Синтез потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов на основе производных индола, конденсированных с бициклическими каркасами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИИ ФАКУЛЬТЕТ

0034847ЭИ

На правах рукописи

БАРАНОВА ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА Синтез потенциальных лигандов мелатониновых

и серотониновых рецепторов на основе производных индола, конденсированных с бициклическими каркасами

02.00.03 - Органическая химия

2 С НОЯ ?0Е9

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2009

003484798

Работа выполнена на кафедре органической химии в лаборатории биологически активных органических соединений химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

Кандидат химических наук, доцент Зефирова Ольга Николаевна

Доктор химических наук, профессор

Травень Валерий Федорович

(Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева)

Доктор химических наук, профессор

Семенов Виктор Владимирович

(Институт органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН)

Московская государственная академия тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова

Защита диссертации состоится 2 декабря 2009 года в 11 часов в аудитории 446 на заседании Диссертационного совета Д.501.001.69 при МГУ имени М.В.Ломоносова: 119991, Москва, Ленинские горы, д.1, стр. 3, МГУ, Химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 2 ноября 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д.501.001.69 при МГУ имени М.В. Ломоносова доктор химических наук, профессор Т.В. Магдесиева

общая характеристика работы

Актуальность работы. Мелатонин (К-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой гормон, взаимодействующий в организме человека с тремя типами белковых молекул - мелатониновых рецепторов МТ1.3. Синтетические аналоги мелатонина улучшают сон, способствуя восстановлению синхронности между суточной тенденцией ко сну и желаемым временем сна в тех случаях, когда этот ритм нарушен (в результате быстрого пересечения часовых поясов, слепоты, старения, сезонных депрессий и др.). Несмотря на активный поиск лигандов мелатониновых рецепторов, количество соединений, селективных по отношению к каждому конкретному подтипу, весьма ограничено, что затрудняет изучение физиологической роли указанных белковых молекул. В связи с этим фундаментальной задачей является создание новых структурных классов синтетических соединений, обладающих высокой аффинностью и селективностью по отношению к мелатониновым рецепторам. В качестве таковых в настоящей работе предложены аналоги природного гормона с ограниченной конформационной подвижностью, которая достигается необычным образом - включением аминоэтильной цепи мелатонина в бициклический каркас, конденсированный с индольным ядром.

Часть работы посвящена синтезу потенциальных аналогов эндогенного нейромедиатора серотонина (5-гидрокситриптамина), имеющего близкую с мелатонином структуру. Соединения, взаимодействующие с серотониновыми рецепторами 5-НТы4, обладают широким спектром физиологической активности (используются как антидепрессанты, антигипертензивные и противорвотные препараты, а также как средства для лечения нейродегенеративных расстройств) и интенсивно изучаются во всем мире.

Цель работы. Целью настоящего исследования являлся молекулярный дизайн и синтез новых классов потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов на основе производных индола, конденсированных с бициклическими каркасами. Выполнение этой работы включало в себя предсказание конкретных структур с потенциальной активностью по отношению к заданным мишеням, а также разработку и синтетическую реализацию многостадийных схем их получения.

Научная новизна и практическая значимость работы. С помощью метода компьютерного молекулярного моделирования предложены аналоги эндогенных соединений мелатонина и серотонина с ограниченной конформационной подвижностью на основе производных индола, конденсированных с замещенными бицикло[3.3. ^нона-новым, бицикло[3.2.1]октановым, бицикло[2.2.2]октановым и бицикло[2.2.1]гептановым каркасами.

Реализованы семь многостадийных (6-9-стадийных) схем синтеза модельных соединений. В ходе синтеза разработан удобный препаративный метод формирования индольного ядра на бицикло[3.3.1]нонановом каркасе.

Впервые осуществлен синтез производных индола, конденсированных с бицикло[3.2.1]октаном. Изучены реакции сужения одного из циклов бицикло[3.3.1]нонан-2,6-диона с образованием экзо- или эндо-изомера метил 5-оксобицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата. Обнаружена необычная реакция окисления Ы-(экзо-2-метокси-5,6,7,8,9,10-

5а 10а

гексагидро-6,9-метаноциклогепта[£>]индол-8-ил)ацетамида по связи С -С .

Разработана и реализована девятистадийная схема синтеза индольных производных на бицикло[2.2.2]октане с эгао-ориентацией заместителя в каркасе, включающая в себя эпимеризацию эндо-5-оксабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата.

Строение некоторых не описанных ранее соединений изучено методом рентгеноструктурного анализа.

Для четырех соединений проведено биологическое тестирование по отношению к 5НТ3 подтипу серотониновых рецепторов, обнаружена их слабая антагонистическая активность.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи и 6 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до наших дней», Санкт-Петербург, 2006; на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Москва, 2007; Научной конференции «Органическая химия для медицины», Черноголовка, 2008; Всероссийской конференции «Научный потенциал XXI», Москва, 2008; Международной научной конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», Волгоград, 2008; XIV Симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул, Челябинск, 2008; Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, 2009.

Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ № НШ-2051.2003.3, грантов РФФИ №06-03-32843 и №09-03-00879 и грантов Отделения химии и наук о материалах РАН №9 и №10.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов; содержит 2 таблицы, 19 рисунков и список цитируемой литературы из 149 наименований.

основное содержание работы

1. Теоретический дизайн структур потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов.

Настоящая работа посвящена созданию нового класса потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов. Особенностью этого класса является ограничение конформационной подвижности боковой цепи эндогенных соединений (мелатонина и серотонина), которое достигается включением ее в бицикло[3.3.1]нонановый, бицикло[3.2.1]октановый, бицикло[2.2.2]октановый и бицикло[2.2.1]гептановый каркасы (рис. 1).

I

IaR = OCH3,R, =Ас

I6R = OH,R, = Н

1в R, R, = Н NHCOCHj

Н,СО.

II

IIa R = OCH,, R, = Ac

II6R = OH,R,=H

IIb R, R, = H NHCOCH,

HJCO.

Рис. 1. Предложенные аналоги мелатонина и серотонина с ограниченной конформационной подвижностью.

Для подтверждения возможности связывания предложенных аналогов мелатонина (рис. 1, Ia, IIa, III и IV) с молекулой рецептора, был проведен их докинг1 в молекулярную модель MTi подтипа мелатониновых рецепторов (рис. 2). Это исследование показало, что

1 Исследование по докингу лигандов проведено совместно с к.х.н. A.A. Ивановым (ИФАВ РАН).

5

допустимый размер каркаса в лиганде не должен превышать такового для бицикло[3.3.1]нонанового фрагмента. По данным моделирования для лигандов 1а и На лучшее связывание с белком наблюдается в случае эндо-ориентации ацетамидной группы (за счет образования водородных связей между карбонильным атомом кислорода лиганда и аминокислотным остатком Serl 10 и между NH-группой амидной группировки лиганда и остатком Serl 14, рис. 2, 3); для лигандов с меньшими циклами III и IV лучшее связывание наблюдается для изомеров с экзо-конфигурацией заместителя в бициклическом каркасе (рис. 2).

Рис. 2. Компьютерное наложение Рис. 3. Докинг эндо-Па в сайт связывания лигандов: оранжевый - эндо-1а; зеленый - МТ) рецептора (большинство атомов экзо-Ш; голубой - экзо-1У; желтый - водорода не показаны), мелатонин, в полости МТ/ рецептора (большинство атомов водорода не показаны).

Таким образом, на основании результатов компьютерного моделирования для последующего синтеза нами были предложены М-(эн<Эс>-2-метокси-6,7,8,9,10,11-гексагидро-5Н-6,10-метаноциклоокта[й]индол-9-ил)ацетамид (эндо-1а), М-(эн<)о-2-метокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-6,9-метаноциклогепта[£]индол-8-ил)ацетамид (эндо-На), >1-(экзо-6-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-1,4-метанокарбазол-3-ил)ацетамид (экзо-Ш) и К-(экзо-6-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-1,4-этанокарбазол-3-ил)ацетамид (эюо-1У) как потенциальные лиганды МТ| подтипа мелатониновых рецепторов.

