Синтез, реакции и таутомерия дигидропроизводных имидазо[1,2-а]пиримидина и 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РІИ и»

1 З ДЕК

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. В.Н. КАРАЗІНА

Синтез, таутомерія та реакції дигідропохідинх імідазо[1,2-а]- та 1,2,4-триазоло[1,5-а]пірішідину

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат дисертації на здобуття наукового стулешо кандидата хімічних наук

Кагановськнй Олександр Семенович

Харків - 2000

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано на кафедрі органічної хімії Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіпа

НАУКОВИМ КЕРІВНИК -

доктор хімічних наук, доцент Десенко Сергііі Михайлович

(професор кафедри органічної хімії Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна)

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ -

доктор хімічних наук,

Шншкін Олег Валерійович

(науково-дослідницьке відділення лужно-галоідних кристалів НТК “Інститут монокристалів 11 АН України, директор, м. Харків)

кандидат хімічних наук, с.н.с. Яременко Федір Георгісвнч

(інститут фармакотерапії ендокріпіних захворювань, зав. відділом, м. Харків)

ПРОВІДНА УСТАНОВА -

Фізнко-хімічний інстіпут ім. О.В. Богатського НЛІІ України, відділ молекулярної структури і спектроскопії, м. Одеса

Захист відбудеться грудня 2000 р. о 1600 год. в ауд. 7-80 на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 при Харківському національному університеті ім. В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

З дисертацією можна ознайомитися в Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розіслано “ жовтня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат хімічних наук, доцент

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми: Протягом останніх 15-20 років помітно зростання гересу до хімії дигідропохідних азагетероциклів. Цс викликане, по-перше, тією нятковою роллю, яку представники цього класу відіграють в біоенергетиці ганізму, різноманітними видами фізіологічної активності, що визначають високу актичну значимість досліджень п даному напрямку. З іншого боку, гідрогстероциклічні системи цікаві з точки зору таких класичних питань оретичної органічної хімії як реакційна здатність, таутомерія, конформаційний аліз, особливості електронної будови дигідроароматичних систем. Характер цих облем істотно відрізняється від такого як в гетероароматичтгах молекулах, так і в сичених гетероциклах; їх розв’язання часто приводить до цікавих, часом сподіваних результатів. Виходячи з вищесказаного, розробка методів синтезу ігідроазогетероциклів, дослідження їх тонкої хімічної будови та хімічних астивостей є достатньо цікавою та актуальною науковою проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами:

Дана дисертаційна робота є складовою частиною планових досліджень федри органічної хімії Харківського національного університету: “Реакції отвміщуючих бінуклеофілів з ненасиченими карбонільними сполуками" (договір Ф4/308-97 від 22.09.97) і “Нові біологічно активні речовини та екологічно зпечні технології для медицини, сільського господарства і захисту матеріалів під опошкоджень" (відповідно до наказу Міністерства освіти № 37 від 13.02.97).

Мета роботи: Розробка методів синтезу, дослідження тонкої хімічної будови і мічних властивостей нових дигідропохідних імідазо[1,2-а]піримідину і 1,2,4-иазоло[Т,5-а)ліримідину. У зв'язку з поставленою метою вирішувалося декілька аємозв'язапих задач:

- синтез нових похідних дигідроазолопіримідинів з вузловим атомом азоту истоконденсацією ароматичних ненасичених кетонів з 2-аміно-4-фепілімідазолом, амінобснзшідазолом, 3-аміно-1,2,4-триазолом та 3-аміно-5-метилтіо-!,2,4-іиазолом;

- дослідження циклоконденсації 2-амінобензімідазолу з ароматичними ¡насиченими нітрилами, виявлення іі особливостей;

- встановлення будови синтезованих речовин, вивчення їх фізико-хімічних іастивостей;

- дослідження хімічних властивостей отриманих дигідроазолопіримідинів, іявлення особливостей їх взаємодії з електрофільними (окислювальними) ¡агентами, аналіз причип цих особливостей.

- дослідження імін-єнамінної таутомерної рівноваги в рядах шдроазолопіримідинів, аналіз чинників, що визначають її положення.

- вивчення взаємодії дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]-пиримідинів з тозилазідом.

Наукова новизна роботи:

- Вперте запропоновано метод синтезу дигідропохідшп імідазо[1,2-а]піримідину циклокондєнсацією 2-амшо-4-фенілімідазолу ароматичними неиасиченими кетонами або їх синтетичними еквівалентами.

- Виявлено залежність положення імін-єнамінної таутомерної рівноваги ві; характеру анельованого азольного ядра та замісників в дигідропіримідиновом; циклі.

