Shibata S. Formation of lichen substances by mycobionts of lichens. Isolation of (+)-usnic acid and salazinic acid from mycobionts of Ramalina spp. // Chem. Pharm. Bull. 1969. V. 17. P. 1305-1306.o

7. Rochleder F., Heidt W., Untersuchung einiger Flechtenarten II Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1843. V. 48. P. 1-18.

8. Knop W. Chemisch-physiologische Untersuchung über die Flechten II Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1844. V. 49. P. 103-124.

9. Curd F.N., Robertson A. Usnic acid. Part V II J. Chem. Soc. 1937. P. 894-901.

10. Bjerke J.W., Elvebakk A., Domirnguez E., Dahlback A. Seasonal trends in usnic acid concentrations of Arctic, alpine and Patagonian populations of the lichen Flavocetraria nivalis II Phytochemistry. 2005. V. 66. P. 337-344.

11. Taguchi FI., Sankawa U., Shibata S., Biosynthesis of natural products. VII. Biosynthesis of usnic acid in lichens. Seasonal variation observed in usnic acid biosynthesis // Chem. Pharm. Bull. 1969. V. 17(10). P. 2061-2064.

12. Jones F., Palmer K.J. Optical, crystallographic and X-ray diffraction data for usnic acid II J. Am. Chem. Soc. 1950. V.72. P. 1820-1822.

13. König G.M., Wright A.D. *H and 13C-NMR and biological activity investigations of four lichen-derived Compounds // Phytochem. Anal. 1999. V. 10. P. 279-284.

14. Sharma R.K., Jannke P.J. Acidity of usnic acid // Indian Journal of Chemistry. 1966. V. 4. P.16-18.

15. Hauck M, Jiirgens S.-R. Usnic acid controls the acidity tolerance of lichens // Environmental Pollution. 2008. V. 156. P. 115-122.17

16. Buemi G., Zuccarello F. Molecular conformations, hydrogen-bond strengths and electronic structure of usnic acid: an AMI and CNDO/S study // Journal of Molecular Structure (Theochem). 1990. V. 209. P. 89-99.

17. Galasso V. Probing the molecular and electronic structure of the lichen metabolite usnic acid: aDFT study// Chemical Physics. 2010. V. 374. P. 138-145.

18. Schultz Т., Samoylova E., Radloff W., Hertel I.V., Sobolewski A.L., Domcke W. Efficient deactivation of a model base pair via excited-state hydrogen transfer // Science. 2004. V. 306. P. 1765-1768.

19. Podterob A.P. Chemical composition of lichens and their medical applicatons // Pharmaceutical Chemistry Journal 2008. V. 42. P. 582-588.

20. Ingolfsdottir K., Chung G., Skulason V.G., Gissurarson S.R., Vilhelmsdottir M. Antimycobacterial activity of lichen metabolites in vitro // European Journal of Pharmaceutical Sciences. 1998. V.6. P. 141-144.

21. Свиридов B.H., Стригина JI.И. Химия природ, соединений. 1976. №5. С. 669 Sviridov V.N., Strigina L.I. Chem. Nat. Compd. 1976. №12. P. 75.

22. Einarsdottir E., Groeneweg J., Bjornsdottir G.G., HarQardottir G., Omarsdottir S., Ingolfsdottir K., Ogmundsdottir H.M. Cellular mechanisms of the anticancer effects of the lichen compound usnic acid // Planta Med. 2010. V. 76. P. 969-974.

23. Салахутдинов Н.Ф., Половинка М.П., Панченко М.Ю., Пат. РФ № 2317076С1; Бюл. Изобр. 2008, №5

24. Barton D.H.R., Deflorin M., Edwards О. E., Synthesis of usnic acid II J. Chem. Soc. 1953. P. 530-534.

25. Hawranik D.J., Anderson K.S., Simmonds R., Sorensen J.L. The chemoenzymatic synthesis of usnic acid // Bioorg. Med. Chem. Let. 2009. V. 19. P. 2383-2385.