Структуры аналогов серотонина с ограниченной конформационной подвижностью (рис. 1, 16,в и 116,в) были выбраны на основании компьютерного наложения индол-каркасных «шаблонов» на структуры серотонина и ондянсетрона - одного из наиболее активных антагонистов серотониновых рецепторов, обладающего высокой селективностью к 5-НТз подтипу и используемого в клинической практике. Наложение

структур 16,в и Пб,в на ондансетрон, проведенное в программе Hyperchem (Release 6.01), показало, что независимо от ориентации аминогруппы (эндо-, экзо-) в бициклических каркасах структур I и II, ее атом азота оказывается в области между двумя атомами азота (пиррольным и иминным) имидазольного кольца ондансетрона.

Поскольку по данным наложения ориентация заместителя в бициклическом каркасе предлагаемых структур серотониновых аналогов не играет важной роли, в настоящей работе получали такие изомеры по аминогруппе, которые оказывались более доступными синтетически. Кроме того, для синтетической реализации нами были выбраны структуры как с гидроксильным заместителем в положении С5 индола 1,116, так и без него 1,Пв, поскольку, как показало изучение литературных данных по созданию аналогов серотонина, гидроксильная группа не является обязательной для связывания с некоторыми подтипами 5-НТ рецепторов.

Основная часть работы посвящена разработке и синтетической реализации многостадийных схем получения предварительно смоделированных и наиболее перспективных структур.

2. Синтез потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов на основе производных индола, конденсированных с бициклическими каркасами.

2.1. Синтез индолов, конденсированных с бицикло[3.3.1]нонановьш каркасом.

Первый этап синтетической части настоящей работы посвящен разработке препаративного метода синтеза производных индола, конденсированных с бицикло[3.3.1]нонановым каркасом. Отметим, что количество работ, посвященных синтезу подобных систем, весьма ограничено. В данной работе формирование индольного ядра на бициклическом каркасе проводили по реакции Фишера. Для получения целевых соединений нами была реализована семистадийная схема превращений с использованием в качестве исходного соединения эфира Меервейна (схема 1).

Ондансетрон

НзСООС

СООСНз

СНзСООН

о

Схема 1 о

Л 1,70%

Г~\ но он

о

Г-ГО0

ул / ,гпС121

2,64%

СООСНз

о

ч

г\

Н2804

й За, 63% 35,68%

ч

гл

й 4а, 88% " 46, 82%

ч

г\

N-011

У/

ГШ2ОН

N11,

Ы\1И4

н 5а, 70% 56, 91%

ч

г\

N

II 6а, 65% 66,69%

Здесь и далее в схемах 1*=Н (а), ОСНз(б)

В результате декарбоксилирования эфира Меервейна был получен бицикло[3.3.1]нонан-2,6-дион 1. Одну из кетогрупп соединения 1 преобразовали в 1,3-диоксолан, чтобы исключить формирование второго индольного ядра на бицикло[3.3.1]нонановом каркасе. Для стадии формирования индольного ядра на бициклическом каркасе нами был разработан удобный препаративный метод, который заключается в проведении реакции Фишера в метаноле в присутствии безводного хлорида цинка. Полученные производные индола За, 36 в ходе реакции выпадают в осадок и легко отделяются фильтрованием. Введение аминогруппы в бициклический каркас проводили через стадию образования оксимов 5а,б.

Исследование структуры оксима 5а методом рентгеноструктурного анализа (РСА)2 показало, что она имеет типичную для бицикло[3.3.1]ноненов конформацию полукресло-кресло (рис. 4; здесь и далее нумерация атомов на рисунках с данными РСА отличается от соответствующей номенклатуре ШРАС нумерации атомов в структурах в тексте). В кристалле соединения 5а реализуются два типа межмолекулярных водородных связей.

1 Автор выражает благодарность сотруднику Владимирского государственного педагогического университета д.х.н. К.А. Потехину за проведение рентгеноструктурных исследований.

Первый тип реализуется между атомом водорода гидроксильной группы и атомом азота оксима N011 соседней молекулы. В результате образуется центросимметричный димер (рис. 4а). Другой тип водородной связи М-Н...0 приводит к образованию бесконечной ленты вдоль винтовой оси второго порядка (рис. 46).

(б)

Рис. 4. Молекулярное строение 5а в кристалле и фрагменты его молекулярной упаковки: (а) Центросшшетричный димер, (б) Бесконечная лента (большинство атомов водорода

не показаны).

Восстановление соединений 5а,б алюмогидридом лития приводит к образованию смесей изомерных аминов, в которых соотношение эндо- и э/сзо-изомеров составило -6:1 для 6а и -5:1 для 66. Оба изомера аминов 6а, 66 были выделены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии. Основному изомеру приписана энйо-конфигурация на основании литературных данных (здесь и далее конфигурация бициклических производных индола является относительной). Полученные амины эндо-ба, эндо-66 далее ввели в реакцию К-ацетилирования уксусным ангидридом и получили ацетамиды эндо-Та. и эндо-1Ъ (схема 2).

Схема 2

В результате было получено модельное соединение №(эндо-2-метокси-6,7,8,9,Ю,11-гексагидро-5Н-6,10-метаноциклоокта[6]индол-9-ил)ацетамид эндо-1б.

Строение соединения 76 подтверждено методом рентгеноструктурного анализа3 (рис. 5).

ш

Рис. 5. Молекулярное строение амида эндо-7б в кристалле (большинство атомов Нне

показаны).

В рамках работы по созданию лигандов серотониновых рецепторов помимо амина эндо-66 был получен также гидроксизамещенный в индольном фрагменте амин 8. Расщепление простого эфира осуществляли под действием трибромида бора (схема 3).

Схема 3

Соединение эндо-1Ь передано на испытания биологической активности по отношению к мелатониновым рецепторам. Для испытания соединений эндо-6а и 8 на 5-НТз серотонинэргическую активность они были предварительно преобразованы в соли для придания им водорастворимости.

Обработка аминов эндо-бя и 8 раствором хлороводорода в сухом эфире привела к осмолению данных соединений, однако замена хлороводорода на уксусную кислоту позволила получить соответствующие ацетаты. Результаты испытаний представлены в разделе 3 (стр. 19).

1 Автор выражает благодарность сотруднику Института элементоорганических соединений имени H.A. Несмеянова РАН д.х.н. К.А. Лысенко за проведение рентгеноструктурных исследований.

2.2. Синтез индолов, конденсированных с бицикло13.2.1]октаном.

На следующем этапе настоящего исследования был проведен синтез аналогов мелатонина и серотонина, содержащих меньший, а именно бицикло[3.2.1]октановый каркас. Отметим, что синтез индолов, конденсированных с бицикло[3.2.1]октановым фрагментом, в литературе не описан. Возможность использования несимметричного бицикло[3.2.1]нонан-2,6-диона в качестве исходного соединения (аналогично схеме 1) была отвергнута нами ввиду трудоемкости его синтеза. Поэтому важной задачей явился подбор и синтез исходного производного бицикло[3.2.1]нонана с кетогруппой в положении 2 и группировкой в положении 6, пригодной для дальнейшей модификации. В качестве такого соединения был выбран метил 2-оксобицикло[3.2.1]октан-б-карбоксилат (9, схема 4).

Особое внимание мы уделили выбору изомера этого соединения по сложноэфирной группе, поскольку в данном случае строение исходного субстрата определяет ориентацию заместителя в целевых соединениях. Как указывалось выше, согласно данным моделирования предпочтительным для связывания с мелатониновым рецептором является эндо-изомер структуры II (рис. 3). Однако, в качестве аналогов серотонина интересны соединения как с эндо-, так и с экзо-ориентацией заместителя в бициклическом фрагменте.

Изначально поиск и оптимизацию условий формирования индольного фрагмента на бицикло[3.2.1]октановом каркасе и дальнейших превращений мы выполнили на экзо-изомере экзо-9 ввиду его большей доступности по сравнению с соответствующим эндо-изомером.

