Синтез новых S- и N-сульфинилсодержащих соединений на основе неоментантиола и изоборнантиола

Изместьев, Евгений Сергеевич

Синтез новых S- и N-сульфинилсодержащих соединений на основе неоментантиола и изоборнантиола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Изместьев, Евгений Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез новых S- и N-сульфинилсодержащих соединений на основе неоментантиола и изоборнантиола»

Автореферат диссертации на тему "Синтез новых S- и N-сульфинилсодержащих соединений на основе неоментантиола и изоборнантиола"

На правах рукописи

005048373

Изместьев Евгений Сергеевич

СИНТЕЗ НОВЫХ И ЛГ-СУЛЬФИНИЛСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ НЕОМЕНТАНТИОЛА И ИЗОБОРНАНТИОЛА

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 и ЯНВ 2013

Екатеринбург - 2013

005048373

Работа выполнена в лаборатории химии окислительных процессов Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук (г. Сыктывкар).

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Рубцова Светлана Альбертовна

доктор химических наук

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Филякова Вера Ивановна

доктор химических наук, профессор, Институт органического синтеза имени И.Я. Постовского УрО РАН, ведущий научный сотрудник

Катаев Владимир Евгеньевич

доктор химических наук, профессор, Институт органической и физической химии имени А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, ведущий научный сотрудник

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Федеральное государственное образовательное

учреждение высшего и профессионального образования «Московский государственный университет имени М.ВЛомоносова»

Защита диссертации состоится «21 »января2013 года в 15-00 на заседании диссертационного совета Д.212.285.08 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»

Автореферат разослан « 17 » декабря 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.х.н ^-хОС^-6 Т. А. Поспелова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Исследования в области химии терпеновых тиолов, а также продуктов их окисления: дисульфидов, тиосульфинатов и других сульфинильных производных — обусловлены их практической значимостью как потенциально биологически активных соединений для получения лекарственных препаратов, обладающих антиневротической, антиастматической и антиаллергенной активностью. Для повышения эффективности биологического действия монотерпеновых тиолов и дисульфидов используют реакции окисления с образованием сульфинильной и сульфонильной групп.

В настоящее время остается актуальной проблема проведения асимметрического синтеза диастереомерно обогащенных монотерпеновых сульфиниминов, являющихся промежуточными продуктами в синтезе практически важных органических соединений: лекарственных веществ, лигандов и катализаторов. Использование сульфиниминов в органическом синтезе предпочтительнее, чем азометинов из-за наличия дополнительной резонансной стабилизации двойной связи со стороны сульфинильной группы, что приводит не только к увеличению устойчивости сульфиниминов, но и повышению их реакционной способности. Кроме того, сульфинильная группа является хорошим хиральным индуктором, позволяющим осуществлять асимметрические трансформации близлежащих прохиральных центров субстрата. Поэтому разработка удобных методов синтеза хиральных сульфиниминов и их химическая трансформация требуют более детального изучения.

Цель работы. Разработка методов синтеза новых терпеновых и № сульфинилсодержащих соединений с неоментановой и изоборнановой структурами, основанных на окислении сульфанилсодержащих субстратов, и синтез аминов на основе сульфиниминов.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. синтез неоментантиола и изоборнантиола, их окисление до тиосульфинатов через дисульфиды;

2. получение новых сульфиниминов с неоментановой и изоборнановой структурами окислением сульфениминов и конденсацией сульфинамидов с альдегидами;

3. синтез /У-замещенных и Л'Л'-дизамещенных сульфинамидов;

4. получение хиральных аминов и Л'-замещенных а-разветвленных сульфинамидов на основе терпеновых сульфиниминов.

Научная новизна. Впервые проведено окисление дисульфидов с ментановой, неоментановой и изоборнановой структурами до хиральных тиосульфинатов. Выявлены стереохимические особенности реакций окисления. Установлено, что структура терпенового фрагмента оказывает решающее влияние на протекание реакций окисления и способствует образованию стерически менее затрудненного стереоизомера.

Осуществлен синтез диастереомерно чистых сульфиниминов неоментановой структуры конденсацией неоментилсульфинамида с альдегидами, а также синтез сульфиниминов с неоментановой и изоборнановой структурами окислением сульфениминов.

Впервые синтезированы ТУ-замещенные сульфинамиды с неоментановой и изоборнановой структурами восстановлением сульфиниминов. Показана высокая селективность восстановления С=Ы-связи при помощи 1лА1Н4.

Показана возможность использования диастереомерно чистых неоментилсульфиниминов для получения хиральных ТУ-замещенных а-разветвленных сульфинамидов и оптически активных аминов. Установлено, что сульфинильная группа является хиральным индуктором диастереоселективного присоединения реагентов Гриньяра.

Практическая значимость. Разработаны эффективные методы получения хиральных А'-сульфенил- и 5-, Лг-сульфинилсодержащих соединений на основе неоментантиола и изоборнантиола. Предложен метод получения энантиомерно чистых аминов с использованием терпеновых сульфиниминов в качестве промежуточных продуктов.

Синтезировано около 90 новых серо- и азотсодержащих соединений терпенового ряда, которые могут быть рекомендованы для получения новых лигандов, комплексов на основе ¿/-переходных металлов и для создания медицинских препаратов.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 3 из которых в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК. Основные результаты диссертации представлены на 3 международных (С.Петербург, 2011; Волгоград, 2011; Минск, 2012), и 8 российских (Новосибирск, 2010; С.-Петербург, 2010; Екатеринбург, 2011; Сыктывкар, 2011 (2); Сыктывкар, 2012; С.-Петербург, 2012; Екатеринбург, 2012) конференциях. Диссертация выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте химии Коми научного центра УрО РАН по теме: «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного

сырья» (№ гос. регистр. 01.2.00950779), в рамках проектов «Изучение реакционной способности и механизма каталитического окисления сераорганических соединений диоксидом хлора» по программе ОХНМ - 01 (проект 09-Т-3-1015), РФФИ (проект 10-03-00969) и Уральского отделения Российской академии наук (проект 12-У-3-1015).

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3-х глав, выводов и списка литературы (170 наименований). Объем работы 165 страниц машинописного текста, включая список литературы, 20 рисунков и 5 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез неоментантиола и изоборнантиола

Наиболее удобные методы получения терпеновых тиолов основаны на разложении терпеновых дитиоланов и-ВиЫ и щелочном гидролизе изотиоурониевых солей.

В качестве исходных терпеновых спиртов для получения дитиоланов и изотиоурониевых солей использованы оптически активные ¿-ментол 1 ([а]® - 50, с 1.0, ЕЮН) и ¿-борнеол 8 ([«]£ - 38.0 , с 1.0, ЕЮН).

Используя метод получения терпеновых дитиоланов, синтезировали (б5,9/?)-6-изопропил-9-метил-1,4-дитиаспиро[4.5]декан (дитиолан ¿-ментона) 3 с выходом 97 %. Дитиолан 3 разлагали и-ВиЫ до смеси меркаптанов, состоящей из неоментантиола 4 и ментантиола 5 с диастереомерным отношением (с1г) 65:35 и общим выходом 78 %.

Анализ данных 13С и 'Н ЯМР-спектроскопии показал, что преобладающим продуктом реакции является тиол 4, в котором вН-группа занимает аксиальное положение относительно циклогексанового кольца, а не 5 с экваториальным расположеним БН-группы. Наличие двух торсионных углов, образованных аксиальными протонами Н7, Н2 и Н', Н6" приводит к увеличению их констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) и способствует появлению сигнала протона Н7 тиола 5 в 'Н ЯМР-спектре в виде уширенного мультиплета (2.67—2.80 м.д.), тогда как аксиально-экваториальное расположение аналогичных атомов водорода тиола 4 сильно сужает мультиплет

протона у первого атома углерода в уширенный псевдосинглет (3.53 м.д.) из-за уменьшения КССВ.

При разложении дитиолана камфоры при помощи и-Ви1л основным продуктом реакции является тиокамфора, поэтому изоборнантиол 11 получали щелочным гидролизом изотиоурониевой соли.

Изотиоурониевые соли 7 и 10, образующиеся из тозилатов 6 и 9 при кипячении с тиомочевиной, использовали без выделения. Синтез тиолов 4 и 11 протекает по 8лг2-механизму с обращением конфигурации хирапьного центра С,(2), связанным с БН-группой, с выходами 60 и 85 % соответственно.

Те - />талуалсульфонил

Диастереомерная чистота тиолов 4 и 11, а также обращение конфигурации хирапьного центра подтверждена методами 'Н и 13С ЯМР- и двумерной гомоядерной ИОЕвУ ('Н-Н) спектроскопии, энантиомерная чистота - по углу оптическому вращения, который совпадает с литературными данными (ос|- +53.0, с 0.8, ЕЮН для тиола 4 и + 47.0, с 1.0, ЕЮН для тиола 11).

2. Окислительная димеризация ментан-, неоментан- и изоборнантиола

Нами было изучено окисление смеси тиолов 4 и 5 (с/г 65 :35) с использованием в качестве окислителей 12, РеСЬ и РВг5. В результате получены дисульфиды 12—14.

Вероятно, окисление смеси тиолов 4 и 5 иодом в этаноле протекает по свободно-радикальному механизму с полной конверсией с образованием трех стереоизомерных дисульфидов: динеоментилдисульфида 12 (47 %), диментилдисульфида 13 (29%) и ментилнеоментилдисульфида 14 (24%) (табл. 1). Использование в качестве окислителя РеСЬ приводит к тем же продуктам с близкими выходами.

12 | 13 | 14

При окислении смеси тиолов 4 и 5 при помощи РВг5 в качестве основного продукта с выходом 51 % образуется дисульфид 14, дисульфид 13 с выходом 9 %. Дисульфид 12 не образуется, что связано с изменением механизма окисления и, вероятно, пространственными затруднениями, возникающими при координации тиолов на окислителе. Кроме дисульфидов 13 и 14 с выходом до 40 % также образуется (5,,5'-динеоментил)бромотритиофосфонат 15. Все реакции окисления тиолов проведены при комнатной температуре с полной конверсией. Разделение соединений 12—15 осуществляли методом колоночной хроматографии.

Таблица 1

Окисление диастереомерной смеси неоментантиола и ментантиола

(¿г 65:35)

№ Окислитель Растворитель Выход дисульфида, % Выход иных продуктов, %

12 13 14 15

1 І2 ЕЮН 47 29 24 -

2 РеСІз ЕЮН 48 27 25 -

3 РВг5* Гептан 9 0 51 40

В ЯМР 'н -спектрах дисульфидов исчезают дублеты, характерные для ЯН-групп. Как и в случае исходных тиолов наблюдается суженный мультиплет протона Н7 (3.23-3.28 м.д) у дисульфида 12 и широкий мультиплет Н; дисульфида 13 в более сильном поле (2.37-2.48 м.д.). В 'Н ЯМР-спектре дисульфида 13 сигналы протонов IIі (1.40 м.д.) и Н9 (0.82 м.д.) смещаются в более сильное поле, а сигнал протона Н" (2.45 м.д.) остается в слабом поле и частично перекрывается с сигналом протона Н; (2.55 м.д.).

