Синтез низкомолекулярных биорегуляторов насекомых на основе продуктов дециклизации 4-метилтетрагидропирана и (+) - пинана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Галяутдинова, Алсу Васимовна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2005
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ГАЛЯУТДИНОВА АЛСУ ВАСИМОВНА
СИНТЕЗ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ НАСЕКОМЫХ НА ОСНОВЕ ПРОДУКТОВ ДЕЦИКЛИЗАЦИИ 4-МЕТИЛТЕТРАГИДРОПИРАНА И (+) ПИНАНА
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Уфа-2005
6
Й-^
Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской Академии наук.
Научный руководитель:
кандидат химических наук, старший научный сотрудник М.П. Яковлева
Официальные оппоненты:
доктор химических наук,
профессор
О.С. Куковинец
кандидат химических наук,
доцент
Р.И. Галеева
Ведущая организация:
Институт нефтехимии и катализа
РАН.
Защита диссертации состоится 23 декабря 2005 года в 1400 ч на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.
Автореферат разослан 23 ноября 2005 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор химических наук
Ф.А.Валеев
Актуальность темы
Применение феромонов и ювеноидов для регулирования численности насекомых имеет большие перспективы ввиду селективности их воздействия на определенные виды вредителей и безопасности для окружающей среды. Большая группа высокоактивных ювеноидов и феромонов насекомых, среди которых нередки и опасные вредители растений и сельскохозяйственной продукции, имеет метилразветвленный углеродный скелет. В этой связи для практического использования этих соединений разработка эффективных путей их синтеза из доступного сырья является актуальной задачей.
Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме «Биорегуляторы поведения и жизнедеятельности насекомых: синтез и препараты на их основе» (регистрационный номер № 01.99.00 11834) при финансовой поддержке гранта «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе».
Цель работы
Расширение синтетического потенциала продуктов раскрытия цикла 4-метилтетрагидропирана и (+)-пинана в реакциях алкилирования ацетоуксусного эфира в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых ациклической метилразветвленной структуры и изучение стадии конденсации По Дебнеру в синтезах компонентов секрета мандибулярной железы медоносной пчелы Apis mellifera L.
Научная новизна и практическая значимость
Найдены условия селективного алкилирования ацетоуксусного эфира 1-ацетокси-З-метил-5-бромпентаном до этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноата с выходом 96% - универсального синтона для ряда низкомолекулярных биорегуляторов насекомых. Установлено, что образующиеся при взаимодействии 3-метил- и 3-окса-1,5-дибромпентанов с избытком ацетоуксусного эфира диэтиловые эфиры 5-метил- либо 5-окса-2,8-диацетилнонан-1,9-диовых кислот в условиях декарбоксилирования подвергаются циклизации в этиловые эфиры 1-ацетил-4-метилциклогексан- и 4-ацетилтетрагидропиран-4-карбоновых кислот соответственно. На основе продукта дециклизации (+)-пинана - (8)-(+)-«дигидромирцена» - предложена схема синтеза энантиомерно обогащенных (ее~50%) феромонов мучных хрущаков. Обнаружено, что при конденсации 7-оксооктаналя по Дёбнеру наряду с целевой 9-оксо-2£'-деценовой кислотой (выход 42%) образуется сопоставимое количество продуктов диспро-порционирования по Тищенко и последующей переэтерификации уксусной кислотой. Разработана регенерация 7-оксооктаналя из побочных продуктов реакции, что позволило увеличить выход целевой кислоты до 60%. Найдено, что невысокий выход (49%) 10-гидрокси-2£-деценовой кислоты обусловлен превращением (~ на 30%) 8-гидроксиоктаналя в нереакционноспособный циклический полуацеталь - 2-оксонанол. __
Апробация работы
Результаты исследований были представлены на Юбилейной научной конференции молодых ученых «Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков» (Уфа, 2001), V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), УП Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004).
Публикации
По теме диссертации опубликованы 6 статей и тезисы 3 докладов на конференциях.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 130 страницах и состоит из литературного обзора, посвященного использованию СН-кислот в синтезе феромонов насекомых, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список цитируемой литературы составляет 164 наименования.
Соискатель выражает глубокую признательность доктору химических наук, профессору Г.Ю. Иилмуратову за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Из довольно большого разнообразия структур феромонов насекомых можно выделить ациклические метилразветвлеяные с асимметрическими углеродными атомами. Их биологическая активность зависит от стереохимии молекул, причем для различных видов насекомых её влияние проявляется в разной степени.
Если насекомое не различает стереоизомеров, что маловероятно, то эффективность применения одинакова как для оптически активного, так и рацемического феромона. В том случае, когда антипод биологически активного феромона проявляет ингибирующие свойства, для практического использования годится только энантиомер природной конфигурации. Особенно привлекательными представляются примеры, когда один из энантиомеров является биологически активным, а его антипод не проявляет репеллентных свойств к данному виду. В этих случаях для привлечения насекомых можно использовать не только оптически активный феромон нужной конфигурации, но и рацемат, хотя требуется бблыная дозировка последнего для достижения того же эффекта.
Также установлено, что активность оптически чистых ювеноидов лишь в 2 раза превышает таковую для их рацемических аналогов.
Поскольку технологически более доступны рацемические аналоги феромонов насекомых и ювеноидов, целесообразно в той или иной мере ими заменять природные оптически активные низкомолекулярные биорегуляторы.
1. Синтез метилразветвленных биорегуляторов насекомых на основе алкилирования ацетоуксусного эфира продуктами кислотной дециклизации 4-мстилтетрагидропирана
Единственным продуктом гидрирования смеси 4-метилентетрагидропи-рана (1) и 4-метил-5,6-дигидро-2Н-пирана (2), входящих в состав "дигидропи-рановой фракции" - отхода промышленного производства изопрена через стадию расщепления в условиях кислотного катализа промежуточного 4,4-диметил-1,3-диоксана является 4-метилтетрагидропиран (3). Раскрытие пира-нового цикла 3 происходит под действием кислот и, в зависимости от реагентов, получаются различные продукты. Так, при действии на циклоэфир 3 НВг-НгБС^ образуется 1,5-дибром-З-метилпентан (4), в других условиях (АсВг-2пС12) -1 -ацетил-5-бром-З-метилпентан (5).
ОАс
Реагенты : а) Н2 / №; Ь) НВг / Н2804; с) АсВг / гпС12.
Химические превращения бромацетата 4 и дибромида 5 в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых ранее были широко изучены, однако реакция алкилирования ацетоуксусного эфира (АУЭ) этими соединениями не рассматривалась.
1.1. Изучение взаимодействия 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаиа с ацетоуксусным эфиром
При проведении моноалкилирования АУЭ (7) 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном (5) в стандартных условиях (ЕЮЫа / ЕЮН, 10 ч) выход образующегося этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноата (6) был невысоким (25%), т. к. реакция сопровождалась побочным процессом циклизации соединения 5 в исходный пиран 3.
При замене ЕЮЫа на имеющий меньшую основность ЕЮ1Л процесс протекал гораздо медленнее (~ 50 ч), но без осложнений, давая с выходом 92% смесь диастереомеров кетодиэфира 6. Еще более высокий выход (96%) достигнут при осуществлении реакции в смеси (1:1) апротонных растворителей -ЭМБ и бензола - и использовании гидрида натрия в качестве основания.
Полученный этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноат (6) является ключевым синтоном в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.
25%
ОАс + ^
со2а 6
92%
5
" 96%
Реагенты : а ) АсСН2С02Е1 (7) / ЕЮЫа / ЕЮН ; Ь ) (7) / ЕЮЫ / ЕЮН; с)(7)/КаН/С6Н6-ВМР.
1.2. Применение этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноата и 8-ацетокси-6-метилоктан-2-она в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых
Декарбэтоксилирование 6 в стандартных условиях (1Л1, БМР) дает 8-ацетокси-6-метилоктан-2-он (8) - полупродукт для ряда феромонов насекомых и ювеноидов.
Реагенты : а) 1л1 / ЭМБ.
1.2.1. Синтез ювеноидов гидропрена и метопрена
К перспективным и высокоактивным регуляторам численности насекомых-вредителей растений и сельскохозяйственной продукции относятся юве-ноиды, воздействующие на гормональную систему насекомого на личиночной стадии его развития. В группу наиболее активных гормональных препаратов такого действия входит ряд производных 3,7,11-триметил-2£,4£-додекадиеновой кислоты, среди которых наибольшее практическое применение нашли изопропиловый эфир 11-метокси-3,7,11-триметил-2£,4£-додекадиеновой
кислоты (метопрен) (12) и этиловый эфир 3,7,11-триметил-2Е,4£-додекадиеновой кислоты (гидропрен) (15).
Предлагаемый нами подход к синтезу ювеноидов 12 и 17 базируется на олефинировании 8-ацетокси-6-метилоктан-2-она (8) метилидентрифенилфос-фораном по Виттигу, приводящем к 3,7-диметилокт-7-ен-1-илацетату (9).
Для получения метопрена 12 ацетат 9 был региоселективно метоксилиро-ван с последующим восстановлением промежуточного ртутьорганического соединения боргидридом натрия в присутствии №ОН в водно-метанольной среде. Образующийся метоксицитронеллол 10 окислением пиридинийхлорхрома-том в дихлорметане, переведен в метоксицитронеллаль 1_1 (ценное душистое вещество) и далее в ювеноид 12 с общим выходом 61% в расчете на кетоацетат В.
Синтез гидропрена 1_7 той или иной стереоизомерной чистоты выполнен превращением того же непредельного ацетата 9 в 3,7-диметилокт-7-ен-1-ол (13), который после восстановления в его предельный аналог окислен в «пер-гидроцитраль» 14 и далее переведен в целевой 17 по маршруту 14-» 17 с общим выходом 30% в расчете на соединение 8.
85%
С02й
11
Реагенты : а) МеРРЬ31 / и-Ви1л ; Ь ) Н§(ОАс)2 / МеОН; с ) ЫаВН, / ЫаОН ; О
с!) РСС ; е)
н
(ьРЮЪР-
"С02Рг-1
/ ИаН / БМР ; Г) КаОН / МеОН / Н20 ;
ё) Н2 / Р<1-С ; Ь) ; 1) 02, Рс1С12 - СиС1;}) НС1;
к)ЕЮС*СМ8Вг;1)Н28 04.
1.2.2. Синтез имитатора агрегационного феромона малого (ТпЬоИит соп/шит) и булавоусого (Т. саъгапеит) мучных хрущаков
К опасным вредителям зерна и зернопродуктов относятся малый (ТпЬоИит соп/шит) и булавоусый (ТпЬоИит са$1апеит) мучные хрущаки, выделяющие агрегационный феромон - 4,8-диметилдеканаль, содержащий два асимметрических углеродных атома. При применении альдегид дезактивируется, окисляясь на воздухе. Найден устойчивый аналог этого соединения - 2,6-диметилокт-1-илформиат (21). причем установлено, что биологически активны все четыре стереоизомера. Поэтому для практического применения может быть использован рацемический аналог 21.
Нами предложен подход к синтезу этого соединения с использованием промежуточного в предыдущем синтезе непредельного спирта 13. Гидридное восстановление его гидроксильной функции осуществлено после переведения ее в сооветствующий тозилат 18. Полученный олефин 19 реакцией гидробори-рования-окисления трансформирован в 2,6-диметилоктан-1 -ол (20) и далее в целевой формиат 21.