26. Taguchi H., Sankawa U., Shibata S. Biosynthesis of usnic acid in lichens // Tetrahedrone Letters. 1966. V. 7. P. 5211-5214.

27. Taguchi П., Sankawa U., Shibata S. Biosynthesis of natural products. VI. Biosynthesis of usnic acid in lichens. (1). A general scheme of biosynthesis of usnic acid // Chem. Pharm. Bull. 1969. V. 17(10). P. 2054-2060.

28. Shibata S., Takahashi K., Tanaka Y. Decomposition of usnic acid. VII. Pyrolysis of dihydrousnic acid. Isodihydrousnic acid // Chem. Pharm. Bull. 1956. V. 23. P. 623-628.1. О |

29. Shoji J. Decomposition of usnic acid. V. Pyrolysis of dihydrousnic acid. Some observations on dihydrousnic acid // Chem. Pharm. Bull. 1962. V. 10. P. 483-491.

30. Virtanen E.O. The antibiotic activity of some amino compound derivatives of L-usnic acid II // Suomen Kemistileht Bi. 1954. V.27. P.67-70.3 с

31. Kortekangas A.E., Virtanen E.O. The antibiotic activity of some amino compound derivatives of L-usnic acid III // Suomen Kemistileht Bi. 1956. V.29. P. 2-4.

32. Virtanen E.O., Vahatalo M.-L. Usnic acid derivative of 4-amino-3-isoxazolidone (Cycloserine) // Suomen Kemistileht Bi. 1956. V.29. P. 30-31.

33. Kutney J.P., Sanchez I.H. Studies in the usnic acid series. I. Condensation (+)-usnic acid with aliphatic and aromatic amines // Can. J. Chem. 1976. V.54. P. 2795-2803.

34. Bazin M.-A., Le Lamer A.-C., Delcros J.-G., Rouaud I., Uriac P., Boustie J, Corbel J.-C., Tomasi S. Synthesis and cytotoxic activities of usnic acid derivatives // Bioorg. Med. Chem. 2008. V. 16. P. 6860-6866.

35. Tomasi S., Picard S., Laine S., Babonneau V., Goujeon A., Boustie J., Uriac P. Solid-phase synthesis of polyfunctionalized natural products: application to usnic acid, a bioactive lichen compound// J. Comb. Chem. 2006. V.8. P. 11-14.

36. Chollet-Krugler M., Tomasi S., Uriac P., Toupet L., van de Weghe P. Preparation and characterization of copper(II) and nickel(II) complexes of a new chiral salen ligand derived from (+)-usnic acid // Dalton Trans. 2008. P. 6524-6526.

37. Legouin В., Uriac P., Tomasi S., Toupet L., Bondon A., van de Weghe P. Novel chiral molecular tweezer from (+)-usnic acid // Org. Lett. 2009. V. 11. №. 3. P. 745-748.

38. Legouin В., Gayral M., Uriac P., Tomasi S., van de Weghe P. Recognition of enantiomers with chiral molecular tweezers derived from (+)- or (-)-usnic acid // Tetrahedron: Asymmetry. 2010. V. 21. P. 1307-1310.

39. Barton D.H.R., Bruun T. Some observations on the constitution of usnic acid II J. Chem. Soc. 1953. P.603-609.

40. Takai M., Uehara Y., Beisler J. A. Usnic acid derivatives as potential antineoplastic agents И J. Med. Chem. 1979. V. 22. P. 1380-1382

41. Kutney J.P., Sanchez I.H., Yee T. Studies in the usnic acid series. II. The condensation of (+)-usnic acid with hydroxylamine // Can. J. Chem. 1976. V.54. P. 3713-3720.

42. Bertilsson L., Wachtmeistear C. Methylation and Racemisation on usnic acid // Acta Chem. Scand. 1968. V.22. P. 1791-1800.

43. Takahashi K., Akai A., Oshima K., Ueda Y., Miyashita S. Usnic acid. II. Methylusnic acid // Chem. Pharm. Bull. 1962. V. 10. P. 607-611.