В спектрах 'Н и 13С дисульфидов 12 и 13 наблюдается один набор сигналов. Молекула дисульфида 14 несимметрична, содержит ментальный и неоментильный фрагменты, сигналы атомов которых различаются в 13С и *Н ЯМР-спектрах.

При окислении диастереомерно чистого изоборнантиола 11 иодом или РеС13 в ЕЮН получен дисульфид 16 с количественным выходом.

V 5Н V- У37

ЬилиГеС13

/СД еюн /САм А

Образование дисульфида 16 доказано методами ЯМР-спектроскопии. В *Н ЯМР-спектре соединения 16 исчезает дублет БН-группы (1.82 м.д.) исходного тиола. Окисление протекает без изменения конфигурации хиральных центров изоборнанового фрагмента, что доказано методом ЫОЕБУ ЯМР-спектроскопии по отсутствию ИОЕ-взаимодействия протона Н с протонами Ме*.

Окисление диастереомерно чистых тиолов 4 и 11 эквивалентным количеством РВг5 приводит к образованию дисульфидов 12 и 16 с выходами 60-70 % с неполной конверсией тиола. Механизм образования фосфорпроизводного 15, так же как и влияние совместного присутствия тиолов 4 и 5 на процесс окисления с помощью РВг5 требуют дальнейшего изучения.

3. Окисление дисульфидов с ментановой, неоментановой и изоборнановой структурами до тиосульфинатов

Окисление терпеновых дисульфидов с ментановой, неоментановой и изоборнановой структурами проводили /я-СРВА , системой ТВНР /V0(асас)2 в СНС13.

Действием от-СРВА на дисульфид 12 получены диастереомерные тиосульфинаты 17 с общим выходом 85 % и с/е 28 % с преобладанием в смеси (5)-изомера. Окисление дисульфида 12 системой ТВНР/УО(асас)2 протекает аналогично с образованием смеси тиосульфинатов 17 с меньшими выходами (до 67 %), но большей диастереоселективностью (с!е до 45 %).

Абсолютную конфигурацию тиосульфинатов 17 определяли исходя из рентгеноструктурных данных соединений (Л)- и (5)-42.

В 'Н ЯМР-спектре преобладающего (5)-17 наблюдается суженый мультиплет (3.99-4.05 м.д.), принадлежащий протону Н;, мультиплет (3.47-

1 Л/4?/и£7-\лорпероксибешойная кислота

2 7/>ет-бутилгидропероксид

3 Ацетилацетонат ванадипа

3.53 мл.) протона Н7, а также мультиплеты 2.65—2.75 м.д. и 2.17—2.27 м.д. экваториальных протонов Н6и Нб соответственно.

У диастереомера (Л)-17 наблюдается существенный сдвиг протона Н' в слабое поле по сравнению с (5)-17, а сигналы экваториальных протонов Нб и II6 смещаются в более сильное поле, чем сигналы аналогичных протонов (¿^-диастереомера.

Окисление диментилдисульфида 13 /я-СРВА протекает с выходом тиосульфинатов 18 до 85 % и сіє до 20 %.

Однозначно определить абсолютную конфигурацию тиосульфинатов 18 не удалось. С учетом пространственного строения молекулы 18 мы предполагаем, что образование (Я)-изомера наиболее предпочтительно. В этом случае атом кислорода 8=0-группы будет максимально удален от изопропильного фрагмента, т.е. наиболее выгодна координация окислителя с противоположной стороны от изопропильной группы, создающей пространственные препятствия.

При таком расположении 8=0-группы вклад в экранирование ядра протона Н7 у (5)-изомера электронами атома кислорода должен быть выше по сравнению с (Л)-изомером, а сигналы протона в 'н ЯМР-спектре смещены в сильное поле. Действительно, у минорного диастереомера мультиплет протона Н' находится при 3.17-3.28 м.д., тогда как у преобладающего диастереомера при 3.25-3.37 м.д. (рис. 1).

В 'Н ЯМР-спектрах тиосульфинатов 18 в отличие от спектров тиосульфинатов 17 сигналы протонов Н' и Н' проявляются в виде уширенных мультиплетов, как у исходного ментантиола 5.

Окисление 14 /я-СРВА протекает только по одному атому серы с образованием двух диастереомерных тиосульфинатов с общим выходом 87 % и сіє 2.6 %.

Атом серы, подвергшийся окислению, определяли методами ЯМР-спектроскопии, основываясь на спектральных данных тиосульфинатов 17 и 18. В 13С ЯМР-спектрах сигналы атомов углерода С1, связанных с 8=0-группой, находятся при 66.38 мд. и 67.33 мл. для первого и второго диастереомера. Методом гетероядерной (|3С-'Н) двумерной Н5(ЗС-спектроскопии определили сигналы протонов Ну в виде уширенных мультиплетов при 2.81-2.94 м.д. и 2.99-3.10 м.д. для первого и второго диастереомера соответственно. Наличие уширенного мультиплета свидетельствует о том, что окислению подвергается атом серы, связанный с ментановым, а не неоментановым фрагментом. В 'Н ЯМР-спектрах 19 сигналы протонов Н7', принадлежащие неоментановому фрагменту, в виде суженных мультиплетов находятся в слабом поле в области 3.93-4.00 м.д. для обоих стереоизомеров (рис. 2).

К 5 3 1 V I Ш

.ш, .ш. . . . м и и и и и» *Ш иг 1.« ш ¿л хм *л гл *»

Рис.2. Фрагменты *Н ЯМР-спектров (5)-19 и (Л)-19

В *Н ЯМР-спектре минорного диастереомера наблюдаются два мультиплета, принадлежащих протонам Нб (2.14—2.23 мл.) и Нб (2.03-2.13 м.д.). У преобладающего диастереомера химические сдвиги этих же протонов находятся в при 2.55-2.65 м.д. и 2.20-2.30 м.д. (рис.2). Минорный (5)-18, у которого 8=0-группа удалена от аналогичных протонов, показал те же значения химических сдвигов, поэтому предположительно преобладающий тиосульфинат 19 имеет ту же (^-конфигурацию атома серы.

Тиосульфинаты ментановой и неоментановой структур устойчивы при хранении при комнатной температуре до нескольких месяцев. Окисление диизоборнилдисульфида 16 ш-СРВА или системой ТВНР/УО(асас)2 протекает с полной конверсией, однако образующиеся тиосульфинаты неустойчивы и при удалении растворителя разлагаются в течение нескольких минут.

Разложение тиосульфинатов 20 протекает с высокой скоростью, среди продуктов распада идентифицированы исходный дисульфид 16 и тиокамфора.

Нами впервые осуществлен синтез хиральных сульфинамидов неоментановой структуры амидированием диастереомерной смеси тиосульфинатов 17 (de 45 %) с преобладанием (5)-изомера.

Амидирование тиосульфинатов 17 амидом калия, полученным in situ, позволило получить диастереомерно обогащенный неоментилсульфинамид 21 (выход 60 %, de 74 %). По литературным данным [Robak М.Т., Herbage М.А., Elman J.A. С he т. Rev. 2010, 110, 3600] замещение сульфанильного фрагмента в тиосульфинатах протекает по Б^2-механизму с обращением конфигурации. Для выяснения механизма амидирования пространственно затрудненных тиосульфинатов 17 подвергали действию амида калия диастереомерно чистые тиосульфинаты (5)-17 и (R)-ll. В обоих случаях образуется диастереомерная смесь сульфинамидов, что указывает на протекание конкурирующего замещения как по S^2-,TaK и по S^l-механизмам. Амидирование (5)-17 амидом калия приводит к диастереомерной смеси 21 с de 83 % (преобладает (5)-изомер) и выходом 50 %. Тогда как амидирование (R)-17 в аналогичных условиях дает смесь сульфинамидов 21 с выходом 10 % и de 6 % (преобладает (5)-изомер). На основании этих данных можно предположить, что реализация 8л.2-механизма для (S)-17 предпочтительней, в то время как (R)-17 амидируется преимущественно по 8лг1-механизму. Вероятно это связано со стерическими особенностями субстратов, где вступление ЫН2-группы по 8лг2-механизму затруднено в случае (Л)-17 и облегчено у (Лт)-17.

Преобладающий (S)-21 удалось выкристаллизовать из метанола в индивидуальном виде. Его структура доказана методами ЯМР-, ИК-спектроскопии, состав подтвержден данными элементного анализа.

В ИК-спектре сульфинамида 21 наблюдаются полосы поглощения характерные для валентных колебаний NH2-rpynnbi (3232 см"1), S=0-rpynnbi (1034 см"1) и узкая полоса поглощения (903 см'1) S-N-связи.

4. Синтез неоментилсульфинамида

9 1

50%,' Л,

Л 83 %

-4

1 II

^ О

(«-21 1

е Л

N4, Г ]

10% 1 II

<1е 6%

(Л)-21

Синтез сульфинамидов с изоборнановой структурой данным методом не проводили из-за неустойчивости тиосульфинатов 20.

5. Синтез и окисление ЛУУ-дизамещенных сульфенамидов с неоментановой и изоборнановой структурами

Взаимодействием тиолов 4 и 11 с ТУ-хлорсукцинимидом в среде диэтиламина и молфолина синтезированы Л^ДЧдизамсщенные сульфенамиды с неоментановой 22а,б и изоборнановой 23а,б структурами.

твнр

^& + ---

* 1 \ I I я = а'-К(С2Н5)2

А О О

\'()(асас); /

23а,б

(5)-24а,б (й)-24а,6

«О

9 —'

(5)-25а,б

(Я)-25а,б

Структуры сульфенамидов 22а,б и 23а,б доказаны методами ЯМР- и ИК-спектроскопии, состав - данными элементного анализа. В |3С ЯМР-спектрах в дополнение к сигналам неоментанового и изоборнанового фрагментов появляются два дополнительных сигнала, принадлежащих аминному фрагменту.

При окислении сульфенамидов 22а,б и 23а,б системой ТВНР/\Ю(асас)2 синтезированы сульфинамиды 24а,б и 25а,б с различными выходами и диастереоселективностью (табл. 2).

Таблица 2

Синтез и окисление* Л^ЛГ-дизамещенных сульфенамидов

Сульфен-амид Общий выход сульфенамида, % Сульфен-имин Общий выход сульфениминов, % сіє, %

22а 62 (Я)-,СУ)-24а 31 8

226 54 (Д)-, (5>24б 54 26

23а 90 (Я)-, (5)-25а 33 26

236 99 (Я)-, (51-256 76 67

* окисление системой ТВНР/УО(асас)г в СНСЬ

Большее значение сіє при окисления сульфенамидов 226 и 236 по сравнению с 22а и 23а вероятно связано с наличием дополнительных стерических эффектов, приводящих к пространственному заслонению атома серы морфолиновым фрагментом, в результате которого координация окислителя на атоме серы происходит предпочтительнее с одной стороны.