2.2,1. Синтез индольных производных бш1икю[3.2.1]октана с экзо-ориентацией заместителя.

Соединение экзо-9 было синтезировано сужением одного из циклов бицикло[3.3.1]нонан-2,6-диона 1 под действием нитрата таллия (III) (схема 4). Реакция протекает стереоселективно с образованием единственного изомера с экзо-ориентацией сложноэфирной группы.

Синтез соединений 14а и 146 был осуществлен по шестистадийной схеме превращений (схема 4). Проведение реакции Фишера для кетона экзо-9 с гидрохлоридом фенилгидразина в ледяной уксусной кислоте при нагревании привело к образованию индолов 10а,б с хорошими выходами.

Схема 4

соосн3

nhnh2*h< 0 R

¿' экзо-9,62%

COOCHj

1) NaOH

2) НС1

CH3COOH

H 10a, 74% 106, 52%

H 11a ,92% 116,94%

COOII 1) CICOOEt, EtjN

2) NaN3 R

3) A, PhMe

NH,

NCO

H 12a ,87% 126, 92%

1)HCI

2) NaOH

NHCOCH3

H 13a ,56% 136, 68%

Введение аминогруппы в бицикличеекий каркас осуществляли через стадию образования изоцианата. Синтез изоцианатов 12а,б из карбоновых кислот 11а,б осуществляли с помощью нескольких проведенных «one-pot» стадий, ключевой из которых является перегруппировка Курциуса. Обработка изоцианатов водным раствором соляной кислоты привела к образованию аминов 13а,б. Для изучения полученных аминов 13а,б методом рентгеноструктурного анализа было проведено их N-ацетилирование с образованием амидов 14а,б.

Рис. 6. Молекулярное строение соединения 14а в кристалле. Ы-Н '' к контакты в кристалле соединения 14а (показана проекция вдоль оси Ъ).

Молекулярное строение ацетамида 14а в кристалле, изображенное на рис. 6, однозначно подтверждает структуру синтезированного вещества (ацетамидная группа имеет, как и ожидалось, эгао-конфигурацию)4. Проведенное исследование показало интересные особенности молекулярной упаковки 14а. Молекулы в кристалле этого соединения благодаря образованным между амидными группами водородным связям N-11...О сгруппированы в цепи, направленные вдоль кристаллографической оси Ь. Но помимо этих водородных связей в цепях наблюдаются весьма необычные М-Н...я контакты: ЫН группа индола из-за отсутствия подходящего акцептора водородной связи участвует в образовании контактов с атомом С(б') индола другой молекулы (2.40А) (рис. 7).

Строение метоксипроизводного 146 было доказано с помощью данных ЯМР и ИК спектроскопии, масс-спектрометрии, а состав подтвержден элементным анализом. Далее мы попытались изучить строение соединения 146 с помощью метода рентгеноструктурного анализа. Однако в процессе подготовки образца медленной кристаллизацией из хлористого метилена в молекуле ацетамида 146 произошло

5а 10а

неожиданное окисление по связи С -С с образованием кетоамида 15 (схема 5), которое было идентифицировано методом рентгеноструктурного анализа5 (рис. 7).

Схема 5

Следует особо подчеркнуть, что обнаруженная реакция, учитывая, что в качестве окислителя в ней может выступать только молекулярный кислород, не характерна для подобных систем. В связи с этим, нами было проведено специальное исследование указанной реакции, и в первую очередь доказана ее воспроизводимость. Более того, попытка выращивания кристалла соединения 146 из другого растворителя -тетрагидрофурана - также привела к структуре 15 (по данным РСА).

4 Автор выражает благодарность сотруднику Института элементоорганических соединений имени H.A. Несмеянова РАН д.х.н. К.А. Лысенко за проведение рентгеноструктурных исследований.

5 Автор выражает благодарность сотрудникам химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова д.х.н. Ю.Л. Словохотову и м.н.с. A.M. Банару за проведение рентгеноструктурных исследований.

В ИК-спектре кристаллов 15 (после РСА) присутствуют полосы поглощения при 3600-3100 см"1 (-NH-POU693 см-1 (Аг-С=0), 1652 см-' и 1637 см"1 (-NH-C=0). 1504 см"1 и 1538 см'1 (ароматические углерод-углеродные связи). В масс-спектре полученного соединения присутствует пик молекулярного иона с m/z 316. Состав соединения 15 подтвержден с помощью элементного анализа. Данные спектра ЯМР 'Н подтверждают разрушение индольной системы в ходе рассматриваемой реакции.

Для получения аналога серотонина структурного типа II, содержащего гидроксильную группу в индольном ядре, расщеплением метилового эфира 136 был получен амин 16 (схема 6).

Схема 6

2.2.2. Синтез производных индола, конденсированных с бицикло[3.2.1]октаном, с эндо-ориентацией заместителя в каркасе.

На следующем этапе мы разработали и осуществили схемы синтеза производных индола с энйо-расположением заместителя в бицикло[3.2.1]октановом каркасе. Для этого нами была реализована четырехстадийная схема получения метил эндо-2-оксобицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилата 20 (схема 7). Ключевой стадией синтеза является фотохимическая перегруппировка Вольфа а-диазокетона 18. Соединение 18 было получено из кеталя 2 формилированием и реакцией диазопереноса с пара-тозилазидом.

В результате фотохимической перегруппировки была получена смесь изомерных сложных эфиров 19, в которой соотношение эндо- и экзо-изомеров составило 8:1

Схема 7

СООСНз

ацетон

НзСООС' 19 7Г/о НзСООС' 9

сн3соон /

н 20а, 65%

206, 67%

После удаления защитной группы было получено соединение 9, при этом соотношение изомеров составило 12:1. Очистка полученного продукта методом колоночной хроматографии позволяет практически полностью избавиться от примеси эюо-изомера.

Схема 8

V

П

^СООСНз

НС1

ч.

п

%чСООН 1)С1СООЕ1^Е1з

2) ^ГЧ,

3) А, РЬМе

Н эндо-20а эндо-206

Н 21а, 72% 216, 70%

.^МШ

V

п

1) НС1 й,

2) N3011

Н 22а, 91% 226, 89%

ч.

П

Н 23а, 56% 236,50%

Н3СО.

ч.

п

(СН,С0)20, ^з

N

Н 236

ЛШСОС113

ч.

ГЛ

N

Н 246, 65%

Формирование индольного ядра с образованием структур 20а,б осуществляли по отработанной методике. Щелочной гидролиз сложных эфиров эндо-20а,б приводит к эпимеризации: образованию смеси соответствующих диастереоизомерных карбоновых

кислот в соотношении —1:1. Проведение гидролиза действием на сложные эфиры раствора соляной кислоты позволило получить кислоты 21а,б с нужной эндо-ориентацией заместителя в каркасе. Соединения 21а,б преобразовали в амины 23а,б через стадию образования изоцианатов 22а,б. Ацетилированием амина 236 получен целевой Ы-(энс)о-2-метокси-5,6,7,8,9,10-гексагндро-6,9-метаноциклогепта[А]индол-8-ил)ацетамид 246.

2.3. Синтез индолов, конденсированных с «малыми» бициклами.

2.3.1. Попытки получения индола, конденсированного с бшрн<ло[2.2.1]гептаном.

На следующем этапе мы попытались провести синтез соединения, в котором индольный фрагмент сконденсирован с бицикло[2.2.1]гептаном. Хотя в литературе есть указания на неудачные попытки формирования индолыгого фрагмента на бицикло[2.2.1]гептане по реакции Фишера, мы провели изучение широкого круга каталитических систем с целью изучения возможности проведения этой реакции на примере норкамфоры.

Однако получить целевой индол не удалось ни при использовании в качестве катализата различных неорганических кислот, кислот Льюиса, ионообменной смолы (АтЬегИбЫб), ни проведением реакции под действием микроволнового излучения.