44. Takahashi K., Miyashita S. Usnic acid. I. Methyldihydrousnic acid // Chem. Pharm. Bull. 1962. V. 10. P. 603-607.

45. Bertilsson L., Wachtmeister С. Formation of a tetracyclic furan derivative from usnic acid and diazomethane II Acta Chem. Scand. 1968. V.22. P. 3081-3084.

46. Kutney J.P., Sanchez I.H. Studies in the usnic acid series. VI. Preparation of some ether derivatives of (+)-usnic acid // Can. J. Chem. 1977. V.55. P. 1085-1090.

47. Asahina Y., Yanagita M. Untersuchungen über Flechtenstoffe, LXXXIX. Mitteil.: Über die Usninsäure (V. Mitteil.) II Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (A and В Series), 1938. V. 71. P. 2260-2269.

48. Kutney J.P., Sanchez I.H. Studies in the usnic acid series. IV. Based catalysed usnic acid -isousnic acid rearrangements. Part III. (-)-Usnic acid isomethoxide monoacetate // Can. J. Chem. 1977. V.55. P. 1079-1084.

49. Erba E, Pocar D, Rossi L.M. New esters of R-(+)-usnic acid // II Farmaco. 1998. V. 53. P. 718-720.

50. Dean F.M. Halewood P, Mongkolsuk S., Robertson A, Whalley W.B. Usnic acid. Part IX. A revised structure for usnolic acid and the resolution of (+ )-usnic acid. II J. Chem. Soc. 1953. p. 1250-1261.

51. Kutney J.P, Leman J.D, Salisbury P.J, Yee T. Studies in the usnic acid series. IX. The biodégradation of (+)-usnic acid by Mucor Globosus II Can. J. Chem. 1984. V.62. P. 320-325.

52. Takahashi K, Takani M. Usnic acid. XV. Alkaline degradation of usnic acid // Chem. Pharm. Bull. 1980. V. 28. P. 177-180.

53. Curd F.N, Robertson A. Usnic acid. Part III. Usnetol, usnetic acid, and pyrousnic acid // J. Chem. Soc. 1933. P. 1173-1179.

54. Takahashi K, Takani M, Wada Y. Usnic acid. XVI. Alkaline degradation of dihydrousnic acid // Chem. Pharm. Bull. 1980. V. 28. P. 1590-1596.

55. Takahashi K, Tanaka Y. Usnic acid. XII. The oxidation of dihydrousnic acid // Chem. Pharm. Bull. 1956. V. 4. P. 65-67.

56. Kutney J.P, Sanchez I.H, Yee T. Studies in the usnic acid series. III. The base catalyzed usnic acid isousnic acid rearrangement. The synthesis of (+)-isousnic acid // Can. J. Chem. 1976. V.54. P. 3721-3731.

57. Kutney J.P, Sanchez I.H, Yee T. Studies in the usnic acid series. IV. Based catalysed usnic acid isousnic acid rearrangements. Part II. An improved synthesis of (+)-isousnic acid // Can. J. Chem. 1977. V.55. P. 1073-1078.1. TX

58. Salkowski H. Zur Kenntniss der Usninsäure. Circularpolarisation anderer Flechtenstoffe. II II Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1901. V. 319. P. 391-400.

59. Schoepf C, Heuck K. Die Konstitution der Usninsäure II Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1927. V. 459. P. 233-286.

60. Takahashi K, Miyashita S. Usnic acid. III. Anhydromethyldihydrousnic acid II Chem. Pharm. Bull. 1963. V. 1 l.P. 209-213.

61. Takahashi K, Miyashita S, Ueda Y. Usnic acid. IV. Isoanhydromethyldihydrousnic acid // Chem. Pharm. Bull. 1963. V. 11. P. 473-478.

62. Takani M, Takahashi K. Usnic acid. VIII. The dienone-phenole rearrangement of 9-0-acetyltetrahydodesoxyusnic and dihydrousnic acids II Chem. Pharm. Bull. 1971. V. 19. P. 20722078.

