Синтез производных пиррола из бета, гамма-непредельных карбонильных соединений и родственных им веществ через активированные циклопропановые интермедиаты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

БЕЛОРУССКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В. И.ЛЕНИНА

На правах рушписи

АЗЗУЗ Ала

УДК 547.512 + 742

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА ИЗ -НЕПРЕДЕЛЬНЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И РОДСТВЕННЫХ ИМ ВЕЩЕСТВ ЧЕРЕЗ АКТИВИРОВАННЫЕ ЦИКЛОПРОПАН) ВЫЕ ИНГЕРМЕДИАТЫ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Минск - 1990

Работа выполнена на кафедре органической химии Белорусского го судедст венного университета имени В.И.Ленина

Научный рую водит ель

доктор химических наук, профессор

шшюш о.г.

кавдидат химических наук, стщзпшй научный сотрудник СОРОКИН В.Л.

Официальные оппонента

доктор химических наук, ведущий науч.сотр. НИИ ФХП ЗВОНОК A.M. кандидат химических наук, ст.преподаватель ПШЕНИЧНЫЙ Г.В.

Ведущая организация Институт биоорг&нической химии

АН БССР

Защита состоится 25 декабря 1990 г. в 10 часов на заседании специализированного совета Д С56.03.04 при Белорусском государственном университете (220080, г. Минск, Ленинский пр., 4, Белгосуниверситет, Главный шрпус, аудитория 206).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белгосуниверситет а.

Автореферат разослан ноября 1У91) г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат химически* наук,

допенг „ :'V; В.И.ТНВОРСГЙЙ

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЖОТЫ Актуальность теш. Многие важные метода органического синтеза основали на осуществления последовагельноста реакций образования и раскрытия гарбоцвкла. Использование в качестве такого рода интермедиахов циклопропаношх производных имеет определенные преимущества. Преаде всего они связаны с возшкностью получения широкого 1фуга соединен^ циклопропана реакциями [1 + 2] циклоприсоединения или 1,3-элиминирова-няя, внутренним напряжением трехчленного цнкяа а сильным вяи-янием заместителей на регио- и стереоселекгивность реакций его расхитил. В последние десятилетия особое внимание привлекает химия активированных циклопропанов и, в частности, тшс называемых донорно-акцеиторншс циклопропанов, у которых в ви-цинаяьных полоне ¡глях кольца таеатся р-гэлекгронодонорный зд"-шщепторный заместители. Распитие напряженного трехчленного цикла в тгакшг соединениях, как правило, протекает регаоснецп-фично и в исключительно мягких условиях, что посяуаило осно-еой для разработка ряда ноеих эффективных методов синтеза бифункциональных, органических производных, кислород- и азот- , содержащих гетероцикяов. ■Ъ качестве предшественников актава-рованных циклопропанов обычно аспожзуются ы -непредельные карбонильные соединения или винило вые эфира:. Актуально изучение в таюм плане соединений других классов.

Цель работы состоит в ¡разработке кових катодов 'Получения производных пиррола различной степени замещений чга<ооноеэ доступных _уЗ -непредельных карбонильных 'сседййз:йй -и 'Некоторых родственных им по относительному расиогзййеикэ фуннйибнайь*-ных групп веществ с использованием реакций образования >з (раскрытия кольца донорно-акцепторных цикдопропакавых интершди-

асов. Выбор в качестве целевых объектов соединений ряда пиррола обусловлен важным практическим значением многих представителей этого класса веществ ж отсутствием в настоящее время удобных универсальных методов их получения.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование реакций аммиака и первичных аминов с продуктами Оромиро вания у},^ -непредельных карбонильных соединений, а также < 2-(1-этокси-2-брощтил)циклоалквнонаш-продукгами конденсации силиловых эфиров енолов с диэтилацеталем бромуксусного альдегида. Найдено, что аллиларилкетоны, ацетали р , у -непредельных альдегидов и у-бром-уЗ-алкокснпропилкетоны являются эффективными источниками получения Шфролов различной степени замещения. Показано, что в большинстве случаев эти реакции протекают через промежуточное образование соответствующих до-норно-акцепторных цйкяопропановых соединений.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Образование 1-замещенных 2-аршпшрролов в реакции первичных аминов с продуктами бромиро вания аллиларилкетонов N -бромсукцинимидом в мет аноле.