18
13
с,а
70%
ОН
82%
е
19
20
21
О
Реагенты : а ) р - ТвС! / Ру ; Ь ) ПА1Н4 ; с ) ИаВЩ, ВР3»Е120; с! ) Н202 / ЫаОН ; е ) НС02Н / ТИБ.
1.23. Синтез рацемических аналогов агрегационного феромона мучных хрущаков рода ТпЬоНит и полового феромона сосновых пилильщиков родов 01рпоп и NеоМрпоп
Изучение аттрактивное™ всех четырех энантиомеров 4,8-диметилдеканаля показало, что наибольшую привлекательность для мучных хрущаков рода ТпЬоКшп имеет (Я, Д)-изомер, тогда как (5, 5)-энантиомер не активен, но и не ингибирует действие (Я, Л)-изомера. Т.к. рацемический аналог 26 также проявляет атграктантную активность к этим вредителям, то разработка его синтеза имеет большое практическое значение.
Природный половой феромон сосновых пилильщиков родов Игрпоп и Ыеойгрпоп, представляющих большую опасность для хвойных лесов, определен как ацетат оптически активного 3,7-диметилпентадекан-2-ола (25,35",75)-конфигурации, а сопутствующий ему (25,35,7Л)-диастереомер в малых количествах действует как синергист первого. Остальные шесть конфигурационных изомеров не обладают аттрактивностью, но у большинства видов не ингибиру-ют ответной реакции насекомых на (25',35,75)-энантиомер, таким образом применение синтетической смеси диастереомерных рацематов 29, так называемого диприонилацетата, считается экономически и энтомологически целесообразным.
О Ас
Ь у
88%
22
ОТ8
23
27
ОАс
О
26
Реагенты : а ) ЕгРРЬ3Вг / и-Ви1л ; Ь ) КОН / МеОН ; с ) Н2 / Р<1 - С ; ё ) НВг / Н28 04 ;е)Мё;Г)БМР ;&)р- ТвС1 /Ру; Ь)Ме(СН2)5М^Вг, 1л2СиС14; !) NaBH4 / ВИз - Е120 ; ]) Н202 / АсОЫа ; к ) Ас20 / N£13 / ОМАР.
Предлагаемый нами подход к синтезу соединений 26 и 29 базируется на олефинировании 8-ацетоксиоктан-2-она (8) по Виттигу этилидентрифенилфос-фораном при 0 20°С, приводящем к смеси (~1:1) Е:Ъ изомеров непредельного ацетата 22.
Полученный гидролизом 22 спирт 23 далее гидрировали, а насыщенный спирт 24 путем несложных трансформаций по маршруту 24 -» 26 переведен в рацемический 4,8-диметилдеканаль (26).
Кроме того, полученный из спирта 23 тозилат 27 вовлечен в реакцию катализируемого кросс-сочетания с н-гексилмагнийбромидом, а полученный мо-ноен 28 "с использованием региоспецифичной реакции гидроборирования-окисления превращен в смесь диастереомерных ацетатов 29.
1.2.4. Синтез аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара
Aedes Aegypti
Аттрактант яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes aegypti, распространяющего страшную тропическую болезнь, идентифицирован как 7,11-диметгогоктадекан (34). Хотя стереохимия его не установлена, известно, что рацемический аналог 34 проявляет заметную биологическую активность.
Нами для синтеза соединения 34 проведено олефинирование по Виттигу кетоацетата 8 к-гексилидентрифенилфосфораном при 0-» 20°С. Как и в случае реакции с этилидентрифенилфосфораном, в результате образуется смесь изомеров (E:Z~\:1) непредельного ацетата 30.
Для завершения синтеза полученный из ацетата 30 (через алкенол 31) тозилат 32 вовлечен в реакцию катализируемого-кросс-сочетания с реактивом Гриньяра из к-пентилбромида, а продукт сочетания - 33 - прогидрирован.
g СНЭ(СН2)4
" 65 %
О Ас 90%
b
30
СН3(СН2)4
ОН 860Г
С СН3(СН2)4
d
OTs „,
81 %
31
32
97%
е
33
34
Реагенты : а) CH3(CH2)5PPh3Br / и-BuLi; b) КОН / МеОН; с) /т-TsCl; d) CH3(CH2)4MgBr / Li2CuCl4; е ) Н2 / Pd - С.
1.2.5. Изучение подходов к синтезу рацемического аналога компонента А1 полового феромона красной калифорнийской щитовки (АопШе11а аигапШ)
Природный компонент А1 полового феромона вредителя цитрусовых -красной калифорнийской щитовки (АопиНеПа аигапН!) - идентифицирован как ацетат (35)-метил-(6Л)-изопропенилдец-9-ен-1-ола. Данные биологических испытаний свидетельствуют, что биологическое действие А1 не ингибируется энантиомерами.
Ретросинтетический анализ структуры соединения 35 показывает, что ке-то-предшественник 36 может быть получен декарбэтоксилированием а,а-дизамещенного производного ацетоуксусного эфира 37. Последний, в свою очередь, может быть синтезирован сочетанием дикетоэфира 6 с гомоаллильным бромидом 38.
При получении ключевого соединения 37 нами была проведена конденсация ключевого о-замещенного ацетоуксусного эфира 6 с бромидом 38 при использовании гидрида натрия в качестве основания.
На стадии декарбэтоксилирования диалкилированного ацетоуксусного эфира 37 мы столкнулись с высокой стабильностью данного соединения. Так, если обычно этот процесс успешно завершается при кипячении в ОМР в присутствии 1Л1, в нашем случае даже стандартная обработка водным раствором щелочи положительных результатов не дала. Это, вероятно, связано со значительными стерическими затруднениями, возникающими при гидролизе карбэ-токси-группы. Лишь применение едкого кали в условиях межфазного катализа позволило, после ацилирования выделенного сырого продукта, с невысоким выходом получить трудноразделимую смесь (3:2) соединений 37 и 36.
Таким образом, исследован синтетический подход к (±)-феромонному аналогу компонента А1 полового феромона красной калифорнийской щитовки -3-метил-6-изопропенилдец-9-ен-1-илацетату - на основе ступенчатого диалки-лирования ацетоуксусного эфира сначала 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном, а затем З-бутен-1-илбромидом.
1.3. Изучение взаимодействия ациклических 1,5-дибромпроизводных с избытком ацетоуксусного эфира
I-1
1,1-Дизамещенные циклоалканы общей формулы Y =
EWG) обычно получают по реакции Перкина: взаимодействием метиленактив-ных соединений CHjXY с а, одигалоидалканами Hal(CH2)nHal (и = 2-5) в присутствии оснований. Реакция протекает ступенчато через стадию образования Hal(CH2)nCHXY. Причем, в ряде случаев (при значениях п > 5 и благоприятном соотношении реагентов) могут образовываться продукты типа XYCH(CH2)nCHXY и более сложного строения. Например, в описанном эффективном синтезе додекан-2,11-диона (39), основанном на взаимодействии 1,6-дибромгексана (39) с 2 эквивалентами ацетоуксусного эфира (АУЭ), очевидно образование промежуточного дикетодиэфира 40.
Вг а
39
О О
-(СН2)<к
C02Et C02Et 40
b, с.
О О
^NcrM.^
-(сн2)8-
41
Реагенты : а) 2 / EtONa / EtOH; b) NaOH / H20; с ) HCl.
Основываясь на этих положениях и используя в качестве реагентов 1,5-дибром-3-метилпентан (4) и АУЭ, мы планировали варьированием их соотно-
шения сдвинуть реакцию в сторону образования диэтилового эфира 2,8-диацетил-5-метилнонандиовой кислоты (42), который после исчерпывающего декарбэтоксилирования был бы переведен в 6-метилундекан-2,10-дион (43) и далее - олефинированием по Виттигу и последующим восстановлением - в 15,19,23-триметилгептатриаконтан (44) - половой феромон мухи цеце ¿г/ош/кг тогзШтз тогвИат.
О , о
С14Н29'
"С14Нм
43
44
Реагенты : а) 7 / ЕЮЫа; Ь) Ш, БМБ; с) СН3(СН2),2СН=РРЬ3; д) Н2 / Ка1.
В результате исследования установлено, что даже при использовании 4-хкратного избытка (или 2-х эквивалентов) АУЭ (7) по отношению к бромиду 4 была получена смесь (3:2) дикетодиэфира 42 и стандартного продукта реакции Перкина 45, разделенная хроматографически. Причем, по данным ЯМР 'Н и ГЖХ, тризамещенный циклогексан 45 в свою очередь представлял собой смесь иис-(45а) и транс-(Л5Ъ) изомеров, значительное различие содержания которых (1:2) и интенсивностей сигналов в спектрах ЯМР позволяет выделить набор сигналов, относящихся к каждому из изомеров. Относительно слабопольные химические сдвиги в спектрах ЯМР 13С стереоизомерной СН3-4 группы (22.08 и 21.74 м.д.) указывают на ее экваториальную ориентацию в обоих изомерах. Анализ спектров ЯМР *Н и 13С, а также С05ТС-Н показывает, что интенсивные сигналы протонов и атомов углерода ЕЮгС-группы преобладающего стерео-изомера расположены в более слабом (4.18 к, 1.21 т; 60.96 т, 14.03 к), чем для другого изомера (4.09 к, 1.17 т; 60.88 т, 13.95 к), а для СОСНз-группы наоборот в более сильном (2.04 с; 25.55 к) в отличие от минорного изомера (2.15 с; 26.42 к) магнитном поле, что обусловлено 1,3-стерическим взаимодействием с СН2-3 и СН2-5 группами цикла. Из этого следует, что в преобладающем стереоизоме-ре С02Е1:-функция ориентирована экваториально, а СОСН3-группа - аксиально, т.е. он имеет /яр<знс-конфигурацию-(45Ь).
О о
С02й
42 +
,со2к
вЮ2
42
Ш/ОШ
45 а
1:2
45 Ь
Реагенты : а) 7 / ЕЮЫа.
45а + 45Ь, (92%)
В стандартных условиях декарбэтоксюгироваггая (1л1, ЭМР) соединение 42, содержащее два удаленных фрагмента АУЭ, теряет один из них и подвергается циклизации в (45а,Ь1 Декарбоксилирование как таковое при этом не происходит, так как в изомерах продукта (45а.Ь) сложноэфирная группа остается.
Нами предполагается вероятный механизм этого превращения, в котором интермедиатом служит иодпроизводное 46 и, таким образом, все сводится к той же реакции Перкина.
СОМе
ЕЮОС
42
СОМе
I. ь Д. ?ОМе
хо2в +
СОМе
СОМе
С02й
С02Е1
иг со2&
со2в
45а,Ь
Аналогичные исследования, выполненные для 3-окса-1,5-дибромпентана (47) при использовании 2-х эквивалентов АУЭ (7), подтвердили вышесказанное. Однако на первом этапе содержание линейного дикетодиэфира 48 в смеси с диэтиловым эфиром 4-ацетилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (49) не превышало 30%. Дальнейшая обработка выделенного хроматографиче-ски из смеси соединения 481л1 в БМР также привела к 49.
