Синтез пептидомиметиков на основе 1,2,4-триазинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Егоров, Илья Николаевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2005
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ЕГОРОВ Илья Николаевич
СИНТЕЗ ПЕПТИДОМИМЕТИКОВ НА ОСНОВЕ 1,2,4-ТРИАЗИНОНОВ
02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Екатеринбург - 2005
Работа выполнена на кафедре органической химии ГОУ ВПО Уральский Государственный Технический Университет - УПИ (г. Екатеринбург)
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор,
РУСИНОВ Владимир Леонидович
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор,
ОСТРОВСКИЙ Владимир Аронович
кандидат химических наук, с н.с. ЛЕВИТ Галина Львовна
ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Институт органической химии им. НД.
Зелинского РАН
Защита состоится 6 февраля 2006 г. на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском государственном техническом университете по адресу: ул. Мира 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ»
Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, г. Екатеринбург, К-2, Уральский государственный технический университет, ученому секретарю совета университета, тел. (343) 37545-74, факс (343) 374-04-58.
Автореферат разослан 30 декабря 2005 г.
Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук
Поспелова Т.А.
ЦЬ 7'94/
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Аминокислоты и пептиды находят широкое применение в качестве лекарственных средств (гликопептадные антибиотики, ванкомицин, тейкопланин, инсулин и т.д.) Тем не менее, возможности лекарственных препаратов на пептидной основе ограничены. Во многих случаях для получения нужного терапевтического эффекта структура природного пептида должна быть модифицирована. Пептидомиметики являются веществами, имеющими структуру подобную пептидам. В настоящее время запатентовано и производится несколько десятков эффективных лекарственных препаратов - пептидомиметиков, содержащих в своем составе фрагменты анатуральных аминокислот, либо являющихся структурными аналогами натуральных пептидов.
Пептидные лиганды и протеиновые рецепторы играют критическую роль в регулировании большей части биологических процессов. Однако пептидные молекулы являются очень гибкими, и существуя во множестве конформаций (например, структуры I и II), испытывают большую потерю энтропии при связывании с рецептором в сравнении с аналогами, в которых присутствуют сильные конформационные ограничения. Введение пространственных ограничений, определяющих жёсткую трёхмерную структуру пептида, позволяет выявить ту конформацию природного пептида, в которой он участвует в биологических процессах.
Примеры конформаций пептидной цепи:
О ,0 оч я2
</ 'УЧ' р н й
о н-ч 3
н >чн,
я3
* ' ы
Трипептид, содержащий циклический фрагмент: Я \=ы |дН2
Я3
Автор благодарит академика О.Н. Чупахина и к.х.н. Г.В. Зырянова за постоянные внимание, консультации и ценные советы при выполнении данной работы.
| ! * А
Пептидомиметик, трёхмерная структура которого соответствует структуре рецептора, испытывает меньшие энтропийные изменения при связывании с рецептором, и, таким образом, между молекулой - аналогом пептида и протеиновым рецептором образование связей может протекать более эффективно, чем в случае природного пептида.
Целью работы явилось создание пегггидомиметиков на основе триазинонов как структурных элементов придающих жёсткость пептидной структуре, с использованием для этого новых методологий, а также синтетических методов и подходов, связанных с атакой на незамещённый атом углерода в азаароматических системах. Отдельной задачей было создание оптически чистых пептидомиметиков.
Научная новизна. Разработан метод получения нового типа пептидомиметиков, в том числе, оптически чистых путём взаимодействия 6-арил-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов с С-нуклеофилами в присутствии активированных аминокислот. Впервые использованы а-аминокислоты как вспомогательные хиральные агенты в реакциях нуклеофильного присоединения в ряду полиазотистых ароматических соединений. Найдены условия, позволяющие проводить присоединение С-нуклеофилов диастереоселективно с <1е> 95%. Предложен механизм реакции 6-арил-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов с индолами в присутствии ^-защищенных а-аминокислот Исследована реакция 1,2,4-триазин-З-онов с гидразидами карбоновых кислот, позволяющая получать циклические азапептиды. Открыта возможность одностадийного синтеза 1,2,4-триазоло[1,5-<Ц-1,2,4-триазинов из 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов в реакции с гидразидами.
Практическая ценность. Разработаны методы стереоселективного синтеза пептидомиметиков, содержащих циклические аминокислотные фрагменты с высоким выходом диастереоизомеров, а также синтеза азапептидов, содержащих триазиновое кольцо. Найден простой одностадийный способ получения 1,2,4-триазоло[1,5-(Ц-1,2,4-триазин-5(6Н)-онов - изостеров пуриновых оснований. Среди новых пептидомиметиков найдены вещества, обладающие противовирусным действием.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийской конференции по химии гетероциклов, посвященной памяти А.Н Коста (Суздаль, 2000), на третьем Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001), на XVI Уральской конференции по спектроскопии (Заречный, 2001), на Международном симпозиуме «Достижения синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (Москва, 2004), на Международной конференции по химии природных и физиологически активных веществ, (Новосибирск, 2004).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 4 статьи и 9 тезисов докладов.
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 120 страниц состоит из введения, четырёх глав- обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов по работе Список литературы включает 102 публикации. Диссертация содержит 6 таблиц и 16 рисунков.
В данной работе нами были рассмотрены два основных подхода к синтезу пептидомиметиков:
- синтез соединений, содержащих циклический дипептидный фрагмент
- синтез производных азапептидов
В качестве исходных соединений для получения каждого ряда пептидомиметиков нами был использован ряд изомерных 1,2,4-триазинонов 1-3, а также пиримидонов 4, являющихся интересными субстратами для синтеза пептидомиметиков, так как содержат в своей структуре фрагменты имеющие сходство с пептидной связью.
Путём модификации этих соединений можно достичь получения соединений, обладающих близким структурным сродством с природными пептидами.
1. Синтез пептидомиметиков, содержащих циклический дипептидный фрагмент
В результате наших исследований установлено, что в реакциях 3-арил-1,2,4-триазин-5-онов (1а,б) с индолом и его метилпроизводными в присутствии М-защищённых аминокислот активированных при помощи дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) происходит образование 1-ацил-6-К-3-феиил-1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов 7-9, 10а-22а, 24а, являющихся новым типом пептидомиметиков.
При взаимодействии соединений 1а,б с индолом и Л^-Вг-аминокапроновой кислотой получены продукты 7,8.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
н. 1
н. 2
3
4
N Аг Н
1а,6 5
Аг = РЬ (1а), 4-То! (16)
РЬ
М^Аг Н
7,8
№ Аг аминокислота Выход, %
7 РИ ЛЧВг-аминокапроновая кислота 77
8 4-То1 Л'-Вг-аминокапроновая кислота 52
Подобным образом идёт реакция при использовании производных природных а-аминокислот. При замене ТУ-Вг-аминокапроновой кислоты природной аминокислотой глицином получен продукт 9.