2. Синтез 1,3-диэвмещенных пирролов последовательностью реакций бромирования 1,1-диметил вдет алей р, у -непредельных альдегидов, снятия ацетаяьной защити- в образующихся даброМИДах и последующей гетероциклизации под действием первичных аминов.

... • 3. Синтез производных 2-арилпиррола, три- и тетраметилен-[ Ь] пиррола реакцией аммиака и первичных аминов с продуктами конденсации силиловых эфиров енольных форм арилметидкетонов я циклоалканов с диэтилацеталем бромуксусного альдегида.

Практическая ценность работы заключается в нахождения эффективных методов синтеза производных пиррола различной степени замещения и применение этих методов к получению практически полезных производных пиррола, не содержащих заместителей в оС~ положении пиррольного цикла.

Результаты диссертации представлялись на. Семинаре-совещании потребителей и производителей органических реактивов , Ереван, 1990 .и Научной конференции НИИ физико-химических пройдем и химического факультетаБелгосуниверситета, Минск, 1990 .

2.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 2.1. Синтез 2-аршшхрролов на аллиларилкетонов Аллиларидкетонн (-1а-г) получали о оумарным выходом 5665% в две препаративные стадии.

цйгсГ2о? 0

* 2а.-г Ча-Г

Х-Н(а), осн3 (5), Вг(г), СЦ&).

Соединения (За-&) синтезированы бромированаем N -брои-сукциншидом в метанола аллиларилкетонов а-г) , Кетоны (За-Ь) являются неустойчивыми соединениями и попытки выделить их в индивидуальном состоянии были безуспешны. Превращение кетонов (За-&) в пирролы (4а-д) осуществляли кипячением метаноль-ных растворов соединений (5а- 6) о первичными аминами. Выход 2-аршпгарролов (4 й-^) в расчете на походные соединения составил 48-54$ •

о

о ОСНз

НВ5/СН5ОЧ/25°С

йг ййНа/сНзОИ

4Я-Г

за-6

О

ЯМНа/СНаОН/Д

48-54%

*о-о

N

5 а-8

4а-? к

А: х=н, я = с«3 (а); х= осн3, 1исн3 (&); х = С1, к =с«3 (&);

х =н, я«с4н9Сг>; аг=н,'я« с6нусна (д). '

Показано,что реакция протекает через стадию 1,3-дегидро-галогенирования с образованием активированных к реакциям раскрытия трехуглеродного кольца 2-метоксицикдопропилкетонов (5а-6) . Активирующее действие вицинально расположенных р-йлекгронодонорной- алкоксияьной группы и ■¡тГ-элекгроноакцевтор-вой карбонильной группы заключается в содействии с иг стороны гетероциклическому разрыву близлежащей утлерод-утлеродной С1-С2 связи цикла. Так, при взаимодействии фенил 2-метокси-З-бромпропил)кетона (5а) с эквимолекулярном количеством метиламина в метаноле происходит образование соединения (5а) с близкой к исходному кет о ну (За) хроматографической подвижностью. Соединение (5а) неустойчиво и его не удается выделить в индивидуальном состоянии перегонкой или хроматографией, однако ПМР-спекгр сырого продукта содержит характерные мульти-плетные сигналы в области 0.8-1.6 м.д., совпадающие с таковыми для образца транс- 1-бекзоил-2-метоксипиклопропана ( 5 а ) , полученного встречным синтезом реакцией 1-бензоил-2-хяорциклопро-

пана С 6) о метипагом натрия в метаноле.

/Вг п о

{ Г сн,^На/сн>оНз Я ^ сн5ока /Дч^х^

РЬ^^^ОСНз РЬ-^^-^ОСН, РЬ С|

за 5 а б

Что касается механистической схемы превращения циклопро-паякетонов {5&-Ц в пирролы (4 а-^) , то, вероятно, следует сделать заключение об участии атома азота в качестве нуклеофила на стадии раскрытия трехчленного цикла, поскольку в противном случае в качестве промежуточных продуктов долины были бы образовываться устойчивые в основной среде 1,1-диме-тилацетаяи 4-оксоалквналей или соответствующие дигидрофураны:

2,2. Синтез 1-, 2- и З-эамещенных пирролов из ацетаяей

£ ,у -непредельных альдегидов Разработка методов превращения _уЗ,у -непредельных альдегидов пзгем функционализации кратной садзи через донорно-акцепторные циклопропаневые интермедиа?« открывает принципиальную возможность трансформации линейной структуры альдегида в разветвленный углерод-углеродный скелет пятичленного гетеро-

Аг"

оси," на

цикла:

V rt V А

¿V — <¡5

0 X H R X L

В качестве исходных субстратов наш были выбрани достаточно доступные и устойчивые диалкилацетапв ß>t \ -непредельных альдегидов. Днэтилацеталь винилуксусного альдегида (?) синтезировали по известным методикам реакций аллвлмагннйхло-рида с ортомуравьиным эфиром или самоноаденсвдаей этиовинило-вого эфира в присутствии солей ртути.