Палладий-катализируемое взаимодействие норкамфоры с орто-иоданилином также не привело к желаемому производному индола:

Неудачной оказалась и попытка проведения реакции экзо-3-бромбицикло[2.2.1]гептан-2-она с анилином по Бишлеру:

ГШ,

Таким образом, получение индола, конденсированного с бицикло[2.2.1]гептаном, путем

н

формирования индольного фрагмента на соответствующем каркасе сопряжено со значительными трудностями, связанными, по всей вероятности, с затрудненным превращением экзоциклической двойной связи гидразона или имина в эндоциклическую двойную связь бицикло[2.2.1]гептена.

2.3.2. Синтез индолов, конденсированных с бицикло[2.2.2]октаном.

Далее мы перешли к синтезу более перспективных в синтетическом плане производных индола, конденсированных с бицикло[2.2.2]октановым каркасом. Согласно данным моделирования, предпочтительной для связывания аналога мелатонина структурного типа IV с рецептором является экзо-ориентация амидной группы в бициклическом каркасе (рис. 2). Первоначально мы синтезировали исходный бициклический каркас с нужной эюо-конфигурацией заместителя в нем (схема 9).

Схема 9

Г

1)ЛДА,ТГФ ^СООСНз „СООСНз 1)ЛДА,ТГФ СООСНз * 23°С __-78°С - 20°С

2)Н2Р /ГЛ НО ОН /1_\ 2) Н2Р

О

зндо-25, 60%

СООСНз СООСНз

-^г

СУ° 26, 76% 0 25, 80%

Для получения экзо-изомера 25 использовали реакцию эпимеризации описанного метил эндо-5-оксобицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата эндо-25, синтезированного взаимодействием циклогексенона и метилакрилата по известной методике. Для удобства проведения реакции кетогруппу соединения эндо-25 предварительно защитили превращением в кетапь эндо-26. После эпимеризации под действием диизопропиламида лития соотношение эндо-:эюо-изомеров 26 (и, соответственно, 25) составило —1:1.

Изомерные кетоэфиры 25 ввели в реакцию Фишера с гидрохлоридом (4-метоксифенил)гидразина (схема 10), в результате чего была получена смесь индолов 27, которую разделили методом колоночной хроматографии.

Дальнейшее превращение сложного эфира жзо-11 включало в себя щелочной гидролиз до кислоты 28 и получение изоцианата 29. Проведение гидролиза изоцианата 29 до соответствующего амина обнаружило неожиданные трудности. Так, гидролиз в кислых условиях привел к деградации индольного ядра и образованию трудноразделимой смеси продуктов. Проведение аналогичной реакции добавлением ЗЫ раствора ЫаОН к раствору изоцианата в толуоле при 40-50°С нацело приводит к образованию дизамещенной мочевины 30 (схема 10).

Схема 10

Н3СО

СООСНз

н3со

0

мтн2*нс1

Н3СО

сн.соон

25

СООСНз

СООСНз

1) ^он

2) НС1

N

Н 27, 56%

СООН 1) С1СООЕ1, N£13 *-' 2) NaNз

т-ОР

3)Д ,РЬМе

N

Н 28, 79%

NCO _М12 ......... Н 29, 90% Н 31, 55%

Н.со

N3011,40-50"С РЬСН3-Н20,

н 31, 55%

ч(СНзС0)20, N£13

30,71% н

СН2С12

Н3СО.

NHCOCHз

32, 61%

Амин 31 удалось получить действием 2И водного раствора ЫаОН на раствор изоцианата 29 в ТГФ при 0-5°С. М-Ацетилированием амина 31 получен целевой М-(эюо-6-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-1,4-этанокарбазол-3-ил)ацетамид 32.

Полученные аналоги мелатонина эндо-76, 246 и 32 переданы на испытания активности по отношению к мелатониновым рецепторам.

3. Тестирование соединений зндо-бя, 8,13а, 16 на серотонинэргические свойства in

vivo.

Соединения эндо-6а, 8, 13а, 16 (в виде ацетатов) были переданы на испытания аффинности по отношению к 5-НТэ рецептору методом радиолигандного связывания. Параллельно эти соединения были изучены на предмет выявления антагонистической активности по отношению к указанному подтипу серотониновых рецепторов на двух экспериментальных биологических моделях с использованием ондансетрона для сравнения. Результаты этого исследования (на одной модели) представлены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты тестирования полученных соединений на 5-НТз-серотонинэргическую активность6.

Вещество Изменение хронотропного эффекта серотонина на модели изолированных предсердий морской свинки, А%2

1х10"6 моль/л

экдо-ба1 -3,3

8* -3,6

13' -5,0

16' -3,0

ондансетрон -35,2

1 - в ввде ацетатов.

2 - изменение по отношению к контролю.

Как видно из таблицы, в микромолярных дозах рассматриваемые соединения обладают слабой антагонистической активностью по отношению к 5-НТз рецепторам в тестах in vivo. Этот результат подтверждается и в экспериментах, учитывающих изменение спазмогенного эффекта серотонина на модели изолированной подвздошной кишки морской свинки.

Анализируя причины такого результата, подчеркнем, что активность соединения в экспериментах in vivo является многопараметровой величиной, зависящей не только от аффинности исследуемого вещества по отношению к рецептору, но и от его способности проникать в клетки, быть устойчивым к действию метаболических ферментов и т.п. Поэтому окончательный вывод о сродстве полученных веществ можно сделать только на основании результатов экспериментов методом радиолигандного связывания.

6 Автор выражает благодарность сотруднику ГУ «Волгоградский научный центр РАМН и ABO» к.м.н. Д.С. Яковлеву за проведение биологических испытаний.

19

Тем не менее, можно предположить, что одной из причин не слишком высокой антагонистической активности соединений эндо-ба, 8, 13а, 16 может быть недостаточное расстояние между С3 индольного ядра и аминогруппой, что не позволяет аминогруппе взаимодействовать с 5-НТз рецептором аналогично ондансетрону.

Для проверки этого предположения мы получили соединение 34, в котором между каркасом и аминогруппой есть метиленовая группа, переносящая ее в область, занимаемую «дальним» атомом азота в ондансетроне.

Соединение 34 синтезировали в две стадии из кислоты 11а. На первой стадии соединение 11а вводили в реакцию с 1,1'-карбонилдиимидазолом и аммиаком, получая амид 33 (схема 11). Восстановление последнего привело к целевому амину 34.

Схема 11

Кроме того, нами был осуществлен синтез монозамещенной мочевины 35. Наличие в молекуле соединения 35 двух атомов азота на различных расстояниях по отношению к каркасу обеспечивает потенциальную возможность взаимодействия какого-либо из этих атомов с нужным аминокислотным остатком рецептора.

Производное мочевины 35 было получено взаимодействием изоцианата 12а с аммиаком (схема 12).

Схема 12

Физиологическая активность соединений 34 и 35 по отношению к 5-НТз рецепторам в тестах in vivo и in vitro изучается.

выводы

1. С помощью метода компьютерного молекулярного моделирования предложены структуры аналогов гормона мелатонина и нейромедиатора серотонина с ограниченной конформационной подвижностью на основе производных индола, конденсированных с бициклическими каркасами; определена конфигурация заместителей в каркасах, благоприятствующая связыванию с белком.

2. Разработаны эффективные препаративные схемы синтеза предсказанных индольных производных, конденсированных с бицикло[3.3.1]нонаном, с использованием в качестве ключевой стадии реакции Фишера в присутствии безводного хлорида цинка в качестве катализатора.

3. Изучены реакции сужения одного из циклов бицикло[3.3.1]нонан-2,6-диона с образованием экзо- или энсЭо-изомера метил 5-оксобицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата.

4. Впервые осуществлен синтез производных индола, конденсированных с бицикло[3.2.1]октановым каркасом.

5. Найдена новая необычная реакция окисления Ы-(эюо-2-метокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-6,9-метаноциклогепта[6]индол-8-ил)ацетамида по связи С5а-С10а в процессе медленной кристаллизации из хлористого метилена с образованием К-(10-метокси-2,8-диоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-3,6-метано-1-бензазецин-5-ил)ацетамида, строение которого доказано методом рентгеноструктурного анализа.

6. Разработаны эффективные препаративные схемы синтеза производных индола, конденсированных с бицикло[2.2.2]октаном.