- Вперше показано можливість окиснеиня дигідроімідазо[1,2-а]піримідинів д їх 6-гідроксизаміщених зі збереженням дигідроструктури піримідинового ЦИКЛ} показано, що причини їх стійкості до дегідратації носять стереохімічний характер.

- Виявлено нові напрями взаємодії аміноазолів з ненасиченими нітрилами.

- На основі аналізу електронної будови дигідропохідних азолопіримідинів т відповідних радикалів виявлено чинники, що визначають вплив азольного ядра н потенціали іонізації і приводять до реалізації альтернативних напрямів взасмод дигідроазолопіримідинових систем з окисними реагентами.

Практичне значення роботи: Запропоновано синтетичні підходи до нови похідних 5,8-дигідроімідазо[ 1,2-а]иіримідину, 1,4(4,5)-дигідропіримідо[ 1,2-; бензімідазолу та 4,7-дигідротриазоло[1,5-а]піримідшіу. Одержано 44 неописаних літературі сполуки. Проведено комп'ютерну оцінку спектру біологічної дії отримаич речовин. Знайдено сполуки, що мають високу нейролептичну активність при низькі токсичності.

Особистий внесок автора: полягає в здійсненні синтетичних експерименті аналізу спектральних характеристик отриманих сполук, обговоренні одержані результатів, а також участі в формулюванні висновків. Участь автора у робота виконаних в співавторстві, полягала в отриманні похідних імідазо[1,2-а]піримідип піримідо[1,2-а]бензімідазолу та 2-метилтіозаміщених 1,2,4-триазоло-[1,5-піримідину (публікації 1, 3, 7), аналіз впливу азольного циклу та замісників і положення імін-єнамінної таутомерної рівноваги (публікації 2,3,5,6), вивченні хімічних властивостей (публікація 4), вимірюванні та інтерпретації фізико-хімічн: характеристик (публікації 1-7), проведенні розрахунків (публікація 8).

Рентгеноструктурні дослідження виконано в ІНЕОС РАН (спільно з к.х Ліндеманом С.В.) та в НТК “Інститут монокристалів" НАН України, м. Харі (спільно з к.х.н. Баумером В.Н.). Дослідження фізіологічної активності бу здійснено спільно з к.х.н. Ліпсон В.В. та к.х.н. Горбенко Н.1. в Інстит; фармакотерапії ендокринних захворювань Міністерства охорони здоров’я Україї м. Харків. Автор вдячний також співробітникам ЮХ НАН України (м. Київ) та к.х Комихову С.О. за допомогу у вимірюванні ЯМР і мас-спектрів та науково керівнику - д. х. н. Десенку С.М. за допомогу, надану у постановці задач обговоренні одержаних результатів.

з

Апробація результатів дисертації: Результати дисертації було представлено і II міжнародній конференції молодих вчених “Актуальные тенденции в ¡ганическом синтезе на пороге новой эры" (С.-Петербург, 1999 р), на регіональної жференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (ніпропетровськ, 1999 р), школі молодих вчених “Органическая химия в XX веке” Москва, 2000 р), III міжнародної конференції “Electronic Processes in Organic Materials" (Харків, 2000 p.).

І Іублікації: Результати дисертації опубліковані в чотирьох статтях та чотирьох іірниках матеріалів і тез міжнародних та регіональних конференцій.

Структура та обсяг дисертації: Дисертація складається з вступу, шести >зділів, висновків, списку використаних джерел (139 найменувань) і містить 8 злюнків та 26 таблиць. Обсяг дисертації 153 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

АРОМАТИЧНІ ЗАМІЩЕНІ 5,6(5,8)-ДИПДРОІМІДАЗО[1,2-а|ПІРИМІДІІНУ ТА ДИГІДРОПІРИМІДОІІ,2-а]БЕНЗІМІДАЗО.ЛУ

Синтез та таутомерія 5,6(5,8)-дигілроімідазо[1,2-а|-пірішідппів

Цільові дигідропрохідні За-ж одержано конденсацією амінів 1, 4 з дрохлорндами основ Манніха (2а-в) або а,р-ненасиченими кетонами (2г-ж), яку /ло здійснено кип’ятінням розчинів еквімолярних кількостей вихідних речовин в -шеіилформаміді (ДМФА).

, 3, 5: а-в Я = Н, г-з, Я = С6Н5 и, к Я = 4-СІЬОСбН4 л Я = 4-(СНз)гНСйН4,

Я = 4-СІСбН4; а,г Я, - СбН5, б,д Я, - 4-СН3С6Н4, е,и Я, = 4-СН,ОС6Н4,

,з Яі - 4-02МС6Н4, ж Я, = 4-ВгСбН,, к-м Я, = СН3.