С02й
47
С02Е1 С02Е1
48,30%
3:7
-». 48 49
91%
Реагенты : а ) 7 / ЕЮ№ ; Ь) 8Ю2 ; с ) / БМБ.
Следует отметить, что возможные продукты дальнейшего декарбоксили-рования циклических эфиров (45а,Ь) и 49 образовывались в следовых количествах.
В результате проведенных исследований установлено, что при взаимодействии 3-метил- и 3-окса-1,5-дибромпентанов с избытком АУЭ образуются диэтиловые эфиры 5-метил- либо 5-окса-2,8-диацетилнонан-1,9-диовых кислот, содержащие два удаленных фрагмента АУЭ, которые в условиях декарбокси-лирования под действием 1Л1 в ОМБ теряют один из них и подвергаются циклизации в этиловые эфиры 1-ацетил-4-метилциклогексан- и 4-ацетилтетрагидропиран-4-карбоновых кислот соответственно.
2. Синтез 4Д,8Я5'-диметилдеканаля и 4Л-метилнонан-1-ола на основе продукта дециклизации (+)-пинана
Использование препаратов, обогащенных природным энантиомером, позволяет, во многих случаях, существенно повысить активность феромонов. Однако для того, чтобы применение оптически активных биорегуляторов было экономически целесообразно, необходимо использовать доступные и дешевые исходные хиральные соединения с известной абсолютной конфигурацией асимметрических центров и простые, препаративно удобные схемы синтеза.
В последнее время в качестве такого доступного исходного хирального соединения в синтезе феромонов насекомых используется (5)-(+)-3,7-диметил-1,6-октадиен (50) (ее ~ 50%), являющийся основным компонентом «технического дигидромирцена» - продукта термолиза (+)-пинана.
При исследовании биологической активности стереоизомеров 4,8-диметилдеканаля было также установлено, что (4Д,85)- изомер в 10-100 раз менее активен, чем (4Д,8Л)-изомер, а смесь (8:1) (47?,8/?)- и (4Л,85)-энантиомеров в 10 раз активнее индивидуального (4Л,8/?)-энантиомера.
Для 4-метилнонан-1-ола - полового феромона большого мучного хрущака (ТепеЪНо тоШог Ь.) - биологически активным является (Л)-изомер, в то время как (5)-энантиомер неактивен, но не ингибирует действие (Я)-изомера.
Нами разработан синтез оптически активного 4,8-диметилдеканаля ((4Я)-26) в виде эквимолярной смеси природного энантиомера (4Л,8Д)-конфигурации и синергетически действующего на хрущаков вида Тг. сс&Шпешп (4/?,85)-энантиомера, а также 4/?-метилнонан-1-ола (К)- 56 исходя из (5)-(-)-цитронеллола (51). Последний переведен в цитронеллилбромид 52, алкилиро-вание АУЭ (7) которым дает непредельный кетоэфир 53. Использование гидрида натрия в качестве основания и проведение реакции в смеси растворителей ОМР-бензол позволяет поднять выход соединения 54 до 93% по сравнению с 57% при использовании этилата натрия в этаноле.
89%
-(6Л)-54
70%
63
%
I'
ОН
Ви. -ОН
(Л)-56
ОН
78%
.( 4Л) - 26
Реагенты : а) /-Ви3А1; Ь)02; с)НС1; <1)РВг3/Ру; е) 7/КаН; {) 1л1 /БМР; В) 03; Ь) ЫаВН(ОАс)3; 1) Ы2Н4«Н20 / КОН; ]) МеСН=РРЬ3; к) Н2 / Рс1 - С ; 1)РСС.
Определяющей стадией схемы синтеза феромонов (4Д)-26 и (Я)-56 является озонолитическое расщепление промежуточного (6Я, 10)-диметил-9-ундецен-2-она (54). Причем, использование в качестве восстановителя трисаце-токсиборгидрида натрия, способного хемоселективно превращать перекисные продукты в гидроксипрозводные без затрагивания имеющейся или образующейся кето-функции, позволяет получить с высоким выходом исключительно ключевой (6/?)-метил-9-гидроксинонан-2-он (7?)-55. Завершающими стадиями синтеза для аттрактанта (4Я)-26 были олефинирование этилидентрифенилфос-фораном, гидрирование промежуточного непредельного спирта (7?)-57 и последующее окисление; для феромона (Ю-56 - восстановление карбонильной функции по Хуан-Минлону.
Таким образом, на основе доступного энантиомерно обогащенного (ее- 50%) (5)-(+)-3,7-диметил-1,6-октадиена осуществлен синтез оптически активных (4й,8Л5)-диметилдеканаля - аналога агрегационного феромона мучных хрущаков ТпЬоНит соп/ишт и ТпЬоНит са51апеит, и (4Д)-метилнонан-1-ола -полового феромона большого мучного хрущака ТепеЬпо тоШог Ь., с использованием на ключевых стадиях реакции моноалкилирования ацетоуксусного эфи-
ра оптически активным бромидом (Ю-5 2 и озонолитического превращения (6/?,10)-диметил-9-ундецен-2-она в (6Я)-метил-9-гидроксинонан-2-он.
3. Синтез метилразветвленных феромонов насекомых на основе 1,5-диметилциклоокт-1-ена
Как было указано выше, значительной биологической активностью обладают рацемические 4,8-диметилдеканаль, 2-ацетокси-3,7-диметилпентадекан, а также 4-нонан-1-ол. Нами разработан новый подход к синтезу вышеназванных соединений на основе продукта озонолитического превращения 1,5-диметил-1-циклооктена (63) - 6-метил-9-гидроксинонан-2-она (59).
Реагенты : а) Оэ; Ь) КаВН(ОАс)3; с) ^Н, *Н20 / КОН; <1) МеСН = РРЬ3; е) р - ТзС1 /Ру;Г)Н2/Ра-С;е)РСС;Ь )С5Н, ,МвВг; I) ОСиСЦ; ] ) ЫаВНЦ / ВР3 - Е^О ; к) Н202 / АсОЫа; 1) Ас20 / Е^ / БМАР.
Получение 4-метилнонан-1-ола (60) проведено так же как для оптически активного феромона (Ю-56.
Синтез оптически неактивных аналогов феромонов 26 и 29 осуществлен на основе продукта олефинирования гидроксикетона 59 этилидентрифенил-фосфораном, представляющего собой смесь (1:1) Е- и 7-изомеров 4,8-диметил-8-децен-1-ола (61)- Для получения 4,8-диметилдеканаля (26) непредельный спирт 61 гидрировали, а промежуточный насыщенный спирт 62 окисляли по Кори. Синтез диастереомерной смеси ацетатов 3,7-диметилпентан-2-ола (29) проведен после превращения ключевого спирта 59 в соответствующий тозилат 25.
4. Исследование конденсации 7-оксо- и 8-гидроксиоктаналей с малоновой кислотой в синтезе компонентов секрета мандибулярной железы медоносной пчелы Apis mellifera L.
В синтезах 9-оксо- (65) и 10-гидрокси- (72) -2Я-деценовых кислот - биологически активных компонентов секрета мандибулярной железы медоносной пчелы Apis mellifera L. - наиболее распространенным методом введения а,(3-ненасыщенной карбоксильной функции является сопровождающаяся декарбок-силированием конденсация по Дёбнеру 7-оксооктаналя (64) или соответственно 8-гидроксиокганаля (71) с малоновой кислотой.
При этом отмечались относительная труднодоступность кетоальдегида 64 и невысокие выходы (32-47%) многофункционального феромона пчел 65* что объяснялось нестабильностью и -ацетилалканаля (64) из-за наличия в молекуле кето-функции. Попытки блокирования этой группы путем перевода в кеталь-ную несколько увеличивали стабильность субстрата, однако дополнительные стадии протекции и деблокирования кето-функции увеличивали расход реагентов и время синтеза, не оказывая существенного влияния на выход 2Е-ненасьпценной кислоты (65).
Нами при исследовании кислой части продуктов взаимодействия кетоальдегида 64 с малоновой кислотой в условиях реакции Дёбнера (Ру+Рур) наряду с целевой кислотой 65 (выход 42% после перекристаллизации) была обнаружена 7-оксооктановая кислота (67), содержание которой в смеси от опыта к опыту менялось (контроль - ГЖХ). Образование ее окислением 64 нельзя было объяснить, поскольку реакция проводилась в инертной атмосфере (Аг).
Поэтому была проанализирована нейтральная часть продуктов вышеописанной реакции. В ходе работы установлено, что в условиях конденсации (Ру + Рур) образуется приблизительно равное по массе кислой части количество смеси 7-оксооктилового эфира 7-оксооктановой кислоты (66) и 7-оксоокт-1-илацетата (68) - продуктов диспропорционирования по Тшценко исходного альдегида 64 и последующей переэтерификации соответственно. Необходимая для последнего процесса уксусная кислота, очевидно, образуется при декарбок-силировании избыточной малоновой кислоты.
Выявлено, что соотношение эфиров 66 и 68 в условиях декарбоксилиро-вания (~ 115°С) во времени (от 2 ч до 4 ч) меняется в пользу последнего (~ с 10 до 20%), причем по мере переэтерификации дикетодиэфира 66 возрастает содержание предельной кетокислоты 67 в кислой части продуктов реакции (~ в тех же соотношениях), что ведет к загрязнению целевой кетокислоты 65. Поэтому для практики рекомендуется строго контролировать процесс декарбокси-лирования и завершать его по окончанию выделения С02 (контроль - счетчик пузырьков газа).
О
66 сн3со2н ♦A- mc0lllh
91%
НО(СН2)5 HO^ch^-^^^COJH + 0(СН2)тСН0Н
71 72,50% 73,30%
Реагенты : а ) СН2(С02Н)2 / Ру + Рур ; b ) 5% NaOH ; с ) DIB АН; d) LÍAIH4; е) РСС.
Щелочной гидролиз смеси сложных эфиров 66 и 68 приводит с хорошими выходами к кетокислоте 62 и кетоспирту 69, а гидридное восстановление - к диолу 70, которые могут быть легко переведены в исходный 7-оксооктаналь (64), что позволяет увеличить его конверсию и выход феромона 65 (на 15-18%).
Аналогичные исследования, выполненные для 8-гидроксиоктаналя (Д), позволили объяснить относительно невысокий (49%) выход непредельной гид-роксикислоты 72 превращением исходного оксиальдегида 71 в условиях реакции Дебнера (~ на 30%) в нереакционноспособный циклический полуацеталь -2-оксонанол (73).
Следует отметить, что в синтезах 10-ацетокси-2£-деценовой и 2Е-деценовой кислот - предшественника 2Е-ненасыщенной кислоты (72) и минорного компонента феромона медоносной пчелы Apis mellifera L. соответственно
- выходы высоки (> 75%) и побочных продуктов диспропорционирования по Тищенко и внутримолекулярной циклизации не наблюдается, т.е. невысокие выходы целевых 2£-деценовых кислот 65 и 72 в условиях реакции Дебнера объясняются особой природой исходных альдегидов 64 и 71.