7. В работе синтезировано и полностью охарактеризовано более 40 новых, не описанных ранее сложных полициклических соединений.

8. Для четырех синтезированных соединений в тестах in vivo обнаружена слабая антагонистическая активность по отношению к 5-НТз подтипу серотониновых рецепторов.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Баранова Т.Ю., Зефнрова О.Н., Аверина Н.В., Боярских В.В., Борисова Г.С., Зык Н.В., Зефиров Н.С. Синтетические подходы к созданию производных индола, конденсированных с бицикло[3.3.1]нонановым каркасом // ЖОрХ. 2007. Т. 43. с. 12011206.

2. Zefirova O.N., Potekhm К.А., Touchin A.I., Averina N.V., Baranova T.Yu., Zyk N.V., Zefirov N.S. Molecular and crystal structure of indole derivatives fused with substituted bicyclo[3.3.1]nonanç II Structural Chemistry. 2007. Vol. 18. P. 457-460.

3. Baranova T.Yu., Averina N.V., Zyk N.V., Zefirov N.S., Lyssenko K.A., Antipin M.Yu.and Zefirova O.N.. Synthesis of indole derivatives fused with bicyclo[3.2.1]octane framework // Mend. Commun. 2009. Vol. 19. P. 10-11.

4. Баранова Т.Ю., Зефирова О.H., Аверина H.B., Боярских В.В., Борисова Г.С., Зык II.В., Зефиров Н.С. // Межд. конф. по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» 26-29 июня 2006. Санкт-Петербург. С. 406.

5. Зефирова О.Н., Нуриева Е.В., Кирюхнн М.В., Баранова Т.Ю., Аверина Н.В., Зык Н.В., Зефиров Н.С. Создание химических соединений с заданной физиологической активностью // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии 23-28 сентября 2007. Москва. С. 229.

6. Зефирова О.Н., Нуриева Е.В., Шишов Д.В., Баранова Т.Ю., Аверина Н.В., Зык Н.В., Зефиров Н.С. Различные аспекты использования каркасных фрагментов в структурном дизайне физиологических активных веществ // Научная конференция «Органическая химия для медицины» (0рхимед-2008) 7-11 сентября 2008. Черноголовка. С. 97.

7. Зефирова О.Н., Баранова Т.Ю., Зык Н.В., Зефиров Н.С. О потенциальной биологической активности производных бициклических каркасов, конденсированных с индольным фрагментом // XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» 3-6 июня 2008. Волгоград. С. 125.

8. Миронов А.В., Банару A.M., Зефирова О.Н., Лысенко К.А., Баранова Т.Ю., Словохотов ЮЛ., Антипов Е.В., Зефиров Н.С. Молекулярная и кристаллическая структура продукта окисления производного индола, конденсированного с бицикло[3.2.1]октановым фрагментом // XIV Симпозиум по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул 15-21 июня 2008. Челябинск. С. 76.

9. Баранова Т.Ю., Иванов А.А, Зык, Н.В., Зефиров Н.С., Зефирова O.II. Синтез производных индола, конденсированных с каркасными соединениями как потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов // Межд. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений» 3-8 мая 2009 Кисловодск. С. 260.

Заказ № 01-а/11/09 Подписано в печать 02.11.2009 Тираж 100 жг Усл. п.л. 1,25

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 )) www.cfr.ru; е-таП:т/о@с/г.т

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Мелатонин и его рецепторы. Общие сведения.

1.2. Лиганды мелатониновых рецепторов с ограниченной конформационной подвижностью боковой цепи на основе производных индола.

1.3. Серотонин и его рецепторы. Общие сведения.

1.4. Лиганды серотониновых рецепторов с индольным ядром и конформационными ограничениями в цепи за счет введения циклических группировок.

1.5. Лиганды серотониновых рецепторов, содержащие бициклические каркасные фрагменты.

1.6. Синтез индолов, конденсированных с бициклическими каркасами.

1.6.1 Синтез индолов, конденсированных с бицикло[3.3.1]нонановым фрагментом.

1.6.2. Синтез индолов, конденсированных с бицикло[3.2.1]октановым, бициюю[2.2.2]октанобым и бщикло[2.2.1]гептановым каркасами.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Теоретический дизайн структур потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов.

2.2 Синтез потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов на основе производных индола, конденсированных с бициклическими каркасами.

2.2.1 Синтез индолов, конденсированных с бицикло[3.3.1]нонановым каркасом.

2.2.2. Синтез индолов, конденсированных с бицикло[3.2.1]октаном.

2.2.3. Синтез индолов, конденсированных с «малыми» бициклами.

2.3. Тестирование соединений эндо-ба, 8, 13а, 16 на серотонинэргические свойства in vivo.

3. ВЫВОДЫ.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Проблема синтеза химических соединений, обладающих заранее заданной биологической активностью, в настоящее время является одной из наиболее актуальных. Благодаря развитию различных методов исследования становятся известны все новые и новые мишени действия физиологически активных соединений. Одними из интересных и важных мишеней (с точки зрения воздействия на них химическими веществами) являются семейства белковых молекул — мелатониновые (MTi3) и серотониновые рецепторы (5

НТ,.14).

Мелатонин (1чГ-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой гормон, вырабатываемый шишковидной железой головного мозга. Мелатонин и его синтетические аналоги улучшают сон, способствуя восстановлению синхронности между суточной тенденцией ко сну и желаемым временем сна в тех случаях, когда этот ритм нарушен (в результате быстрого пересечения часовых поясов, слепоты, старения, сезонных депрессий и др.). Кроме того мелатонин участвует в регуляции кровяного давления, функций пищеварительного тракта и работы клеток головного мозга.

К классу триптаминов относится и нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин). Взаимодействуя с многочисленными подтипами соответствующих рецепторов, серотонин участвует в регуляции различных психоэмоциональных реакций, в контроле терморегуляции, процессах сенсорного восприятия, в частности, чувствительности к боли и др. Нарушение серотонинэргической передачи может привести к депрессивным состояниям, тяжелым формам мигрени и шизофрении.

К настоящему моменту создано множество синтетических аналогов мелатонина и серотонина, часть из которых вошла в клиническую практику. Однако большинство этих соединений не отличаются высокой селективностью по отношению к конкретным подтипам указанных рецепторов. В связи с этим, перед исследователями ставится непростая задача создания химических соединений, селективно воздействующих на тот или иной подтип.

Целью настоящей работы явился синтез потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов, обладающих активностью и селективностью по отношению к MTi и 5-НТз, подтипам, соответственно. Структурной особенностью этих соединений является необычный способ ограничения конформационной подвижности боковой цепи молекул мелатонина и серотонина, а именно, включение ее в бициклический каркас.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В настоящем обзоре кратко представлена информация о различных видах мелатониновых и серотониновых рецепторов и систематизированы работы по созданию двух структурных типов лигандов этих рецепторов:

1) на основе производных индола с «конформационно ограниченной» боковой цепью;

2) на основе любых ароматических производных, содержащих в качестве структурного фрагмента бициклический каркас.

Кроме того, проанализированы известные способы синтеза индольных производных, конденсированных с бициклическими каркасами.

1. Pevet P., Botlierel В., Slotten H., Saboureau M. The cronobiotic properties of melatonin // Cell Tissue Res. 2002. V. 309. P. 183-191.

2. Medeiros C. A., Carvalhedo de Bruin P. F., Lopes L. A., Magalhaes M. C., de Lourdes Seabra M., de Bruin V. M. Effect of exogenous melatonin on sleep and motor dysfunction in Parkinson's disease // J. Neurol. 2007. V. 254. P. 459-464.

3. Genovese Т., Mazzon E., Muia C., Bramanti P., De Sarro A., Cuzzocrea S. Attenuation in the evolution of experimental spinal cord trauma by treatment with melatonin // J. Pineal Res. 2005. V. 38. P. 198-208.