В 14 спектрах сполук 5 в таблетках КВг виявляються інтенсивні смуги ілентних коливань фрагменту -N1І-С~С- в області 1660-1690 см"1, що типово для охідних 1,4-дигидропиримідииу. У той же час, в спектрах игідроімідазопіримідинів 3 поглинання у вказаній області відсутнє. Це свідчить

про єнамінну (Л) будову похідних 5а,г,ж,к-м і відсутність цих форм у випадку речовин За-и (б твердій фазі). Будова сполуки Зе остаточно підтверджена з; допомогою рентгеноструктурного аналізу. При цьому було також доведене реалізацію такого напрямку конденсації, що відповідає утворенню 10 фенілзаміщенних будови 3, але не ізомерних сполук 3’. Цей висиової розповсюджено на всі сполуки За-и на основі зіставлення положення сигнал; протона імідазольного ядра в спектрах ПМР цих речовин.

В спектрах ПМР сполук За-и, 5а,г в розчинах ДМСО-сІ^ проявляютьс: сигнали протонів: ЫН-групи, ароматичних ядер, замісників г;

дигідропіримідинового циклу. При цьому спектри дигидропохідних 5а, характеризують індивідуальні сполуки (в межах чутливості спектроскопії Г1МР) відповідають єнамінній (А) будові. У випадку ж дигідроімідазопіримідинів За-сностерігається накладення спектрів таутомерів А і Б зі співвідношення! інтегральної інтенсивності сигналів, що відповідає вмісту дигідроформ А~15-25 %.

Відносну стабілізацію дигідроформ Б, яка спостерігається при переході ві дигідропіримідобешімідазолів 5 до дигідроімідоазопіримідинів 3, слід пов'язати більш вираженими я-акцепторними властивостями 2-бензімідазолільного фрагмент сполук 5 в порівнянні з 2-імідазолішшм в похідних 3. Відносно низы слектроноакцепторні властивості азольного ядра по відношенню до тг-систем молекул 3 виявилися також у значно меншій чутливості таутомерної рівновага л електронного характеру замісників К і в порівнянні з тим, що спостерігалася в ряд;: дигідропіримідобензімідазолів типу 5 та дигідротриазолопіримідинів 6.

б-Гідроксшаміщені 5,6-днгідроімідазо[1,2-а]пірпмідшіу

Дигідропохідні імідазо[1,2-а]піримідину виявили здатність до відпосі легкого гідроксилюваїшя по 6-му положенню біциклу. Даний процес відбувався іі| витримуванні метанольних розчинів сполук Зг,ж в атмосфері кисню. Утворені помітних кількостей гідроксизаміщених 6г,ж спостерігалося також нри сшгге: виділенні або кристалізації дигідроімідазопіримідинів 3 у разі здійснення вказані процесів за умов вільного доступу кисню повітря.

Х-Д

'-у-* 7гж

Заг;к біаід^к

З, 6, 7: а II = Н, г,ж Я Ріі; а,г Я = Н, ж Я = 4-Вг. *Проекція Ньюмена вздовж зв’яз С(5)-С(6) сполук 6г,ж.

ріі

н он

Мас-спектр сполуки 6г містить пік молекулярного іона з ш/г 365, що вказує збільшення при окисненні молекулярної маси на 16 одиниць. Спектри ПМР речові

V

,ж характеризуються наявністю сигналів ароматичних протонів, протонів ідазольного та дигідропіримідинового циклів, а також гідроксильного протона, їй цьому положення сигналів та характеристики спін-спінової взаємодії протонів эагменгу СН-СН(ОН) повністю аналогічні тим, що спостерігаються для вже томих гідроксизаміщеннх днгідроазолопіримідігаів, зокрема і для тих, структуру их доведено за допомогою РСА. Однією з особливостей сигналів даного загменту є близьке до 0 значеній віпінальної константи спін-спінової взаємодії ютонів 5-Н і 6-Н, що вказує на близьку до 90° величину відповідного диедрального та в переважаючому конформері. Можливість реалізації таких значень цього кута іше при діаксиальної орієнтації замісників в 5-ому та 6-ому положенні ігідроциклу дозволяє віднести отримані сполуки 6г,ж до тра//сч:юмернаго ряду.