Л 4
I II + НООССН2МНВОС О^И^РЬ
н
1 а 9 (42%)
Использование ¿-аминокислот привело к образованию продуктов ряда (11а,
12а).
л
XX. *
О N Аг
н
1а,Ь
Аг = РЬ (1а), 4-То! (1Ь)
? ЫНЯ'
ДЦК,ТГФ
с!е > 95
11а, 12а
№ Аг аминокислота Выход, %
11а РЬ Л'-формил-^-аланин 28
12а 4-То1 А^-ацетил-^-аланин 18
При взаимодействии соединений 1а,Ь с индолами в присутствии /-аминокислот привело к образованию продуктов ЗУ-ряда (13а, 16а-18а, 21а).
й
он
1а,Ь
Ar = Ph (1а), 4-Tol (1b)
13a, 16a-18a, 21a
№ Аг R1 аминокислота Выход, %
13а Ph H Аг-ацетил-/-триптофан 21
16а Ph H //-ацетил-/-валин 20
17а 4-Tol H #-ацетил-/-валин 17
18а Ph CH3 №ацетил-/-триптофан 25
21а 4-Tol CH3 N-auemn-l-vamm 19
Введение в реакцию рацемических аминокислот привело к образованию диастереомерной смеси SS- и ЛЛ-продуктов (10а, 14а, 15а, 19а, 20а, 22а).
jf X+ «чДЛ
ОN Аг I H
H ОН
1а,б
Ar = Ph (1а), 4-Tol (16)
10а, 14а, 15а, 19а, 20а, 22а
№ Аг аминокислота Выход, %
10а Ph N-Bz-d, /-лейцин 30
14а Ph N-auemn-d, /-фенилаланин 22
15а 4-Tol Л/-ацетилч4 /-фенилаланин 15
№ Аг аминокислота Выход, %
19а РЬ ЛЧВг-4/-лейцин 35
20а 4-То1 Л^-ацетил-^, /-фенилаланин 28
22а 4-То1 /У-Вг-4/-лейцин 16
3-(4-Толил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он (16) реагирует с Л^-метилпирролом в присутствии активированного действием ДЦК Л'-Вг-с/,/-лейцина с образованием N-{3-метил-1 -[6-( 1 -метил-1 Н-пиррол-3-ил)-5-оксо-3-(4-толил)-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазин-1 -карбонил]-бутил}-бензамида (24а).
ЫНСОРЬ
XI + о
О N р-То!
А/-В г-с1,1 -лейцин
ДЦК, ТГФ
55,/?/? бе > 95% 24а (16%)
16 23
В дальнейшем мы установили, что в качестве аминокислотной компоненты в изучаемой реакции можно использовать не только аминокислоты, но также ди- и тряпептиды. При взаимодействии 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она 1а с 2-метилиндолом в присутствии /У-бензоиллейцилвалина и Аг-бензоиллейцилвалилвалина выделены пептидомиметики 25, 26. Полученные результаты позволяют рассчитывать на синтез пептидомиметиков на основе 1,2,4-триазин-5(4Н)-она с любым количеством аминокислотных остатков.
°к
"V
РП „ 1а
п = 2,3
ноИ0
У-м-
У н
2-Ме-индол, ДЦК, ТГФ, 25°С
Н/
РИ Р'
25,26
№ аминокислота Выход, %
25 26 Л/-Вг-4 /-лейцилч4 /-валин Ы-Ъг-с1, /-лейцил-с/. /-валил-Д /-валин 13 25
1.1. Стереохимнческие особенности синтеза
В ряду я-дефицитных гетероароматических соединений реакции нуклеофильного замещения водорода (ви") объединяют группу двух стадийных процессов, общей чертой которых является образование на первой стадии продуктов нуклеофильного присоединения (сАаддуктов). При образовании такого рода адцуктов прохиральный циклический атом углерода становится зрэ-гибридизованным и, следовательно, асимметрическим, или хиральным. Это приводит к возможности существования о"-аддукта в виде смеси Я- и Х-энантиомеров, идентификация которых с использованием обычных физико-химических методов, как правило, затруднена.
V V
— о * <ю
Введение второго асимметрического атома приводит к образованию диастереомерных продуктов реакции, которые в свою очередь обладают отличными друг от друга физико-химическими свойствами.
№ В'
к\/
Т)
NuH
ми/,, пи^-гч^
В настоящей работе нами впервые была сделана попытка использования стереомерно чистых а-аминокислот, в качестве ацилирующих агентов в реакциях нуклеофильного присоединения в ряду полиазотистых ароматических соединений, что должно приводить к образованию в качестве продуктов реакции смеси диастереомеров. Эта попытка оказалась удачной. При взаимодействии триазинонов 1а,б с №ащтцёнными аминокислотами и индолами были получены пептидомимегики 7-9,10а-22а, 24а, 25, 26. В ЯМР 'Н спектрах реакционной массы, образующейся при получении соединений 10а-22а, 24а наблюдается значительное преобладание (с!г > 95:5) одного набора сигналов над другим по интенсивности, отвечающее предпочтительному образованию одного продукта. В ЯМР 'Н спектрах очищенных продуктов присутствует исключительно один набор сигналов. С
целью определения стереоконфигурации образовавшихся продуктов нами был выращен кристалл соединения 19а и проведено его рентгеноструктурное исследование (рис. 1). Установлено, что соединение 19а представляет собой пару диастереомеров - и Я, Л
Рис 1 Строение 1-[6-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-5-оксо-3-фенил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазин-1 -карбонил]-3-метил-бутил}-бензамида (19а)
1.2. О механизме реакции 1,2,4-триазин-5(4Н)-онов с нуклеофилами и аминокислотами.
В изучаемой реакции синтеза циклических пептидомиметиков в соответствии с теорией и практикой реакций нуклеофильного замещения водорода можно предположить два направления протекания процесса. Путь А предполагает первоначальное образование М-ацилазиниевой соли 1*, которая в дальнейшем подвергается атаке нуклеофилом.
Путь Б подразумевает промежуточное образование индолшггриазинов 27, которые в дальнейшем подвергаются атаке активированной аминокислотой. ЛГ-Ацилазиниевые соли 1* выделить не удалось. Для проверки возможности протекания реакции по пути Б были синтезированы 3-фенил-6-индолил-1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны 25 а,б. В результате прибавления ДЦК к раствору соединений 25 а,б и //-замещённой аминокислоты в тетрагидрофуране были получены циклические пептидомиметики На,б, 15-18а,б, 20-22а,б.