4. Carrillo-Vico A., Reiter R. J., Lardone P. J., Herrera J. L., Fernandez-Montesinos R., Guerrero J. M., Pozo D. The modualtory role of melatonin in immune responsiveness // Curr. Opin. Invest. Drugs. 2006. V. 7. P. 423-431.

5. Jones M. P., Melan M. A., Witt-Enderby P. A. Melatonin decreases cell proliferation and transformation in a melatonin receptor-dependent manner // Cancer Lett. 2000. V.151. P. 133143.

6. Li P.K., Witt-Enderby P. A. Melatonin Receptors as Targets for Drug Discovery // In Drugs of the Future. 2000. V. 25. P. 945-957.

7. Reppert S. M., Weaver D. R., Godson C. Melatonin receptors step into the light: cloning and classification of subtypes // Trends Pharmacol Sci. 1996. V. 17. P. 100-102.

8. Dubocovich M. L., Yun K., Al-Ghoul W. M., Benloucif S., Masana M. I. Selective MT melatonin receptor Antagonists block melatonin-nediated phase advances of circadian rhythms // FASEB J. 1998. V. 12. P. 1211-1220.

9. Liu C., Weaver D. R., Jin X., Shearman L. P., Pieschl R. L., Gribkoff V. K., Reppert S. M. Molecular dissection of two distinct actions of melatonin on the suprachiasmatic circadian clock //Neuron. 1997. V. 19. P. 91-102.

10. Doolen S., Krause D. N., Dubocovich M. L., Duckies S. P. Melatonin mediates two distinct responses in vascular smooth muscle // Eur. J. Pharmacol. 1998. V. 345. P. 67-69.

11. Dubocovich M. L., Makowska M. Functional MT1 and MT2 melatonin receptors inmammals // Endocrine. 2005. V. 27. P. 101-110.113

12. Воронков А. Э., Иванов А. А., Баскин И.И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Изучение механизма связывания лигандов мелатониновых рецепторов человека методом молекулярного моделирования // Докл. Академии Наук. 2005. Т. 403. № 3. С. 409-413.

13. Groll С. J., Jansen J. М. The high affinity melatonin binding site probed with conformationally restricred ligands — II. Homology modeling of the receptor // Bioorg. Med. Chem. 1996. V. 4. P. 1333-1339.

14. Zlotos Darius P. Recent Advances in Melatonin Receptor Ligands // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2005. V. 338. P. 229-247.

15. Dubocovich M. L. Agomelatine targets a range of major depressive disorder symptoms. // Curr. Opin. Invest. Drugs. 2006. V. 7. P. 670-680.

16. Sumaya I. C., Masana M. I., Dubocovich M. L. The antidepressant-like effect of the melatonin receptor ligand luzindole in mice during forced swimming requires expression of MT2 but not MTI melatonin receptors // J. Pineal. Res. 2005. V. 39. P. 170-177.

17. Rivara S., Мог M., Lorenzi M., Lodola A., Plazzi P. V., Spandoni G., Bedini A., Tarzia G. MT selective receptor antagonists: design and structure activity relationships // ARKTVOC. 2006. VIII. P. 8-16.

18. Garratt P. J., Jones R. Tocher D. A. Sugden D. Mapping the melatonin receptor. 3. Design and synthesis of melatonin agonists and antagonists derived from 2-phenyltryptamines // J Med Chem. 1995. V. 38. P.1132-1139.

19. Tsotinis A., Panoussopoulou M., Hough K., Sugden D. Synthesis and biological evaluation of new disubstituted 6,7,8,9-tetrahydropyridol,2-a.indol-10-yl ethylamido melatoninergic ligands // Eur. J. Pharm. Sci. 2003. V. 18. P. 297-304.

20. Tsotinis A., Panoussopoulou M, Sivananthan S., Sugden D. Synthesis of new tricyclic melatoninergic ligands // II Farmaco 2001. V. 56. P. 725-729.

21. Sugden D., Davies D. J., Garratt P. J., Jones R., Vonhoff S. Radioligand binding affinity and biological activity of the enantiomers of a chiral melatonin analogue // Eur. J. Pharmacol. 1995. V. 287. P. 239-243.

22. Зефирова О. H., Зефиров Н. С. Физиологические активные соединения, взаимодействующие с глутаматными рецепторами // ЖОрХ. 2000. Т. 36. С. 1273-1300.

23. Daniel Н., Graeme R. М. Classification and nomenclature of 5-HT receptors: a comment on current issues // Behav. Brain Res. 1996. V.73. P. 263-268.

24. Hoyer D., Martin G. 5-HT Receptor Classification and Nomenclature: Towards a Harmonization with the Human Genome // Neuropharmacology. 1997. V. 36. P. 419-428.

25. Uphouse L. Multiple Serotonin Receptors: Too Many, Not Enough, or Just the Right Number? //Neurosci. Biobehav. Rev. 1997. V. 21. P. 679-698.

26. Blier P., de Montigny C. Current advances and trends in the treatment of depression // Trends Pharmacol. Sci. 1994. V. 15. P. 220-226.

27. Fletcher A., Cliffe I. A., Dourish С. T. Silent 5-HTiA receptor antagonists: utility as research tools and therapeutic agents // Trends Pharmacol. Sci. 1993. V. 14. P. 441-448.

28. Hamon M. Neuropharmacology of anxiety: perspectives and prospects // Trends Pharmacol. Sci. 1994. V. 15. P. 36-39.

29. Nowak M., Koaczkowski M., Pawowski M., Bojarski A. J. Homology Modeling of the Serotonin 5-HTIA Receptor Using Automated Docking of Bioactive Compounds with Defined Geometry // J. Med. Chem. 2006. V. 49. P. 205-214.

30. Dukat M., Mosier P. D., Kolanos R., Roth B. L., Glennon R. A. Binding of Serotonin and Nl-Benzenesulfonyltryptamine-Related Analogs at Human 5-HT6 Serotonin Receptors: Receptor Modeling Studies // J. Med. Chem. 2008. V. 51. P. 603-611.

31. Melis C., Chau P.-L., Price K. L., Lummis S. C. R., Molteni C. Exploring the Binding of Serotonin to the 5-HT3 Receptor by Density Functional Theory // J. Phys. Chem. 2006. V. 110. P. 26313-26319.

32. Zifa E., Fillion G. 5-Hydroxytryptamine receptors // Pharmacol. Rev. 1992. V. 44. P. 401458.

33. Shepheard S., Edvinsson L., Cumberbatch M., Williamson D., Mason G., Webb J., Boyce S., Hill R., Hargreaves R. Possible antimigraine mechanisms of action of the 5HT1F receptor agonist LY334370 // Cephalalgia. 1999. V. 19. P. 851-858.

34. Delphine S. D., Francis С. C., Petrus J. P. G-protein activation at 5-HT1A receptors by the 5-HT1F ligand LY334370 in guinea-pig brain sections and recombinant cell lines // Br. J. Pharmacol. 1998. V. 124. P. 283-290.

35. Gawel M. J. The newtriptans // Can. J. Clin. Pharmacol. 1999. V. 6. P. 20-24.

36. Salonen R. Naratriptan // Int. J. Clin. Pract. 1999. V. 53. P. 552-556.

37. Xu Y.-C., Schaus J. M., Walker C., Krushinski J., Adham N., Zgombick J. M., Liang S. X., Kohlman D. Т., Audia J. E. N-Methyl-5-tert-butyltryptamine: A Novel, Highly Potent 5-HT1D Receptor Agonist // J. Med. Chem. 1999. V. 42. P. 526-531.

38. Parsons A.A., Valocik R., Koster P., Raval P.,.Gagnon R., Tilford N., Feuerstein G. Effects of the Novel Antimigraine Agent, Frovatriptan, on Coronary and Cardiac Function in Dogs // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. V. 32. P. 995-1000.

39. Vangveravong S., Nichols D. E. Stereoselective Synthesis of trans-2-(Indol-3-yl)cyclopropylamines: Rigid Tryptamine Analogs // J. Org. Chem. 1994. V. 60. P. 3409-3413.