Особливості стереохімії гідроксизаміщеннх дигідроімідазопіримідинів ізпосередньо виявились в їх хімічних властивостях. Так, для сполук 6г,ж, що є, по ті, ковалентними гідратами гетероароматичних імідазопіримідинів 7, можтта було б кати легкої дегідратації, що робить дещо несподіваним навіть сам факт виділення юлук 6г,ж з реакційного середовища. У той же час, такого процесу не [остерігалося як в умовах утворення сполук 6г,ж, так і при їх кип’ятінні в толуолі в щсутності я-толуолсульфокислоти або нагріванні вище температури плавлення.

Можливою причиною “аномальної" стійкості 6-гідроксизаміщених 6г,ж шуп виступати особливості їх стереохімії. Дійсно, близька до цисоїдної орієнтація ютона 5-Н і гідроксигрупи є несприятливою для реакції елімінування і може •руднювати її протікання. З мстою перевірки цієї гіпотези ми дослідили окиснстшя злекулярним киснем сполуки За. Єдиним продуктом реакції, здійсненої за тих же юв, що і окиснення сполук 6г,ж, виявилась речовина 7а. Відсутність у продуктах ¡акції гідроксипохідної 6а погрібно зв'язати з її швидкою дегідратацією в 8а в ювах реакції - процесом, який не спостерігався у випадку 5,7-дизамещсних іхідних 6г,ж. Сполука 6а відрізняється від 6г,ж наявністю у 5-му положенні іероциклу двох прогонів з альтернативною просторовою орієнтацією но дпошенню до гідроксильної групи. Таким чином, різниця в стабільності цроксипохідної 6а, з одного боку, і 6г,ж - з іншого, підтверджує гіпотезу про ’ереохімічпі причини стійкості 5,7-дізаміщених 6-гідроксиднгідро-азолопіримідинів ) реакцій дегідратації.

2-(а-Тієнільні) заміщені частково гідрованих похідних пірнмідо [ 1,2-а] бензшідазолу

Враховуючи потенційну фізіологічну активність частково гідрованих похідних ;олоніримідинів, особливий інтерес викликає пошук синтетичних підходів до їчонин цього ряду, що містять додаткові фармакофорпі групи. Нами розроблено гтод синтезу ди- та тетрагідропохідних піримідо[1,2-а]бензімідазолу,

що містять у 2-му положенні гетероциклу а-тієнільний замісник. Дигідропохідпі 9а-отримано конденсацією 2-амінобензімідазолу 4 з

а,Р-ненасиченими кетонами при кип’ятінні у ДМФА. Відновлення сполук 9а,б відповідні тетрагідропохідні 10а,б здійснено дією №ВН.і.

9,10: а Я = Н, 6Я = СН30, в Я = (СН3)2М, г Я = Р

В ГЧ спектрах речовин 9а-г в таблетках КВг спостерігаються інтенсивні смут валентних коливань групи С=И дигідропіримідинового циклу (1608-1614 см'1), я добре відокремлеіго від смуг інших скелетних коливань кон'югованих зв’язків С~ та С ~М гетероаро.матичшіх фрагментів і які відсутні в спектрах тетрагідропохідні 10. На відміну від спектрів своїх 2-арилзаміщеиих аналогів 5, ІЧ-спектри сполук 9а не містять смуг поглинання, характерних для існуючих в таутомерній формі дигідропіримідобензімідазолів 5, що свідчить па користь імінної (Б) будови щ речовин у твердій фазі.

Інформацію про рівноважний таутомершш склад сполук 10 в розчинах ДМС( (1б одержано з їх спектрів ПМР зіставленням інтегральних інтенсивності відповідних груп сигналів. Аналіз цих результатів дозволяє зазначити відносі стабілізацію імінних таутомерних форм Б сполук 9 у порівнянні з їх арилзаміщепими аналогами 5. Дане явище потрібно, насамперед, зв'язати з елегсгронодонорЕпгм впливом а-тієнільного замісника, оскільки в дигідроформах реалізується можливість його спряження з електроноакцепторними азометипоис групою та бензімідазольним фрагментом молекули. У той же час, рівноваж концентрація таутомерних форм Б в розчинах сполук 9а-г (50-55 %) поміті перевищує концентрацію цих таутомерів і у випадку речовин 5, електронодоиорним 2-метоксіарильним замісником (< 20 %). Можливою причинс додаткової стабілізації дигідроформи Б сполук 9, на наш погляд, можуть бу ефекти диференційованої сольватації.