Итак, нами впервые обнаружено, что при конденсации 7-оксооктаналя с малоновой кислотой в условиях реакции Дёбнера наряду с целевой 9-оксо-2£-деценовой кислотой (выход 42%) образуется сопоставимое количество продуктов диспропорционирования исходного альдегида по Тищенко (7-оксооктил-7-оксооктаноата) и последующей переэтерификации уксусной кислотой (7-оксоокт-1-илацетата и 7-оксооктановой кислоты). Предложен метод регенерации 7-оксооктаналя из побочных продуктов реакции, позволяющий увеличить его конверсию и выход феромона (на 15-18%). Найдено, что невысокий выход (49%) 10-гидрокси-2£-деценовой кислоты обусловлен превращением (~на 30%) 8-гидроксиоктаналя в нереакционноспособный циклический полуацеталь - 2-оксонанол.
ВЫВОДЫ
1. Расширены области применения продуктов дециклизации 4-метилтетрагидропирана и (+)-пинана в химии низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.
2. Подобраны условия селективного алкилирования ацетоуксусного эфира 1-ацетокси-3-метил-5-бромпентаном до этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноата - универсального синтона для ряда низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.
3. Установлено, что образующиеся при взаимодействии 3-метил- и 3-окса-1,5-дибромпентанов с избытком ацетоуксусного эфира диэтиловые эфиры 5-метил- либо 5-окса-2,8-диацетилнонан-1,9-диовых кислот в условиях декарбоксилирования подвергаются циклизации в этиловые эфиры 1-ацетил-4-метилциклогексан- и 4-ацетилтетрагидропиран-4-карбоновых кислот соответственно.
4. На основе продукта дециклизации (+)-пинана - (8)-(+)-«дигидромирцена» - предложена схема синтеза энантиомерно обогащенных (ее~50%) 4Я-метил-1-нонанола и 4й,8й5'-диметилдеканаля - феромонных компонентов большого и малого мучных хрущаков.
5. Впервые обнаружено, что при конденсации 7-оксооктаналя по Дёбнеру наряду с целевой 9-оксо-2£-деценовой кислотой (выход 42%) образуется сопоставимое количество продуктов диспропорционирования по Тищен-ко (7-оксооктил-7-оксооктаноата) и последующей переэтерификации уксусной кислотой (7-оксооктилацетата и 7-оксооктановой кислоты). Разработана регенерация 7-оксооктаналя из побочных продуктов реакции, что позволило увеличить выход целевой кислоты до 60%.
6. Найдено, что невысокий выход (49%) 10-гидрокси-2£-деценовой кислоты обусловлен превращением (~ на 30%) 8-гидроксиоктаналя в нереакцион-носпособный циклический полуацеталь - 2-оксонанол.
7. Отмечена необычайная устойчивость в условиях реакции декарбэгокси-лирования продукта последовательного алкилирования ацетоуксусного эфира 1-ацетокси-3-метил-5-бромпентаном-и 4-бромбутеном.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях
1. Ишмуратов Г. Ю., Яковлева М. П., Галяутдинова А. В., Файфер JT. В., Харисов Р. Я., Зорин В. В., Толстиков Г. А. Универсальный подход к синтезу ювеноидов - гидропрена и метопрена из 4-метилтетрагидропирана // Химия природ, соедин. - 2001. - № 4. - С. 413-416.
2. Ишмуратов Г. Ю., Яковлева М. П., Галяутдинова А. В., Муслухов Р. Р., Толстиков Г. А. Изучение взаимодействия ациклических 1,5-дибромпроизводных с избытком ацетоуксусного эфира // Башкирский химический журнал. - 2003. - Т. 10. - №1. - С. 45-49.
3. Ишмуратов Г. Ю., Яковлева М. П., Галяутдинова А. В., Толстиков Г. А. Синтез 4Д-метилнонанола и 4Л,8Л5-диметилдеканаля из (S)-(+)-3,7-диметил-1,6-октадиена //Химия природ, соедин. - 2003. - С. 31-33.
4. Ишмуратов Г. Ю., Яковлева М. П., Галяутдинова А. В., Муслухов Р. Р., Толстиков Г. А. Новый подход к синтезу рацемических аналогов метил-разветвленных феромонов насекомых из 1,5-диметил-1-циклооктена // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 2003. - № 5. - С. 709-713.
5. Ишмуратов Г. Ю., Харисов Р. Я., Яковлева М. П., Галяутдинова А. В., Га-зетдинов Р. Р., Муслухов Р. Р., Толстиков Г. А. Изучение подходов к синтезу (3S,6RSy и (ЗА^бА^-аналогов компонента AI полового феромона красной калифорнийской щитовки (Aonidiella aurantií) на основе ступенчатого алкилирования ацетоуксусного эфира // Химия природ, соедин. -2005.-Х»6.-С.34-36.
6. Ишмуратов Г. Ю., Яковлева М. П., Зарипова Г. В., Галяутдинова А. В., Боцман JI. П., Ишмуратова Н. М. Изучение конденсации 7-оксо- и 8-гидроксиоктаналей с малоновой кислотой в синтезе компонентов секрета мандибулярной железы медоносной пчелы Apis mellifera L. // Башкирский химический журнал. - 2004. - Т. 11. - № 1. - С. 36-38.
7. Галяутдинова А. В., Яковлева М. П. Универсальный подход к синтезу ациклических метилразветвленных низкомолекулярных биорегуляторов насекомых из 4-метилтетрагидропирана // Материалы юбилейной научной конференции молодых ученых «Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков». - Уфа. - 2001. - С. - 157.
8. Галяутдинова А. В., Яковлева М. П. Синтез (47?)-метилнонанола и (4/?,8Д5)-диметилдеканаля из (5)-(+)-3,7-диметил-1,6-октадиена // Молодежная научная школа - конференция «Актуальные проблемы органической химии». - Новосибирск. - 29 сентября-3 октября 2003.
9. Галяутдинова А В., Яковлева М. П. Синтез рацемичекого аналога компонента AI полового феромона красной калифорнийской щитовки из 4-метилтетрагидропирана // VII Молодежная научная конференция по органической химии. - Екатеринбург. - 2004. - С. 287.
Галяутдинова Алсу Васимовна
Синтез низкомолекулярных биорегуляторов насекомых на основе продуктов дециклизации 4-метилтетрагидропирана и (+) пинана
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Лицензия № 0) 77 от 10.06.96 г. Подписано в печать 22.11.2005 г. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 V16. Усл.-печ. л. 1,43. Уч.-изд. л. 1,7 Тираж 115 экз. Заказ № 328.
450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет Росздрава»
»25 14 5
РПБ Русский фонд
2006-4 28529
i
\
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1. Использование СН-кислот в синтезе феромонов насекомых. Об- 6 щие положения.
1.2. Синтез ациклических феромонов.
1.2.1. Синтез 9-оксо-2£-деценовой кислоты.
1.2.2. Другие примеры синтеза.
1.3. Синтез циклических феромонов.
1.3.1. Синтез макролидных феромонов насекомых.
1.3.2. Другие примеры синтеза.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Синтез метилразветвленных биорегуляторов насекомых на основе алкилирования ацетоуксусного эфира продуктами кислотной дециклизации 4-метилтетрагидропирана.
2.1.1. Изучение взаимодействия 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентана с дцетоуксусным эфиром.
2.1.2. Применение продукта взаимодействия 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентана в синтезе биологически активных веществ.
2.1.2.1. Синтез ювеноидов гидропрена и метопрена.
2.1.2.2. Синтез имитатора агрегационного феромона малого (Tri-bolium confusum) и булавоусого (Т. castaneum) мучных хрущаков.
2.1.2.3. Синтез рацемических аналогов агрегационного феромона мучных хрущаков рода Tribolium и полового феромона сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion.
2.1.2.4. Синтез аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes Aegypti.
2.1.2.5. Изучение подходов к синтезу рацемического аналога компонента А1 полового феромона красной калифорнийской щитовки
Aonidiella aurantii.
2.1.3. Изучение взаимодействия ациклических 1,5-дибромпроизводных с избытком ацетоуксусного эфира.
2.2. Синтез метилразветвленных феромонов насекомых на основе (^Ч+)-3,7-диметилокта-1,6-диена(4Я,8ДО-диметилдеканаля и 4R-метилнонан-1-ола).
2.3. Синтез метилразветвленных феромонов насекомых на основе 1,5-диметилциклоокт-1-ена.
2.4. Исследование конденсации 7-оксо- и 8-гидроксиоктаналей с малоновой кислотой в синтезе компонентов секрета мандибулярной железы медоносной пчелы Apis mellifera L.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
Описание экспериментов к разделу 2.1.2.1.
Описание экспериментов к разделу 2.1.2.2.
Описание экспериментов к разделу 2.1.2.3.
Описание экспериментов к разделу 2.1.2.4.
Описание экспериментов к разделу 2.1.2.5.
Описание экспериментов к разделу 2.1.3.
Описание экспериментов к разделу 2.2.
Описание экспериментов к разделу 2.3.
Описание экспериментов к разделу 2.4.
ВЫВОДЫ.
Применение феромонов и ювеноидов для регулирования численности насекомых имеет большие перспективы ввиду селективности их воздействия на определенные виды вредителей и безопасности для окружающей среды. Большая группа высокоактивных ювеноидов и феромонов насекомых, среди которых нередки и опасные вредители растений и сельскохозяйственной продукции, имеет метилразветвленный углеродный скелет. В этой связи для практического использования этих соединений разработка эффективных путей их синтеза из доступного сырья является актуальной задачей. Это достигается использованием дешевых и доступных исходных соединений и простых препаративно-удобных схем синтеза. Требования, предъявляемые к исходным веществам: доступность, синтетический потенциал и способность к региоселективным превращениям. Этим условиям отвечают СН-кислоты, например, ацетоуксусный эфир (АУЭ), малоновая кислота и др., образующие под действием основных агентов карбанионы, которые, в отличие от многих карбониевых ионов, не подвергаются перегруппировкам и вступают в реакции замещения и присоединения с высокими выходами.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СН-КИСЛОТ В СИНТЕЗЕ ФЕРОМОНОВ
НАСЕКОМЫХ
1.1. Общие положения
Алкилирование углеродных нуклеофилов с помощью процессов 2-типа является важным методом синтеза органических соединений [1-6].
Самый общий метод образования нуклеофильного атома углерода заключается в отрыве протона. Образующиеся при этом анионы называют кар-банионами. Удаление протона от атома углерода значительно ускоряется при jf наличии заместителей, которые могут стабилизовать возникающий отрицательный заряд. Особенно важную роль в качестве таких заместителей играют карбонильные группы; образующиеся в этих случаях карбанионы часто на* зывают енолятами. Некоторые типичные примеры отрыва протона приведены на схеме 1:
Схема 1.
0 0 0 0
Схема 2 иллюстрирует возможную делокализацию отрицательного за
1 <* ряда в образующихся карбанионах.
Схема 2. I t I
Положение равновесия в таких кислотно-основных реакциях зависит от относительной кислотности СН-кислоты и частиц ВН (или, наоборот, основности В" и карбаниона). Исходя из приближенных значений рК для типичных СН-кислот и сопряженных ВН-кислот [2] заместители по их способности стабилизовать карбанионы можно расположить в ряд:
N02 > COR > CN ~ C02R > SOR > Ph > R.
Сравнивая приближенные значения рК сопряженных кислот основных катализаторов и СН-кислот, можно определить положение кислотно-основного равновесия для данной комбинации реагент - основание.