40. Vangveravong S„ Kanthasamy A., Lucaites V. L., Nelson D. L., Nichols D. E. Synthesis and Serotonin Receptor Affinities of a Series of trans-2-(Indol-3-yl)cyclopropylamine Derivatives // J. Med. Chem. 1998. V. 41. P. 4995-5001.

41. Grella В., Teitler M., Smith C., Herrick-Davis K., Glennon R. A. Binding of p-Carbolines at 5-HT2 serotonin receptors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. V. 13. P. 4421-4425.

42. Hamprecht D., Micheli F., Tedesco G., Donati D., Petrone M., Terreni S., Wood M. 5-HT2C antagonists based on fused heterotricyclic templates: Design, synthesis and biological evaluation // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. V. 17. P. 424-427.

43. Hedner E., Sjogren M., Frandberg P.-A., Johansson Т., Goransson U., Dahlstrom M., Jonsson P., Nyberg F., Bohlin L. Brominated Cyclodipeptides from the Marine Sponge Geodia barretti as Selective 5-HT Ligands // J. Nat. Prod. 2006. V. 69. P. 1421-1424.

44. Kilpatrick G. J., Bunce К. Т., Tyers M. B. 5-HT3 receptors // Med. Res. Rev. 1990. V. 10. P. 441-475.

45. Butler R., Hill J. M., Ireland S. J., Jordan С. C., Tyers M. B. Pharmacological properties of GR38032F, a novel antagonist at 5-HT3 receptors // Br. J. Pharmacol. 1988. V. 94. P. 397-412.

46. Liberman M. A., Howe S., Lane M. Ondansetron versus placebo for prophylaxis of nausea and vomiting in patients undergoing ambulatory laparoscopic cholecystectomy // Am. J. Surg. 2000. V. 179. P. 60-62.

47. Swain C. J., Baker R., Kneen C., Moseley J., Saunders J., Seward E. M., Stevenson G., Beer M., Stanton J., Novel K. W. 5-HT3 antagonists. Indole oxadiazoles // J. Med. Chem. 1991. V. 34. P. 140-151.

48. Khorana N., Smith C., Herrick-Davis K„ Purohit A., Teitler M., Grella В., Dukat M.,. Glennon R. A Binding of Tetrahydrocarboline Derivatives at Human 5-HT5A Receptors // J. Med. Chem. 2003. V. 46. P. 3930-3937.

49. Glennon R. A. Higher-End Serotonin Receptors: 5-HT5, 5-HT6, and 5-HT7 // J. Med. Chem. 2003. V. 46. P. 2795-2812.

50. Fozard J. R., Mobarok А. Т. M. Ali Blockade of neuronal tryptamine receptors by metoclopramide // Eur. J. Pharmacol. 1978. V. 49. P. 109-112.

51. Derkach V., Surprenant A., North R. А. 5-НТз receptors are membrane ion channels // Nature. 1989. V. 339. P. 706-709.

52. Smith W. L, Alpliin R. S., Jackson С. В., Sancilio L. F. The antiemetic profile of zacopride // J. Pharm. Pharmacol. 1989. V. 41. P. 101-105.

53. Smith W. W., Sancilio L. F., Owera-Atepo J. В., Naylor R. J., Lambert L. Zacopride a potent 5-HT3 antagonist// J. Pharm. Pharmacol. 1988. V. 40. P. 301-302.

54. Fozard J. R. MDL 72222: a potent and highly selective antagonist at neuronal 5-hydroxytryptamine receptors // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1984. V. 326. P. 3644.

55. Bermudez J., Dabbs S., King F. D. 5-Hydroxytryptamine (5-HT3) receptor antagonists. 3. Ortho-substituted phenylureas // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 1932-1935.

56. Richardson B. P., Engel G., Donatsch P., Stadler P. A. Identification of serotonin M-receptor subtypes and their specific blockade by a new class of drugs // Nature. 1985. V. 316. P. 126-131.

57. Bermudez J., Dabbs S., Joiner K. A., King F. D. 5-Hydroxytryptamine (5-НТз) receptor antagonists. 2. 1-Indolinecarboxamides // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 1929-1932.

58. Bermudez J., Fake C. S., Joiner G. F., Joiner K. A., King F. D., Miner W. D., Sanger G. J. 5-Hydroxytryptamine (5-НТз) receptor antagonists. 1. Indazole and indolizine-3-carboxylic acid derivatives // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 1924-1929.

59. Medicinal Chemistry: Principles and Practice. Royal Soc. Chem. Cambridge UK. 1994.

60. Fukuda Т., Setoguchi M., Inaba K., Shoji H., Tahara T. The antiemetic profile of Y-25130, a new selective 5-HT3 receptor antagonist // Eur. J. Pharmacol. 1991. V. 196. P. 299-305.

61. Haga K., Inaba K., Shoji H., Morimoto Y., Fukuda Т., Setoguchi M. The effects of orally administered Y-25130, a selective serotonin3-receptor antagonist, on chemotherapeutic agent-induced emesis // Jpn. J. Pharmacol. 1993. V. 63. P. 377-383.

62. Robertson D. W., Lacefield W. В., Bloomquist W., Pfeifer W., Simon R. L., Cohen M. L. Zatosetron, a potent, selective, and long-acting 5HT3 receptor antagonist: synthesis and structure-activity relationships //J. Med. Chem. 1992. V. 35. P. 310-319.

63. Langlois M. and Fischmeister R. 5-HT4 Receptor Ligands: Applications and New Prospects // J. Med. Chem. 2003. V .46. P. 319-344.

64. Bennasar M.-L., Zulaica E., Lopez M., Bosch J. Studies on the synthesis of akuammiline-type alkaloids. Construction of the hexahydro-l,5methanoazocino3,4-b.indole fragment // Tetr. Lett. 1988. V. 29. P. 2361-2364.

65. Bennasar M. -L., Alvarez M., Lavilla R„ Zulaica E., Bosch J. General method for the sinthesis of bridged indole alkaloids, nucleophilic addition of indoleacetic ester enolates to N-alkylpyridinium salts // J. Org. Chem. V. 55. 1990. P. 1156-1168.

66. Bennasar M. -L., Zulaica E., Torrens A., Perez A., Bosch J. Nucleophilic addition of 2-indolylacyl anion equivalents to N- alkylpyridinium salts // Tetr. Lett. 1990. V. 31. P. 18931896.

67. Foms P., Diez A., Rubiralta M., Solans X., Font-Bardia M. Synthetic applications of 2-(l,3-dithian-2-yl)indoles VI. Synthesis of 20-epidasycarpidone // Tetrahedron. 1996. V. 52. P. 35633574.

68. Aurrecoechea J. M., Gorgojo J. M., Saornil C. A Concise Approach to 2-Azabicyclo3.3.1.nonane Derivatives from an Acyclic Precursor // J. Org. Chem. 2005. V. 70. P. 9640-9643.

69. Rubiralta M., Torrens A., Reig I. Synthetic Application of 2-(l,3-Dithian-2-yl)indoles.l,2 A New Synthetic Approach to Strychnos Alkaloids // Heterocycles. 1989. V. 29. P. 2121-2133.

70. Harris M., Besseleievre R., Grierson D. C., Husson H.-P. 2-Cyano A3 Piperidines III: Total Synthesis of (±) 20-Epiuleine // Tetr. Lett. 1981. V. 22. P. 331-334.

71. Bennasar M.-L., Torrens A., Rubiralta M., Bosch J. Synthesis and reactivity of 2-(l,3-dithian-2-yl)indoles II Synthesis of 2-acylindole derivatives // Heterocycles. 1989. V. 29. P. 745752.

72. Amat M., Perez M., Llor N., Martinelli M., Molins E., Bosch J. Enentioselective formal synthesis of uleine alkaloids from phenylglycinol-derived bicyclic lactams // Chem. Comm. 2004. P. 1602-1603.

73. Amat M., Linares A., Bosch J. A new synthetic entry to pentacyclic strychnos alkaloids. Total sinthesis of (±)-tubifolidine, (±)-tubifoline, and (±)-19,20-dihydroakuammicine // J. Org. Chem. 1990. V. 55. P. 6299-6312.