Наявність у молекулах речовин 10а,б двох хіральних центрів передбач можливість утворення при їх синтезі як цис-, так і траис-ізомерів. Спектри Ш сполук 10 характеризують іпдагвідуальні речовини; ознаки додаткового подвосп сигналів у них відсутні. Величини КССВ .Ьн-на, J4h.ua(4,3... 11,5 Гц), які є типовиі для констант типу Jaa> вказують на діекваторіальпу орієнтацію замісників Я і II] в

шекулах цих речовин та дозволяють віднести їх до //мс-ізомерного ряду. Цис-руктуру сполуки 10а підтверджено за допомогою ядерного ефекту Оверхаузера: ідаткове опромінення на частоті резонансу протона 2-Н спричиняє зростання генсивності сигналу протона в 4-му положенні гетероциклу.

Циклокоііденсація 2-амінобензімідазолу з ароматичними иенасиченими

пітриламн

Реакція 2-амінобензімідазолу 4 з ненасичепими нітрилами Па-в, яка здійснена тяхом кип’ятіння розчинів вихідних речовин у метанолі з додачею пігіеридину, іивела до угворення сполук 12а-в.

11-16: а Я = Н, б Я = 4-СНзО, в Я = 4-С1

Інша картина спостерігалась при взаємодії аміну 4 з арилідсппохідними ютонігрнлу (реакція “а") і ціаноацетаміду (реакція “б"). Виявилося, ці реакції ютікають в молярному співвідношенні реагентів 2:1 та приводять до егоімідазолілаиіно)-заміщених 15а-в, 166. Зупинити реакцію на стадії 2-ііноніримідобензімідазолів Л не вдалося ні при зменшенні часу реакції, ні при ¡користанні 2-3-кратітого надлишку нітрилу.

Будову сполук 12, 15, 16 визначено за допомогою спектральних методів (ІЧ, МР та ЯМР ІЗС спектроскопія, мас-спектрометрія) і даних елементного аналізу, ік, наявність у мас-спектрах сполук 16а,в, 176 піків молекулярних іонів з пі// 378 6а), 414, 412 (16н, ізотопні піки) і 408 (176), з урахуванням знайденого вмісту ¡оту, однозначно вказує на участь в конденсаціях 2 молей амінобелзімідазолу, а ікож на “втрату" в реакції “б" групи ССЖНг.

Спектри ПМР речовин 15 (в ДМСО-сІс,) і 16 (в СОСІ.ч) в області резонансу ііфатичних протонів характеризуються наявністю сигналів протонів фрагменту СН-Н2. У спектрах як сполук 15а-в, так і сполуки 166 присутній уширепий

синглет двох ЫНСМу-протошн. Істотні для встановлення структури відмінності спектрах ПМР речовин 15, 16 спостерігаються в області резонансу ароматичні протонів. У випадку сполук 15 в цій області виділяються сигнали ЛА'ВВ'-систсм протонів М-незаміщеного бензімідазольного фрагменту. Навпаки, в спектрі ПМР 1( протони обох бензімідазольних ядер нееквівалентні (АВСО-системи), що свідчиг про наявність замісника у одного з атомів азоту імідазольного цикл Квазисимстричність бепзімідазолільного замісника в молекулах 15а,в виявляєтьс також в їх спектрах ЯМР 13С, які вказують на попарну еквівалентність о, о' та м, вуглецевих ядер цього фрагменту.

Спектр ПМР сполуки 166 в ДМСО-сіб с помітно ускладненим у порівнянні спектрами цих речовин, виміряніши в дейтерохлороформі. При цьому, в облас резонансу аліфатичних протонів, крім сигналів протонів фрагменту СН-СН? (ц були присутні і в спектрі в ДМСО-сіб), виявляються ще два дублети, віднесені пак до резонансу протонів СН-СН= таутомерної форми А. Співвідношенім інтегральні інтенсивностей відповідних груп сигналів відповідає співвідношенню концентрац таутомерів А:Г» ~ 45:55. Зсув рівноваги в сторону дигідроформ А, які спостерігається при переході від СОСЬ до ДМСО-сі,-,, потрібно зв'язати з відносно стабілізацією дигідроформ А за рахунок утворення водневих зв'язків N-11..0-Закономірним є і різниця в таутомерному складі розчинів в ДМСО-сіб сполук 15а-в, одного боку та 166 - з іншого: на відміну від 166 в молекулах 15а-в замісник у 2-л положенні шримідобензімідазольного гетероциклу має більш виражені електронодонорний характер.

Особливості конденсації 2-амінобешімідазолу с дибензоїлетиленом

Реакція 2-аміпобензімідазолу 4 з дибензоїлетиленом 17, яку здійснено шляхе кип’ятіння розчинів вихідних речовин в ДМФА, привела до утворення дві гетероциклічних продуктів 18 і 19 та дибензоїлетану 20.

