Синтез, реакции и биологическая активность альфа-функционализированных производных четырехкоординированного фосфора тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

!Г,; УМ

з и

КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имевн В. 11. УЛЬЯНОВА-ЛЕНИИЛ

На правах рукописи

МИРОНОВ АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ

СИНТЕЗ, РЕАКЦИИ 12 БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ оС. -ФУНКЦИОНАЛ ИЗПРОСАИНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЧЕТЫРЕХКООРДИМИРОСА'ШОГО ФОСФОРА

02. 00. 08. — химия злгмеитоорганячееких соединений

Автореф2рат диссертации на соаснаяаз ученой степени кандидата химических наугс

КАЗАНЬ 1334

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и злемен-тоорганических соединений Казанского государственного университета имени В. И. Ульянова-Ленина.

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Р. А. Черкасов

доктор химических наук, профессор Г. А. Кутырев

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор В. И. Галкин

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор М. А. Пудовик

доктор химических наук, Н. А. Полежаева

Ведущая организация — Казанский государственный технологичес-

Защита диссертации состоится - 7" 19Э4 года

на заседании специализированного Совета К 053. 29. 02 по химическим наукам Казанского государственного университета имени В. И. Ульянова-Ленина (г. Казань, ул. Левина, д. 18, Бутлеровская аудитория).

С диссертацией ыох<но ознакомиться в Научной библиотеке Казанского государственного университета.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу:

420003, г. Казань, ул. Ленина, д. 18, КГУ, Научная часть.

Автореферат разослан 2 Ъ " , ¿¿¿У.-Л_1934 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

кий университет

кандидат химических на>к

- 3 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Для современной химии фоофероргачичесгах гоединений; одной из наиболее важных задач является разработка ко-)ых более доступных и удойных методов Синтека неописанных и уде «звестных фосфорорганических соединений, обладающих полезными свойствами, а также установление механизмов реакций у,х образовали, изучение их реакционной способности и биологических свойств.

Синтез и изучение свойств «-функционадизированных производных '(IV) - особенно содержащих в своем составе такие биогенные атомы, ísk 0.N и S -имеют как теоретическое, так и практическое значение. Многие представители й-функционализированных производных P(IV), шгоимер ef-гидроксифосфонаты и их аналоги, являются биологически активными соединениями. Среди них найдены препараты, которые широко используются б промышленности, сельском хозяйстве и медицине, fio этой причине синтез, разработка способов получения новых соединений этого класса и изучение их реакционной способности безусловно являются актуальными и перспективными.

Цель настоящего исследования состояла з разработке удобных и эффективных методов синтеза новых фосфорорганических соединений на основе м-функционализкрованных 0,N и S-производи»« P(IV), представляющих интерес с течки зрения биологической активности, а также в Подробном систематическом изучении качественных и количественных закономерностей реакций, лежащих в основе их получения.

Научная новизна работы и выносимые на защиту положения состоят в следующем: .

-впервые проведено систематическое исследование реакционной способности а-функционализированных производных четырехкоординиро-ванного фосфора, содержащих в своем составе биогенные атомы кислорода, азота и серк в реакциях с разнообразными элементоорганичес-кими реагентами, в результате второго разработаны удобные и эффективные методы синтеза сложных фосфорорганических молекул, обладающих потенциальной биологической активностью и другими практически полезными свойствами, и синтезированы широкие ряды таких соединений-. •

-с целью расширения возможностей введения атома серы в молекулу фосфорорганических соединений разработаны удобные метода фос-форилировакия серусодерхащик органических субстратов (изотиоцаана-тов,. тиохлораля, тиокарбамоилхлоридов, тиоуксусно'1 кислоты, су ль-

фенхлоридов, тшнилишнов), ПОЕБОЛЯЮЩИЭ с высоким выходом получать целевые продукты, труднодоступные другими методами.

- ка примерз реакций а-гидрокои- и с;-аминофссфонатов и феии-лизоцианатом впервые проведено количественное исследование влияния сложной фсюфороргаякчеокой группировки на находящийся в боковой цепи реакционный центр и показано, что объемистый и электрокоак-цэпторный фосфэроргаайчбский заместитель оказывает существенное Влияние нетолько на скорость, но и на мехзнизм реакции ..приводя в случае «-гидрокеифосфонатов к его инверсии от Ado до AdE-типа. Установлены факторы, обусловливающее такоэ влияние. - в ряду смешанная ангидридов тиокарбачиновой и гиофосфорной кислот облзоулена новая перегруппировка, протекающая с 1,3 OS миграцией тиофосфо-рильнсй группк.