н I йТ1
Л/-замещённая ы ш Л н
у N а-аминокислота N N
сАЛАТ^Г О^М^ри О^М^РИ н н н
ее, яя яв,
27 а-г 11а, 15-18а, 20-22а 116,15-186,20-226
(27а) 1п<1 = индол-3-ил, Аг = РИ (276) 1п(1 = индол-3-ил, Аг = РИ (27в) 1пс1 = 2-Ме-индол-З-ил, Аг = 4-То1 (27г) Ы = 2-Ме-индол-З-ил, Аг = 4-То1
№ 1п<1 Аг Аминокислота аг(а :б)" Выход, %
11 индол-3-ил РЬ Ж-Вг-й^/-лейцин 79: 21 52
15 индол-3-ил РЬ //-ацетил-4 /-фенилаланин 50: 50 34
16 индол-3-ил 4-То1 АГ-ацети л-4 /-фенилаланин 43 : 57 30
17 индол-3-ил РЬ Лг-ацетил-/-валин 55 : 45 29
18 индол-3-ил 4-То1 Лг-ацетил-/-валин 47: 53 27
20 2-Ме-индол-З-ил РИ ЛЧ&г-с/, /-лейцин 78: 22 38
21 2-Ме-индол-З-ил 4-То1 .М-ацетил-с/, /-фенилаланин 85 : 15 25
22 2-Ме-индол-З -ил 4-То! А'-ацетил-/-валин >95 : 5 27
а После кристаллизации
'Н ЯМР спектры полученных соединений показали наличие двух наборов сигналов, соответствующих образованию в данной реакции двух пар диастереомеров. Для зр3-гибридазованного С6-Н атома триазинового цикла наблюдается два сигнала. Один совпадает по химическому сдвигу с сигналом такового в соединениях 11а, 15-18а, 20-22а, и во всех случаях был в более сильном поле, чем сигнал второй пары диастереомеров, образующихся из индолилтриазинов 27а-г, что подтверждает приписываемую стереохимию Таким образом, при взаимодействии триазинонов 1а,б с индолом и аминокислотой преимущественно образуется только один диастереоизомер (<3г > 95:5), а при ацилировании соединений 27а-г, образование которых возможно при реакции 1а,б с индолами, образуется два диастереоизомера в примерно равных количествах. Различная стереохимия образующихся продуктов говорит о различных путях протекания реакций 1,2,4-триазинонов 1а,б и индолилтриазинонов 27а-г с активированными аминокислотами.
Можно считать, что наиболее вероятным путём протекания реакции 1,2,4-триазинона 1а,б с нуклеофилами в присутствии активированных аминокислот является путь А.
85Ю?
НП чт?3?
640
620
6 00 5 80
(РРШ)
560
Рис. 2. Типичный фрагмент спектра продуктов реакции образующихся по пути Б (сигналы протона С-6 атома 1,2,4-триазинона и протона СН при хиральном центре аминокислоты)
§ Ёй й
-Г^Г.
8
6 40 6 20 6 00 5 80 5.60
(ррт)
Рис. 3. Типичный фрагмент спектра продуктов реакции образующихся по пути А:
1.3. Напроксен как вспомогательный хиральньй агент в реакциях 1,2,4-триазин-5-онов с С-нуклеофилами.
Исследуя возможности найденного подхода к синтезу оптически активных производных 1,2,4-триазин-5-она, нами вместо аминокислотной компоненты была использована оптически аю явная кислота - напроксен (28), являющаяся одним из наиболее доступных оптически чистых реагентов. Оказалось, что реакция с (5)-2-(б-метоксинафтален-2-ил)-про пионовой кислотой (напроксеном) протекает с выходами значительно превышающими выходы реакций с аминокислотами.
№ NuH Аг dr (а : б) *(в реакционной массе) dr (а : б) " (после кристаллизации) de, % Выход, %
29 индол Ph 48:52 48:52 4 55
30 индол 4-Tol 48:52 48:52 4 44
31 1-Ме-индол Ph 48:52 48 : 52 4 52
32 1-Ме-нндол 4-Tol 50:50 50:50 0 29
33 2-Ме-индол Ph 42:58 5:95 90 31
34 2-Ме-индол 4-Tol 40:60 40:60 20 35
"по данными ЯМР 'Н анализа
ЯМР 'Н анализ показал наличие двух пар диастереомеров в спектрах образующихся продуктов 29-34. Причём соотношение изомеров оказалось примерно 1:1.
1.4. Сложноэфирный и хлорангидридный методы получения циклических пептидомиметиков.
В описанных выше реакциях использование дициклогексилкарбодиимида г
приводит к образованию в качестве одного из продуктов реакции N,N-дициклогексилмочевины, которая обладает растворимостью во многом сходной с растворимостью искомых продуктов, поэтому нами были предприняты попытки использования других методов активации аминокислот.
Использование метода смешанных ангидридов, когда аминокислоты и напроксен активировались путём взаимодействия с этилхлорформиатом в присутствии триэтиламина, показало что в ходе реакции триазинонов 1 с индолами образуются соединения 10а, 12а, 14а, 19а, 30. ЯМР 'Н спектры продуктов показали идентичность полученных соединений соединениям синтезированным карбодиимидным методом, кроме того наличие в ЯМР 'Н спектрах полученных соединений 10а, 12а, 14а, 19а только одного
набора сигналов привело к выводу, что данная реакция протекает с высокой диастереоселективностью. Несмотря на очевидное удобство метода - в качестве побочного продукта образуется легкоотделимый хлорид триэтиламина - методика оказалась менее привлекательной чем карбодиимидная, т.к. выход искомых продуктов оказался ниже.
/I
МН
ясоон
№Н, С1С02Е1
Ж.Л.
N Аг ' 2 сУ N Аг Н Н
1а,б Юа, 12а, 14а, 19а, 30
№ № Аг исоон йе, % Выход, %
10а индол РЬ И-Ъг-с1, /-лейцин >95 17
12а индол 4-То1 Л'-ацетил-£^-аланин >95 12
14а индол РЬ ЛЧЗг-4 /-фенилаланин >95 21
19а 2-Ме-индол РИ >95 18
30 индол 4-То1 напроксен ~0 44
Реакции с участием хлорангидридов напроксена и ЛГ-тозил-/-пролина протекают относительно быстро и без сложноотделимых побочных продуктов. Однако диастереоселективности процесса в данном случае не наблюдалось.