Утворення в реакції 2-амінобензімідазолу з дибензоїлетиленом одночасі гетероароматичної похідної 18 та дибензоїлетану 20 вказує на протікання реакційній суміші окисно-відновних процесів за участю дибензоїлетиле (окисник) та дигідрогетероароматичної похідної А. Особливий інтерес виклика наявність у продуктах реакції монозаміщеного піримідобепзімідазолу 1 утворенню якого з інтермедіату А відповідає формальне елімінування молеку. бензальдегіду, що ставить питання про механізм взаємодії, яка вивчається.

Запропонований нами механізм перетворень ключового інтермедіату засмодії А базується на прийнятих на теперішній час поглядах на механізми еакцій окиснення гетероароматичних сполук; в межах запропонованої схеми еакції поясшосться утворення всіх її продуктів. Першого стадією процесу киснешія А, як і у випадку дигідроазинових систем, є перенос електрону до лектрофільної частки (дибензоїлетилену). Для катіон-радикалу (В), що утворю-гься) реалізуються вже два альтернативних напрями перетворень. Шлях “а" вляє собою “стандартний" напрям гетероароматизації -шлях послідовних про-есів депротонування та одпоелектронного переносу (дибензоїлетилен ири цьому ідиовлгосться в дибензоїлетан). З процесом депротонування може конкурувати ідщеплення бензоїльного катіону (шлях “б"), можливість реалізації якого ов'язана з “добрими" вихідними властивостями групи Р1іСО+ (на відміну від ІіСО- в альтернативному механізмі, який включає елімінування бензоїльного ірагменту безпосередньо з інтермедіату А (шлях “в”).

Для перевірки запропонованого механізму, ми здійснили взаємодію -амінобснзімідазолу 4 з дибензоїлстиленом 18 в присутності піперидипа, аявніеть якого мала б полегшувати процес елімінування бензоїльного катіону та нриятн протіканню шляху “б" взаємодії. Дійсно, додавання ліперндина до еакційної суміші привело до того, що сполука 19 стала головним етероциклічним продуктом реакції і її вихід зріс з 12 до 60 % Крім того, в еакціипій суміші фіксувалось утворення М-бензоїлтперидина 21 альтернативний продукт елімінування - бензальдегід - в реакційних сумішах був ідсутній), що є додатковим підтвердженням запропонованого механізму.

ДИГІДРОПОХІДШ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-а|-ПІРИМ1ДІШУ

Циклокондепсація 3-аміпо-1,2,4-трііазолт з ненасичсііпмн кетонами

З метою отримання нових похідних дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]-піримідину ційснено циклокопденсацію амінів 22,25 з ароматичними нснасиченими кетонами 3,26.

Вперше отримані сполуки 24б-д, 27а,в,с,ж ідентифіковано методами 14 і ПМ спектроскопії. При цьому визначено їх єиамішіу таутомерну будову (А) як в тверді фазі (дані 14 спектрів), так і в розчинах ДМСО-сіл (в межах чутливості спектроскої: ПМР). Таким чином, перехід від розглянутих вище дигідропохідш імідазопіримідину 3, в яких імінна таутомерна форма є більш стабільною, до азааналогів - дигідротриазолопіримідинів 24, 27, веде до зміщення рівноваги у б єііамішшх форм А. Дане явище потрібно зв'язати з більш вираженими : акцеїггорними властивостями триазольного фрагменту молекул 24, 27 в порівнянні імідазольним фрагментом молекул 3.

о

'Гуі" ЫН2 22

СбН4В -нр

23а-г

N---N

ч-ч

24а-д Н

Г

•нр

N-----N

27лр ряі

ГГ "1^ СН38 Н А

N ГГ Б

25 26»,»р?к

24,25,27,28: а,е,ж Я - Н, б И = р-СН3, в Я = р-СН30, г Я = 3,4-(-СІІ2ОСН2-) д К = о-РСН20. 27, 28: а, в Я, - СІ13, е Я, = С6Н5, ж Я, = р-СІСбН*

Реакція 4,7-діігідро-4,5-дішетил-7-фсшл-1,2,4-триазоло-[1,5-а]пірішідішу з тозшіазмдом

Нами встановлено, що взаємодія 4,7-дигідро-4,5-диметил-7-феніл-1,2,' триазоло[1,5-а]піримідину 28 з тозилазидом 29, яку було здійснено в сумії ефір/етилацетат, приводить до утворення 4,5,6,7-тетрагідро-4,6-диметил-7-феіііл-тозиліміно-1,2,4-триазоло[1,5-а]пірпмідину ЗО.