Атомы водорода метиленовой и метановой групп, связанных с двумя электроноакцепторными заместителями, удаляются под действием основания гораздо быстрее, чем при наличии лишь одного активирующего заместителя. Образующийся карбанион также более устойчив, чем изомерные анионы, в которых отрицательный заряд может делокализоваться только за счет одного из заместителей. Например, в ацетоуксусном эфире водород из положения С-2 удаляется предпочтительнее по сравнению с менее кислыми протонами при С-4:
Схема 3.
0 0 0 0 0 0 основной продукт ) ( минорный продукт )
Алкилирование таких соединений, как (3-дикетоны, Р-кетоэфиры и эфиры малоновой кислоты, можно проводить в спиртовых средах в присутствии алкоголятов металлов в качестве оснований. При наличии двух элек-троноакцепторных заместителей отрыв протона от углеродного атома, находящегося между ними, благоприятствует образованию единственного еноля-та, алкилирование которого затем происходит по 8ы2-механизму. Алкили-рующий агент должен быть подходящим для 8м2-реакции. Наиболее пригодными субстратами являются алкилгалогениды и сульфонаты. В случае вторичных галогенидов и сульфонатов выходы обычно ниже из-за конкурирующих реакций элиминирования. Третичные галогениды и сульфонаты непригодны, так как для них реакции элиминирования протекают быстрее, чем реакции замещения. При использовании достаточных количеств основания и алкилирующего агента можно провести диалкилирование метиленовой группы. Следует подчеркнуть, что добавление, скажем, диэтилмалоната к двум молярным эквивалентам этилата натрия не приводит к образованию дианио-на: образуется эквимолярная смесь монокарбаниона и этилата, к которой добавляют алкилирующий реагент, причем последний не взаимодействует в сколько-нибудь значительной степени с этилатом натрия (по типу реакции Вильямсона). Это объясняется тем, что хотя этилат натрия является в этих условиях основанием более сильным, чем карбанион, однако карбанион более сильный нуклеофил. По мере протекания алкилирования образуется мо-ноалкилированный малонат, он депротонизируется этилатом натрия и таким образом может подвергаться повторному алкилированию.
При введении в Р-дикетоны, p-кетоэфиры и эфиры малоновой кислоты двух различных алкильных групп очень часто возникает вопрос о порядке введения этих групп. Если две алкильные группы очень сильно различаются по размерам, рекомендуется вводить первой меньшую группу; если же первой ввести более объемистую группу, будут созданы большие стерические препятствия для введения следующей. Кроме того, если алкильные группы имеют различные по величине электронодонорные (+1)-эффекты, первой следует вводить группу с меньшим эффектом, поскольку депротонирование ал-килмалонового эфира для второго алкилирования протекает значительно труднее, если введенная группа является сильным донором.
Применение оснований, под действием которых возможно только частичное превращение субстрата в анион, может приводить к реакциям аль-дольной конденсации кетонов и конденсации Кляйзена в случае сложных эфиров. Частично избежать этого можно при использовании очень сильных оснований, таких как амид-, гидрид - или трифенилметил-анионы.
В присутствии очень сильного основания, например, амид - аниона или литийорганического реагента, дикарбонильные соединения можно превратить в дианионы. Последующее алкилирование таких дианионов проходит предпочтительнее по месту с более высокой основностью, чем по углеродному атому, находящемуся между двумя карбонильными группами.
Схема 4.
0 0 О" О" 0 0
II JJ l.NaH^ I I l.EtBr II II
ОМе 2. RLi СНг^:^^^^!^ 2.Н+ * ^^^^^"ОМе
В то же время известно, что предпочтительным направлением атаки в моноанионе является более кислая метиленовая группа, активированная двумя карбонильными заместителями. Возможность регулирования направления моноалкилирования выбором количества и природы основного катализатора значительно расширяет синтетические возможности алкилирования еноля-тов.
На алкилирование енолятов [7] большое влияние оказывает природа растворителя, поскольку она определяет непосредственное окружение карба-ниона. Высокая реакционная способность в полярных апротонных растворителях (диметилформамиде, диметилсульфоксиде, гексаметилфосфорамиде и др.) объясняется главным образом тем, что анион в основном не сольватиро-ван, а для разрушения ионных пар или сольватной оболочки необходима лишь незначительная энергия. Другими словами, несольватированный реагент обладает относительно большей энергией, чем сольватированный ион, поэтому энергия активации реакции снижается.
В енолят-анионах имеются две возможности для алкилирования. Нук-леофилы, которые имеют более одного потенциального места для электро-фильной атаки, называют амбидентными нуклеофилами.
С-алкилирование:
О" О Л R X R
Л."'
R СН2
О-алкилирование:
О"
О—R R Л сн2 R'X R^CH2
Причины, определяющие предпочтительность С-алкилирования зависят от трех взаимосвязанных факторов:
1. Эффекта сольватации. Степень сольватации енолята оказывает сильное влияние на реакционную способность аниона. Детали строения сольватированного аниона могут влиять на соотношение продуктов О- и С-алкилирования. Если атом кислорода более сильно сольватирован, чем атом углерода, будет наблюдаться большая реакционная способность по углеродному атому. Поскольку в еноляте на атоме кислорода сосредоточен больший отрицательный заряд, можно ожидать наиболее сильной сольватации атома кислорода за счет образования водородных связей.
2. Нуклеофильности. Нуклеофильность в реакциях S^l связана с поляризуемостью. Чем легче электронное облако нуклеофила может быть деформировано при образовании связи, тем более сильным будет нуклеофил в реакциях «SV2-типа. Сравнение нуклеофильности углеродного и кислородного атомов амбидентного иона енолята приводит к выводу, что менее электроотрицательный атом углерода является более поляризуемым и поэтому должен быть более нуклеофильным.
3. Строения переходного состояния. Сопоставление связей, имеющихся в продуктах О- и С-алкилирования, указывает на значительно большую устойчивость кетона из-за большей прочности связи С=0 в карбонильной группе. Поэтому можно ожидать, что в случае С-алкирования энергия переходного состояния будет ниже, отражая, тем самым, большую устойчивость продукта С-алкилирования.
Доля продуктов О-алкилирования зависит от ряда факторов: природы алкилирующего агента, катиона, растворителя, от гетерогенности или гомогенности реакции, от стерических препятствий протекания реакций по обоим центрам и т.д. Поэтому не всегда легко предвидеть преимущественное направление алкилирования, однако в общем случае для протекания С - алки-лирования необходимы следующие условия: использование алкилгалогенида в качестве алкилирующего агента, соли натрия как нуклеофила и спирта как растворителя (т.е. растворителя, который способен сольватировать и, следовательно, дезактивировать кислород енолята).
Химию малоновой кислоты и /?-кетокислот отличает легкость, с которой эти кислоты декарбоксилируются при нагревании.
Схема 5. О
СН2 СНз G
0 ссь 11 ^ 1
Г1 T-I -С тт -" Л^П" -.—• / ^П
Н нп U нп U
К ^ но u НО
НО'' ^О
Аналогично: о о
-со2
С02Н -*
Подобным же образом декарбоксилируются их моно - и диалкилиро-ванные аналоги [5], например:
О О
JI^C02H -С02> ^Х^Л ; -СО, »
Т к' ^со2н I
R R
Схема 6. С02Н
Эти моно - и диалкилированные кислоты обычно получают гидролизом соответствующих эфиров. Поскольку алкильные группы в них вводятся с помощью алкилгалогенидов, реакции с соответствующими карбанионами с последующим гидролизом и декарбоксилированием составляют метод превращения алкилгалогенидов в карбоновые кислоты или кетоны.
Схема 7. - -CCbEt COiH Na CH(CQ2Et)2> RHC^ гидролиз> RHC^U2 -C02 ^ RCH2C02H
C02Et C02H
COR l I— COR Г"ПТ?
Rlx Na CHCO?Et> гидролиз^ rihc^C°R ,
C02Et ^C02H R
В некоторых случаях щелочной гидролиз /?-кетоэфиров неудобен, поскольку гидроксид-анион может атаковать как кетонную карбонильную группу, так и (или вместо нее) эфирный карбонил. В таких случаях предпочтительнее проводить кислотный гидролиз.
Схема 8. п
RC—CR2!C02R2 -OiL^ RVCR21C02R2 -„
II °Н -R— С + CRz^OaR2 --------~ RC02" + R21CHC02R2
ОН
Хотя из этого расщепления (дезацилирования /?-кетоэфира) можно иногда извлечь пользу, гораздо чаще такой процесс является нежелательной побочной реакцией. Обычно он не представляет серьезной проблемы при гидролизе моноалкилированных /?-кетоэфиров, поскольку они еще содержат кислотный водород, под действием основания превращаются в делокализован-ные енолят-анионы и из-за этого кетонная карбонильная группа становится пассивной по отношению к атаке нуклеофила. С другой стороны, диалкилированные /?-кетоэфиры не содержат кислого водорода, и их кетогруппа подвержена атаке гидроксид-иона, поскольку в ней находится наиболее элек-трофильный атом углерода из числа имеющихся в молекуле.
Многое из того, что было сказано относительно алкилирования еноля-тов, можно в равной степени отнести и к ацилированию. Реакции идут легко и как правило с хорошими выходами, а гидролиз или вызываемое основанием расщепление продукта часто оказываются синтетически полезной операцией. Однако, между алкилированием и ацилированием существуют и различия. Некоторые из них носят только процедурный характер: например, для ацилирования не могут быть использованы спиртовые растворители, поскольку они сами довольно легко ацилируются. К тому же, продукты ацили
COR1 RCOCH< 2 рования типа COR являются сильными кислотами т.к. их анион стабилизируется тремя (-М)-группами: это означает, что такой продукт может .COR1 СН^ быть депротонирован карбанионами типа и таким образом при ацилировании карбанионов возможны следующие конкурирующие реакции:
Схема 9. - COR1 COR1 RCOC1 + NaCHCc0R2 RCOCHCCOr2 (1)
1 2 ь + 2 = RCOC-CCC°0RRV + ® 3
COR1
3 + RCOC1 -RCO-C-COR (3)
COR2
Как в основной реакции (1), так и в первой из побочных (2) расходуется карбанион поэтому для получения хорошего выхода моноацилированного продукта 2 необходимо, чтобы реакция (1) протекала значительно быстрее, чем (2), либо чтобы реакция (2) была каким-то образом подавлена. К счастью, подавить ее довольно легко: добавление второго молярного эквивалента сильного основания (более сильного, чем первый карбанион j) приводит к тому, что вместо реакции (2) протекает реакция (4):
Схема 10.
2 + Na+(B)" ^^Г 3 + (В)Н (4)
Осталась еще одна возможная побочная реакция (3), однако карбанион 3 - более слабый нуклеофил, чем 1, поэтому диацилированное соединение 4 редко оказывается существенным побочным продуктом.