/ъ
н
С! толуол
С1- 1*
XI
н
>
ЫМе
31,35
№ Аг <1г Выход, %
С1
31 РЬ хлорангидрид вапроксена 48:52 32
35 4-То1 хлорангидрид Л-Тз-/-пролина 49:51 17
1.5. Реакции 1,2,4-триазин-5-онов с О-нуклеофилами
Известно, что ахиральные 3-арил-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны в растворах ангидридов карболовых кислот при комнатной температуре легко взаимодействуют со спиртами, в том числе с оптически активным спиртом - ментолом. Нами этим путём получены продукты с таким интересным хиральным О-нуклеофилом, как холестерин (36). Стереоселективности в этом процессе достичь не удалось, несмотря на использование в качестве ацилирующего агента такого стерически затруднённого ангидрида как изомасляный. Попытка применения О-нуклеофилов в синтезе пептидомиметиков типа 722, 24-26 с использованием активированных аминокислот в качестве ацилирующих агентов оказалась безуспешной.
(ЯС0),0
37,38
с1г = 50:50
О N РЬ Н
№ И Аг Выход, %
37 СНз РЬ 23
38 СЩСНзк РЬ 16
1.6. 6-Фенил-1,2,4-триазин-5-он в синтезе пептидомиметиков
В рамках настоящей работы было исследовано взаимодействие 6-фенил-1,2,4-триазин-5-она (2) с индолами в присутствии активированных аминокислот. В результате реакции были выделены продукты 39, 40, которые также можно рассматривать как
пептидомиметики. ЯМР *Н спектроскопия полученных соединений также показала в продуктах реакции присутствие только одного диастереомера.
^^ N
ясоон
О N Н
)
N
N1114, ДЦК
Л
\
бе > 95% 39, 40
к'
^ /Ч Я О N № Н
№ Т4иН ясоон Выход, %
39 1-Ме-индол Л^-ацетил-^-аланин 16
40 индол Л^-ацетил-/-триптофан 17
1.7. 6-Лрил-1,2,4-триязии-3(2Н)-оны в синтезе пептидомиметиков.
6-Арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны 3 более активны в реакциях с нуклеофилами, чем изомеры 1 и 2. Так, взаимодействие 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов 3 при комнатной температуре в присутствии трифторуксусной кислоты или при кипячении в уксусной кислоте в присутствии комплексов трифторида бора с тиофеном и фураном, нереакционноспособным по отношению к 1,2,4-триазин-5-онам, с достаточно высокими выходами приводит к образованию 6-фенил-5-(тиенил-2)- и 6-фенил-5-(фурил-2)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов - он-аддуктам (41-47).
кмЛ0 снзсоон, ВР3*ОЕГ№^мЛ0
За,б
Я = Н(а), ЕЦб)
Н Н 41-47
№ 1Ч'иН Я Выход, %
41 индол н 42
42 индол Е1 44
43 таофен Н 90
44 тиофен Е1 91
45 фуран Н 60
46 фуран Е1 65
47 пиррол Н 28
Нагревание 6-фенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов 3 с индолами в уксусном ангидриде приводит к образованию продуктов присоединения 48-50 ацилированых по второму и четвёртому, либо по четвёртому положениям соответственно.
риуу* мин ЧАо Ас2°'Д Ми-Т^^Ч)
За,б -""''Чэ 48-50
X* N«01 Я Я' Выход, %
48 индол н СОСНз 51
49 индол Ег Е1 40
50 2-Ме-индол Et Ег 35
В реакции 6-фенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов (3) с Л'-замещённъми аминокислотами как с использованием карбодиимидной активации, так и метода смешанных ангидридов были выделены с низкими выходами продукты нуклеофильного присоединения 41,42, присутствия аминокислотных производных в реакционной смеси обнаружено не было.
к.Ж„ -
индол, ДЦК
N^0 ИНД0Л'ДЦК М^Н^О
Н
3 а.б 41,42
Р = Н(а), ЕКб)
№ К И'ООН Выход, %
41 Н ¿-лейцин 6
42 Е1 напроксен 8
Несмотря на активность 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов 3 в реакциях с нукпеофилами в среде уксусного ангидрида, он оказался инертен в отношении аминокислот вводимых с помощью карбодиимидного метода, метода смешанных ангидридов и хлорангидридного метода. В результате образуются яеацилированные продукты присоединения нуклеофилов к триазинам, которые в свою очередь также не реагируют с активированными аминокислотами.
На основании полученных данных можно заключить, что 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны 3 в отличие от изомерного 3-арил-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов 1 в реакциях с нуклеофилами образует продукт присоединения без промежуточного образования Ы-ацилазиниевой соли.
1.8. Пиримиднн-2(4Н)-оны в синтезе пептидомиметиков.
Пиримидин-2-оны 4 дезазаанаяоги 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов 3 и проявляют себя в реакциях с С-нуклеофилами аналогично соединениям 3. При взаимодействии с индолами они образуют продукты присоединения 51-53.
К = Н(а), Ме(б)
№ №Л Я Выход, %
51 индол н 48
52 индол СНз 35
53 1-Ме-индол СН3 42
Вероятно, в следствие пониженной относительно 1,2,4-триазинонов электрофильности пиримидин-2-оны 4 оказались нереакционноспособными в реакциях с индолами в присутствии активированных А^-защищённых а-аминокислот.
2. Синтез пептидомиметиков азапептидного типа.
Азапептиды являются представителями класса пептидомиметиков, являющихся структурными аналогами пептидов, в которых один из атомов углерода заменён атомом азота. Нами был осуществлён направленный синтез соединений 54. Данные соединения можно рассматривать как своего рода гибриды «циклических» и «аза» пептидомиметиков.