Практическая значимость исследования заключается ь разработке удобных методов синтеза новых классов 50С; обладающей потенциальной биологической активностью и другими практически полезными свойствами, и обнаружении среди синтезированных веществ препаратов, обладающих выраженной фунгистатической, инсектицидной и антибактериальной активностью, что защищено соответствующими авторскими свидетельствами.

Объем й структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, содержит 31 рисунок, 17. таблиц'и состоит из введения,- четырех глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 130 наименований.

Первые две главы диссертации содержат обсуждение собственных результатов. Третья глава включает -..обсуждение результатов, исследования биологической активности синтезированных соединений.

Экспериментальная часть работы, включавшая описание проведенных синтетических, кинетических, спектральных и других экспериментов, приведена в четвертой главе - диссертации.

Апробация работы и публикации. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на чтогоеых конференциях КГУ (Казань, 199i, 1994 г), ÏX Международном симпэзиуке по химии фосфора (Санкт-Петербург,1993 г). По результатам работы опубликовано б статей в центральной печати, тезисы 2 докладов, получено 4 авторских свидетельства. >

Работа выполнена в"соответствии с координационным планом Академии каук- по химии элементоорганнческих соединений (М государственной регистрации 01.у.10030550).

- 5 -• СОДЕРЖАНИЕ РАБОТУ

• Взаимодействие «-гидрскси- и а-аминофосфонатоа с органическими

ивоциачатами.

Изучение реакций «-гидрокси- и а-алгасфосфскатсй с органическими диизоциаяатами показало, что, фосфорилироЕаяные карбиноли я амины достаточно легко присоединяются к диизоцианатам, образуя устойчивые аддукты состава 1:1 и 2:1 в вависимооти от- соотношения исходных реагентоЕ, Строение получение соединений доказывали ИК-, ЯМР 31Р и 1Н спектрами, состав подтверждали данными элементного анализа.

1:1

(Ю) гР-сносннкпк'со И I О К'

1 (а,б)

2:1

-> (Ю)£Р-СШСМН 1?"

(ТО)оР-СНОН + !?"(N00)2 О И'

(Ю^р-сшсмн

и I

О

2

2 Са-е)

1а:К» СэН7-и,' К'- СНз 'Нз

№

16^ СНз; . К'а С£К5,

К"г.-(СН2)б-;2а:1?« С2К5, Н,

26: Н* СНэ, Я'«5 С3Н7-ИВ0.

2в:й= СНз, 5?*= С2Н5.

№

Р^КМ 2г:1?з СНз, К'г. С2Н5,

■ 2д;К= СЯз, I?'- С3Н7-И8О, ге-.Еп С3Н7-Н, = СНз

1:1

(К.1)2Р-СНИНСНз + К'-(N03)? II I О РЬ

-> осте'-.МКС1-М- СН Р((Ж)2 I! I I II О СН3РЬ о

2:1

3 (а-в)

СН Р(0К')1> ¡11 I II О СНзРЬ о

4 (а-в)

3, 4 а: ¡Ь С2Н5; б: С5Н7-Н; к: СэН

- 6 г

К'« ^к-<о)-снз

С б

Реакции «-гидрскси- и й- ачинофосфонатов с феншизоцианатс протекают легко при комнатной температуре и приводят к образована кристаллических аддуктов с количественным выходом.

'и Г 9

■ 5~19 ' .

К'е Н, 5: 1?»СНз, 6:Я *С<гИ5. «СзН?, В'К.вСзНу-иао, вО+Нд, Ю.-й «СйЬ'д-иао, 11:Р «С5Нц. 22:1? аСзНц-изо, 13:1?-СеН1Э. 14:1? «С2Н5. К'вСбН5, 16:К вСНз, И' »С2Н5, «СНз, ГвСзНт-ИБ 17:П «С2Н5, К'-СН3) 18: И гСгНз^'а С2Н5, 49:К =СЭН7, 1?"»0Нз

о I}' ■ о р/ к"о

20 ' 32, ■

К'сН, ^'яСдИд-Н, 20: Рг СНз. 21:1?= С'гНз, 22: СзН?, 23:& СЭН7-ИЗ-24:Кг с4н0, 25:1?г С^д-изо, 28:'|?= С^Нд-втор, 27:О* с5н11, 28:!?» С5Н11-КЗО, СбН13"И

К'гСе'Нй, СНз. 30:{Ъ С2Н5. 31:1?= С3К7-Н 32:!?« СзН7-иао.