Кратную связь в соединении (?) бромироваян по обнчной методике при -б f -10°С в пенгаве и аавем осуществляли снятие защитной группа путем перемешивания реакционной массы с взбытиэм муравьиной кислот Данная последовательность реак-цвй выбрана во избежание возможной изомеризации j>f ^-непредельного альдегида в более устойчивый ы. ,ß -изомер.

6r 0£t Вг о

Ьга/с5Иц HCOOH/CgHia > fA4A()

Br

8

Br

Соединения (8) и (9) вследствие их малой устойчивости в Индивидуальном состоянии не выделяли и заключение о их структуре делали на основании данных спектров ПМР реакционных смесей после их обработки.

Реакция 3,4-дибромбутаналя с бензил- и н-бутиламином в

кипящем пентане в течение 0,5 - 1 ч протекает достаточно гладко с образованием целевых продуктов (40 а,5) с выходом 70$ и 50$ соответственно в расчете на исходный ацеталь винилуксуо-ного альдегида ( ) .

Данный метод без затруднений использовался для наработки N -бензилпиррола (Ю5) в количестве нескольких десятков грамм, В то же время нам не удалось осуществить превращения дибромида (9) в незамещенный пиррол (^ОЙ) его реакцией о аммиаком.

Высшие линейные гомологи ацет алей р, у -непредельных аяь-дегидов (-11 а-г) также могут быть трансформированы по аналогичной схеме в замещенные пирролы. Соединения ('И а - г) синтезировали по известной методике, исходя из доступных аикал-(2-мето кси-З-хлорпропил)катонов (И а - Г) .

6г о

Ц -юа-6

О 0СН3 0

^осн

11А1Щ

А2 9-Г

осн3

0СЦ5

-Иа-Г

Я=С1Н5(а), с3Н7(5),

Взаимодействие соединений (-И а-г) о бромэм и снятие защитной группы осуществляли в тех же условиях, что и аналогичные превращения при получении соединения (9) :

Г

чоск»

Кипячение раствора ^ -дибромальдегида (^5) и избытка метиламина в пентане в течение 1 ч привело к образованию смеси 1,2- и 1,3-дизвмещенных пирролов (45<Г)и в со-

отношении 3:1.

Соединения ('(йб) и Об 8) , вследствие близости их физико-химических свойств, разделить не удаюсь и соотношение изомеров определили по соотношению интегральных интенсивноо-тей в спектре ПМР продукта после его выделения колоночной хроматографией. При использовании в данной реакции первичных аминов с более объемистыми алкильными радикалами (бензиламин,

н-бутиламин) образуются исключительно 1,3-дизвмещенные пирро-лы (4? .

Ш

сн3 «б"

СН3 •165

' - Ю-

6г О •ЙА-Г

I

Й^СгНу, И'.с^ЦСИ» Я»с»Н»,с4Н»(5); Ц«с,Н,, , С6Н5СН2 (в); **с4»»9» Л'а^НвСНа (г); 1ис,н15г ц', <:<;%(% (д).

Рассмотренная выше реакция открывает удобный путь к 3-з вмещенным пирролам, по окольцу 1-бензшпщрролы (а, ^ - ^) легко дебензилируются до соответствующих Н-Н производных ОЗя-й).

Превращение р ,у -диброМалканапей О^а-г) в замещенные пирролы (^а.-^) под действием соответствующих первичных а?,я- ■ нов может осуществляться по нескольким альтернативным механизмам, выбор между шторыми в пользу наиболее вероятного в нао-тоящее время представляется затруднительным. Кроме того.образование смеои 1,2- и 1,3-дизвмещенных пирролов (-<5-16 б) в реакции ^.у-дабромгептанаяя^чБ) с метиламином указывает на возможность осуществления реакции как минимум по двум принципиально различным путям: о сохранением и перестройкой углеродного скелета. Вместе о тем, имеющиеся литературные данные о химичег с них свойствах ^.^-дигалогенкарбопильных соединений и полученные в настоящей работе результаты позволяют сделать определенные заключения о вероятной последовательности стадий данных превращений. Так, 4-бром-2-бутенель (19) , синтезированный по приведенной ниже схеме, при взаимодействии

н 1в

с бенаиламином в условиях получения пирро-лов^Э-а-^) из -дибромальдегидов(^а-г) приводит к Н-бенззшшрролу дшь о низким выходом.