Диастереомеры (Л)-25б и (5)-25б выделили в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии. Абсолютную конфигурацию атома серы сульфинамидов установить не удалось, однако, предполагаем, что образование диастереомера (Л)-25а,б предпочтительнее. В этом случае атом кислорода 8=0-группы будет максимально удален от всех метальных групп изоборнанового фрагмента, создающих пространственные затруднения при окислении. Для неоментановой структуры предпочтительнее образование диастереомеров 24а,б с (^-конфигурацией, в этом случае атом кислорода 8=0-группы будет противоположно направлен и максимально удален от изопропильной группы.

6. Синтез неоментил- и изоборнилсульфениминов

Синтез неоментил- и изоборнилсульфениминов проводили из тиолов 4 и 11 в две стадии без выделения промежуточных сульфенамидов 26.

В качестве альдегидов для конденсации с промежуточно образующимися сульфенамидами 26а,6 использованы салициловый альдегид и его производные и производные бензойного альдегида.

мс« к—сн=о

4,11 Тегр НН2 -^ Тегр. N К

МНз.ТОТ ^^ кн,.сн2сі2 ^^

26 27

Тегр =

ф, Ъс

Альдегиды добавляли в аммиачную среду после испарения большей части

аммиака, что позволило избежать образования побочных иминов и синтезировать с высокими выходами оптически активные сульфенимины с неоментановой и изоборнановой структурами 28а,б-35а,б. Выходы соединений 28—35 приведены в табл. 3.

НО.

Тегр^МН2 26

в ^г к

28-33

Теф

Теф.

Я'Ч12-Н (28); Я'ЧІ^Вг (29); (30);

Я'^ЯЧ-Ви (31); Я'=Н, Я2-С1 (32); Я'-Н, Я2=Вг (33);

Я3-К02 (34); Я3=К(СН3)2 (35).

В ЯМР-спектрах сульфениминов 28-35 присутствуют характерные сигналы СН-группы при двойной связи с гетероатомом (в 'Н ЯМР-спектре в виде синглета при 8.3-8.7 мл., в 13С ЯМР-спектре в виде отдельного сигнала в слабом поле в интервале 151-162 м.д.). У сульфениминов 28-33 в *Н ЯМР-спектрах присутствуют сигналы протона ОН-группы при 11.6-12.6 м.д.

Таблица 3

Выходы сульфениминов 28—35 и их температуры плавления

№ И', Кг, И5 Выход, % Тпл» °С № Выход, % Тпл» °С

28а я'=я^=н 79 ЖИД 286 71 79-80

29а Я^Я^Вг 94 ЖИД 296 78 92-93

30а я'=я-ч 81 ЖИД 306 36 81-82

31а ЯЧіЧ-Ви 33 ЖИД 316 11 жид

32а Я'=Н, Я'=С1 77 ЖИД 326 75 80-81

33а Я'=Н, К7=Вг 69 ЖИД 336 50 78-79

34а ЯЧМ02 85 ЖИД 346 48 83-84

35а Я-'=Ы(СНз)2 32 ЖИД 356 39 79-80

Наличие электронодонорных заместителей в ароматическом кольце альдегида уменьшает выход сульфениминов неоментановой структуры 31а и 35а. Электроноакцепторные заместители способствуют увеличению выхода сульфениминов и скорости реакции. Для сульфениминов изоборнановой структуры данной закономерности не наблюдается, что вероятно связано с медленной скоростью конденсации альдегидов с сульфенамидом 266, во время которой часть сульфенамида успевает разложиться, и, вероятно, с меньшей устойчивостью сульфенамида 266 по

сравнению с 26а.

Все сульфенимины получены с (£)-конфигурацией заместителей при двойной С=1Ч-спязи, что доказано, во-первых, методом РСА соединений 286 и 326 (рис. 3 и 4) и, во-вторых, двумерной ЇМОЕБУ ЯМР-спектроскопией по наличию ЫОЕ-взаимодействий между протонами ОН-групп и протоном Н2 изоборнильного фрагмента.

Рис. 3. Строение молекулы 286 по Рис. 4. Строение молекулы 326 по данным РСА данным РСА

Наличие основных функциональных групп в сульфениминах доказано методом ИК-спектроскопии. В ИК-спектрах присутствуют полосы поглощения, характерные для валентных колебаний С=1Ч-связи в интервале частот 1570-1613см-1, а также интенсивные полосы поглощения С^-ОН-группы в области 1250 см"1.

7. Получение сульфинальдиминов с неоментановой и изоборнановой структурами

Сульфинимины с неоментановой структурой синтезированы двумя методами: из диастереомерной смеси неоментилсульфинамида 21 (с!е 74 %) прямой конденсацией с альдегидами и окислением сульфениминов. Сульфинимины с изоборнановой структурой получали только окислением сульфениминов.

Окисление сульфениминов 28-35. Подбор окислителя для диастереоселективного окисления сульфениминов с неоментановой и изоборанановой структурами проводили на сульфениминах 33а, 34а, 286-306, 326. В качестве окислителей взяты /га-СРВА, ТВНР/УО(асас)2 и хиральная каталитическая система Больма.

Тегр^Ы

Тегр

Тегр =

я'-я^н (2836): Я^И^Вг (29,37): (30,38): Я^Я^І-Ви (31,39): Я'-Н. Я^СІ (32,40): К'=Н. яМіг (33,41): Я3=Ы02 (34,42); І^-ЩСНзЬ (35,43).

Результаты окисления сульфениминов приведены в табл. 4.

Таблица 4

Окисление сульфениминов

Субстрат Окислитель

/я-СРВА ТВНР/У 0(асас>2 Система Больма*

Выход, % йе, % Выход, % йе, % Выход, % йе, %

33а 84 16 90 25 52 15

34а 86 18 91 26 55 15

286 99 52 99 52 90 53

296 96 53 95 52 92 51

306 94 52 92 53 95 52

326 96 54 99 55 93 50

* использовали амино]-2-индалол

лиганд Ь: (15,2Л)-1-[(3,5-ди-ш/?ет-бутил-2-гидроксибензилиден)

Сульфенимины, не представленные в таблице, окисляли только системой ТВНР/УО(асас)2 с выходами сульфиниминов 85-99% и с!е 22-26% для неоментилсульфиниминов и 52-55 % для изоборнилсульфиниминов.

Выбор окислителя влияет на выходы сульфиниминов неоментановой структуры, но слабо влияет на диастереоселективность окисления. Использованные окислители не влияют ни на выход, ни на диастереоселективность в случае окисления он

изоборнилсульфениминов. ь

Сульфинимины неоментановой структуры разделены на индивидуальные диастереомеры методом колоночной хроматографии. Сульфинимины с изоборнановой структурой разделить колоночной хроматографией не удалось.

Абсолютная конфигурация однозначно установлена для №)-, (5.?)-42а и (Л5)-42б методом РСА (рис. 5).

Рис. 5. Общий вид молекул (5^)-42а (я), (Я5)-42а (б) и (/?5)-42б (в) по данным РСА

Конденсация сульфинамида 21 с альдегидами. (5)-Изомеры 36а-43а были получены также по методике, заключающейся в конденсации диастереомерно обогащенного неоментилсульфинамида 21 (с!е 74 %) с теми же альдегидами в присутствии водоотнимающего средства Си804 и катализатора

р-ТвОН. Конденсация 21 с альдегидами в присутствии Си304 протекает медленно в течение 3-4 дней и, как правило, выходы целевых сульфиниминов не превышают 40 %. Низкую скорость реакции можно объяснить плохой координацией ЫН2-группы на атоме углерода карбонильной группы, вызванной наличием объемной изопропильной группы.

Выходы синтезированных (5)-сульфиниминов данным методом приведены в табл. 5. Абсолютная конфигурация атома серы доказана методом РСА на примере (5.$)-42а.

Попытки провести конденсацию неоментилсульфинамида 21 с кетонами (ацетон, ацетофенон) не увенчались успехом. В качестве водоотнимающего агента применяли описанный в литературе Ті(0/-Рг)4. Кроме того, конденсация с кетонами требует значительного нагревания реакционной смеси, приводящего к деструкции терпенового фрагмента. Синтез сульфинкетиминов через сульфенамиды в жидком ИН3 также оказался не эффективен.

Таблица 5

Выходы (.ЗД-неоментилсульфиниминов, полученных конденсацией альдегидов с днастереомерной смесью сульфинамида 21

№ И", И2, Л* Выход (5І)-диасгереомера, % № К', И', К* Выход (ЗД-диастереомера, %

36а 38 40а IIі = Н, = 38

37а 50 42а ^ = N02 80

38а Я'= 1^ = 1 38 43а а3=ы(сн,)2 35

39а 22

8. Восстановление терпеновых сульфиниминов с неоментановой и изоборнановой структурами

Для восстановления терпеновых сульфиниминов с неоментановой и изоборнановой структурами использовали ЬіЛ1Н4. Восстановление, как правило, протекает с высокими выходами исключительно по С=Ы-спязи.

Сульфинимины с неоментановой структурой 36а-43а восстанавливали после их разделения на индивидуальные диастереомеры. Изоборнилсульфинимины 366—436 восстанавливали в виде днастереомерной смеси с последующим разделением /¥-замещеных сульфинамидов методом колоночной хроматографии на силикагеле.

'Гегр

О о г кч^-тз«,«): І?'=К2=Еіг (37,45):

К'=Я2=[ (38,46): Тї'=К2^-Ви (39,47); М 1 " Тегр Н \ К'-Н. К2=€| (40,48): К2-[!г (41,49),

ямі ^г/^Я3 Я^ИОг (42,50): Я3-М(С1Г5)2 (43Л).

Восстановление терпеновых сульфиниминов протекает за короткий промежуток времени и не затрагивает терпеновый фрагмент и БЮ-группу. Выходы восстановленных сульфиниминов приведены в табл. 6.

Восстановление (К)-37а, 38а сопровождается значительным осмолением продуктов реакции. Зафиксированы следовые количества целевых продуктов (Д)-45а и (7?)-46а. Йодные производные наименее стабильны, разрушаются при плавлении, медленно разлагаются на свету. Восстановление (5)-38а протекает также с небольшим выходом.