Щелочной гидролиз ацилированных диэтилмалонатов не имеет значения как синтетический метод, поскольку он сопровождается расщеплением (дезацилированием):
CCbEt NaOH . + тт ^ /С02" Na+
RC°2 Na+ + H2C
C02" Na+
C02Et
При гидролизе в кислотном водном растворе получают ацилмалоновые кислоты, а затем — после декарбоксилирования — метилкетоны:
Схема 12. о г- О о R
C02Et Н
Н20
C02Et со2н о
-С02 II -RCCH3
Последняя реакция вместе с реакцией (1) составляет еще один метод получения метилкетонов RCOCH3 из RCOC1. Хотя на первый взгляд этот путь кажется более сложным, чем реакции с диметилкадмием или диметил-купратом лития, на практике этот метод не представляет никаких трудностей и проходит с хорошими выходами.
Иногда удается остановить гидролиз алкилмалонового эфира на промежуточной стадии, а затем при декарбоксилировании получить Р-кетоэфир, но выходы в подобных реакциях, как правило, не превышают 50%.
Схема 13.
C02Et C02Et
В некоторых случаях важным синтетическим методом является ацили-рование Р-кетоэфиров с последующим катализируемым щелочью расщеплением. Продукт ацилирования - дикетоэфир 5 подвергается нуклеофильной атаке по наиболее электрофильной карбонильной группе (одной из кетогрупп) и возникает соединение 6, которое, подобно исходному, является /?-кетоэфиром.
Схема 14.
ООО
X C02Et LNa'PhH > JL C02Et NH3 > Щ II co2Et 2 2. PhCOCl ^ NFL CI Ph^^-^
NH4CI Ph' Ph O
Большое место в химии карбанионов, стабилизированных двумя (-М) -группами, занимают реакции конденсации. В общем виде участие карбанионов в этих процессах можно записать в виде следующей схемы:
Схема 15.
XCH2Y + В"(или В) . XCHY + ВН (или ВН+)
Rv Р' ВН(или ВН+1 R .ОН . -Н20
А -- /С + В-(илиВ) ^ГГ
Rl CHXY RK CHXY
C=CXY
R1'
Из этой общей схемы вытекают важные следствия:
1. Общая стехиометрия реакции проста:
XCH2Y + RCOR* ->- RR1C = CXY+H20
Таким образом, если даже основание связывается на стадии, определяющей скорость реакции, оно не расходуется в течение реакции, а регенерируется на последующей стадии. Поэтому, для проведения реакции совсем не требуется стехиометрических количеств основания, достаточно каталитических.
2. Для проведения конденсации можно использовать более слабое основание, чем при алкилировании, поскольку соединение XCH2Y не обязательно должно быть полностью переведено в карбанион до введения в реакцию с карбонильным соединением.
3. Так как теоретически все стадии обратимы, то для полного прохождения реакции полезно удалять воду, образующуюся на последней стадии.
4. Если система содержит более одного источника карбанионов и (или) более одной карбонильной группы, конденсация будет идти главным образом за счет атаки наиболее стабильным анионом самого электрофильно-го карбонильного углеродного атома.
Из всего сказанного следует, что если в реакции X и Y являются группами с (-М)-эффектом, конденсация альдегидов и кетонов будет протекать в присутствии относительно слабых оснований. Например, пиперидин и другие амины с успехом катализируют конденсацию высокостабильных карбанионов с альдегидами и кетонами (такие реакции известны под общим названием конденсации Кневенагеля). Если альдегиды вступают в эту конденсацию с самыми различными источниками карбанионов, то кетоны конденсируются по Кневенагелю с малононитрилом и этиловым эфиром циануксус-ной кислоты, реже - с диэтилмалонатом (только в присутствии T1CI4). Отличительной чертой конденсации Кневенагеля является повышение выходов при добавлении в реакционную смесь каталитического количества органической кислоты либо при использовании в качестве катализатора аммонийной соли (обычно ацетата) вместо свободных аминов.
Точный механизм действия органической кислоты до сих пор не совсем ясен. Может быть, она способствует образованию высокоэлектрофиль-ной иминиевой соли из карбонильного соединения и амина:
Схема 16. с=0 мдцЯ \C=N% + Нг0 / /
Кроме того, она может ускорять дегидратацию, которая является конечной стадией процесса конденсации. Возможно, что в разных случаях кислота действует по-разному, однако ее эффективность не вызывает сомнений [3].
Модифицированная реакция Кневенагеля протекает при взаимодействии алифатических альдегидов с малоновой кислотой при катализировании ацетатом пиперидина в неполярных ароматических растворителях (бензол, толуол, ксилол), давая Р,у-ненасыщенные кислоты с хорошими выходами (60-80%) и высокой регио - (отношение Ду / а,р « 10:1) и стереохимической (>99%) чистотой [8].
Другим важным вариантом конденсации по Кневенагелю является тот, когда одна или обе (-М)-группы, стабилизирующие карбанион, являются карбоксильными. В этом процессе (известном под названием конденсации Дебнера) карбанион поставляют малоновая или циануксусная кислоты, а растворителем служит пиридин или хинолин. В некоторых случаях требуется добавление малого количества более сильного основания, например пиперидина, хотя это и не всегда необходимо. Эта реакция конденсации сопровождается декарбоксилированием:
Схема 17. с°2н Рур. АсОН / СбНб or С6Н5СН3 or С6ЩСН3)2 С02Н
Схема 18. R R
С=0 + ХСНС02Н
С=СНХ+ С02 + ОН"
C^-CHX-Ct он
•-^ НСОз" R
В ходе этих реакций получаются, как правило, Е (или транс) - изомеры.
Иногда случается, что конденсация по Кневенагелю простого альдегида, например, с диэтилмалонатом приводит не к простому продукту конденсации, а к такому, в котором 1 моль альдегида взаимодействовал с 2 молями малоната. В этой реакции первой стадией, безусловно, является конденсация по Кневенагелю, но в дальнейшем к продукту конденсации («^-ненасыщенному эфиру) сопряженно присоединяется второй моль карба-ниона, образованного из малоната. Подобное сопряженное присоединение стабилизированного карбаниона к а,/^-ненасыщенному карбонильному (либо циано-, либо нитро-) соединению широко распространено: его обычно называют реакцией Михаэля. Эта реакция лежит в основе важного и общего метода С-алкилирования, который заключается в присоединении нуклеофиль-ной углеродной частицы к электрофильной кратной связи:
Схема 19. ° I I SH 8 и I с=с + 4 с=с , —с-с-с—с > —с-с-с—с— + s 4 ' 4 III I I
Реакция Михаэля [9] обычно катализируется основанием. Все стадии обратимы; как правило, применяют протонные растворители (SH), особенно спирты, которые протонируют промежуточный анионный аддукт и образуют продукт реакции. Реакция может контролироваться термодинамически и кинетически в зависимости от жесткости условий реакции. Наиболее обычны реакции с такими нуклеофилами, как еноляты малоновых эфиров или /?-кетоэфиров, стабилизованных двумя электроноакцепторными заместителями. Разнообразные олефины, в которых одна или несколько электроноак-цепторных групп сопряжены с двойной связью, применяют в качестве молекулы-акцептора. В роли электрофильной частицы могут применяться также ацетилены.
выводы
1 Расширены области применения продуктов дециклизации 4-метилтетрагидропирана и (+)-пинана в химии низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.
2 Подобраны условия селективного алкилирования ацетоуксусного эфира 1-ацетокси-3-метил-5-бромпентаном до этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноата — универсального синтона для ряда низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.
3 Установлено, что образующиеся при взаимодействии 3-метил- и 3-окса-1,5-дибромпентанов с избытком ацетоуксусного эфира диэти-ловые эфиры 5-метил- либо 5-окса-2,8-диацетилнонан-1,9-диовых кислот в условиях декарбоксилирования подвергаются циклизации в этиловые эфиры 1-ацетил-4-метилциклогексан- и 4-ацетилтетрагидропиран-4-карбоновых кислот соответственно.
4 На основе продукта дециклизации (+)-пинана - (S)-(+)-«дигидромирцена» - предложена схема синтеза энантиомерно обогащенных (ее~50%) 4Я-метил-1 -нонанола и 4R,SRS-диметилдеканаля - феромонных компонентов большого и малого мучных хрущаков.
5 Впервые обнаружено, что при конденсации 7-оксооктаналя по Дёб-неру наряду с целевой 9-оксо-2£-деценовой кислотой (выход 42%) образуется сопоставимое количество продуктов диспропорциониро-вания по Тищенко (7-оксооктил-7-оксооктаноата) и последующей переэтерификации уксусной кислотой (7-оксооктилацетата и 7-оксооктановой кислоты). Разработана регенерация 7-оксооктаналя из побочных продуктов реакции, что позволило увеличить выход целевой кислоты до 60%.
6 Найдено, что невысокий выход (49%) 10-гидрокси-2Я-деценовой кислоты обусловлен превращением на 30%) 8-гидроксиоктаналя в нереакционноспособный циклический полуацеталь — 2-оксонанол.
7 Отмечена необычайная устойчивость в условиях реакции декарбэ-токсилирования продукта последовательного алкилирования ацетоуксусного эфира 1-ацетокси-3-метил-5-бромпентаном-и 4-бромбутеном.
1. Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии // Под ред. Потапова В.М. Книга вторая. Реакции и синтезы. М.: Химия. 1981.-456 с.
2. Бейтс Р., Огле К. Под ред. Петрова А.А. Химия карбанионов М.: Химия. -1987.-112 с.
3. Бочков А., Смит В. Органический синтез. М.: Наука. 1987. - 304 с.
4. Смит В., Бочков А., Кейпл Р. Органический синтез. Наука и искусство. М.: Мир.-2001.-573 с.
5. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии. Под ред. Травеня В.Ф. 4-е изд. - М.: Химия. - 1991. - 447 с.
6. Марч Д. Органическая химия. М.: Мир. 1998. - Т.2. - 214 с.
7. Perlmuner P. Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis // Tetrahedron. 1992. - V. 48. -N 20. - P.343-356.
8. Ragousis N. Modified Knoevenagel condensations synthesis of (E) alkenoic acids // Tetrahedron Lett. - 1987. - V. 28. - N 1. - P. 93-96.
9. Горобец E.B., Мифтахов M.C., Валеев Ф.А. Тандемные превращения, инициируемые и определяемые реакцией Михаэля // Успехи химии — 2000. Т. 69. - С. 1091 - 1096.
10. Ю.Лебедева К. В., Миняйло В. А., Пятнова Ю. Б. // Феромоны насекомых. М.: Наука. 1984.-268 с.
11. Kennedy J., McCorkindall N. J, and Raphael R. A. A new synthesis of trans-9-oxo-dec-2-enoic acid//J. Chem. Soc. 1961. - P. 3813-3815.
12. И.Пятрайтис Ю. К. Способ получения транс-дрцен-2-он-9-овой кислоты // Авт. свид. СССР, № 595288 (1975).
13. Vig О. P., Vig А. К., Grewal М. S., and Gupta К. С. New synthesis of 9-keto-frvms-2-decenoic acid // J. Indian Chem. Soc. 1975. - V. 52B. - N 6. - P. 543545.
14. Кыскина А. С., Ганкина JI. В., Иванов JI. Л., Пятнова Ю. Б., Евстигнеева Р. П. Синтез т/?аяс-9-кетодецен-2-овой и >я£>ш/с-9-оксидецен-2-овой кислот //Ж. орган, химии. 1971. - Т. 7. - №8. - С. 51-55.