I /—N(4
54
2.1. Введение гидразидов карбоновых кислот в 6-арил-1Д,4-триазин-3(2Н)-оны
Препаративно наиболее удобным методом синтеза данных азапептидов является прямое введение соответствующим образом замещенных гидразидов в 1,2,4-триазин-
3(2Н)-оны 3 и 6-фенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион 55. В результате было обнаружено, что в условиях щелочного катализа приведённые соединения образуют продукты нуклеофильного присоединения с выходами 40-50% Нами было установлено, что при нагревании триазинов 3, 55 с широким рядом гидразидов карбоновых кислот в присутствии триэтиламина образуются продукты нуклеофильного присоединения 56-74
О
м х о^ын
3,55 1 56-74
X = О (3), Б (55) к
№ И X Аг Выход, %
56 СН3 о РЬ 58
57 СН3 в РЬ 38
58 РЬ о РЬ 55
59 РЬ в РЬ 44
60 РЬ о 4-Вг-РЬ 48
61 3-1М02-РЬ о . РЬ 76
62 3-Л02-РЬ Б РЬ 29
63 3-Ж>2-РЬ О 4-Вг-РЬ 60
64 4-Ру О РЬ 55
65 4-Ру О 4-Вг-РЬ 38
66 З-Ру О РЬ 54
67 З-Ру Б РЬ 24
68 З-Ру О 4-Вг-РЬ 50
69 ШРЬ О РЬ 56
70 ЫНРЬ 8 РЬ 37
71 ЫНРЬ О 4-Вг-РЬ 46
72 4-Ш2-РЬ О РЬ 41
73 4-ЫН2-РЬ Б РЬ 31
74 4-Ш2-РЬ О 4-Вг-РЬ 52
В спектрах ЯМР "Н адцуктов 56-74 присутствуют резонансные сигналы, соответствующие протонам ароматического фрагмента Аг, группы Я, амидным Н-атомам. Кроме того, характеристичным признаком образования аддуктов 56-74 является
присутствие в ПМР спектре однопротояного уширенного сигнала атома Н5 в области 5.205.30 м.д. В присутствии уксусной кислоты-di уширенный сигнал превращается в синглет, что подтверждает его ССВ с соседними протонами NH-rpyim.
3-Арил-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны 1, 6-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны 2 и пиримидин-2(4Н)-оны 4 не реагируют с гидразидами карбоновых кислот. Синтез 1,2,4-триазоло[1,5-<1]-1,2,4-триазип-5(6Н)-онов
Использование в реакции триазинонов 3 с гидразидами карбоновых кислот нитробензола в качестве растворителя в присутствии триэтиламина неожиданно привело к 1,2,4-триазоло[1,5-d]-l ,2,4-триазин-5(6Н)-онам (75-80).
А.
о
PhN02, NEtj, Д N N'
Ar Ar
3 а,в 75 - 80
Ar = Ph(a), 4-CH3Ph(B)
№ R Ar Выход, %
75 СНз Ph 26
76 Ph Ph 30
77 3-N02-Ph Ph 31
78 3-N02-Ph 4-CHj-Ph 25
79 4-Ру Ph 32
80 З-Ру Ph 34
Для окончательного доказательства строения полученных соединений и определения характера аннелирования триазольного и триазинового циклов был проведен рентгеноструктурный анализ 2,8-дифенил-1,2,4-триазоло[1,5-<1]-1,2,4-триазин-5(6Н)-она (73) (рис. 4). Все три циклических фрагмента молекулы 73 расположены в одной плоскости, длины связей С-С близки по величине (1,378+1,397 А).
Рис. 4. Строение 2,8-дифенил-1,2,4-триазоло[1,5-ё]-1Д,4-триазин-5(6Н)-она (73)
В спектрах ЯИР 'Н полученных соединений 72-77 присутствуют сигналы, соответствующие резонансу протонов группы Л, шггипротонный мультиплет Н-атомов фенильного фрагмента в области 7,4-8,6 м.д. и уширенный сигнал ЫН-группы (2 = 13,413,8 м.д.). ИК спектры полученных соединений показывают наличие N11 и С=0 групп.
3. Биологические испытания
Образцы полученных в данной работе соединений были исследованы в ГНЦ ВБ «Вектор» на противовирусную активность. Противовирусное действие исследовалось в отношении семейства покс-вирусов. Было обнаружено, что для соединений 11а, 12а при наблюдаемых значениях ТС50 >100 мг/мл активность в отношении осповакцины 1,88 мг/мл, 0,86 мг/мл, в отношении вируса оспы коров 36,81 мг/мл, 16,07 мг/мл, в отношении вируса оспы обезьян 11,76 мг/мл, 2,13 мг/мл, в отношении вируса оспы мышей 32,99 мг/мл, 12,21 мг/мл соответственно.
4. Выводы
1. Разработаны методы синтеза нового типа пептидомиметаков.
- получены пептидомиметики содержащие циклические дипептидные фрагменты взаимодействием 3-арил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она с С-нуклеофилами в присутствии активированных аминокислот.
- найден новый подход к синтезу азапептидов с использованием в качестве субстратов 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов.
2. Впервые использованы а-аминокислоты как вспомогательные хиральные агенты в реакциях нуклеофильного присоединения в ряду полиазотистых ароматических соединений.
- показано, что взаимодействие 3-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов с С-нуклеофилами в присутствии jV-защищённых а-аминокислот в результате использования карбодиимидного и сложноэфирного методов активации, протекает диастереоселективно (de > 95).
- 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны и пиримидин-2-оны оказались неактивны в реакциях с активированными аминокислотами.
3. Предложен механизм реакции 6-арил-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов с С-нуклеофилами в присутствии /^-защищенных а-аминокислот.
- показано, что реакция протекает через промежуточное образование /V-ацилазиниевых солей.
4. Найден одностадийный метод синтеза 1,2,4-триазоло[1,5-<1]-1,2,4-триазин-5(6Н)-онов из 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов.
Основное содержание работы отражено в следующих публикациях:
1. Егоров И.Н., Зырянов Г.В., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Асимметрическая индукция в реакциях нуклеофильного присоединения в ряду ароматических азинов // Успехи химии, 2005, 74 (12), С. 1176-1192.
2. Русинов В.Л, Зырянов Г В., Егоров И.Н, Уломский EH., Александров Г Г, Чупахин О.Н Sn11 реакции в построении 8-арил-1,2,4-триазоло[1,5-<1]-1,2,4-триазин-5(6Н)-онов // Журнал органической химии, 2004, Т.40, Вып. 1, С. 94-98.
3. Егоров И.Н., Любимова A.A., Зырянов Г.В., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Синтез структурных аналогов азапептидов в ряду 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов // Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая, 2004, № 7(37), С. 99-101.
4. Егоров И.Н., Зырянов Г.В., Русинов В.Л., Чупахин О.Н., 5-(Индолил-3)-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны и 5-(индолил-3)-6-фенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов», под ред. Карцева В.Г., Москва: IBS Press, 2004, Т. 3, С. 526.
Работа доложена на конференциях:
1 Chupakhin O.N , Zyryanov G.V , Pilitcheva T.L., Egorov I.N., Rusinov V.L. A simple method for animation of 1,2.4-triazin-3(2H)-ones // International Memorrial I.Postovsky Conference, book of abstracts, Ekaterinburg: 1998, P. 148
(J. 2007-4
2. Zyryanov G.V., Pilitcheva T. L., Egorov I. N. Synthesis of cytozine analo)
of 6-substituted-l,2,4-triazin-3(2H)-ones // The 17th International Heterocyclic Chemistry, Book of abstracts, Wien, 1999, PO-563
3. Зырянов Г.В , Егоров И.Н., Русинов В.JI. Прямое введение эстеров аминокислот в 1,2,4-триазин-3(2Н)-оны // Тезисы докладов I Всероссийской конференции по химии гетероциклов, посвященной памяти А.Н. Коста, Суздаль, 2000, С. 189.