63. Widman O. Zur Kenntniss der Usninsäure. Ueber die Decarbousninsäure II Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1900. V. 310. P. 265-277.79 ,

64. Hesse O. Beitrag zur Kenntniss der Flechten und ihrer charakteristischen Bestandteile //

65. Journal für Praktische Chemie. 1898. V. 57. P. 232-318.80

66. Hesse O. Beitrag zur Kenntniss der Flechten und ihrer charakteristischen Bestandteile // Journal für Praktische Chemie. 1900. V. 62. P. 321-363.

67. Asahina Y., Yanagita M. Untersuchungen über Flechtenstoffe, LXXXII. Mitteil.: Uber die Usninsäure (III. Mitteil.) // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (A and B Series), 1937. V. 70. P. 1500-1505.1. RI

68. Asahina Y., Yanagita M., Mayeda S. Untersuchungen über Flechtenstoffe, LXXXVII. Mitteil.: Über die Usninsäure (IV. Mitteil.) II Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (A and BSeries), 1937. V. 70. P. 2462-2469.

69. Asahina A., Shibata S. Chemistry of liehen substances. Japan Society for the Promotion of Science. Tokyo, 1954. P. 171.oc

70. Sassa T., Igarashi M. Structures of ( )-mycousnine, ( + )-isomycousnine and ( + )- ^ oxymycousnine, new usnic acid derivatives from phytopathogenic Mycosphaerella nawae II Agric. Biol. Chem. 1990. V. 54 (9). P. 2231-2237.

71. MacKenzie S. The racemization of usnic acid HJ. Chem. Soc. 1955. V. 77. P. 2214-2215.

72. Barton D.H.R., Quinkert G. Photochemical transformations. Part VI. Photochemical cleavage of cyclohexadienones // J. Chem. Soc. 1960. P. 1-9.

73. Takani M., Takahashi K. Usnic acid. XVIII. The photolysis of usnic acid and its derivatives (1) // Chem. Pharm. Bull. 1985. v. 33. P. 2772-2777.

74. Fernandez E., Quilhot W., Rubio C., Hidalgo M. E., Diaz R., Ojeda J. Effects of UV radiation on usnic acid in Xanthoparmelia microspora (Müll. Arg. Hale) // Photochemistry and Photobiology. 2006. V. 82. P. 1065-1068.

75. Takahashi K., Takani M. Usnic acid. XIV. The photo-oxidation of usnic acid // Chem. Pharm. Bull. 1978. V. 26. P. 3585-3587.

76. Takahashi K., Takani M., Fukumoto A. Usnic acid. XI. The photolysis of dihydrousnic- and methyldihydro-usnic acids // Chem. Pharm. Bull. 1974. V. 22. P. 115-122.

77. Takahashi K., Takani M. Usnic acid. X. The pyrolysis of tetrahydrodesoxy- and dihydro-usnic acids. (2) // Chem. Pharm. Bull. 1972. V. 20. P. 1230-1236.

78. Takahashi K., Takani M. Usnic acid. VII. The pyrolysis of methyldihydrousnic acid // Chem. Pharm. Bull. 1970. V. 18. P. 1831-1840.

79. Norrestam R., von Glehn M., Wachtmeister C.A. Three-dimensional Structure of Usnic Acid // Acta Chem. Scand. B. 1974. №28. P. 1149- 1152

80. Fronczek F.R., Fischer N.H. Private Communication, CCDC refcode USNICA11 (2006)

81. Adam W., Herrmann W., Saha-Moller C.R., Shimizu M. Oxidation of methoxybenzenes to p-benzoquinones catalyzed by methyltrioxorhenium(VII) II J. Mol. Cat. 1995. V. 97. P. 15- 20

82. Carey F. Organic Chemistry (5th edition). McGraw-Hill, 2004. P. 1335.

83. Brunei J.M., Maffei М., Buono G. Enantioselective reduction of ketones with borane, catalyzed by (S)-(-)-proline or (S)-(+)-prolinol // Tetrahedron: Asymmetry. 1993. V. 4. P. 22552260