с0и5 + . о

N —М -[\І —Б—С^НдСНз 29 О

сн3 ----------------

N----N

М N

28 СН3

СеН5

-мХі!ч

ІМ

їм' 1 М.

І СН3 БОг

сн.

СоН6

N —Б—СсНлСНз II 643 0

12-сдши--СН, N

и 9онб Н.^І СН3

і Хжн ?

N N N -Б—С6Н4СН3 ЗО ¿11 з о

Таким чином, в процесі взаємодії спостерігається перегрупування вуглецевої скелета вихідної молекули. У механізмі реакції, що пропонується, продукт первини конденсації А зазнає екструзії азоту з подальшою міграцією метальної групи : механізмом 1,2-зсуву.

Сполуку ЗО ідентифіковано спектральними методами. У мас-спектрі цієї ечовини виявляється пік молекулярного іона з т/г = 395. Спектр ПМР містить игнали протонів триазольного і фенільних ядер, три сигнали метальних груп (два итіглети та дублет), а також сигнали сусідніх метанових протонів (АВХгсистема). ' спектрі ЯМР 13С спостерігаються 16 сигналів вуглецевих ядер.

Просторову будову молекули ЗО проаналізовано з використанням ядерного фекту Оверхаузера (ЯЭО). Так, константа спін-спінової взаємодії протонів 6-Н і 7-[ (4,1 Гц) може відповідати як аксіально-екваторіальній, так і екваторіально-кваторіальній їх орієнтації. У той же час, додаткове опромінення на частоті езонансу протонів 6-СН3-групи веде до збільшення інтенсивності сигналів о-ротонів фенільної групи, не відбиваючись при цьому на інтенсивності сигналів 7-Н. аким чином, метильна група в 6-му положенні гетероциклу і фенільньш замісник ають ?/ис-конфігурацію з переважно аксіальною орієнтацією метальної та кваторіальною - фенільної груп.

Встановлена конфігурація сполуки ЗО вказує на те, що в процесі утворення ггермедіату А молекула азиду атакує подвійний зв'язок гетероциклу з боку, іоротного фенільному заміснику з подальшою супраповерхневою міграцією спільної групи.

Реакції 4,7-дигідро-1,2,4-гриазолопіримідішів з окненювальними

реагентами

Продовжуючи пошук і дослідження альтернативних напрямів взаємодії игідроазипів з окиснговальними (електрофільними) реагентами, ми дослідили іаємодію дигідропохідних 1,2,4-триазолопіримідинів 24а, 27а,е та ЗО з розчином ітриту натрію в оцтовій кислоті.

Виявилося, що сполука 24а за цих умов зазнає гетероароматизації в похідну

2,4-триазоло[1,5-а]піримідину 35. У той же час, при дії розчину нітриту натрію в .гговій кислоті на дигідротриазолопіримідини 27, 32 спостерігалося протікання ¡акцій нітрозування і утворення оксимів 31, 33. Сполуки 32, 33, 35 ідентифіковано і основі даних спектроскопії ПМР та рентгеноструктурного аналізу (35).

28:аК = СН3, еЯ = С6Н5

Окислення дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідишв під дією молекулярно; кисню вивчене нами на прикладі сполуки 27а. Як і у випаді дигідроімідазопіримідинів 3, витримування розчину цієї речовини в хлороформі пр кімнатній температурі в атмосфері кисню привело до його гідроксилювання, процеси гетероароматизації піримідинового ядра не відбувалися. Сполуку 34 в якос основного продукту реакції отримано також безпосередньо конденсацією аміну 25 халконом 26а за умов вільного доступу повітря.

Таким чином, при взаємодії дигідропрохідних імідазо- та 1,2,4-триа:«і! [1,5-а]піримідину з такими окислювальними реагентами, як ШТОг і молекулярні кисень, крім “звичайних" для дигідроазинових систем реакцій гетероароматизац можуть спостерігатися альтернативні процеси функціоналізації піримідинового ядр причому дигідроструктура гетероциклу може зберігатися.