74. Bennasar M.-L., Roca Т., Garcia-Diaz D. A New Acyl Radical-based Route to the 1,5-Methanoazocino4,3-6.indole Framework of Uleine and Strychnos Alkaloids // J. Org. Chem. 2008. V. 73. P. 9033-9039.

75. Magnus P., Sear N. L., Kim C. S., Vicker N. Studies on the Synthesis of Strichnos Alkaloids. A New Entry into the Azocino4,3-b.indole Core Structure and Related Studies // J. Org. Chem. 1992. V. 57. P. 70-78.

76. Ergun Y., Patir S., Okay G. Synthesis of the Azocino4,3-b.indole Core Structure for the Synthesis of Strychnos Alkaloids //J. Heterocyclic Chem. 2002. V. 39. P. 315-316.

77. Patir S., Rosenmund P., Gotz P. H. A New Synthetic Route to the Teracyclic Framework Strychnos Alkaloids via Intramolecular Aldol Reacion // Heterocycles. 1996. V. 43. P. 15-22.

78. Ohshima Т., Xu Y., Takita R., Shimizu S., Zhong D., Shibasaki M. Enantioselective Total Synthesis of (-)-Strychnine Using the Catalytic Asymmetric Michael Reaction and Tandem Cyclization // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. P. 14546-14547.

79. Schmitt M. H., Blechert S. A New Cationic Domino Process to (±)-Uleine // Angew. Chem. Int. Ed. 1997. V. 36. P. 1474-1476.

80. Jiricek J., Blechert S. Enantioselective Synthesis of (-)-Gilbertine via a Cationic Cascade Cyclization//J. Am. Chem. Soc. 2004. V. 126. P. 3534-3538.

81. Bonjoch J., Casamitjana N., Gracia J., Ubeda M.-C., Bosch J. The Fisher Indolization of 2-azabicyclo3.3.1.nonan-7-ones. A new entry to the dasycarpidan ring system // Tetr. Lett. 1990. V. 31. P. 2449-2452.

82. Teuber H.-J., Tsaklakidis C., Bats J. W. Yersuche zur Synthese von Strychnopivotin und eine einfache Synthese des Isochinuclidin-Gerusts // Liebigs Ann. Chem. 1992. P. 461-466.

83. Amat M., Sanfeliu E., Bonjoch J., Bosch J. Synthesis of 2-azabicyclo3.3.1.nonan-3,7-diones and their Fischer indolization // Tetr. Lett. 1989. V. 30. P. 3841-3844.

84. Кадзяускас П. П., Буткус Ю. А., Васюлите Н. В., Аверина Н. В., Зефиров Н. С. Синтез индолов, скондесированных с бицикло3.3.1.нонановым скелетом // ХГС. 1979. С. 315318.

85. Butkus Е., Berg U., Malinauskien J., Sandstrom J. Synthesis and Chiroptical Properties of Methanocyclooctab.indoles // J. Org. Chem. 2000. V.65. P. 1353-1358.

86. Chen C., Lieberman D. R., Larsen R. D., Verhoeven T. R. Reider P. J. Synthesis of Indoled via a Palladium-Catalyzed Annulation between Iodoanilines abd Ketones // J. Org. Chem. 1997. V. 62. P. 2676-2677.

87. Asselin A. A., Humber L. G. Ethanocarbazolederivatives and antidepressant compositions // US Pat. 4.304.772. Chem. Abstr. 1982. P122632k.

88. Carvalho H. N., Dmitrienko G. I., Nielson К. E. Studies on the Regioselectivity of intermolecular Diels-Alder Cycloadditions of l-Methylpyrano3,4-b.indol-3-one and the N-Acetylated Derivative // Tetr. 1990. V. 46. P. 5523-5532.

89. Chin-Kang S., Jenn-Feng Y., Chin-Jung. Transfer of the R{l}C-N(tBoc)-CR{2} unit from 2,4-dihydropyrrolo3,4-A.indoles to dienophiles by Diels-Alder and retro-Diels-Alder reactions // Tetr. Lett. 1996. V. 37. P. 3487-3488.

90. Kurihara Т., Nasu K., Haginaga S., Mihara K. Reactions of pyrazolol,5-a.pyrimidine derivatives with nucleophiles. IV: Some reactions of l,4-dihydrocyclopen[b]indoles // Chem. and Pharm. Bull. 1984. V. 32. P. 4410-4418.

91. Berg U., Butkus E., Stoncius A. Stereochemistry of the reduction of bicycle3.3.1 .nonane-2,9-dione by complex hydrides // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1995. №1. P. 97-102.

92. Кост. А. Н., Юдин JI. Г., Будылин В. А., Абдулаев М. Р. Химия индола. XXV. Бромирование бензольного кольца алкилиндолов // ХГС. 1971. С. 1512-1527.

93. Жунгитеу Г. И., Будылин В. А., Кост А. Н. Новые препаративные синтезы в индольном ряду. Кишинев. Изд. Штиинца. 1983.

94. Буткус Э. П., Жилинскас А. И., Зефиров Н. С., Кадзяускас П. П. Реакции кетонов ряда бицикло3.3.1.нонана с сужением цикла//ЖОрХ. Т. 22. 1986. С. 871.

95. Eugenius Butkus, Ulf Berg, Arvydas Stoncius and Albinas Zilinskas. Chromatograpphic separation and absolute configuration of chiral methyl 2-oxobicyclo3.2.1.octane-6-carboxylate // Mendeleev Commun. 1995. P. 96-97.

96. Regits M. New Methods of Preparative Organic Chenistry. Transfer of Diazo Groups // Angew. Chem. Int. Ed. 1967. V. 6. P. 733-749.

97. Eaton P. E., Nyi K. 4.2.2.- and [3.2.2]Propellanes // J. Am. Chem. Soc. 1971. V. 93. P. 2786-2788.

98. Sparatore F. Indole cyclization of camphor phenylhydrazone. Isolation of interesting collateral products // Gazz. Chim. Ital. 1958. V. 88. P. 755-768.

99. Buu-Hoi N. P., Jacquignon P., Beranger S. Le comportement anormal dans la reaction de Fischer, des phenylhydrazones de quelques cetones bicycliques pontees; comparaison avec la reaction de Pfitzinger//Bull. Chem. Soc. France. 1968. P. 2476-2478.

100. White К. В., Reusch W. The synthesis of bicyclo2.2.2.octan-2-ones by sequential Michael reaction // Tetr. 1978. V. 34. P. 2439-2444.

101. Hagiwara H., Endou S., Fukushima M., Hoshi Т., Suzuki T. Autocatalytic Domino Michael Reaction Leading to Bicyclo2.2.2.octan-2,5-dione derivatives // Org. Lett. 2004. V. 6. N. 7. P. 1115-1118.

102. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир. 1976, 293 с.

103. Nishio Н. Fujii A. Nakata Y. Re-examination for pharmacological properties of serotonin-induced tachycardia in isolated guinea-pig atrium // Behav. Brain Res. 1996. Vol. 73. P. 301— 304.

104. Yoshida S. Watanabe T. Sato Y. Regulatory molecules for the 5-НТз receptor ion channel gating system // Bioorg. Med. Chem. 2007. V. 15. P. 3515-3523.

105. Bicyclo3.3.1.nonanes as synthetic intermediates. X. A Facile synthesis route to 7-hydroxytricyclo[4.3.1.0('3,7)]decan-2-one (7-hydroxyisotwistan-2-one) // Synth Commun. 1985. V. 15. P. 17-25.

106. Sheldrick G. M. (SHELXS-97). Program for the Crystal Structure Solution. Univ. of Gottingen, Germany, 1997.

107. Sheldrick G. M. (SHELXL-97). Program for the Crystal Structure Refinement; Univ. of Gottingen, Germany, 1997.

108. Титце JI., Аихер Т. Препаративная органическия химия. М.: Мир. 1999. 704 с.

109. Rubottom G. М. Gruber J. М. Reaction of trimethylsilylloxy-l,3-dienes with lead (IV) benzoate // J. Org. Chem. 1977. V. 42. P. 1051-1056.