84. Wan P., Barker В., Diao L., Fischer M., Shi Y., Yang. 1995 Merck Frosst Award Lecture Quinone methides: relevant intermediates in organic chemistry // Can. J. Chem. 1996. V. 74. P. 465-475

85. Venter D.P., Greeff D.F. Mechanism of the etherification of 2-alkylamino-l-phenylethanol derivatives // Tetrahedron. 1980. V. 36. P. 305-307

86. Van De Water R.W., Pettus T.R.R. o-Quinone methides: intermediates underdeveloped and underutilized in organic synthesis // Tetrahedron. 2002. V. 58. P. 5367-5405

87. Clyden J., Greeves N., Warren S., Woters P. Organic Chemistry Oxford University Press, 2001. 1512 p.

88. Deshpande A.R., Paradkar M.V. Synthesis of 3-(3-Benzofuranyl)coumarins // Synthetic Communications. 1990. V. 20. P. 809 816

89. Ogle C.R., Main L. Kinetics and mechanism of the intramolecular substitution of acetate in T-hydroxyphenacyl acetate: 2"-hydroxyphenacyl as a potential protective group for carboxylic acids II J. Chem. Research (S). 2001. P. 472-473

90. Das В., Saidi Reddy V., Ramu R. J. A rapid and high-yielding synthesis of thiazoles and aminothiazoles using ammonium-12-molybdophosphate // J. Mo.l Cat. A. 2006. V. 252. P. 2352371 ло

91. Kabalka G.W., Mereddy A.R. Microwave promoted synthesis of functionalized 2-aminothiazoles И Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 5171-5172

92. Dover L.G., Coxon G.D. Current status and research strategies in tuberculosis drug development//./ MedChem. 2011. V. 54. P. 6157-6165110 http://mvw.sigmaaldrich.com/catalog/

93. Корулькин Д.Ю. Природные флавоноиды / Д.Ю. Корулькин, Ж.А. Абилова, Р.А. Музычкина, Г.А. Толстиков. Новосибирск: «Гео», 2007. 232 с.

94. Batovska D., Todorova I. Trends in utilization of the pharmacological potential of chalcones // Current Clinical Pharmacology. 2010. V. 5. P. 1-29

95. Hans R., Guantai E.M., Lategan C., Smith P.J., Wan В., Franzblau S.G., Gut J, Rosenthal P.J., Chíbale К. Synthesis, antimalarial and antitubercular activity of acetylenic chalcones // Bioorg.Med. Chem. Let. 2010. V. 20. P. 942-944

96. Szliszka E., Czuba Z.P., Mazur В., Sedek L., Paradysz A., Krol W. Chalcones enhance TRAIL-induced apoptosis in prostate cancer cells // Int. J. Mol. Sci. 2010. V. 11. P. 1-13

97. Vogel S., Ohmayer S., Brunner G., Heilmann J. Natural and non-natural prenylated chalcones: Synthesis, cytotoxicity and anti-oxidative activity I/ Bioorg. Med. Chem. 2008. V. 16. P. 4286^293

98. Petrov O., Ivanova Y., Gerova M. SOCh/EtOH: Catalytic system for synthesis of chalcones // Catalysis Communications. 2008. V. 9. P. 315-316

99. Narender T., Papi Reddy K. A simple and highly efficient method for the synthesis of chalcones by using borontrifluoride-etherate// Tetrahedron Let. 2007. V. 48. P .3177-3180

100. Dong F., Jian C., Zhenghao F., Kai G., Zuliang L. Synthesis of chalcones via Claisen-Schmidt condensation reaction catalyzed by acyclic acidic ionic liquids // Catalysis Communications. 2008. V. 9. P. 1924-19271ЛЛ

101. Защитные группы в органической химии, под ред. Дж. МакОми, Мир, Москва, 1976, 392 с. Protective groups in organic chemistry, ed. By J.F.W. McOmie, Premium Press, 1973, 387 pp.