Кинетика и механизм присоединения и-гидрокси- и «-амиисфосфонатоз к феншшвоцианату В продолление синтетического исследования реакций а-гидроксш «-амянофосфонатов с фенилкзоцианатом нам представлялось важным 1 интэреслшм изучить кинетику и механизм этих реакций. Интерес обусловлен чисто практическими причинами: необходимостью гнать меха нивм для оптимизации.препаративных условий реакции. Подобные реакции являются весьма удобными моделями для теоретического изучение вл-1яш:я сложной фосфорорганической группировки на скорость и меха-нием реакций, протекающих в боковой цепи. Кинетическое кзучеии« реакций указанных фосфонатов и их нефосфорных аналогов с фениливо

О Р.'

(КО)?.Р-СН-ОН + РЙЫСО -

дазнатом изучали слектрофотсметрическим методом в эцетонитряле. Реакция протекает по общему второму порядку,- первому по каждому Из реагентов. Полученные константы и активационные параметры представлены в таблицах 1-3.

. Таблица 1.

Константы скорости и активационные параметры реакции гидроксиме-тилфосфокагов с фекиливоцианатсм в ацетонятриле; стерическиэ константы заместителей (И)2Р(0)СН2 у атома кислорода.

N Радикал' (kIi* lü5 л/моль.с) АН * ккзл Н021ТГ -CS* -вз

25°С 35°С 45°С 55°С 65°С ЭУ5.

1 СНз 2.00 2.88 4.27 6.75 6.13 6.8 57.2 3.07

г С2Н5 . 0.85 1.41 2.29 3.47 б. 50 9.0 51.5 3.31

3 с3н7-Н 0.47 0.85 1.48 2.40 4.07. 10.4 47.9 3.47

4 с3н7-ИЭО 0.28 0.55 1.05 1.78 3.24 11.8 44.3 3.61

5 С4Н0-Н 0.30 0.58 1.10 1.88 3.31 11.6 44.8 3.50

6 С4Н9-ИЗО 0.14 0.20 0.66 1.23 Z 34 13.6 39.7 3.81

7 с5н11-В 0.21 0.44 0.85 1.51 143 12.4 42.9 3.59

8 С5Нц-иао ■'•" 0.18 0.36 0.74 1.38 2.57 12.9 41.5 3.75

9 C6Hi3-H 0.18 0.35 0.72 1.35 2.51 12.8 41.9 3.76

10 (EtO^-CHOH 0 СбКз 7.59 8.32 10.00 11,21 12.89 2.0 70.7

. ■ ,. Таблица 2,

Константа скорости и активационные параметры реакции спиртов ROH с фенилизоцианатом.в среде ацетонитрила при различных температурах; сте^ические Rs- константы заместителей R у атома кислорода*

и Радикзл (кп* Юе л/моль.с) ан * ккал моль -AS' э.е.

25°С 35°С 45°С 55°С 55°С

1 СНз Л.11 0.39, 0.S7 1.70 3.984 16.1 36.2 1.51

2 С2Н5 "1.00 1.91 3.98 7.24 13,18 . 12.1 45.5 2.01

г> С?.Н?-изо 7.59 13.18 23.44 34.67 54.95 ' 9.0 51.7 2.51

4 C5H1J-H 5.50 10.(30 18.20 27.54 43.65 9.5 50.8 2.47

- 8 - /Таблица 3.

Константы скорости и актиЕационные параметры реакции бутиламиноме-тилфосфонатов (.ЧО^РСОСКгШ^Нд с фенилизоцианатом в среде ацето-Нитр&ла при различных температурах; стерические Р£-константы заместителей (ЕО)2Р(0)СНг у атома авота.

-к Радикал Г ..... ■ ....... к]г л/мслъ.с ЙН ' ккад моле -лз" э.е.