Таблица б

Восстановление сульфиниминов с неоментановой и изоборнановой структурами

Исходный сульфинимн н И1,И1 Замешен. (5КЛС- сульфинам ид) Выход (Д> (К- сульфинам ида), % Исходный сульфинимин Замещен. (Л> (ЛГ- сульфинамид) Выход (Я>-(ЛГ- сульфинами да), %

(5)-36а к'=я2=н (5)-44а 90 (КУ Зба (й)-44а 91

(5>-37а Я'=Я2=Вг (5>45а 72 (Д>37а (Д)-45а —

(5>38а (5)-46а 40 (Я)-38а («)-4ба -

(5)-39а (5)-47а 75 (К)-39а (Д)-47а 81

(5)-40а (5)-48а 86 (ДИОа (ЙИ8а 95

(5>42а а3=ш2 (5)-50а 94 (Л)-42а (Д)-50а 77

(5>43а ^=N(011,(2 (5)-51а 88 (Я)-43а (Д)-51а 84

(Д)-,(5)-36б я'иі-Чя (5)-44б 62 (/?)-. (5>36б (/?)-44б 85

(/?)-,(5)-37б я1=яг=вг (5)-45б 55 (Я)-,(5)-37б (Я)-45б 56

(Я)-,(5>38б я'=а2=і (5)-4бб 54 (ЙКСТ-386 (Д)-46б 56

(Я)-,(5)-39б Я'=Я2=/-Ви (5^-476 86 (Д)-,(5)-39б (ЙИ76 87

(Л)-.(5>40б Я'=Н, Я2=С1 (5)-48б 60 (/?)-,(5)-40б (й)-48б 84

(Л)-,(5>41б я'=н, Я2=Вг (5)~49б 70 (Д)-,(5)-41б (й)-49б 85

(Д)-,(5И2б а3=Ш2 (5^-506 88» (Л)-,(5)-42б (Д)-50б 88*

(Я)-.(5)-43б а3=Ы(СН,)2 (5)-51б 75* («)-,(5)-43б (й)-51б 75*

* Указан общий выход диастереомеров, которые разделить не удалось.

В ,3С ЯМР спектре Л'-сульфинамидов исчезают сигналы атома углерода С7 и появляются сигналы атома углерода СН2-группы в более сильном поле в области 40-50 мд. В 'Н ЯМР-спектрах появляются мультиплеты СН2-протонов в виде дублета дублетов в интервале 3.8-4.6 м.д. у Л'-сульфинамидов, производных салицилового альдегида, и в виде мультиплета в области 3.7—4.6 м.д. у Л'-сульфинамидов, производных бензойного альдегида.

9. Примеры использования неоментилсульфиниминов в синтезе хиральных аминов

Хиральные амины получали на основе диастереомерно чистых (Ля)- и (5^)-41а путем нуклеофильного присоединения по двойной С=1М-связи реагентов Гриньяра: МеМ§1, ЕіМ§Вг, РЫ^Вг.

Синтезы проводили при комнатной температуре с использованием в качестве растворителя СП2С12. Результаты присоединения реагентов Гриньяра приведены в табл. 7.

R'MgX --

(5)-41а

R'MgX

(«Hl«

R' = Ph (52). Me (S3). El (54)

Установлено, что диастереоселективность присоединения зависит от типа реагента Гриньяра. Наибольшей диастереоселективности присоединения удалось добиться при использовании РИК^Вг, однако разделить диастереомеры не удалось. Присоединение МеМ§1 протекает с образованием Л'-сульфинамидов с низкой величиной (1е. Диастереоселективность присоединения оказалась тем выше, чем объемнее радикал реагента Гриньяра.

Таблица 7

Субстрат Реагент Гриньяра Выход продуктов, % de, % Преобладающий диастереомер

(S)-41a PhMgBr 90 53 Не определен

(й)-41а EtMgBr 76 48 RsS

(5)-41а EtMgBr 92 36 SsS

(Д)-41а MeMgl 72 7 RsS

(5)-41а MeMgl 84 5 SsS

33 EtMgBr 74 0 -

Для доказательства влияния S=0-rpynnbi на диастереоселективность присоединения, присоединили EtMgBr к сульфенимину 33. Отсутствие S=0-rpynnbi в структуре субстрата понижает скорость реакции и приводит к неселективному присоединению EtMgBr с образованием изомерных а-разветвленных сульфенамидов 55, 56 с de 0 %.

Присоединение реагентов Гриньяра к сульфиниминам происходит без изменения конфигурации на атоме серы, что доказано методом РСА и данными ЯМР-спектроскопии. Однозначно определить абсолютную конфигурацию всех хиральных центров с помощью РСА удалось только для соединений (Я,$5)-53 и (5'<,Л)-54 (рис. 6). Абсолютную конфигурацию остальных диастереомеров определяли путем сравнения химических сдвигов атомов углерода в |3С ЯМР-спектрах веществ с химическими сдвигами соединений, конфигурация хиральных центров которых известна.

Рис. 6. Общий вид молекул (Л^-бЗ и (5у?)-54 по данным РСА

Гидролизом (/?х5)-53 и (ЛУ?)-53 раствором НС1 в МеОН синтезированы энантиомерно чистые хиральные амины 57, 58. Полученные амины имеют противоположные углы оптического вращения +100.4 (с 0.10, ацетон) для (Д)-57 и - 100.0° (с 0.10, ацетон) для (5)-57.

¿хот» -са,

(.5)-57,58

Н<Х

Н2Н

Вг

О я

(ЛХД)-53, 54 (й)-57,58 Я = Ме (53,57), Е1 (54, 58)

Углы оптического вращения для метальных производных (5)- и (Я)-58 соответственно равны - 0.5 (с 0.10, МеОН) и +0.6 (с 0.08, МеОН). При гидролизе также образуется диастереомерная смесь сульфиновых эфиров 59 с (1е 10 %.

Выводы

1. Впервые проведено окисление диаетереомерной смеси неоментантиола и ментантиола (Л- 65:35 %) при помощи 12, РеС13 и РВг5. Установлено, что использование 12 и РеС13 для окисления смеси диастереомерных тиолов приводит к образованию стереоизомерных дисульфидов с количественным выходом, а окисление при помощи РВг5 протекает с образованием в качестве основных продуктов несимметричного неоментилментилдисульфида и фосфорорганического соединения.

2. Проведено окисление дисульфидов с ментановой и неоментановой структурами до тиосульфинатов. Показано, что жесткая структура терпенового фрагмента влияет на стереоселективность сульфоксидирования с образованием в качестве основного тиосульфината стерически менее затрудненного стереоизомера.

3. Впервые из неоментилтиосульфинатов в виде диаетереомерной смеси синтезирован неоментилсульфинамид (60 %, сіє 72 %). Установлено, что амидирование пространственно затрудненных тиосульфинатов неоментанового ряда протекает одновременно по двум механизмам и с преобладанием замещения по 5лг2-механизму.

4. Осуществлен синтез и окисление сульфениминов с неоментантановой и изоборнановой структурами до диастереомерных сульфиниминов. Показано, что окисление сульфениминов ахиральными окислителями и с использованием хиральных каталитических систем сопровождается образованием преимущественно менее затрудненных сульфиниминов.

5. Проведено окисление //.ЛЧцизамещенных сульфенамидов, полученных на основе неоментантиола, изоборнантиола и соответствующего амина (диэтиламина и морфолина) до ДА^-дизамещенных сульфинамидов (сіє 8-67 %). Установлено, что диастереоселективность окисления сульфенамида, образованного более объемными изоборнановым и морфолиновым фрагментами, выше из-за наличия стерических факторов со стороны этих фрагментов, обуславливающих координацию окислителя преимущественно с одной стороны молекулы.

сульфениминам неоментановой структуры при отсутствии хиральной индукции сульфинильной группы присоединение реагентов Гриньяра протекает неселективно.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях: Статьи

1. Изместьев Е.С., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Кучин A.B. Синтез оптически активных дисульфидов и тиосульфинатов ментанового ряда. /¡Химия природ, соед. 2011. - № 1. - с. 43-47.

2. Изместьев Е.С., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Слепухин П.А., Кучин A.B. Асимметрический синтез новых оптически активных сульфинамидов ментанового ряда и их производных. ЖОрХ. 2012. - Т. 48. - Вып. 2. - с. 197-205.

3. Изместьев Е.С., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Слепухин П.А., Кучин A.B. Синтез и восстановление новых сульфиниминов изоборнановой структуры. // ЖОрХ. 2012. - Т. 48. -Вып. 11.-с. 1412-1422.

4. Судариков Д.В., Изместьев Е.С., Демакова М.Я., Рубцова С.А., Слепухин П.А.,Кучин A.B. Синтез сульфинильных производных неоменгантиола. // Ежегодник Института химии Коми НЦ УрО РАН 2011. - 2012. - с. 40-46.

Тезисы докладов конференций

1. Изместьев Е.С., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Кучин A.B. Синтез и окисление оптически активных тиолсульфинатов ментанового ряда // Тезисы докладов Первого кластера конференций ChemWasteChem: «Химия и полная переработка биомассы леса». Санкт-Петербург. - 2010. - С. 249.

2. Рубцова С.А, Тимшина A.B., Судариков Д.В., Изместьев Е.С., Демакова М.Я., Кучин A.B. Синтез и окисление серосодержащих монотерпеноидов И Тезисы докладов Первого кластера конференций ChemWasteChem: «Химия и полная переработка биомассы леса». Санкт-Петербург. -2010. - С. 284.

3. Судариков Д.В., Демакова М.Я., Изместьев Е.С., Рубцова С.А., Кучин A.B. Синтез и окисление оптически активных терпеновых сульфидов и дисульфидов // Тезисы докладов XIII Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. - 2010. - С. 70.

4. Изместьев Е.С., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Кучин A.B. Синтез оптически активных неоментилсульфиниламидов. // Тезисы докладов XIVмолодежной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. - 2011. - С. 378-379.

5. Изместьев Е.С., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Кучин A.B. Синтез тиолов на основе ментола и Д3-карена и их окислительная трансформация. // Тезисы докладов VII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». Сыктывкар. - 2011. - С. 59.

6. Рубцова С.А., Судариков Д.В., Демакова М.Я., Измесгьев Е.С., Тимшина A.B., Кучин A.B. Асимметрическое окисление серосодержащих терпеноидов. // Тезисы докладов VII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». Сыктывкар. - 2011. - С. 9.

7. Izmestev H.S., Sudarikov D.V., Rubtsova, Kuchin A.V. Synthesis of new neomenthyl containing compounds // XIX Mendeleev congress on general and applied chemistry. Volgograd. - 2011. -P.214.

8. Izmestev E.S., Sudarikov D.V., Rubtsova S.A., Kuchin A.V. Synthesis of chiral thiosulfinates, sulfinyl amides and sulfinyl ¡mines on thiols with menthane structure. // International ainference «Renewable Wood and plant resourses: chemistry, technology, pharmacology, medicine». S.Petersburg. - 2011. - P.76-77.

9. Измесгьев E.C., Судариков Д.В., Рубцова C.A., Кучин A.B. Неоментантиол в синтезе хиральных тиосульфинатов, сульфиниламидов и сульфиншшминов // Тезисы докладов всероссийской молодежной научной конференции «Химия и технология новых веществ и материалов». Сыктывкар.-2011.-С. 51.

10. Измесгьев Е.С., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Слепухин П.А., Кучин A.B. Синтез новых сульфинильных производных неоментан-, изоборнантиола и хиральных аминов на их основе // Тезисы докладов всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология». Екатеринбург. - 2012. - С. У20.