102. Томилов Ю.В., Докичев B.A., Джемилев У.М., Нефедов О.М. Каталитическое разложение диазометана как общий метод метиленирования химических соединений Успехи химии. 1993. Т. 62. С. 847-886

103. Reich H.J., Rigby J.H. Handbook of reagents for organic synthensis: Activating agents and protecting groups / ed. by A.J. Pearson, W.R. Roush, John Wiley & Sons, 1999. 500 p.

104. Khan F.A., Satapathy R., Sudheer Sh., Nageswara Rao Ch. A new reaction of diazomethane with norbornyl a-diketones // Tetrahedron Let. 2005. V. 46. P. 7193-7196

105. Saxena S., Makrandi J.K., Grover S.K. A facile one-step conversion of chalcones into 2,3-dihydroflavonols // Synthesis. 1985. P. 110-111

106. Imafuku K., Honda M., McOmie J.F.W. Cyclodehydrogenation of 2'-hydroxychalcones with DDQ: a imple route for flavones and aurones // Synthesis. 1987. P. 199-201

107. Keyser O., Kiderlen A.F., Folkers U., Kolodziej H. In vitro leishmanicidal activity of aurones// Planta Med. 1999. V.65(4). P. 316-330

108. Morimoto M., Fukumoto H., Nozoe T., Hagiwara A., Komai K. Synthesis and insect antifeedant activity of aurones against Spodoptera litura larvae // J. Agr. Food. Chem. 2007. V. 55(3). P. 700-705

109. Chem. 2009. V. 17(23). P. 8073-8085

110. Okombi S., Rival D., Bonnet S., Mariotte A., Perrier E. Discovery of benzylidenebenzofuran-3(2H)-one (aurones) as inhibitors of tyrosinase derived from human melanocytes // J. Med. Chem. 2006. V. 49. P. 329-333

111. Sheng R., Xu Y., Iiu C., Zhang J., Lin X., Li J., Yang B., He Q., Hu Y. Design, synthesis and AChE inhibitory activity of indanone and aurone derivatives // Eur. J. Med. Chem.2009. V. 44(1). P. 7-17

112. Sim H.M., Lee C.Y., Ee P.L.R., Go M.L. Dimethoxyaurones: potent inhibitors of ABCG2 (breast cancer resistance protein) // Eur. J. Pharm. Sci. 2008. V. 35. P. 293-306

113. Venkateswarlu S., Panchagnula G.K., Guraiah M.B., Subbaraju G.V. Isoaurones: synthesis and stereochemical assignments of geometrical isomers // Tetrahedron. 2006. V. 62. P. 98559860

114. Emmons W.D. The oxidation of amines with peracetic acid // J. Am. Chem. Soc. 1957. V. 79. P. 5528-5530

115. Org. Synth. Coll. Vol., 5, ed. by H.E. Baungarten. Wiley, 1973. 805 p.

116. Органикум-. В 2-х т. Пер. с нем. 4-е изд., Мир: Москва, 2008. Т.2. 488 с.13Q1.re G., Jakli I., Kalaszi A., Farkas O. Advanced automatic generation of 3D molecular structures. 1st European Chemistry Congress, Budapest, Hungary, 27-31 August, 2006.

117. Rocha G.B., Freire R.O., Simas A.M., Stewart J.J.P. RM1: A reparameterization of AMI for H, C, N, О, P, S, F, CI, Br, and III J. Comput. Chem. 2006. V. 27. P. 1101-1111

118. MOPAC2009, James J.P. Stewart, Stewart Computational Chemistry, Colorado Springs, CO, USA, http://OpenMOPAC.net (2008).

119. O'Boyle N.M., Vandermeersch Т., Flynn Ch. J, Maguire A. R., Hutchison G. R. Confab -Systematic generation of diverse low-energy conformers // Journal of Cheminformatics. 2011. 3:8

120. Laikov D.N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets // Chem. Phys. Lett. 1997. V. 281. P. 151-156

121. Лайков Д.Н., Устынюк Ю.А. Система квантово-химических программ «ПРИРОДА-04». Новые возможности исследования молекулярных систем с применением параллельных вычислений // Изв. АН. Сер. хим. 2005. С. 804