15. Tsuji J., Masaoka К., Takahashi Т. Simple synthesis of queen substance from the butadiene telomer // Tetrahedron Lett. 1977. - V. 26. - N 16. - P. 22672268.
16. Carlson D.A., Langley P.A., Hayton P. Sex pheromone of the tsetse fly: isolation, identification, and synthesis of contact Aphrodisiacs II Science. 1978. -V. 21.-N4357.-P. 750-752.
17. Baker R., Winton P.M. Synthesis of 3,7-dimethylpentadecane-2-ols from intermediates formed from co-oligomerization reactions of butadiene with diethyl malonate and acetaldehyde // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. - N 12. - P. 1175-1178.
18. Joshi N.N., Mamdapur V.R., Chadha M.S. Stereoselektive and versatile approach for the synthesis of Gossyplure and its components // Tetrahedron. -1984. -V. 40. -N 17. P.3285-3289.
19. Ragoussis V., Vamvaka E., Kolymbadi M. Short and stereoselective synthesis of (£)-3-alkenyl acetates, insect pheromone constituents of Lepidoptera\ Gelechidae. И J. Chem. Res. Synop. 2002. - N 8. - P. 398-399.
20. Бикулова Л.М., Верба Г.Г., Камаева Ф.Г., Абдувахабов А.А. Синтез (Е)-3-додецен-1-илацетата-основного компонента половых феромонов Scrobi-palpa ocellatella и Scrobipalposis solanivora II Химия природ, соед. 1988. -N5.-С. 682-683.
21. Vig О.Р. Sharma M.L., Gakhar М., Malik N. Synthesis of (£)-6-nonen-l-ol, a sex pheromone of male fruit fly ceratitis capitata Wildemann // Indian J. Chem. 1980. - V. 19B. - N 5. - P. 356-357.
22. Vig O.P. Sharma M.L., Verma N.K., Malik N. A new synthesis of (£)-7-dodecen-1 -ylacetate // Indian J. Chem. 1981. - V. 20B. - N 10. - P. 860-862.
23. Vig O.P. Sharma M.L., Kumari S., Vohra N. A new synthesis of (Z)-9-tetradecen-l-yl acetate // Indian J. Chem. 1985. - V. 24B. - N.9 - P. 962-964.
24. Vig O.P., Sharma M.L., Taneja K.C., Malik N. Synthesis of (Z)-7-nonadecen-11-one & f^)-7-eicosen-l 1-one, sex pheromone component of peach fruit moth, Carposina noiponensis Walsingham И Indian J. Chem. 1981. - В 20. - P. 863.
25. Kong F.L., Zhao K.Z., Chen G.M. Синтезы мононасыщенных спиртов, ацетатов и альдегидов. // Chin. J. Org. Chem. 1988. - V. 8. - P. 336; РЖХим. -1989.-5Ж 110.
26. Vig O.P., Jindal R.T. Syntheses of acetates of 2(£)-hexenol, 2(£)-octenol & 2(£)-decenol // Indian J. Chem. 1983. - V. 22B. - N 8 - P.919-921.
27. Szurdoki F., Novak L., Szantay C., Baitz G.E., Toth M. An improved synthesis of (£)-9-dodecen-1 -yl acetate, the sex pheromone of Phyacionia buoliana II Org.Prep. Proced. Int. 1988. - V. 20. - N 7. - P.475.
28. Chen J., Zhang H., Jiang J., Xu Zhanghuang. Synthesis of the Components of San Jose Scale's Sex Pheromone-3,7-dimethyl-2,7-octadien-l-yl propionate // Chem. J. Chin. Univ. 1987. - V. 8. - N 12. - P. 1107-1109.
29. Сорочинская A.M., Ковалев Б.Г. Синтез ацетатов транс-2, цис-13- и транс-Ъ, */мс-13-октадекадиен-1-ола, компонентов полового феромона Sy-nanthedon tipuliformis (Lepidoptera, Sisiidae) // Ж. орган, химии. 1991. - Т. 27 - №4. - С.722-727.
30. Gogan A., Gansca L. Oprean L. Exo- and endohormones. XVI. Synthesis of (4E, 7Z)-4,7-tridecadien-l-yl acetate, the sex feromone for the leafminer Lithocolletis corylifoliella I I Rev. roum. Chim. 1995. - V. 40. - N 3. - P. 253258.
31. Tsuji J., Masaoka К., Nakahashi N., Susuki A., Miyaura N. Synthesis of 10-hydroxy-2-decenoic acid (royal jelly acid) from the butadiene telomer // Bull. Chem. Soc. Japan. 1977. - V. 50. -N 9. - P. 2507-2508.
32. Tsuji J., Masaoka К., Takahashi Т. Simple synthesis pf queen substance from the butadiene telomer // Tetrahedron Lett. 1977. - V. 26. - P. 2267-2268.
33. Pawar A.S., Chatopadhyay S., Mamdapur V.R. Two approaches for the synthesis of sweet potato weevil and sugar beet moth pheromones // Indian J. Chem. -1993. V. 32 В - N 4. - P. 463-464.
34. Wen-Fang Huang, Yan-Neng Deng, Qing-Bei Zeng. A new route to optically active insect pheromone analogues // J.Org.Chem. 1990. - V. 10. - N 3. - P. 230-232.
35. Cassani G. A new stereoselective synthesis of (E, Z, Z)-4,7,10-tridecatrien-l-ol active component of the sex pheromone of Phthorimaea culella II Gazz. Chim. Ital. 1991. -V. 116.-N10.-P. 577-578.
36. Takikawa Н., Fujita К., Mori К. Synthesis of (3S, 11 £>3,11-dimethy 1-2-heptacosane, a new component of the female sex pheromone of the german cockroach I I Lieb. Ann. Chem. 1997. - N 5. - P. 815-820.
37. Mori K., Suguro Т., Masuda S. Stereocontrolled synthesis of all of the four possible stereoisomers of 3,1 l-dimethyl-2-nonacosanone, the female sex pheromone of the German cockroach // Tetrahedron Lett. 1978. - N 37. - P. 3447-3450.
38. Chatopadhyay S., Mamdapur V.R., Chahra M.S. Chiral synthesis of Trogodermal, the pheromone of dermestid beetles // Synth. Com-mun. 1990. - V. 20. - N 6. - P. 825-837.
39. Mori К., Igarashi Y. Synthesis of the four stereoisomers of 6,12-dimethyl-2-pentadecanone, the sex pheromone of Diabrotica balteata Le Conta II Liebigs Ann. Chem. 1988. - N 7. - P. 717-720.
40. Senda S., Mori K. Synthesis of (/?)-(-)- 10-methyl-2-tridecanone, the pheromone of Southern corn rootworm I I Agric. Amd Biol.Chem. 1983. - V. 47. - N 4. -P. 795-798.
41. Pawar A.S., Chatopadhyay S., Mamdapur V.R. A practical synthesis of the khapra beetles pheromones // Liebigs Ann. Chem. 1993. - N 4. - P. 445-446.
42. Wong J.M., Verigin V., Oehlschlager А.С., Borden J.H., Pierce A.M., Pierce H.D., Chong L. Isolation and identification of two macrolide pheromones from the frass of Cryptolestes ferrugineus II J. Chem. Ecol. 1983. - V. 9. - N 4 - P. 451-457.
43. Millar J.G., Pierce H.D., Pierce A.M., Oelschlager A.C., Borden J.H., Barak A.V. Aggregation pheromones of the flat grain beetle, Cryptolestes pusillus II J. Chem. Ecol. 1985. - V. 11. - N 8. - P. 1053-1070.
44. Millar J.G., Pierce H.D., Pierce A.M., Oelschlager A.C., Borden J.H. Aggregation pheromones of the grain beetle, Cryptolestes turcicus II J. Chem. Ecol. -1985.-V. 11. -N 8. P. 1071-1084.
45. Millar J.G., Oelschlager A.C., Wong J.W. Synthesis of two macrolide aggregation pheromones from the flat grain beetle, Cryptolestes pusillus II J. Org. Chem. 1983. - V. 48. - N 23. - P. 4404-4407.
46. Sakai T. Hamamoto H. Mori K. Pheromone synthesis. Part 85. New synthesis of macrolide aggregation pheromones of the flat grain beetle, Cryptolestes pusillus II Agric. Biol. Chem. 1986. - V.50. -N 6. - P. 1621-1627.
47. Rosini G., Marotta E., Petrini M., Ballini R. Stereoselective total synthesis of racemic grandisol. An improved convenient procedure // Tetrahedron. 1985. -V. 41.-N20-P. 4633-4638.
48. Salomon R.G., Coughlin D.J., Ghosh S., Zagorski M.G. Copper (I) Catalist of olefin photoreactions 9. Photobicyclization of a,ft and у alkenylallyl alcohols // J. Amer. Chem. Soc. - 1982. - V. 104. - N 4. - P. 998-1007.
49. Monteiro H.J., and Schpector Z. A new practical synthesis of (+)-grandisol from (+)-citronellol using an intramolecular carbenoid cyclization // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - N 11. - P. 3879-3888.
50. Webster F.X., Silverstern R.M. Synthesis of optically pure enantiomers of gran-disol // J. Org. Chem. 1986. - V. 51. - N 16. - P. 5226-5231.
51. Mori K. The synthesis of insect pheromones. The total synthesis of natural products//J. Wiley: New York.-1981.-P. 1-185.
52. Серебряков Э. П., Промоненков В. К. Способы получения и свойства ме-топрена // В сб. «Итоги науки и техники. Органическая химия». 1989. -Т. 9.-С. 102-167.
53. Евдокимова С. П., Немцов М. С., Исакова Н. А., Лейн Б. И. Идентификация некоторых побочных продуктов промышленного синтеза изопрена // Нефтехимия. 1967. - Т. 7. - № 2. - С. 235-241.
54. Романов Н. А., Кантор Е. А., Мусавиров Р. С., Караханов Р. А., Рахманку-лов Д. Л. Дегидратация 2- и 2,2-замещенных 4,4-диметил и 4-метил-4-фенил-1,3-диоксанов // Ж. прикл. химии. - 1982. - Т. LV. - С. 157-161.
55. Рахманкулов Д. Л., Злотский С. С., Сафаров М. Г., Зорин В. В., Кантор Е. А., Заиков Г. Е., Караханов Р. А. Механизмы реакций ацеталей // М.: Химия. 1987. - 291 с.
56. Кузьменко Н. Е., Еремин В. В., Попков В. А. Начала химии: современный курс для поступающих в ВУЗы // М: Экзамен. 2002. - Т. 2. - С. 27.
57. Толстиков Г. А., Мифтахов М. С., Валеев Ф. А. Простаноиды. I. Получение циклопентеновых синтонов для 11-дезоксипростагландинов // Ж. орган, химии. 1981. - Т. 17. - Вып. 8. - С. 1441-1446 .
58. Яновская JI. А., Жданкина Г.М., Крышталь Г.В., Серебряков Э. П. Синтез этилового эфира 3,7,11-триметилдодека-2,4-диеновой кислоты (гидропре-на) из цитраля // Изв. АН СССР. Сер хим. 1987. - № 12. - С. 2790-2793.
59. Henrick С. A., Willy W. Е., McKean D. R., Baggiolini Е., Siddall J. В. Approaches to the synthesis of the insect juvenile hormone analogues ethyl 3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate and its photochemistry // J. Org. Chem. 1975. -V. 40.-N1.-P. 8-14.