11. Судариков Д.В., Изместьев Е.С., Рубцова С.А., Кучин A.B. Асимметрический синтез и трансформации новых сульфиниминов ментановой и борнановой структуры // Материалы докладов IV международной научной конференции «Химия, структура и функция биомолекул». Минск. - 2012. - С. 207-208.

Выражаю благодарность своему научному руководителю д.х.к. Рубцовой Светлане Альбертовне и член-корр. РАН Кучину Александру Васильевичу за руководство и постоянную поддержку в проведении данной работы, а также к.х.н. Сударикову Денису Владимировичу за помощь в выполнении данной работы.

Автор приносит искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории физико-химических методов анализа Зайнуллиной E.H., Алексееву И.Н., Кузнецову С.П, Ипатовой Е. У., Кривошапкиной Е.Ф. за регистрацию данных ЯМР- и ИК-спектроскопии.

Особую благодарность автор выражает руководителю группы рентгеноструктурного анализа, сотруднику Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН к.х.н. Слепухину Павлу Александровичу, принимавшему участие в проведении рентгеноструктурных исследований и их обсуждении.

_Заказ № 55 Тираж 100 экз._

Издательство Коми научного центра УрО РАН 167982, ГСП, г. Сыктывкар, ул. Первомайская, 48.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Изместьев, Евгений Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

I. Литературный обзор «Синтез сульфинилсодержащих соединений и субстратов для их получения».

1. Терпеновые тиолы и дисульфиды.

1.1. Методы синтеза терпеновых тиолов.

1.2. Терпеновые тиолы как субстраты в органическом синтезе.

2. Синтез тиосульфинатов окислением тиолов и дисульфидов.

3. Синтез сульфинамидов.

4. Синтез сульфиниминов.

4.1. Окисление сульфениминов.

4.2. Иминолиз.

4.3. Конденсация сульфинамидов с карбонильными соединениями.

5. Асимметрические синтезы с использованием сульфиниминов.

5.1. Восстановление сульфиниминов.

5.2. Реакции с металлорганическими соединениями.

6. Биологическая активность и применение тиосульфинатов, сульфиниминов и сульфинамидов.

II. Обсуждение результатов «Синтез новых серосодержащих производных монотерпеноидов».

1. Синтез ментантиола, неоментантиола и изоборнантиола.

2. Окислительная димеризация ментантиола, неоментантиола и изоборнантиола.

3. Окисление дисульфидов с ментановой, неоментановой и изоборнановой структурами до тиосульфинатов.

4. Синтез неоментилсульфинамида

5. Синтез и окисление Л^-дизамещенных сульфенамидов с неоментановой и изоборнановой структурами.

6. Синтез неоментилсульфениминов

7. Синтез изоборнилсульфениминов

8. Получение сульфинальдиминов неоментановой структуры

9. Получение сульфинальдиминов изоборнановой структуры

10. Восстановление терпеновых сульфиниминов с неоментановой и изоборнановой структурами.

11. Примеры использования неоментилсульфиниминов в синтезе хиральных аминов.

III. Экспериментальная часть.

1. Методы анализа.

2. Используемые реактивы. Очистка исходных соединений.

3. Общие методики синтеза соединений.

3.1. Получение диастереомерно чистых неоментантиола и изоборнантиола.

3.2. Окисление диастереомерной смеси ментан- и неоментантиола РВг5.

3.3. Окисление тиолов ментановой, неоментановой и изоборнановой структур 12.

3.4. Окисление тиолов ментановой, неоментановой и изоборнановой структурами FeCl3.

3.5. Окисление терпеновых дисульфидов га-хлорпероксибензойной кислотой.

3.6. Общая методика окисления серосодержащих монотерпеновых соединений системой TBHP/VO(acac)2.

3.7. Синтез (15,25,5Я)-2-изопропил-5-метилциклогексансульфин-амида.

3.8. Синтез и окисление А/-дизамещенных сульфенамидов с неоментановой и изоборнановой структурами.

3.9. Получение монотерпеновых сульфениминов.

3.10. Синтез монотерпеновых сульфиниминов

3.11. Получение А'-замещенных сульфинамидов

3.12. Присоединение реагентов Гриньяра к сульфениминам и сульфиниминам.

Выводы

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез новых S- и N-сульфинилсодержащих соединений на основе неоментантиола и изоборнантиола"

Актуальность работы. Исследования в области химии терпеновых тиолов, а также продуктов их окисления: дисульфидов, тиосульфинатов и других сульфинильных производных - обусловлены их практической значимостью для получения физиологически активных соединений, обладающих антиневротической, антиастматической и антиаллергенной активностью. Тиолы используются для производства душистых веществ, инсектицидов, фунгицидов, флотореагентов и пластификаторов в полимерной промышленности. Способность тиолов химически связываться с ионами тяжелых металлов используется для извлечения драгоценных и токсичных металлов из отходов металлургической промышленности. Дисульфидная и меркаптогруппа входят в состав органических молекул: белков, в том числе ферментов, гормона поджелудочной железы - инсулина, глутатиона. Для повышения эффективности биологического действия монотерпеновых тиолов и дисульфидов используют реакции окисления с образованием сульфинильной и сульфонильной групп. Тиосульфинаты содержатся во многих растениях семейства луковых {Allium), доказана их антиоксидантная, противовирусная и противораковая активность.

В настоящее время остается актуальной проблема проведения асимметрического синтеза диастереомерно обогащенных монотерпеновых сульфиниминов, являющихся промежуточными продуктами в синтезе практически важных органических соединений: лекарственных веществ, лигандов и катализаторов. Использование сульфиниминов в органическом синтезе предпочтительнее, чем азометинов из-за наличия дополнительной резонансной стабилизации двойной связи со стороны сульфинильной группы, что приводит не только к увеличению устойчивости сульфиниминов, но и повышению их реакционной способности. Кроме того, сульфинильная группа является хорошим хиральным индуктором, позволяющим осуществлять асимметрические трансформации близлежащих прохиральных центров 6 субстрата. Поэтому разработка удобных методов синтеза хиральных сульфиниминов и их химическая трансформация требуют более детального изучения.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. синтез неоментантиола и изоборнантиола, их окисление до тиосульфинатов через дисульфиды;

3. синтез ТУ-замещенных и А^тУ-дизамещенных сульфинамидов;

4. получение хиральных аминов и ТУ-замещенных «-разветвленных сульфинамидов на основе терпеновых сульфиниминов.

Осуществлен синтез ^и^астереомёр^? чистых сульфиниминов неоментановой структуры 0 кондей^аМеи ' неоментилсульфинамида с альдегидами, а таюД^с(^нтез сульфШикинов с неоментановой и изоборнановой структурами окислением (^^¡эенщминов.

Впервые синт!ф^ованы Л^-замещенные сульфинамиды с неоментановой и изоборнановой структурами восстановлением сульфиниминов. Показана высокая селективность восстановления С=Ы-связи при помощи 1лА1Н4.

Показана возможность использования диастереомерно чистых неоментилсульфиниминов для получения хиральных iV-замещенных «-разветвленных сульфинамидов и оптически активных аминов. Установлено, что сульфинильная группа является хиральным индуктором диастереоселективного присоединения реагентов Гриньяра.

Практическая значимость. Разработаны эффективные методы получения хиральных N-сульфенил- и S-, TV-сульфинилсодержащих соединений на основе неоментантиола и изоборнантиола. Предложен метод получения энантиомерно чистых аминов с использованием терпеновых сульфиниминов в качестве промежуточных продуктов.

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на VI всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Санкт-Петербург, 2010), XIII Молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010), International conference «Renewable wood and plant resources: chemistry, technology, medicine» (Санкт-Петербург, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), VII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2011), Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и технология новых веществ и материалов» (Сыктывкар, 2011), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012), IV международной научной конференции «Химия, структура и функция биомолекул» (Минск, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи, 3 из которых в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, и 11 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте химии Коми научного центра Уральского отделения РАН по теме: «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» (№ гос. регистр. 01.2.00950779), в рамках проектов по программе ОХНМ - 01 (проекты 09-Т-3-1015, 12-Т-3-1030) и РФФИ (проект 10-03-00969) и в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры России на 2009-2013 годы» по теме «Получение новых природных и полусинтетических физиологически активных веществ для жизнеобеспечения человека и животных на основе низкомолекулярных биорегуляторов из растительного сырья» (№ гос. Регистр. 02.740.11.0081).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3-х глав, основных выводов, списка цитируемой литературы, включающего 170 источников, и приложения. Работа изложена на 165 стр., включает 5 таблиц, 68 схем и 20 рисунков. Первая глава посвящена обзору литературы по методам получения терпеновых тиолов, их использовании в органическом синтезе, а также методам получения алкил-, арилсульфиниминов и их химическим превращениям. Вторая глава посвящена изложению и обсуждению результатов собственных исследований. В третьей главе приведены экспериментальные данные и характеристики веществ.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. Впервые проведено окисление диастереомерной смеси неоментантиола и ментантиола (с1г 65:35 %) при помощи 12, РеСЬ и РВг5. Установлено, что использование 12 и БеСЬ Для окисления смеси диастереомерных тиолов приводит к образованию стереоизомерных дисульфидов с количественным выходом, а окисление при помощи РВг5 протекает с образованием в качестве основных продуктов несимметричного неоментилментилдисульфида и фосфорорганического соединения.

3. Впервые из неоментилтиосульфинатов в виде диастереомерной смеси синтезирован неоментилсульфинамид (60 %, с1е 72 %). Установлено, что амидирование пространственно затрудненных тиосульфинатов неоментанового ряда протекает одновременно по двум механизмам 5^1 и с преобладанием замещения по 5д/2-механизму.

5. Проведено окисление Л^.У-дизамещенных сульфенамидов, полученных на основе неоментантиола, изоборнантиола и соответствующего амина (диэтиламина и морфолина) до А^У-дизамещенных сульфинамидов (с1е 8-67 %). Установлено, что диастереоселективность окисления сульфенамида, образованного более объемными изоборнановым и морфолиновым фрагментами, выше из-за наличия стерических факторов со стороны этих фрагментов, обуславливающих координацию окислителя преимущественно с одной стороны молекулы.

6. Впервые проведено присоединение реагентов Гриньяра к сульфен- и сульфиниминам с неоментановой структурой. Показано, что присоединение реагентов Гриньяра к сульфиниминам определяется наличием хиральной индукции со стороны сульфинильной группы, и диастереоселективность присоединения тем выше, чем объемнее радикал в реагенте Гриньяра. К сульфениминам неоментановой структуры при отсутствии хиральной индукции сульфинильной группы присоединение реагентов Гриньяра протекает неселективно.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Изместьев, Евгений Сергеевич, Екатеринбург

1. Оаэ С. Химия органических соединений серы. - М.: «Химия», 1975. -512 с.

2. Lowe G. The cysteine proteinases. // Tetrahedron. 1976. V. 32. - P. 291302.

3. Anderson L.E., Avron M. Light modulation of enzyme activity in chloroplasts: generation of membrane-bound vicinal-dithiol groups by photosynthetic electron transport. // Plant Physiol. 1976. V. 57 - P. 209-213.