25°С ЗБ°С 4Б°С 55°С

1 СНз 6.31 Г.24 8.13 9.33 1.8 48.9 2.96

г СаН5 4.47 5.50 6.61 7.76 2.9 45.8 3.20

3 СзН?-Н 3.93 4.90 6.17 7.41 3.30 44,6 3;35

4 СзН7-изо 3.33 4.27 5.50 6.76 3.80 43.5 3.49

Б СдНа-н 3.39 4.37 5.62 6.76 3.90 43.1 3.48

6 С4Н9-ИЗ0 2.69 3.63 4.79 6.03 4.70 40.7 3.69

? С^Нд-ВТОр 2.63 3.47 4.68 5.89 4.70 41Д) 3,75

8 СБНЦ-Н 3.09 3.98 5.25 6.46 4.20 42.3 3.57

9 С5НИ-ЙЗО 2.88 3.80 4.90 6.31 4.30 41.9 3.63

10 СеН1э-н 2.88 3.80 4.00 6.17 4.40 41.0 3.64

11 (ЕШ) 2^-СН0Н 0 66Н5 0.31 0.63 1.26 2.24 12.1 20.2

..... ■

В результате проведенного нами подробного кинетического изучения было показано, что электроноакцеиторный и достаточно объемный фосфорорганцческий заместитель оказывает существенное влияние не только на скорость, но и нз механизм присоединения, приводя в случае гадроксифосфснатов к его инверсии.от согласованного Ас1ц до согласованного Ас1Е-типа.

У. -■$*. ¿. РН- N = 0 з О

<Г» ..

н-х

\

й- <1* <5-Рй-М я с = о л

Н ' о

\

ОНй

/

(Я0)£Р=0

РЬ- Мг=-С=0

Ц

-> продукт

х«о, ын

РЬ.- М—СаО.

■Ь I

"о

\

СН2

/'

(Ю;.гР=0 ■

-> ПРОДУ'СТ

Соответственно противоположным является и влияние заместителей а реакционных сериях а-гидроксифосфонатов и модельных нефосфо-рилированных спиртов. Установлено, что реакционная способность а-гидрокси и л- аминофосфонатов в этих реакциях контролируется сте-ричеоккм эффектом заместителей у атома фосфора и описывается соответствующими корреляционными уравнениями с использованием стер»-ческих 1?в-констант. Параметры уравнений представлены в таблице 4,

Таблица 4.

Параметры корреляционных уравнений типа

ки - Ло + А1*Ка (1)

для реакций тидроксифосфснатов, спиртов и амииофоофонатов с фенал-ивоцианатом в среде ацетонитрила при различных температурах.

•А0 А1 ■ Й Б НТт

(К0)2Р(0)СН20Н

1 25 0,007 ± 0.067 1.535 4 0.016 0.5996 0.011 б

2 35 -0.464 ± 0.012 1.327 ± 0.003 0.9999 0.002 9

3 45 -0.677 ± 0.040 1.107 ± 0,011 0,9996 0.008 9

4 55 -1.4454 0.045 0.912 1 0.012 0.9993 0.008 9

б 65 -1.801 ±0.036 0.745 ± 0.010 0,9293 0.007 9

КОН

• • в [25 -9.651 * 0.329 -1.798 ± 0.060 0.9909 0.048 4

7 35 -8.751 ± 0.116 -1.527 з 0.053 0.99В8 0.043 А

9 45 -8.240 ± 0.091 -1.426 ±0.042 0.9991 0.054 4

9 55 -7,752 * 0.064 -1.30Г ± 0.030 0 °°95 0,024 4

10 65 -7.131 4 0.088 -1.131 ±0.041 О'. 9937 о.пзэ 4

(И))2Р(0)СН2ННС4Н9 10

11 25 2.213 ±0.046 0.482 ± 0.013 0.398 ± 0.012 0.9570 0.010

12 35 2.02? Л 0.041 0.9966 0.009 10

13 45 1,812 4 0.024 0.307 ± 0.007 0.9931 0.005 10

14 55 1.667 ± 0.025 0.240 ± 0.007 0.9964 0.005 10

Серосодержащие д-функционализированкые фосфоиаты

Описанные выше реакции а-гидрокси- и а-ачинофссфонатов с органическими изсцианатамк, как оказалось, являются весьма простыми, удобными и эффективными методами синтеза новых сложных фосфороргн-нических молекул с атомами кислорода и азота - соответственно фос-форилированных уретаноа и мочевин. В этой связи нам кагадс«. логичным и перспективным•распространить эти'исследования на сернистые аналои? фосфорилироЕаиных спиртов и аминов - а-моркаптофосфо-каты - с целью разработка простого и удобного метода синтеза фос-форилированных тиокарбйматав.