4. Зырянов Г.В., Егоров И.Н., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Производные цитозина на основе 1,2,4-триазин-З-онов // Тезисы докладов Третьего Всероссийского симпозиума по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза», Ярославль, 2001, С. 52.
5. Егоров И.Н., Зырянов Г.В., Русинов В.Л., Чупахин О.Н Применение спектроскопии ЯМР 1Н для идентификации диастереоизомеров в реакциях 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов с эстерами а-аминокислот // Сборник тезисов докладов XVI Уральской конференции по спектроскопии Заречный, 2001, С. 196.
6. Зырянов Г,В., Егоров И.Н., Ходырев А.Ю, Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Синтез производных 6-азапириметамина, Азотистые гетероциклы и алкалоиды // Сборник-тезисов, Москва, 2001, С. 118.
7. Зырянов Г.В., Егоров И.Н., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Производные цитозина на основе 1,2,4-триазин-З-онов, Азотистые гетероциклы и алкалоиды // Сборник тезисов, Москва, 2001, С. 120.
8. Egorov I.N., Zyryanov G.V., Rusinov V.L., Charushin V.N., Chupakhin O.N. One-step approach towards unnatural cyclic peptides from l,2,4-triazin-5(4H)-ones // Тезисы докладов Международного симпозиума «Достижения синтетической, комбинаторной и медицинской химии», Москва, 2004, Р-42.
9. Egorov I.N., Zyryanov G.V, Introduction of Naturally Occuring Chiral Alcohols into 1.2.4-Triazin-5(4H)-one // Тезисы докладов Международной конференции по химии природных и физиологически активных веществ, Новосибирск, 2004, С. 145.
Подписано в печать 27.12.2005 Формат 60 х 84 Бумага писчая Офсетная печать Тираж 100 Заказ № 215
Офсетная печать
11 AHB 2006
Ризография НИЧ УГТУ О 1 ппо 620002 , г. Екатеринбург, ул. Мира, 19.
1 Введение.
2 Обзор литературы. Индуцирование хиральности при нуклеофильной атаке на незамещенный атом углерода в азинах.
2.1. Введение.
2.2. Стереохимические эффекты при атаке ахирального нуклеофила на оптически активный азиновый субстрат.
2.2.1. Влияние хирального заместителя у атома азота азинового кольца на диастереоселективность реакции.
2.2.2. Влияние ахирального заместителя у атома углерода азинового кольца на диастереоселективность реакции.
2.2.3. Влияние природы атакующего нуклеофила на стереохимический результат реакции присоединения к хиральным ацилазиниевым солям.
2.2.4. Влияние хирального заместителя у кольцевого С-атома азина.
2.3. Асимметрическая индукция при атаке оптически активного нуклеофила на ахиральный азиновый субстрат.
2.4. Асимметрическая индукция при атаке ахирального нуклеофила на ахиральный азиновый субстрат.
Аминокислоты и пептиды находят широкое применение в качестве--лекарственных средств (гликопептидные антибиотики, ванкомицин, тейкопланин, инсулин и т.д.) Тем не менее, возможности лекарственных препаратов на пептидной основе ограничены. Этими ограничениями являются быстрый метаболизм и протеолитическое расщепление в организме, невысокая адсорбция из желудочно-кишечного тракта, быстрое выведение и недостаток рецепторной специфичности [1,2]. Во многих случаях для получения нужного терапевтического эффекта природный пептид должен быть соответствующим образом модифицирован [3-8].
В настоящее время запатентовано и производится несколько десятков эффективных лекарственных препаратов [9] содержащих в своем составе фрагменты анатуральных аминокислот, либо являющихся структурными аналогами натуральных пептидов [10-12].
В течение последнего десятилетия существенное развитие получил синтез пептидомиметиков, соединений которые в той или иной мере моделируют биохимическое поведение натуральных пептидов. По классификации данной в работах [13, 14] к пептидомиметикам относят циклические пептиды, азапептиды, циклические азапептиды, пептидоиды, олигомочевины, азапептидоиды и другие соединения полученные путём модификации природных пептидов (схема 1).
Схема 1 N R V
ЦП н
Н О О н н о о пептид циклический' пептид азапептид циклический азапептид y X R NО R О пептидоид олигомочевина азапептидоид
Автор благодарит академика О.Н. Чупахина и к.х.н. Г.В. Зырянова за постоянные внимание, консультации и ценные советы при выполнении данной работы.
Известно, что пептидные лиганды и протеиновые рецепторы играют критическую роль в регулировании почти каждого биологического процесса. Однако пептидные молекулы являются очень гибкими и существуют во множестве конформаций (схема 2). Введение пространственных ограничений, определяющих жёсткую трёхмерную структуру пептида, позволяет выявить ту конформацию природного пептида, в которой он участвует в биологических процессах [15,16]. Кроме того, высокоподвижная молекула пептида испытывает большую потерю энтропии при связывании с рецептором в сравнении с её аналогом, с наложенными на него сильными конформационными ограничениями. Пептидомиметик, трёхмерная структура которого соответствует структуре рецептора, испытывает меньшие энтропийные изменения при связывании с рецептором и таким образом между молекулой - аналогом пептида и протеиновым рецептором образование связей может протекать более эффективно, чем в случае природного пептида [16].
Схема 2
Примеры конформаций пептидной цепи:
Трипептид, содержащий циклический фрагмент :
В связи с этим синтез непептидообразующих (так называемых неклассических и анатуральных) аминокислот с последующим их внедрением в натуральные пептиды является одной из актуальных задач органического синтеза [15-21].
Полученные путем направленного химического дизайна анатуральные аминокислоты и пептиды, обладают целым рядом преимуществ, обусловливающих их использование для биоскрининга. Во-первых, при их синтезе возможно использование широкого набора инструментов для создания молекул с заданной вторичной структурой, изменяя конформационную гибкость структурных единиц пептидной цепи [22-23]. Гибкость можно как уменьшить введением циклических фрагментов (схема 2), так и увеличить, заменяя атомы углерода пептидной цепи атомами азота [24-30]. Во-вторых, пептиды, содержащие неприродные структурные фрагменты обладают повышенной пролонгированностью действия, улучшенной способностью проникать через клеточные мембраны и более высокой устойчивостью к энзиматическому расщеплению [31-36].