4. Fonyo A. SH-group reagents as tools in the study of mitochondrial anion transport. /7 J. Bioenerg. Biomembr. 1978.-V. 10.-P. 171-194.

5. Бартон Д., Оллис У.Д. Общая органическая химия. Т.5. М.: Изд-во «Химия», 1983.-С. 184.

6. Мелентьева Г.А. В кн. Фармацевтическая химия. М.: Изд-во «Медицина», 1968. - С. 414.

7. Блох Г.А. В кн. Органические ускорители вулканизации каучуков. -Ленинград: Изд-во «Химия», 1972. С. 244.

8. Блох Г.А. В кн. Органические ускорители вулканизации и вулканизирующие системы для эластомеров. Ленинград: Изд-во «Химия», 1973.-С.25.

9. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия света и тепла. Ленинград: Изд-во «Химия», 1972. - С. 48.

10. Коваль И.В. Тиолы как синтоны. // Успехи химии. 1993. Т. 62. - № 8. -С.813-830.

11. Губен И. Методы органической химии. Окисление и восстановление. Т. II. Вып. 1. - М.: Изд-во «Ленинград», 1941. - 720 с.

12. Дэвис Д., Перрет М. Свободные радикалы в органическом синтезе. -М.: Изд-во «Мир», 1980. 205 с.

13. Janes J.F., Marr I.M., Unwin N., Banthorpe D.V., Yusuf A. Reaction of monoterpenoids with hydrogen sulphide to form thiols and epz-sulphides of potentialorganoleptic significance. // Flavour and Fragrance Journal. 1993. V. 8. - P. 289294.

14. Rhlid R.B., Blank I., Fay L.B., Juillerat M.A., Mathey-Doret W. Preparations of thiols and derivatives by bio-conversion. Пат. WO 01/77359 A2, 2001.

15. Ott F., Kindel G. Use of certain isopropyl methylcyclohexene thiols as fragrances and/or flavors. Пат. US 20100310479A1, 2010.

16. Rao S. Synthetic studies and reactive alkylhalides. Central food technological research institute, - India. - 1993. - 263 c.

17. Subluskey L.A., King L.C. Isobornylisothiuronium salts. // J. Am. Chem. Soc. 1951.-V. 73.-P. 2647-3650.

18. Blanco J.M., Caamano O., Eirin A., Fernandes F., Medina L., Synthesis of chyral sulfenic acids: sodium (15'-exo)-2-bornanesulfinate. // Synthesis. 1990. P. 584-586.

19. Bordwell F.G., Hewett W.A. The free radical addition of thiolacetic acid to some cyclic olefins. // J. Am. Chem. Soc. 1957. V. 79. - P. 3493-3496.

20. Wilson S.R., Caldera P. Synthesis of sulfides and mercaptans from thioketals. II J. Org. Chem. 1982. -V. 47. P. 3319-3321.

21. Zaidi J.H., Naeem F., Khan K.M., Iqbal R., Ullah Z. Synthesis of dithioacetals and oxathioacetals with chiral auchilaries. // Synth. Commun. 2004. V. 34.-P. 2641-2653.

22. Толстиков Г.А., Канзафаров Ф.Я., Сангалов Ю.А., Джемилев У.М. Алкилалюминийдихлориды как катализаторы реакции присоединения сероводорода к олефинам. // Нефтехимия. 1979. Т. 19. - С. 425-428.

23. Толстиков В.В., Канзафаров Ф.Л., Джемалев У.М., Кантюкова Р.Г., Зеленова JI.M. Электрофильное тиилирование бициклических монотерпеноидов H2S и 1-бутантиолом. // ЖОрХ. 1983. Т. 19. - С. 2075-2081.

24. Demole E., Enggist P., Ohloff G. l-p-Menthene-8-thiol: a powerful flavor impact conctituent of grapefruit juice (Citrus paradise MACFAYDEN). // Helv. Chim. Acta. 1982.-V. 65. P. 1785-1794.

25. Goeke A. Sulfur-containing odorants in fragrance chemistry. // Sulfur reports. 2002. V. 23. - P. 243-278.

26. Sundt E., Ohloff G. Geruchs- und Geschmacksstoffe. Пат. DE 2008254, 1970.

27. Nakano Т., Shikisai Y., Okamoto Y. Helix-sense-selective free radical polymerisation of 1-phenyldibenzosuberyl methacrylate. // Polym. J. 1996. V. 28. -P. 51-60.

28. Mikolajczyk M., Perlikowska W., Omelanczuk J. Synthesis of (+)-neomenthanethiol and some of its derivatives. A new example of asymmetric induction in the sulfoxide synthesis. // Synthesis. 1987. P. 1009-1012.

29. Blanco J.M., Caamano O., Fernandez F., Nieto I. Synthesis of chiral menthyl and neomenthyl sulfides, sulfoxides and sulfones. // J. Prakt. Chem. 1995. V. 337. -P. 538-541.

30. Adams H., Bell R., Cheung Y., Jones D.N., Tomkinson N.C. The cleavage of meso-epoxides with homochiral thiols: synthesis of (+)- and {-)-trans-1-mercaptocyclohexan-2-ol. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. V. 10. - P. 4129-4142.

31. King L.C., Subluskey., Stern E.W. The reactions of terpenes with thiourea and acid II. Preparation, properties, and evidence for the structure of \(S),8(N)-p-menthyleneisothiourea, a new ring system. // J. Org. Chem. 1956. V. 21. - P. 12321236.

32. Wolinsky J., Marhenke R.L., Eustage E.J. Sulfonation of terpene derivatives. Aluminum hydride desulfurization of sultones. // J. Org. Chem. 1973. V. 38. - P. 1424-1430.

33. Wolinsky J., Marhenke R. Lithium aluminum hydride reduction of terpene sultones. II J. Org. Chem. 1975. -V. 40. P. 1766-1770.

34. Aggarwall V.K., Fang G., Kokotos C.G., Richardson J., Unthank M.G. A practical synthesis of a 2.2.1.bicyclic chiral sulfide for asymmetric transformations. // Tetrahedron. 2006. V. 62. - P. 11297-11303.

35. Corey E.J., Chen Zh., Tanoury G.J. A new and highly enantioselective synthetic route to P-chiral phosphines and diphosphines. // J. Am. Chem. Soc. 1993.1. V. 115.-P. 11000-11001.

36. Deleris G., Kovalski J., Dunogues J., Calas R. N-Sulfinyl benzene sulfonamide: un nouvel enophile offrant de larges possibilities synthetiques. // Tetrahedron. 1977. V. 48. - P. 4211-4214.

37. Yiannios C.N., Karabinos J.V. Oxidation thiols by dimethyl sulfoxide. // J. Org Chem. 1963. V. 28. - P. 3246-3248.

38. Artenburn J.B., Perry M.S., Nelson S.L., Dible B.R., Holguin M.S. Rhenium-catalyzed oxidation of thiols and disulfides with sulfoxides. // J. Am. Chem.Soc. 1997.-V. 119. P. 9309-9310.

39. Freeman F., Angeletakis C.N. a-Disulfoxides formation during the m-chloroperoxy benzoic acid oxidation of S-(2,2-dimethylpropyl)-2,2-dimethylpropanethiosulfinate. II J. Am. Chem.Soc. 1982.-V. 104.-P. 5766-5774.

40. Fied L., Hoelzel C.B., Locke J.M. Organic disulfides and related substances.

41. VI. A One-step synthesis of aromatic sulfinic esters from lead tetraacetate and aromatic disulfides or thiols. II J. Am. Chem.Soc. 1962. V. 84. - P. 847-850.

42. Fied L., Hoelzel C.B., Locke J.M., Lawson J.E. Organic disulfides and related substances. III. One-step preparation of sulfinic esters from lead tetraacetate and disulfides or thiols. II J. Am. Chem. Soc. 1961. -V. 83. P. 1256-1257.

43. Fied L., Lawson J. Organic disulfides and related substances. I. Oxidation of thiols to disulfides with lead tetraacetate. // J. Am. Chem. Soc. 1958. V. 80. - P. 838-841.

44. Brownbridge P., Jowett I.C. One-pot synthesis of sulphinic esters from disulfides. II Synthesis. 1988. P. 252-254.

45. Backvall J.F. Modern oxidation methods. Wiley-VCH, Weinheim XIV. 2004. 336 p.

46. Butler A., Walker J.V. Marine haloperoxides. // Chem. Rev. 1993. - V 93. -P. 1937-1944.

47. Vilter H. Peroxidases from Phaeophyceae: a vanadium (V) dependent peroxidase from Ascophyllum nodosum. II Phytochemistry. 1984. - V. 23. - P. 13871390.

48. Boltorini O.D., Furia F., Modena G. Metal catalysis in oxidation by peroxides. Part 15. Steric effects in the oxidation of organic sulphides with V (V) and Mo (VI) peroxo complexes. II J. Mol. Catal. 1982. V 16. - P. 61-68.

49. Bonchio M., Conte V., Furia F., Modena G., Padovani C., Sivak M., Evidence of a Sjv2-SET continuum in the oxidation of organic sulfides by peroxovanadium complexes. // Res. Chem. Intermed. 1989. V 12. - P. 111-124.

50. Weix D.J., Ellman J.A. (i?s)-(+)-2-methyl-2-propanesulfinamide. // Org. Synth. 2005. V. 82. - P. 157-165.

51. Weix D.J., Ellman J.A. Improved synthesis of tert-butanesulfinamide suitable for large-scale production. // Org. Lett. 2003. V. 5. - P. 1317-1320.

52. Basak A., Barlan A.U., Yamamoto H. Catalytic enantioselective oxidation of sulfides and disulfides by a chiral complex of bis-hydroxamic acid and molybdenum. // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. V. 47. - P. 508-511.

53. Khiar S., Malouk S., Valdivia V., Bougrin K., Soufiaoui M., Fernandes I. Enantioselective organocatalytic oxidation of functionalized sterically hindered disulfides. // Org Lett. 2007. V. 9. - P. 1255-1258.

54. Dzyuba S.V., Klibanov A.M. Asymmetric thiosulfinations catalyzed by bovine serum albumin and horseradish peroxidase. // Biotechhnol. Lett. 2003. V. 25 -P. 1961-1965.

55. Robak M.T., Herbage M.A., Ellman J.A. Synthesis and applications of tert-butanesulfinamide. // Chem. Rev. 2010. V. 110. - P. 3600-3740.

56. Cogan D.A., Liu G., Kim K., Backes B.J., Ellman J.A. Catalytic asymmetric oxidation of teri-butyl disulfide, synthesis of ter/-butanesulfmamides, tert-butyl sulfoxides, and teri-butanesulfmimines. // J. Am. Chem. Soc. 1998. V. 120. - P. 8011-8019.

57. Netscher T., Prinzbach H. Sterically crowded sulfonate esters: novel leaving groups with hindered S-0 cleavage. // Synthesis. 1987. P. 683-688.