- 10 - . .. . . .

"Однако, предпринятые нам» в этом направлении многочисленные попытки не позволили добиться келаемого результата из-за низкой устойчивости исходных меркаитофосфонатов, неоднозначности протекания реакций и обилия параллельных процессов в реакционной смеси; малой термодинамической стабильности конечных аддуктов. ; В тс же время, перспективность введения в молекулу такого "биогенного" атома» как сэра, побудила нас искать другие, обходные пути синтеза оерусодержзщих ог-фунационализированных фосфонатов, которые и представлены в настоящем разделе диссертации. Это, прежде воёго, реакции а-гидрокси- и а-шинофосфонатов с серусодерающи-ми реагентами.

В этой связи мы исследовали взаимодействие «х-гидрокси- и «-зминофосфонатов о о-фенилендиизотиоцианатом. Реакция протекает по обеим нзотиоцианатным группам легко при комнатной температуре и заканчивается через 20 ыин образованием кристаллических продуктов состава 1:1 или 2:1.

1:1

Ч,

'ОБ

(ТО)2РСНМНСНз С6Н5

ON.CS

34 а:{?а С2Н5 " 6:1?« С3Н7-Н В:К« С3Н7-И30

У

СНз о

ннсйс^ргонкоюг

снз о

ШСИС(РЬ)НЯ(ОК)2

Б ..

зв(а-в)

Взаимодействие а-гидроксифосфонагов с о-феиилендиизотиоцианатом протекает по аналогичной схеме. Однако только в случае диизоп-ропокоифосфорилметилкарбинода удалось выделить небольшое количество фосфорсодержащего продукта состава 1:1.

Близкими аналогами изоцианатов являются тионилимины, взаимодействие сг-гвдрокси- и а-аминофосфонатов с которыми было также исследовано нами.

Установлено, что реакция «-гидрсксифосфоиатов.с фэнилтийнили-мином протекает чрезвычайно вяло и все попытки ускорить реакцию путем добавления различных основных катализаторов не увенчались успехом. Нь удалось выделить дало в небольших количествах индиви-

- - 11 -•

дуальные продукты взаимодействия! таким Сбрааом, для осуществления предлагаемых резкий необходимо было активировать гетерокумулен путем введения электршсакцепторной группы.

.-С этой целью мы синтезировали ацетилтионилимин и исследовали его взаимодействие о а-гидроксифосфонатами. Реакцию проводили в бензоле, в атмосфере аргона. Взаимодействие протекает с образованием »идких продуктов присоединения по связи Я-З.

снон + скзс^гО --->

ОН' • ; О

С2Н5; Р'е И, С2Н5; 'СаНд;'

Хорошо известно, что сушьфенилхлориды являются превосходными сульфирушиш! агентами и весьма .удобны для введения атома серы а различные органические и элементоорганические молекулы. Известно такие, что продукты таких реакций часто проявляют высокую биологическую активность. :

С целью поиска новых биологически активных фосфорорганическич препаратов мы изучили взаимодействие а-гидрокси- и к-ачннофосфоиз-тоз с трихлормвтилсульфенилхлоридом, содержащим наряду с атомом . с#ра весьма' труппу.

Взаимодействие а-гидрокск- иа-амшюфосфонвдов о трихлорме-тилсульфенилхлоридом в растворе; бензола в присутствии триэтилзмина приводит к образованию а-дкадкоюифосфонилаЕкиловкх эфиров (36 а-г) ^амидов (37 а-г) трихлормотилсульфеиовой-кислоты.

" (с?.нз)зг ~

(Й0)2Р СНОН + С1БСС1з----> (ТО)оР СН0БСС13

О !?' , О Р'

86 а-г

за а-в К Я СНз " а: И'» Н, СеНб, в:Я" = СзН7-иго

30 Г Р. = С3Н?-н ;> = СНз

?6Н5 V СеН5

(ГО)2Р СНМНСНз + С15СС1з —--> (КО)гР СННСНз

о О КХЛз 37" а-г

((Ю)2р сно^нртз о г о о

35(з.б)

3? а: йп с2н5; • .

б: ч? = с3н7;

в: I? «•• с3н7-и8о;

Гг Я в СН2»СНСН£;

В продолжение поиска потенциально биологически активных веществ в ряду фсхзфор- серосодержащих соединений мы попытались также синтезировать тиолъный'аналог хлорофоса путем взаимодействия тиох-лораля с латркйдиалкилфссфитом.