В рамках данной диссертационной работы разработаны методы синтеза пептидомиметиков, содержащих циклические дипептидные фрагменты на основе 1,2,4-триазинонов. Одним из ключевых моментов является эффективно разрабатываемая в последние десятилетия исследовательской группой в УГТУ-УПИ методология нуклеофилыюй атаки на незамещённый С-атом в тс-дефицитных гетероароматических системах. Важной особенностью этой методологии является возможность создания гетероциклических систем содержащих в своём составе хиральные атомы углерода. Предлагаемая вашему вниманию работа состоит из обзора литературы, где рассмотрены методы индуцирования хиральности при нуклеофилыюй атаке на незамещённый атом углерода в ароматических азинах, а также разделов по синтезу новых пептидомиметиков и экспериментальной части.
1. А.Е.Р. Adang, Р.Н.Н. Hermkens, J.T.M. binders, H.C.J. Ottenheijm, C.J. van Staveren, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 113, 63 (1994).
2. P.W. Latham, NatBiotechnol, 17, 755 (1999).
3. R.O. Duthaler, Tetrahedron, 50, 1539 (1994).
4. J. Jones, The Chemical Synthesis of Peptides, Oxford University Press, Oxford, 1991.
5. D. Ward, Peptide Pharmaceuticals, Open University Press, Milton Keynes, 1991.
6. Organic Synthesis Highlights III, eds. J. Mulzer and H. Waldman, Wiley-VCH, New York, 1998, p. 366.
7. G.A. Rosenthal, Plant Nonprotein Amino and Imino Acids Biological, Biochemical and Toxicological Properties, Academic Press, New York, 1982;
8. S.H. Gellman, Acc. Chem. Res., 31, 173 (1998).
9. J. Ma, Chimica Oggi (Chemistry Today), 7, 65 (2003).
10. A. Abell.(Ed.) Advances in Amino Acids Mimetics and Peptidomimetics 1; JAI Press: Greenwich, 1997.
11. A. Abell (Ed.) Advances in Amino Acids Mimetics and Peptidomimetics 2; JAI Press: Greenwich, 1999.
12. J. Gante, Angew. Chem. (Int. Ed.), 33, 1699 (1994).
13. J. Patch, A. Barron, Current Opinion in Chem. Biol., 2, 872 (2002).
14. J. Gante, H. Neunhoeffer, A. Schmidt, J. Org. Chem., 59, 6487 (1994).
15. V. Hruby, Life Sci., 31, 189 (1982).
16. J.B. Ball, P.F. Alewood, J. Mol. Recog., 3, 55 (1990).
17. D.S. Kemp, Trends Bio techno I., 8, 249 (1990).
18. M.J. SotH, J.S. Nowick, Current Opinion in Chem. Biol., 1, 190 (1997).
19. R.M. Adlington, J.E. Baldwin, D. Catterick and G.J. Pritchard, Chem. Commun., 1757 (1997).
20. R.M. Adlington, J.E. Baldwin, D. Catterick, G.J. Pritchard, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 855 (1999).
21. R.M. Adlington, J.E. Baldwin, D. Catterick, G.J. Pritchard, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,299 (2000).
22. K.D. Stigers, MJ. Soth, J.S. Nowick, Current Opinion in Chem. Biol., 3, 714 (1999).
23. J.E. Semple, D.C. Rowley, Т.К. Brunck, W.C. Ripka, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7,315(1997).
24. J.F. Reichwein, B. Wels, JA.W. Kruiftzer, C. Versluis, R.M.F. Liskamp, Angew. Chem. (Int. Ed.), 38, 3684 (1999).
25. J.F. Reichwein, C. Versluis, R.M.F. Liskamp, J. Org. Chem., 65, 6187 (2000).
26. A.S. Ripka, R.S. Bohacek, D.H. Rich, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 357 (1998).
27. B.E. Fink, P.R. Kym, J.A. Katzenellenbogen, J. Am. Chem. Soc., 120, 4334 (1998).
28. J.F. Reichwein, C. Versluis, R.MJ. Liskamp, J. Org. Chem., 65, 6187 (2000).
29. S.J. Miller, H.E. Blackwell, R.H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 118, 9606 (1996).
30. SJ. Miller, R.H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 117, 5855 (1995).
31. L. Wang, P.G. Schulz, Chem. Commun., 1 (2002)
32. R.M.J. Liskamp, Angew. Chem. (Int. Ed.), 33, 305 (1994).
33. A. Giannis, T. Kolter, Angew. Chem. (Int. Ed.), 32, 1244 (1993).
34. J. Gante, Synthesis, 405 (1989) (обзор).
35. J.P. Schneider, J.W. Kelly, Chem. Rev,, 95,2169 (1995).
36. A. Zega, U. Urleb, Acta Chim. Slov., 49, 649 (2002).
37. J. Patch, A. Barron, Current Opinion in Chem. Biol., 6, 872 (2002).
38. O.N. Chupakhin, V.N. Charushin, H.C. van der Plas, Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen, Academic Press, San-Diego, 1994, 367.