58. Fernandez I., Khiar N. Recent developments in the synthesis and utilization of chiral sulfoxides. // Chem. Rev. 2003. -V. 103. P. 3651-3705.

59. Youn J.H., Herrman R. Direct conversion of thiols to sulfinyl chlorides by sulfuryl chloride. // Synthesis. 1987. P. 72-73.

60. Young J.H., Herrman R. A simple and efficient preparation of sulfmyl chlorides from disulfides and sulfuryl chloride. // Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. -P. 1493-1494.

61. Schwan A.L., Strikler R.R., Synthesis and reactions of sulfinyl chlorides. An update. // Org. Prep. Proced. Int. 1999. V. 31. - P. 579-615.

62. Thea S., Cevasco G. A facile synthesis of sulfmyl chlorides from thiolacetates. // Tetrahedron Lett. 1987. V. 28. - P. 5193-5194.

63. Raifold L.C., Hazlet S.E., Amides obtained from benzenesulphinic acid. // J. Am. Chem. Soc. 1935. -V. 57. P. 2172-2174.

64. Kee M.-L., Douglas I.B. The synthesis of sulfinyl chlorides. A review. // Org. Prep. Proceed. 1970. V. 2. - P.235-244.

65. Andersen K.K. Synthesis of (+)-ethyl p-tolyl sulfoxide from (-)-menthyl (-)-p-toluenesulfinate. // Tetrahedron Lett. 1962. V. 3. - P. 93-95.

66. Andersen K.K., Papanikolau N.E., Foley J.W., Perkins R.I. Optically active sulfoxides. The synthesis and rotatory dispersion of some diaryl sulfoxides. // J. Am. Chem. Soc. 1964. -V. 86. P. 5637-5646.

67. Kagan H.B., Reiere F. Some routes to chiral sulfoxides with very high enantiomeric excesses. // Synlett. 1990. P. 643-650.

68. Khiar N., Fernandez I., Alcudia F. Asymmetric synthesis of optically pure tert-butyl sulfoxides using the «DAG-Methodology». // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35.-P. 5719-5722.

69. Fernandez I., Khiar N., Llera J.M., Alucia F.J. Asymmetric synthesis of alkane- and arenesulfinates of diacetone-D-glucose (DAG): an improved and general route to both enantiomerically pure sulfoxides. // J. Org. Chem. 1992. V. 57. - P. 6789-6796.

70. Carreno C.M., Application of sulfoxides to asymmetric synthesis of biologically active compounds. // Chem. Rev. 1995. V. 95. - P. 1717-1760.

71. Wudl F., Lee T.B. Novel asymmetric synthesis of chiral sulphoxides. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972.-P. 61-62.

72. Wudl F., Lee T.B. Asymmetric synthesis of chiral sulfoxides. II. Intramolecular oxygen to nitrogen sulfinyl migration. // J. Am. Chem. Soc. 1973. V. 95.-P. 6349-6358.

73. Benson S.C., Snyder J.K. Optically pure chiral sulfoxides using ephedrine as a chiral auxiliary. // Tetrahedron Lett. 1991. V. 32. - P. 5885-5888.

74. Thea S., Cevasco G. A facile synthesis of sulfinyl chlorides from thiolacetates. // Tetrahedron Lett. 1987. V. 28. - P. 5193-5194.

75. Senanayake C.H., Krishnamurthy D., Lu Z.H., Han Z., Gallou I. Enantiopure sulfoxides and sulfanamides: Recent developments in their stereoselective synthesis and applications to asymmetric synthesis. // Aldrichimica Acta. 2005. V. 38. - P. 93-103.

76. Senanayake C.H., Han Z., Krishnamurthy D., Pflum D. Пат. WO 02/0836081. A2.

77. Ruano J.L.G., Aleman J., Cid M.B., Parra A. A general method for the preparation of N-sulfonyl aldimines and ketimines. // Org. Lett. 2005. V. 7. - P. 179-182.

78. Cogan D.A., Liu G., Ellman J. Asymmetric synthesis of chiral amines by highly diastereoselective 1,2-additions of organometallic reagents to N-tert-buthanesulfmyl imines. // Tetrahedron. 1999. V. 55. - P. 8883-8904.

79. Davis F.A., Reddy R.T., Reddy R.E. Asymmetric synthesis of sulfinimines: applications to the synthesis of nonracemic /?-amino acids and a-hydroxyl /?-amino acids. II J. Org. Chem. 1992. -V. 57. P. 6387-6389.

80. Davis F.A., Friedman A.J., Kluger E.W. Chemistry of the sulfur-nitrogen bond. VIII. AA-alkylidenesulfinamides. // J. Am. Chem. Soc. 1974. V. 96. - P. 50005001.

81. Davis F.A., Slegier W.A.R., Evans S., Schwartz A., Goff D.L., Palmer R. Chemistry of the sulfur-nitrogen bond. VI. Convenient one-step synthesis of sulfenimines (S-aryl thiooximes). II J. Org. Chem. 1973. V. 38. - P. 2809-2813.

82. Davis F.A., Zhou P., Chen B.C. Asymmetric synthesis of amino acids using sulfinimines (thiooxime S-oxides). // Chem. Soc. Rev. 1998. V. 27. - P. 13-18.

83. Davis F.A., Chen B.C. Asymmetric hydroxylation of enolates with N-sulfonyloxaziridines. // Chem. Rev. 1992. V. 92. - P. 919-934.

84. Davis F.A., Reddy R.T., Han W., Reddy R.E. Asymmetric synthesis using TV-sulfonyloxaziridines. // Pure Appl. Chem. 1993. -V. 65. P. 633-640.

85. Yang T.K., Chen R.Y., Lee D.S., Peng W.S., Jiang Y.Z., Mi A.Q., Jong T.T. Application of new camphor-derived mercapto chiral auxiliaries to the synthesis of optically active primary amines. // J. Org. Chem. 1994. V. 59. - P. 914-921.

86. Hung S.M., Lee D.S., Yang T.K. New chiral auxiliary: Optically active thiol derived from camphor. // Tetrahedron: Asymmetry. 1990. V. 1. - P. 873-876.

87. Hua D.H., Miao S.W., Cheng J.S., Iguchi S. Stereoselective addition reactions of chiral iV-benzylidene-/?-toluenesulfinamides. Asymmetric syntheses of /?-and y-amino acids. II J. Org. Chem. 1991. V. 56. - P. 4-6.

88. Cinquini M., Cozzi F. Synthesis of optically active N-alkylidenesulphinamides. II J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977. P. 502-503.

89. Hua D.H., Bharathi S.N., Robinson P.D., Tsujimoto A. Asymmetric total syntheses of elaeokanines A and B via a-sulfinyl ketimine. // J. Org. Chem. 1990. -V. 55.-P. 2128-2132.

90. Davis F.A., Reddy R.E., Szewczyk J.M., Reddy G.V., Portonovo P.S., Zhang H., Fanelli D., Reddy R.T., Zhou P., Caroll P.J. Asymmetric synthesis and properties of sulfinimines (thiooxime S-oxides). // J. Org. Chem. 1997. V. 62. - P. 2555-2563.

91. Davis F.A., Reddy R.E., Szewczyk J.M., Portonovo P.S. Asymmetrie synthesis of sulfinimines: Chiral ammonia imine synthons. II Tetrahedron Lett. 1993. -V. 34.-P. 6229-6232.

92. Pyne S.G., Hajipour A.R., Prabakaran K. A convenient synthesis of 2-methoxy-1-naphthyl sulfoxides in high enantiomeric purity. A new asymmetric synthesis of 1 -benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines. // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35.-P. 645-648.

93. Davis F.A., Zhou P., Liang C.H., Reddy R.E. Addition of dimethyloxosulfonium methylide to enantiomerically pure sulfinimines: Asymmetric synthesis of 2-substituted aziridines. // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. V. 6. - P. 1511-1514.

94. Davis F.A., Szewczyk J.M., Reddy R.E. An efficient synthesis of (£)-(+)-ethyl ß-Amino-3-pyridinepropanoate using enantiopure sulfinimines. // J. Org. Chem. 1996.-V. 61.-P. 2222-2225.

95. Morton D., Stockman R.A. Chiral non-racemic sulfinimines: versatile reagents for asymmetric synthesis. // Tetrahedron. 2006. V. 62. - P. 8869-8905.

96. Zweifel G.Z., Snow J.T., Whitney C.C. Synthesis of isomerically pure a,ß-unsaturated nitriles via hydroalumination of alkynes. // J. Am. Chem. Soc. 1968. V. 90.-P. 7139-7141.

97. Hose D.R., Raynham T., Wills M. Asymmetric synthesis of amines using a chiral, non-racemic, cyclic sulphinamide. // Tetrahedron: Asymmetry. 1993. V. 4. -P. 2159-2162.

98. Hose D.R., Mahon M.F., Molloy K.S., Raynham T., Wills M. Asymmetric synthesis of amines using a chiral, non-racemic, benzylidene sulfmamide derived from a recoverable precursor. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1996. P. 691-703.

99. Wakayama M., Ellman J.A. Recycling the teri-butanesulfinyl group in the synthesis of amines using teri-butanesulfinamide. II J. Org. Chem. 2009. V. 74. - P. 2646-2650.

100. Cogan D.A., Ellman J.A. Asymmetric synthesis of a,a-dibranched amines by the trimethylaluminum-mediated 1,2-addition of organolithiums to tert-butanesulfmyl ketimines. II J. Am. Chem. Soc. 1999. -V. 121. P. 268-269.

101. Higashibayashi S., Tohmiya H., Mori T., Hashimoto K., Nakata M. Synthesis of sulfinimines by direct condensation of sulfinamides with aldehydes using Cs2C03 as an activating and. // Synlett. 2004. P. 457-460.

102. Huang Z., Zhang M., Wang Y., Qin Y. KHS04-Mediated condensation reactions of teri-butanesulfinamide with aldehydes. Preparation of ier/-butanesulfinyl aldimines. II Synlett. 2005. P. 1334-1336.

103. Jiang Z.Y., Chan W.H., Lee A.W. Synthesis of enantiopure sulfinimines (thiooxime S-oxides) catalyzed by Yb(OTf)3 from /?-toluenesulfmamide and aldehydes in mild reaction conditions. // J. Org. Chem. 2005. V. 70. - P. 10811083.

104. Andrey-Jakubisiak M., Kawecki R., Swietlinska A. A facile synthesis ofN-sulfinylaldimines. // Tetrahedron: Asymmetry. 2007. V. 18. - P. 2507-2509.

105. Andrey-Jakubisiak M., Kawecki R. NMR method for determination of enantiomeric purity of sulfinimines. // Tetrahedron: Asymmetry. 2008. V. 19. - P. 2645-2647.

106. Caldwell J.J., Collins I. Rapid synthesis of 4-benzyl-4-aminopiperidines by addition of Grignard reagents to 7V-(l-boc-piperidin-4-ylidene)-ter/-butanesulfinyl imine. // Synlett. 2006. P.2565-2568.