Неакция сопровождается бурным разогреванием реакционной массы и заканчивается образованием нескольких веществ В зависимости от порядка смешения исходных реагентов.

. При добавлении тиохлорала к натрийдиэтилфрсфиту о последующей нейтрализацией реакционной смеси уксусной кислотой основным продуктом реаюции является 0.0-диэтил-5-(2,2-дихлорвияил)тиофосфат (38). При добавлении натрийдиэтилфосфита к тиохлоралю наряду с этим соединением образуется 2-диэтилфосфоно-2,2-дихлертиоуксусный альдегид (39).

сс1г» снзр10сгнь)2

^ 38

о

Дихлорвинилтиофосфат (38) был получен также встречным синтезом, путем взаимодействия триэтшгфосфита с тиохлсралем,

С01ЭСН5 | На0Р(0С2Н5)2

С1 —'СС1г Иа

0«Р(0С2К5)2

-КаС1

С2Н5С1

- 13 -

N -и S -функционализкрованиые производные диаякид-фссфзгов и тиофосфатов В продолжение помета удобных методов синтеза а-функциояализи-рованных серосодержащих SOC мы изучили реакции N-диалкилфосФорил-и тиофосфорилтиобензанилидов с уксусной, тиоукоусяой и трифторук-сусной кислотами.'

О

U

R'CY

путь J-

PhONPh , S-P(X)(OR)

YH

'39a

PhCNf4X)(0R)2 Л 396

путь 2

40

C-NPh 4 (R0)2P(X)SH

Ph

4î

PhC=NHPh ' Y-C(0)R'

; 'tî s

PhCNHPn + R'C-X-P£OR)s

■ y ;

PhONHPh S-P(X) (OR)2

YOCR

S | ii

PhCNHPh + R'C-D-P(0R)2 и и Y X 43

Х«0,5: УиО.Б; Р*еСН3. Процесс фосфорилироваиия'данных кислот можно представить двумя путями, один из которых предусматривает замещение тио(ди-тио)фссфатной группы под действием карбоновой кислоты, что приводит к образованию ангидрида (40). Далее следует замещение ацетильной группы под действием дитиофоефат-аниона с образованием тиобен-занилида (41) и 5-ацетилдитиофосфата (42).

В альтернативной схеме на первой стадии происходит протокиро-вание атома азота имидоилдитиофосфата (39а), далее следует замещение тиофосфорильной группы под действием ацил-аниона с образованием тиоСенэанилидз и тиофосфата (43). .Последний в условиях реакции изомеризуится в ('42) . '

Подтверждением первого пути является тот факт, что в процесса взаимодействия таутомероь (39а) и (396) с уксусной кислотой гуделен бэнзанилид, а ке тиобензанилид, образование которого предполагает путь 2. В случае с трифторуксусной кислотой наблюдается образование бензакклида и тисбензаиилида, т.е. молко бьио предположить

' - и - ..':

оба пути одновременно. В связи с этим представлялось интересным изучить возможность изомеризации (43) в (42) (при Х-Б. У-Б),

О перегруппировках сметанных ангидридов фосфорной и ., (тио)карбоновой кислот

В литературе отсутствуют способа получения смешанных ангидри-' дов фосфорной и тиокарбсновой кислот. Возможность получения целевых соединений с использованием хлорайгидридок тиокарбоновых кислот едер."яивается нестабильнсстьы последних, кроме того они являются чрезвычайно труднодоступными. -

Наиболее доступными из хлораягидридов тиокарбоновых кислот являются тиокарбамошклоридн. С целью синтеза смешанных ангидридов тиофосфориой и тиокэрбамшювой кислот нами изучены реакции Л,М-ди-этилкарбамоилхлорида с солями диалиилдитисфосфорной кислоты и 0.0-дкизопропмлтисфосфатом аммонии. рассмотрена способность образующихся ангидридов к перегруппировкам.

Взаимодействие диэтилдитиофосфата натрия и дшзопролилдитио-фосфата-аммония с М.Н-дизталтиокарбамоилллоридом осуществляли в безводном ацетоне или ацегонигркле. При этом с выходом 85-90Х выделены 0.0-диазкщювае эфиру 3-(Ы.М-диэтилтиокарбамоил)дитиофоо-форной кислоты (М). Методом ТСХ было показано, что образуется единственный продукт практически не нуядающийся в дополнительной счистке.