и»,ас»/«,и ^^ 0 Б1М т/ссч

5%

+ Аругие продукты

Г •<0

Таким образом, соединение (49) на мэкет выступать в качестве основного промежуточного продукта в реакции дибромида (9, -Йа-г) с бензил амином и представляется вероятным первоначальное образование в данной реакции оснований Щиффа, 1

бг о

Шг

Г

6г Я

н

п1

Вг

«! »»а

Ьг I

9, Ца-г

2.03.-$

ег

Г

К

О»

40 & $,413.-%

Пространственная сближенность атома азота в промежуточном -12-

соединении (20и атома углерода 0-4 обуславливает предпочтительность нуклеофильного замещения через пятичленное циклическое переходное состояние атома брома, связанного о этим углеродным атомом. В дальнейшем циклический интермедиа; (2^-3) мокет превращаться в конечные цродуеты^оа^.^а-^) тривиальным путем, например, как изображено на приведенной выше схеме.

Образованию З-эамещенных пирролов в реакции

соответствующих -дибромалканалей (44 с первичны-

ми аминами должна предшествовать перестройка углеродного скелета молекулы. В этом случае внутримэлекулярному нуклеофиль-ному замещению атома брона при 0-4 в азометиновом иятермеди-авсе (20а-д) , очевидно, предшествует процесс 1,2-дегидрога-логенирования с образованием Л %р -ненасыщенного азометина (22 а- . Инициированное нуклеофильным присоединением к активированной двойной связи молекулы амина замыкание трехчленного цикла приводит к активированным вицинально расположенными алекгронодонорной аминогруппой и эле ксроно акцепторной аэометиновой группировкой производным циклопропана (23 а- д) . Последние обычным образом могут трансформироваться в замещенные дигидропирролы (24 по типу «инилциклопропан - цин-лопентеновой перегруппировки, отщепление молекулы амина от которых приводит к гоночным продуктам (4? а-ср.

И'ННг.

2оа-д

а

«не1

-Ы© К

НН1Р

а' ¡Г

— о'

Я'ННг

ъ

Я

В рамках предложенной гипотетической схемы образования 1,3-дизвмещенных пирролов находит простое объяснение преимущественное получение 1,2-диз амещенного циррола в реакции^ ,\-дибромаладег|1да (1чЪ) с пространственно наименее ваирудненным метиламином.

2.3. Синтез производных 2-феншццфрола, три- и тетра-метилен [¿] пиррола на основе триметилсилиловых ефиров енолов

Рассмотренные в предыдущих разделах методы получения пир-ролов, с учетом использованных подходов к синтезу исходных' р ,V-непредельных карбонильных соединений, можно отнести к цишгозациям типа ЗС + 10 + N . В этой связи представляла интерес разработка нового пути к ввмещенным пирролам через активированные циклопропаны, включаю него стадию объединения детх углеродных фрагментов. В случае использования в качестве ключевых промежуточных р -алкокои—У-бромкарбонильных

-14-

соединений см. раздел 2.1. представлялось целесообразным применение в качестве ^сходных веществ синтетических эквивалентов енолят-аниона (Д5) и о( -алшкси-^-бромэтильного кагиона(2()

о о О1 О

25

Полученный в соответствии с этой схемой 2-этокси-З-бром-пропип(фенил) кетой ( 1?) , как и соответствующий меток-сильный аналог ( 34) (см. раздел 2.1.), при взаимодействии с метиламином в мэтаноле гладко превращается в 1-метии-2~фэнилпиррол ( ЧЗ).

й'о

+ фк^*-

26

051 Иг, 0

27

дГзГГ- РКЛ>

I

СНз 4а

В то же время соединения (28 а - 6) , полученные на основе цикдопентанона, циююгекоацона и тетралона при взаимодействии с метиламином, бензиламином и анилином, приводят к соответствующим пирролвм с низким выходом. Значительно лучшие резуль- ' тахы в отношении выходов целевых продуктов (29а-были достигнуты при использовании двустадийной схемы синтеза, включающей взаимодействие циююшшанокоь ( 28 а-Ь ) с водным гидроксидом натрия и обработку образующихся при атом спиро-кетонов (30а-& ) метанольным раствором первичного амина.