107. Mikolajczik M., Drabowicz, Bujnicki B. Acid-catalysed conversion of sulphinamides into sulphinates: a new synthesis of optically active sulphinates. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976.-P. 568-569.

108. Zhou P., Chen B.C., Davis F.A. Recent advances in asymmetric reactions using sulfinimines (7V-sulfinyl imines). // Tetrahedron. 2004. V. 60. - P. 8003-8030.

109. Hua D.H., Chen Y., Millward G.S. iV-Alkylidenesulfinamides. // Sulfur Rep. 1999. V. 21. -P. 211 -239.

110. Hua D.H., Lagneau N., Wang H., Chen J. Asymmetric synthesis of a-amino acids via chiral TV-alkylidenesulfinamides. // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. -V. 6.-P. 349-352.

111. Colyer J.T., Andersen N.G., Tedrov J.S., Soukup T.S., Faul M.F. Reversal of diastereofacial selectivity in hydride reductions of 7V-ier/-butanesulfihyl imines. // J. Org. Chem. 2006. V. 71. - P. 6859-6862.

112. Lu Z.H., Bhongle N., Su X., Ribe S., Senanayake C.H. Novel diacid accelerated borane reducing agent for imines. // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. - P. 8617-8620.

113. Ellman J. Application of ieri-butane sulfinamide in the asymmetric synthesis of amines. // Pure Appl. Chem. 2003. V. 75. - P. 39-46.

114. Syngh R., Syngh M.P., Micetich R.G. Synthesis and in vivo antibacterial activity of sodium 6|3-2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-met. // J. Antibiot. 1989. V.42. -P. 637-639.

115. Bayer T., Wagner H., Block E., Grisoni S. Zwiebelanes: novel biologically active 2,3-dimethyl-5,6-dithiabicyclo2.2.1.hexane-5-oxides from onion. II J. Am. Chem.Soc. 1989.-V. 111.-P. 3085-3086.

116. Giles G.I., Tasker K.M., Collins C., Giles N.M., O'Rourke E., Jakob C. Reactive sulfur spicies: an in vitro investigation of the oxidation properties of disulfide S-oxides. // Biochem. J. 2002. V. 363. - P. 579-585.

117. Huang K.P., Huang F.L., Shetty P.K., Yergey A.L. Modification of protein by disulfide S-monooxide and disulfide S-dioxide: distinctive effects on PKC. // Biochemistry. 2007.-V. 46. P. 1961-1971.

118. Block E. The chemistry of garlic and onions. // Sei. Am. 1985. V. 252. -P. 114-119.

119. Okada Y. Tanaka K., Sato E., Okajima H. Kinetic and mechanistic studies of allicin as an antioxidant. // Org. Biomol. Chem. 2006. V. 4. - P. 4113-4117.

120. Cavagnaro P.F., Camargo A., Calmarini C.R., Simon P.W. Effect of cooking on garlic {Allium Sativum) antiplatelet activity and thiosulfmates content. // J. Agrie. Food. Chem. 2007. -V. 55. P. 1280-1288.

121. Ankri S., Mirelman D. Antimicrobial properties of allicin from garlic. // Microb. Infect. 1999.-V. l.-P. 125-129.

122. Caí Y., Wang R., Pei F., Liang B.B. Antibacterial activity of allicin alone and in combination with ß-lactams agonist Staphylococcus spp. and Pseudomonas aeruginosa. H J. Antibiot. 2007. -V. 60. P. 335-338.

123. Perez-Giraldo C., Cruz-Villalon G., Sanches-Sylos R., Martines-Rubio R., Blanco M.T., Gomez-Garcia A.C. In vitro activity of allicin against Staphylococcus epidermis on biofilm formation. II J. Appl. Microbiol. 2003. V. 95. - P. 709-711.

124. Feldberg R.S., Chang S.C., Kotik A.N., Nadler M., Neuwirth Z., Sundtstrom D.S., Thompson N.H. In vitro mechanism of inhibition of bacterial cell growth by allicin. // Antimicrob. Agents Chemother. 1988. V. 32. - P. 1763-1768.

125. Fry F.N., Okarter N., Baynton-Smith C., Kershaw M.J., Talbot N.J., Jacob C. Use of a substrate/alliinase combination to generate antifungal activity in situ. II J. Agric. Food. Chem. 2005. V. 53. - P. 574-580.

126. Yamada Y., Azuma K. Evaluation of the in vitro antifungal activity of allicin. II Antimicrob. Agents Chemother. 1977. V. 11. - P. 743-749.

127. Ariga T., Seki T. Antithrombotic and anticanser effects of garlic-derived sulfur compounds: A review. // BioFactors. 2006. V. 26. - P. 93-103.

128. Arora A., Tripathi G., Shukla Y. Garlic and its organosulfides as potential chemopreventive agents: A review. // Curr. Cancer. Ther. Rev. 2005. V. 1. - P. 199-205.

129. Oommen S., Anto R.J., Srinivas G., Karunagaran D. Allicin (from garlic) induces caspase-mediated aportosis in cancer cells. // Eur. J. Pharmacol. 2004. V. 485.-P. 97-103.

130. Viron T., Mironchik M., Mirelman D., Wilchek M., Rabinkov A. Inhibition or tumor growth by a novel approch: in situ allicin generation using targeted alliinase delivery. // Mol. Cancer Ther. 2003. -V. 2. P. 1295-1301.

131. DiPaolo J.A., Carruthers C. Effect of allicin from garlic on tumor growth. // Cancer Res. 1960. V. 20. - P. 431 -434.

132. Attia M.N., Ali M.A. Hepatoprotective activity of allicin against carbon tetrachloride indused hepatic injuri in rats. // J. Biol. Sci. 2006. V. 6. - P. 457-468.

133. Shen C., Parkin K.L. In vitro biogeneration of pure thiosulfinates and propanethial-iS-oxide. // J. Agric. Food Chem. 2000. V. 48. - P. 6254-6260.

134. Briggs W.H., Xiao H., Parkin K.L., Shen C., Goldman I.L. Differential inhibition of human platelet aggregation by selected allium thiosulfinates. // J. Agric. Food Chem. 2000. V. 48. - P. 5731-5735.

135. Rybak M.E., Calvey E.M., Harnly J.M. Quqantitative determination of allicin in garlic: supercritical fluid extraction and standart addition of allicin. // J. Agric. Food Chem. 2004. V. 52. - P. 682-687.

136. Gates K.S. Mechanisms of DNA damage by leinamycin. // Chem. Res. Toxicol. 2000. V. 13. - P. 953-956.

137. Lee A.H., Chan A.S., Li T. Synthesis of 5-(7-hydroxyhept-3-enyl)-l,2-dithiolan-3-one 1-oxide, a care functionality of antibiotic leinamycin. // Tetrahedron. 2003.-V. 59.-P. 833-839.

138. Leslie B.J. Synthesis biosynthesis and antiproliferative activity of the macrolide antibiotic leinamycin. // The Department of Chemistry at the University of Illinois. Organic Chemistry Seminar Abstracts, Fall 2004 Spring 2005. 2005. - P. 73-80.

139. Remuinan M.J., Pattenden G. Total synthesis of (^)-pateamine, a novel polyene bis-macrolide with immunosuppressive activity from the sponge Mycale sp. II Tetrahedron Lett. 2000. V. 41. - P. 7367-7371.

140. Wang R., Fang K., Sun B.F., Xu M.H., Lin G.Q. Concise asymmetric synthesis of antimalarial alkaloid (+)-febrifugine. // Synlett. 2009. P. 2301-2304.

141. Kosciolowicz A., Rozwadowska M.D. Diastereoselective Pomeranz-Fritsch-Bobbit synthesis of (lS)-(-)-salsolidine using (i?)-Af-teri-butanesulfinylimine as a substrate. // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. V. 17. - P. 1444-1448.

142. Pflum D.A., Krishnamurthy D., Han Z., Wald S.A., Senanayake C.H. Asymmetric synthesis of cetirizine dihydrochloride. // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43.-P. 923-926.

143. Owens T.D., Hollander F.J., Oliver A.G., Ellman J.A. Synthesis utility and structure of novel bis(sulfinyl)imidoamidine ligands for asymmetric Lewis acid catalysis. II J. Am. Chem. Soc. 2001. -V. 123. P. 1539-1540.

144. Johnson J.S., Evans D.A. Chiral bis(oxazoline) copper (II) complexes: versatile catalysts for enantioselective cycloaddition, aldol, Michael, and carbonyl ene reactions. II Acc. Chem. Res. 2000. V. 33. - P. 325-335.

145. Потапов B.M., Пономарев C.B. Органикум: практикум по органической химии. М.: Мир, 1979. Ч. 2. - С. 20.

146. Тимшина А.В., Рубцова С.А., Кодесс М.И., Маточкина Е.Г., Слепухин П.А., Кучин А.В. Асимметрическое окисление дитиолана ментонаю. // ЖОрХ 2008. Т. 44. - Вып. 7. - С. 1053-1058.

147. Пентин Ю.А., Вилков JI.B. Физические методы исследования в химии, М., Мир. 2006. 683 с.

148. Snow A.W., Foos Е. Е. Conversion of alcohols to thiols via tosylate intermediates. // Synthesis. 2003. P. 509-512.

149. Block E., Bayer Т., Naganathan S., Zhao S.H. Allium chemistry: synthesis and sigmatropic rearrangements of alk(en)yl 1-propenyl disulfide ¿'-oxides from cut onion and garlic. // J. Am. Chem. Soc. 1996. V. 118. - P. 2799-2810.

150. Craine L., Raban M. The chemistry of sulfonamides. // Chem. Rev. 1989. -V. 89.-P. 599-712.

151. Bolm C., Bienewald F., Harms K. Syntheses and vanadium complex of salen-like bissulfoximines. // Synlett. 1996. P. 775-776.

152. Bolm C., Luong Т.К., Harms K. Bis2-(oxazolinyl)phenolato. oxovanadium(IV) complexes: syntheses, crystal structures and catalyses. // Chem. Ber. 1997.-V. 130.-P. 887-890.

153. Liu G., Cogan D.A., Ellman J.A. Catalytic asymmetric synthesis of tert-butanesulfinamide. Application to the asymmetric synthesis of amines. // J. Am. Chem. Soc. 1997. V. 119. - P. 9913-9914.

154. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. В 2-х томах. // Пер. с англ. Д.Н. Соколова. Под ред. В.Г.Березкина. Москва. Мир. 1981. Т. 1. - 616 е., Т. 2. - 523 с.

155. Туманова Т. А., Флис И. Е. Физико-химические основы отбелки целлюлозы. Москва. Лесная пром-ть. 1972. С. 236-237.

156. Rowe R. A., Jones М. М., Bryant В. Е., Fernelius W. С. Vanadium(IV) oxy-(acetylacetonate). // Inorganic Synth. 1957. V.5. - P. 113-116.