(Ю)2РЗа1- 4 (02!15)йМС01' •■■ Г , ,>

" ' 3 , '' -МС1 . • ■■■." 3 3

44 а,б ■, .

44 а: К * -С^Яб б: Р * СэН7~-йэс м - Яа;

В случае взаимодействия дииаопропилтисфосфата аммония с тко-карбамоилхлорвдом получена смесь продуктов 5- и О-ащширования: 0.О-диизонропиловых эфиров 3(М.М-диэтилкэдбамоил)тиофосфорной. (45) и О- (Н. ы-диэтилкарбамоил)тиофосфорной (46) кислот. .

' ■+ .■-..н4№0рг0сзн7-1)£' ---->

Б - N144.01

(С2Вб)^С»Р(Х'ЛН7- 1)2 + 1С2Н5)2ИС0Р(0СЗН7-Я2

И II ' . II II :.■■■■■

5 О 45 5.3 40

н

(С2Н5)2ИСЗР(0С3Н7-3)2 О Б 47

Хроматографированием на ионообменных смолах тиольный изомер (45) был выделен в чистом виде. ■.'■*..

При нагревании смеси изомеров (46) и- (48) быго зафиксировано образование дитиофосфата (47). Исследование изомеризации методом ЯМР 31-Р спектроскопии показало, что образование дитаофосфата (47) Обусловлено исчезновением изомера (4В). Таким образом, нами обнаружена новая перегруппировка смешанных ангидридов тиокарбачиновоА и тиофосфорной кислот, протекающая, с .1,3 О-S миградией тисфоофо-рольной группы.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Болькинство ив 120 синтезированных нами соединений прошли испытания на биологическую активность. &ыло найдено, что 1-диалкок-сифосфонилалкшювые эфиры трихдюрметилсульфеновой кислоты обладают антибактериальной, инсектицидной и фунгистзтической активностью. Диалкиловые зфирк S-трифторацетилдитиофосфсрной кислоты проявляют фунгистатическую гютизность. Амиды N-метил-N- (1-диалкоксифссфсрил-бензил)трихлорметилсульфеновой кислоты обладают выраженной фуигис-татической, инсектицидной и антибактериальной активностью, По своим показателям все перечисленные соединения превосходят применяемые коммерческие препараты. Учитывая высокую биологическую активность, сочетающуюся с"низкой токсичностью для теплокровных, что, защищено'соответствующими авторскими свидетельствами, испытанные препараты могут найти применение в медицине и ветеринарии в качестве противогрибковых и противобактериальных препаратов, а также в биологии.

выводи

: 1. Впервые проведено систематическое исследование реакционной способности а-функционализированкых производных четырехкоординиро-'ванного фосфора, содержащих биогенные атомы кислорода, азота и серы, в реакциях с разнообразными органическими субстратами, в результате которого разработаны удобные и эффективные методы синтеза новых классов ФОС, обладающих потенциальной биологической активностью и синтезированы широкие ряды таких соединений.

2. Впервые изучены кинетика и механизм присоединения а-гидрокси- и а-амиисфосфонатов к фенилизоцианату. Показано, что объемистая и электроноакцелторная фосфорорганическая группировка оказывает существенное влияние не только на скорость, но и на ме-

хачизм реакции, приводя в случае а-гидроксифосфонатов к его инверсии от AdM до AdE - типа. Выявлены факторы, обусловливающие такое влияние и определяющие реакционную способность iOC в данных реакциях .

3. Ка примере реакций фосфорилираванш серосодержащих органических субстратов (изотиоцианатов, тиохлораля, тиокарбамоидхдорм-дов, сулъфенилхлоридов, тиошлиминов и др.} разработаны удобные препаративные методы получения фосфор, серосодержащих соединений, позволяйте с высоким выходом синтезировать целевые продукты, труднодоступные с помощью других методов.

4. В ряду смешанных ангидридов тиокарбаминовой и тиофосфорной кислот обнаружена перегруппировка, протекающая с 1,3 0-S миграцией тиа|осфоршшнсй группы.