Я'

ош, < 0 ОЙ

* * 28а-6

32 а-1

к1

30 а-6

О и

Л______ . сн»он/н+.

/ОС^Н? 'ОСИ]

зоа 31

28,Зо:гиН, = (а)5 = Н П-1, ЦЩ (&).

¿9: ПН, и5*сн3 (а); п«4, ^ = н, Я5- Сьн5сцг С^);

^ = = =сн5(П; п-2, = ^ = я? = <чн5(г); п«2, ИМ4**5 = п-2, --с^, --сн3 (жП

Следует также отметить, что в отличие от рассмотренных в предыдущих разделах реакций, которые не удавалось осуществить при использовании аммиака в качестве аминного компонента, соединение{2вступает в такого рода реакцию о водным раствором аммиака с образованием тетрагидроиндола (29^) с выходом 62$.

«.гйнаон/м

2. 2.5% КНз /М (^Х^

Н

На примере спиро[2,з]-1-этоксигептан-4-она (30а) была осуществлена обычная для активированных циклопропанов реакция кислотно-катализируемого метанолиза, приведшая к образованию с выходом 52$ 2-(2-метокси-2-этоксиэтил)-цикпопентан-1-она ( 31) в расчете наисходный силиловый эфир (32 а) , что подтверздает их образование в качестве ключевых интерме-диатов в процессе трансформации соединений (28а-&) в замещенные пирролы

ВЫВОДЫ

1. Найдено, что последовательность реакций сопряженного бромирования кратной связи аллиларилкетонов, 1,3-дегидрогало-генирования у -бром-^-метоксипропиларилкетонов и.раскрытия циклопропанового кольца в промежуточно образующихся 1-арил-3-метоксициклопропилкетонах под действием первичных аминов 1риводит с высоким суммарным выходом к 1-алкилзамещенным-0-зрипирролам.

о оа

(У4-

6т-

285

2. Показано, что £, у -дийроммасляный альдегид при взаимодействии о н-бутил- и бензилашнамн приводит с высоким выходом к соответствующим 1-эвмещенным пирролам и установлено, что реакция не включает стадию трано-1,2-дегидроброшрования исходного альдегида.

3.Раэработан новый эффективный метод получения 1,3-ди-ввмещенных пирролов на основе диметилацеталей ^ ,^-непредельных альдегидов линейного строения. Найдены условия, обеспечивающие высокую избирательность функционализацин ратной сшей и перестройка углерод-утлеродного скелета через стадию промежуточного образования активированных цикяопропановых соединений.

4. Установлено, что эффективным путем к соединениям пиррола, сочлененным в положении 2,3- с щшгопентановым и цикло-гексановым кольцами, являются реакции аммиака и первичных аминов с продуктами конденсации синиловых эфиров соответствующих цикло ал канонов с дизтилацеталем бромуксусного альдегида.

б. С использованием найденных методов синтезирован ряд труднодоступных ^-замещенных пирролов, которые могут явиться перспективными веществами, пригодными для получения электропроводящих полимерных материалов.

Основные положения диссертации опубликованы в работах:

1. Сорокин В.Л., Аззуз Али, Кулинкович^и.Г. Синтез 1-алкил-2-арилпирролов из арил(3-бром-2-метоксипропил)кетонов. Химия гетероциклических соединений. 1991.печати).

2. Аззуз Али, Сорокин В.Д., Кулинкович О.Г, Синтез производных три- и тетраметилен[Ь]пиррола на основе 2-{1-этокси-2-бромэтил)циклоанканов. Химия гетероциклических соединений. 1991. (В печати).

3. Кулинювич О.Г., Аззуз Али, Аль Мохана Надим, Ромашин Ю.Н., Сорокин В.Л. Ноше подходы к синтезу производных пиррола на основе активированных циклопропанов. Потребители и производители органических реактивов. Ярмарка идей. Семинар -совещание. Ереван. 1990. С. 9.

Подписано к печати .30.

Формат 60 х 84/16. Бумага тип. № 2.

Печать офсетная.. Объем 1,0 печ.л.

Тираж 100 экз. Заказ . Бесплатно. .

Отпечатано на ротапринте Б1У имени В.И.Ленина

220080, Минск, Бобруйская, 7.