60. Boehm M. P., Prestwish G. D. Synthesis of high-specific activity hydroprene: use of an iron carbonyl adduct to protect an (E, £)-dienoate during homogeneous tritiation // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. -N 7. - P. 1349-1351.
61. Novak L., Rohaly J., Kolonits P., Fekete J., Vaijas L., Szantay C. Stereocon-trolled synthesis of the insect growth regulators alkyl (IE, 4£)-dodecadienoates // Liebigs Ann. Chem. 1982. -N 6. - P. 1173-1182.
62. Серебряков Э.П., Жданкина Г.М., Крышталь Г.В., Мавров М.В., Нгуен Конг Хао. Терпены в органическом синтезе. Сообщение 13. Синтез £-(+)-метопрена из (+)-/?-цитронеллола // Изв. АН СССР. Сер хим. 1991. - № 4. -842.
63. Серебряков Э. П., Жданкина Г. М., Крышталь Г. В., Мавров М. В., Харисов Р. Я., Ишмуратов Г.Ю., Одиноков В. Н., Толстиков Г. А. Способ получения 7-метокси-3,7-диметилоктаналя // Авт. свид. 1754703 (1992), Бюл. изобр., № 30 (1992).
64. Kelly D.R. Synthesis of pheromones // Срес. Chem. 1995. - V. 15. - N 1. - P. 68-73.
65. Suzuki Т. Identification of the aggregation pheromone of flour beetles Tri-bolium castaneum and T. confusum (Coleoptera; Tenebrionidae) II Agr. and Biol. Chem. 1981.-V.45.-N6-P. 1357-1363.
66. Suzuki Т., Kazaki J., Sugawara R., Mori К. Biological activities of the analog of the aggregation pheromone Tribolium castaneum (Coleoptera; Tenebri-onidae) II Entomol. Zool. 1984. - V. 19. - N 1. - P. 15-20.
67. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Синтез феромонов насекомых и ювеноидов на основе 4-метилтетрагидропирана / Тезисы докладов всесоюзного совещания / Краснодар. 1990. - С. 21.
68. Breuer Е., Deutsch J., Lasarovici P. A practical synthesis of the aggregation pheromone of Tribolium castaneum and Tribolium confusum II Chem. and Ind. 1982.-N22.-P. 907-908.
69. Sakao К., Saito A., Matsushita M. Preparation of 4,8-dimethyldecanaI as insect repellent // 18.10.88 (C. A. 1989, 110, N 17, 153746n). Патент 6325340 (Япония).
70. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева, Галяутдинова А.В., Муслухов P.P., Тол-стиков Г.А. Новый подход к синтезу рацемических аналогов 1,5-диметилразветвленных феромонов насекомых из 4-метилтетрагидропирана // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - № 3. - С. 709-712.
71. Сокольская О.В. Автореф. дисс. . канд. хим. Наук. Уфа: ИОХ УрО РАН. - 1992. - 23с.
72. Suzuki Т. A facile synthesis of 4,8-dimethildecanal, aggregation pheromone of flour beetles, and its analogues // Agr. and Biol. Chem. 1981. - V. 45. - N 11.-P. 2641-2643.
73. Одиноков В. H., Серебряков Э. П. Синтез феромонов насекомых Уфа: Гилем. -2001. -372 с.
74. Kikukava Т., Imaida М., Tai A. Synthesis of the sex-attractant of pine sawflies // Bull.Chem.Soc.Jap. 1984. - V.57. - N7. - P. 1954-1960.
75. Одиноков B.H., Ахметова B.P., Савченко Р.Г. Феромоны насекомых и их аналоги. LVII, Синтез рацемического аналога полового феромона сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion II Химия природ, соедин. 1998. -№ 1. -С.123-126.
76. Kallmerten J., Balestra М. An effective strategy for acyc-I lie synthesis via iterative rearrangement of allylic glycolates. Synthesis of a pine sawfly pheromone // J.Org. Chem. 1985. - V.51. - N 14. - P. 2855-2857.
77. Серебряков Э.П., Гамалевич Г.Д. Синтез 2-ацетокси-3,7-1 диметилпен-тадекана (диприонилацетата) с применением двух сигматропных перегруппировок // Изв. АН СССР. Сер.хим. 1987. -№ 1. - С. 114-118.
78. Roelofs W. L., Gieselmann M. J., Carde A. M., Tashiro H., Moreno D. S., Henrick C. A., Anderson R. J. Sex pheromone of the California red scale, Aonidiella aurantii И Nature. 1977. - V. 267. - N 5. - P. 698-699.
79. Anderson R. J., Adams K. G, Chinn H. R., Henrick C. A. Synthesis of the Optical isomers of 3-methyl-6-isopropenyl-9-decen-l-yl acetate, a component of the California red scale pheromone // J. Org. Chem. 1980. - V. 45. - N 3. -P. 2229-2236.
80. Carniery N., Kelly D.R., Kurler W., Marcondes A.A. A new synthesis method of 3»S-(-)-methyl-6-isopropenyldecanoil acetate enantiomers // Agr. Biol. Tecnol. 1993. - V. 36. - N 3. - P. 421 - 424.
81. Panagiotis K., Ragoussis N. Efficient synthesis of the Aonidella aurantii. Sex Pheromone component: (3 S, 6i2/S)-3-methyl-6-91-methylethenyl)-9-decenyl acetate // Synthesis 1995. - N 6. - P.644-646.
82. Baudouy R., Maliverney C. Synthese diastereoselective d'une composante de la pheromone sexuelle de "L'ecalla Rounge de California-. l'acetate d'isopropenyl-6-methyl-3-decene-9-yle (3S, 6R) // Tetrahedron. 1988. - V. 44. -N6.-P. 471-480.
83. Snider В. В., Phillips G. B. Ethylaluminium dichloride catalyzed ene reactions of aldehyde with nonnucleophilic alkenes // Org. Chem. 1983. - V. 48. -N4.-P. 464-469.
84. Драган В. А., Веселовский В. В., Моисеенков А. М. Синтез компонента AI полового феромона красной калифорнийской щитовки. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - № 5. - С. 1143-1146.
85. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.: Химии. 1976. - 528 с.
86. Гауптман 3., Грефе Ю., Ремане X. Органическая химия. М.: Химия.1979. 832 с.
87. Barry V.C., Conalty M.L., O'Callaghan C.N., Twomey D. Anticancer agents III. Synthesis and anticancer activity of some bisthiosemicarbazones and thio-semicarbazides // Proc. Roy. Irish Acad. 1967. - V. 65 B. - N 13. - P. 309.
88. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева, Галяутдинова A.B., Муслухов P.P., Тол-стиков Г.А. Изучение взаимодействия ациклических 1,5-дибромпроизводных с избытком ацетоуксусного эфира.// Башк. хим. ж. -2003.-Т. 10. -№ 1.-С. 45-49.
89. Whitesell J. К., Minton M.A. Stereochemical Analysis of Compounds by C-13 NMA Spectroscopy, New York: Chapman and Hall. 1987. - 231 pp.
90. Marchand A.P. Methods in Stereochemical Analysis. Verlag Chemie International, Inc. 1983. - 241 pp.
91. Banthorpe D. V., Whittaker D. The preparation and stereochemistry of pinane derivatives // Chem. Revs. 1966. - V. 66. - N 4-5. - P. 643-656.
92. Поддубная С. С., Черкаев В. Г., Войткевич С. JI. Синтез дигидромирце-на. // Химия древесины. 1983. - №4. - С. 93-96.
93. Pines Н., Hoffman N. Е., Ipatieff V. N. Studies in the terpene series. XX. The thermal isomerization of pinane at atmospheric pressure // J. Amer. Chem. Soc. 1954. - V. 76. - N 17. - P. 4412-4416.
94. Rienaker R. A. Rhodinal und a-Citronellol aus optisch activen cis-Pinan // Chimia. 1973. - V. 27. - P. 97-99.
95. Mori K. Synthesis of optically active pheromones // Tetrahedron. 1989. -V. 45.-Nil.-P. 3233-3298.
96. Ишмуратов Г. Ю., Яковлева М. П., Харисов Р. Я., Толстиков Г. А. Мо-нотерпеноиды в синтезе оптически активных феромонов насекомых // Успехи химии. 1997. - № 12. - С. 1095-1124.
97. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева M. П., Галяутдинова А.В., Толстиков Г.А. Синтез 4Я-метилнонанола и 4/?,8Я£'-диметилдеканаля из (S)-(+)~3,7-диметил-1,6-октадиена // Химия природ, соедин. 2003. — С. 31-33.
98. Ческис Б.А., Лебедева К.В., Моисеенков A.M. Эффективный синтез (4R,8R)- и (4R, §5)-энантиомеров 4,8-диметилдеканаля агрегационного феромона Tribolium confusum и Tribolium castaneum // Изв. АН. Сер. хим. -1998.-№4.-С. 865-871.
99. Серебряков Э. П., Нгуен Конг Хао., Мавров М. В., Ахаев Н. С., Закладной П. А., Шавырин С. В. Способы получения (4R,8R)-4,8-диметилдеканаля // БИ. 1990. - N° 7.
100. Мавров М.В., Нгуен Конг Хао., Серебряков Э.П. Усовершенствованный синтез (??,Д)-(-)-4,8-диметилдеканаля из (8)-(+)-3,7-диметил-1,6-октадиена// Биоорган, химия. 1989. - Т. 15 - № 1. - С. 123-126.
101. Mori К., Takikawa Н. Pheromon synthesis. CXXX. Synthesis of {4S, 8S)~ and (4S, &K)-dimethyldecanal, the stereoisomers of the aggregation pheromone of Tribolium castaneum I I Leibigs Ann. Chem. 1991. - N 5. - P. 497-500.
102. Газетдинов Р. Р., Харисов Р. Я., Зорин В. В., Ишмуратов Г. Ю. Синтез оптически чистого (R, Д)-4,8-диметилдеканаля агрегационного феромона малого и булавоусого мучных хрущаков //. Башк. хим. ж. - 2003. - Т. 10. -№1. с. 37-39
103. Colonge J., Cottier L., Dascotes G. Reduction des alcoyl-7-dioxa-6,8- bicy-clo-(3,2,l)-octanes // Bull. Chim. France. 1969. -N 3. - P. 956 - 962.
104. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева, Галяутдинова A.B., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу рацемических аналогов метилраз-ветвленных феромонов насекомых из 1,5-диметил-1-циклооктена // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - № 5. - С. 709-713.
105. Ишмуратов Г. Ю., Харисов Р. Я., Боцман О. В., Ишмуратова Н. М., Толстиков Г. А. Синтез 9-оксо- и 10-гидрокси-2£Чдеценовых кислот // Химия природ, соедин. 2002. -№ 1. - С. 3-18.
106. Исаева 3. Г, Карасева А. Н., Карлин В. В., Савухина J1. А. Аллильное окисление 1-метилциклогепт-1ена // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1986. - № 5.-С. 2134-2137.
107. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Новый путь синтеза 10-окси-2£-деценовой и 2£Чцеце-1,10-диовой кислот // Химия природ, соедин. 1983. - № 6. - С. 695-698.