39. E. Eliel, S. Wilen, L. Mander, Stereochemistry of organic compounds, N.Y., J. Wiley, 1920 (1994).
40. D.L. Comins, J. Heterocyclic Chem., 36, 1491 (1999)
41. K.W. Bentley, Nat Prod Rep., 22, 249 (2005)
42. M. Somei, F. Yamada, Nat Prod Rep., 22, 73 (2005)
43. J.P. Michael, Nat Prod Rep., 21, 625 (2004)
44. J.P. Michael, Nat Prod Rep., 21, 650 (2004)
45. D.L. Comins, J.D. Brown, Tetrahedron Lett., 27, 4549 (1986)
46. D.L. Comins, R.R. Goehring, S.P. Joseph, S. O'Connor, J. Org. Chem., 55, 2574 (1990)
47. D.L. Comins, S.P. Joseph, R. R. Goehring, J. Am. Chem. Soc., 116,4719 (1994)
48. D.L. Comins, L. Guerra-Weltzien, Tetrahedron Lett., 37, 3807 (1996)
49. P. Singh, D.L. Comins, S.P. Joseph, Acta Crystallogr., C50, 25 (1994)
50. G.B. Jones, Tetrahedron, 57,7999 (2001)
51. D.L. Comins, D.H. LaMunyon, X. Chen, J. Org. Chem., 62, 8182 (1997)
52. D.L. Comins, A. Dehghani, J. Org. Chem., 60, 794 (1995)
53. J.T. Kuethe, D.L. Comins, Org. Lett., 855 (2000)
54. D.L. Comins, X. Chen, L.A. Morgan, J. Org. Chem., 62, 7435 (1997)
55. D.L. Comins, A. Dehghani, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1838 (1993)
56. D.L. Comins, D.A. Stolze, P. Thakker, C.L. McArdle, Tetrahedron Lett., 39, 5693 (1998)
57. Sieck, S. Schaller, S. Grimme, J. Liebscher, Synlett, 3, 337 (2003)
58. M. Pauvert, S.C. Collet, M.-J. Bertrand, A. Y. Guingant, M. Evain, Tetrahedron Lett., 46, 2983 (2005)
59. T. Itoh, M. Miyazaki, S. Ikeda, K. Nagata, M. Yokoya, Y. Matsuya, Y. Enomoto, A. Ohsawa, Tetrahedron, 59,3527, (2003)
60. Y. Matsuya, T. Itoh, Y. Enomoto, A. Ohsawa, Heterocycles, 53,2357 (2000)
61. C.E. Hoesl, J. Pabel, K. Polborn, K.T. Wanner, Heterocycles, 58, 383 (2002)
62. C.E. Hoesl, G. Hofner, K.T. Wanner, Tetrahedron, 60, 307 (2004)
63. M.-L. Bennasar, E. Zulaica, Y. Alonso, J. Bosch, Tetrahedron: Asymmetry, 14, 469(2003)
64. Y. Genisson, C. Marazano, B.C. Das, J. Org, Chem., 58, 2052 (1993)
65. D. Barbier, C. Marazano, C. Riche, B.C. Das, P. Potier, J. Org. Chem., 63, 1767 (1998)
66. G.B. Richter-Addo, D.A. Knight, M.A. Dewey, A.M. Arif, J.A. Gladysz, J. Am. Chem. Soc., 115, 11863 (1993)
67. D.L. Comins, H. Hong, J.M. Salvador, J. Org. Chem., 56, 7197 (1991)
68. J.T. Kuethe, D.L. Comins, J. Org. Chem., 69, 2863 (2004)
69. D.L. Comins, H. Hong, J. Am. Chem. Soc., 113, 6672 (1991)
70. D.L. Comins, D.H. LaMunion, J. Org. Chem., 57, 5807 (1992)
71. D.L. Comins, S.P. Joseph, Y. Zhang, Tetrahedron. Lett., 37, 793 (1996)
72. D.L. Comins, Y. Zhang, J. Am. Chem. Soc., 118, 12248 (1996)
73. D.L. Comins, M.J. Sandelier, T.A. Grillo, J. Org. Chem., 66, 6829 (2001)
74. D.L. Comins, A.B. Fulp, Tetrahedron. Lett., 42, 6839 (2001)
75. D.L. Comins, N. Radi Beirjelloun, Tetrahedron. Lett., 35, 829 (1994)
76. D.L. Comins, M.O. Killpack, J. Am. Chem. Soc., 114, 10972 (1992)
77. D.L. Comins, M.O. Killpack, E. Despagnet, E. Zeller, Heterocycles, 58, 505 (2002)
78. D.L. Comins, J.T. Kuethe, H. Hong, F.J. Lakner, J. Am. Chem. Soc., 121, 2651 (1999)
79. A.I. Meyers, N.R. Natale, D.G. Wettlaufer, S. Rafii, J. Clardy, Tetrahedron Lett., 22,5123 (1981)
80. A.G. Schultz, L. Flood, J.P. Springer, J. Org. Chem., 51, 838 (1986)
81. M.D. Shair, T.Y. Yoon, K.K. Mosny, T.C. Chou, S.J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc., 118, 9509 (1996)
82. A.G. Myers, N.J. Tom, M.E. Fraley, S.B. Cohen, D.J. Madar, J. Am. Chem. Soc., 119,6072(1997)
83. G. Guanti, S. Perrozzi, R. Riva, Tetrahedron: Asymmetry, 13, 2703 (2002)
84. L. Banfi, A. Basso, V. Gandolfo, G. Guanti, R. Riva, Tetrahedron Lett., 45, 4221 (2004)
85. G. Guanti, R. Riva, Tetrahedron: Assymetry, 12, 1185 (2001)
86. R. Yamaguchi, M. Tanaka, T. Matsuda, K. Fujita, Chem. Comm., 2213 (1999)
87. R. Yamaguchi, M. Tanaka, T. Matsuda, Т. Okano, T. Nagura, K. Fujita, Tetrahedron Lett., 43, 8871 (2002)
88. O.N. Chupakhin, G.V. Zyryanov, V.L. Rusinov, V.P. Krasndv, G.L. Levit, M.A. Korolyova, M.I. Kodess, Tetrahedron Lett., 42,2393 (2001)
89. Г.В. Зырянов, B.JI. Русинов, O.H. Чупахин, В.П. Краснов, Г.ВЛевит, М.И. Кодесс, T.C. Штукина, Изв. АН. Сер. хим., 1238 (2004)
90. М. Takamura, К. Funabashi, М. Kanai, М. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 122, 6327 (2000)
91. К. Funabashi, H. Ratni, M. Kanai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 123, 10784, (2001)
92. M. Takamura, K. Funabashi, M. Kanai, M. Shibasaki J. Am. Chem. Soc., 123, 6801 (2001)
93. E. Ichikawa, М. Suzuki, К. Yabu, М. Albert, М. Kanai, М. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 126,11808 (2004)
94. A. Alexakis, F. Amiot, Tetrahedron: Asymmetry, 13, 2117 (2002)
95. F. Amiot, L. Cointeaux, E. J. Silve, A. Alexakis, Tetrahedron, 60, 8221 (2004)
96. L. Cointeaux, A. Alexakis, Tetrahedron: Asymmetry, 16, 925 (2005)
97. V.L.Rusinov, G.V. Zyryanov, T.L.Pilicheva, O.N.Chupakhin, H. Neunhoeffer, J. Heterocyclic Chem., 34, 1013 (1997)
98. Г.В. Зырянов, Дисс. канд. хим. наук, Кафедра органической химии УГТУ-УПИ, Екатеринбург, 2000, 168 с.
99. J.A. Bee, F.L. Rose, J.Chem.Soc. С, 2031 (1966).
100. SMART (control) and SAINT (integration) software, version 5.0 Bruker AXS Inc., Madison, WI, 1997.
101. G.M.Sheldrick. SHELXS97. Program for the Solution of Crystal Structures. University of Gottingen, Germany, 1997.
102. G.M.Sheldrick. SHELXL97. Program for the Refinement of Crystal Structures. University of Gottingen, Germany, 1997.