5. Среди синтезированных веществ обнаружены препараты, обладающие выраженной фунгастатической, инсектицидной и антибактериальной активностью, что защищено соответствующими авторскими свидетельствами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ диссертации ОПУБЛИКОВАНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:

1. Синтез фосфорорганических соединений, обладающих пестицид-ной активностью, на основе иьотиоцианатов / М.Г.Зимин, А.В.Миронов, Р.А.Черкасов, А.Н.Пудовик, Г.Л.Абрамова, Г.Б.Иванова // Тез. докл. Всесоюзного совещания: Химия и технология гетерокумулеков для производства химических средств защиты растений.- ВДНХ, Москва,1985.- С. 16. ■

2. Реакции гидрофосфорильных соединений и их солей с сульфи-ниланилинами / А.В.Миронов, М.Г.Зимин, Р.А.Черкасов, А.Н.Пудовик// Tea. докл. Конф. молодых ученых.- Уфа, 1985, 0.35.

3. О перегруппировке О.О-дииаопропид-О-^.Ы-дизтилтиокарбамо-шигиофоефзта / М.Г.Зимин., М.М.Афанасьев, А.В.Миронов, А.Н.Пудовик Ж.Общ. химии.-1981.- Т.51.- Вып.2,- С. 470-471.

4. О вгаимодействии с-фенилендиизотиоцианата с дибутилфосфи-нистой кислотой / М.Г.Зимин, А.В.Миронов, Р.А.Черкасов, А.Н.Пудовик// Ж.общ. химии.- 1985.- Т.55.- Вып.2.- С 452-453. .

5. Диалкиловые эфиры S-трифторацетилдитиофосфорной кислоты, обладающие фунгистатическсй активностью / М.Г.Зимин, Г.Х.Гильмано-ва, М.М.Афанасьев, А.В.Миронов, А.С.Киреева, А.Н.Пудовик// Авт. свидетельство.- Н 991719,- '1982.

6. 1-Диалкок.сифосфонилаькиловые эфиры трихлорметилсульфеновой

кислоты, обладающие инсектицидной, антибактериальной и фунгкстати-чоской активностью /М.Г..Зимин, А.В.Миронов, Р.А.Черкасов, А.Н.Пудовик, Л.В.Живова, В.И.Журавлева, Ж.В.Молодых, H.H.Анисимова, М.А.Кудрина// A.C. СССР,- N 1266160.- 1386.

7. 1-Диалкоксифосфонилалкиловыа эфиры трихлорметилсульфенозой кислоты, обладающие антибактериальной и фунгистатической активностью / М.Г.Зимин, А.В.Миронов, S.S.Молодых, Р.А.Черкасов, А.Н.Пудовик, H.H.Анисимова, М.А.Кудрина // А.С СССР N 1336528.

8. Амиды М-метил-Н-(1-диалшссифосфррилбенвил)трихлсрме,гил-сульфеясвой кислоты, обладающие антибактериальной и фунгистатичес-кой активностью / М.Г.Зимин, А.В.Миронов, Ж.В.Молодых, Р.А.Черкасов, Л.Н.Пудовик, H.H.Анисимова, М.А.Кудрина // A.C. СССР N3334633

9. Реакции диизопропилфссфита с сульфиниляминами / М.Г.Зимин, А.В.Миронов, Р.Г.Исламов, Г.А.Кугирев, А..4.Пудовик // Й. общ. химии,- 1988.- Т. 58.- Вил. 5.- С. 1024-1027.

10. Взаимодействие диизопропоксифосфорилизотиоцизната с иат-рийдиалкилфосфитами / Г.А.Кутырев, А.В.Миронов, Р.Г.Исламов, Р.А.Черкасов // Ж. общ. химии.- 1S93.- Т. 63.- Вып. 3.- С.633-636.

11. Кинетика и механизм присоединения ot-гидрокси- и а-амино-фосфонатов к фенйлизоцианату / Р.Д.Саяхов, A.b. Миронов, В.И.Галкин, Г.А.Кутырев, Р.А.Черкасов // Ж. общ. химии,- 1993.- Т. 63.-Вып. И,- С.. 2476-2485.

12. Стерический эффект заместителей в реакции гидроксиметил-фосфонатов с феншшзоцианаточ / Р.Д.Саяхов, А.В.Мироноз, В.И.Галкин, Р.А.Черкасов, Г.А.Кутырев, А.Н.Пудовик // Докл. АН.- 1S92.-Т. 325.- N 4.- С,746-74?.

Соискатель

Подписано к печати 16/У-94

Тир. 100 Зак. 133-94__

Лаборатория офсетной печати Казанского госпединститута 420015 г.Казань, ул.ПушкинаД.