ОСОБЛИВОСТІ ЕЛЕКТРОННОЇ БУДОВИ ДИГІДРОАЗОЛОПІРИМІДИНІ

ЯК ЧИННИКИ, ЩО ВИЗНАЧАЮТЬ СПЕЦИФІКУ ЇХ ВЗАЄМОДІЇ З ОІШСНІОВАЛЬНИМИ (ЕЛЕКТРОФІЛЬНИМИ) РЕАГЕНТАМИ

У даному розділі проаналізовано можливі причини специфічної поведіні дигідроазолопіримідинів в реакціях з ІШО2 та молекулярним киснем. Розглянуто д альтернативних напрямки взаємодії дигідроазинів з окислювальні» (електрофільними) реагентами - дегідрування в гетероароматичні продукти (“а"+"( та заміщення по електрононадлишковому вуглецевому атому піримідинового яд

Окиснення дигідрогетероароматичних сполук включає в себе дві ста одноелектронного переносу. На першій з них спостерігається перенесення електро до електрофільної частинки і утворення відповідного катіон-радикалу А. Аналогічі з одноелектронного переносу починаються і реакції електрофільного заміщені Таким чином, стадія “а" є загальною для обох реакцій, що зіставляються. У випад дигідроазинів наступними стадіями процесу є дєпротонування в радикальну часте) з подальшим другим одноелектронним переносом (стадія “б"). Виходячи вищесказаного, причиною зміни напрямку взаємодії електрофільних частинок п переході від азинів до їх азолоанельованих аналогів може бути підвищення друге потенціалу іонізації і, як наслідок, реалізація напряму “в" взаємодії катіон-радика з електрофілом.

Для перевірки даного припущення ми здійснили квантово-хімічні розрахунки

b initio, UHF-б-31G**) потенціалів іонізації дигідроазинів 36-44.

Потенціали іонізації (І, В) сполук 36-44

37 X=N, Y=Z=CH; 41 X=Y=N, Z=CH;

38 X=Z=CH, Y=N; 42X=CH, Y=Z=N;

39 X=Y=CH, Y-N; 43 X=Z=N, Y=CH;

40 X-N, Y=Z-CH; 44 X=Y=Z=N

Таблиця 1.

36

37-44

[ол-ла її h Моле- кула її І2 Моле- кула І, h

36 5.66 4.56 39 5.96 5.26 42 6.71 5.91

37 5.20 5.19 40 5.99 5.19 43 6.78 5.59

38 5.67 5.36 41 6.41 5.78 44 7.35 6.36

Аналіз результатів розрахунків показує, що зміна величин І] серед сполук 36-

I узгоджується зі зміною 7і-електроноакцепторних властивостей в ряду 2-піроліл <

І-імпдазол-5'іл < 1Н-імідазол-2-іл ( 1Н-піразол-5-іл) < 1Н-1,2,3-триазол-5-іл < 4Н-

2,4-триазол-З-іл (ІН-1,2,4-триазол-5-іл < 2-тетразоліл. Анелювання азольним ядром :де, насамперед, до помітного (на 0,6-2,8 еВ) підвищення потенціалу процесу “б" ?.) у випадку всіх азолоиіримідинових систем. Зміни ж величин І2 в самому ряду тгідроазолопіримідинів носять більш складний, ніжу випадку Іь характер (табл. 1).

Для виявлення причин такого впливу азольного циклу на потенціали її і Ь зоаналізовано фрагментарні схеми формування вищих зайнятих (напівзайнятих) збіталей дигідропіридину 36 та відповідного радикалу і оцінено характер зміни тергій цих орбіталей при переході до дигідроазолопіримідинів 37-44 (мал. 1).

гп Р О > 6 0і д

\W\ 11 \ 4P І/ У

сії.

ис. 1. Фрагментарна схема формування верхніх зайнятих МО дигідропіридину (а) і -дигідропіридинільного радикалу (б) (масштаб умовний).

Ті-Сисіемн етіиіспових зв'язків внаслідок взаємодії через простір дають (+) і (комбінацію, при цьому тільки (+)-комбінація, внаслідок своєї симетрії, здатна д змішування з “псевдо-л" орбіталями метиленової і р-орбіталями КИ-груп. Ц змішування веде до формування ВЗМО дигідропіридину, енергетика якої і визнала здатність молекули до іонізації. Важливо зазначити, що з двох місткових груп - N11 СИ , - найбільш істотну участь в змішуванні беруть р-орбіталі іміногрупи.

Заміна одного з етиленових зв'язків на азолышй цикл приводить до істотног ускладнення картини змішування. Проте можна чекати, що енергія підсумкової ВЗМ( буде тим нижче, чим ішжче енергія вищих зайнятих орбіталей азольного фрагменту чим менше коефіцієнти цих орбіталей на атомі, безпосередньо зв'язаному з іміногрупок Тобто, зниження енергії ВЗМО потрібно чекати саме зі зниженням я-допорни властивостей С-азолільного замісника, що і спостерігається в результатах розрахунку.

У схемі формування вищих зайнятих орбіталей відповідного дигідропіридильпог радикалу (мал. 16). місце низькоенергетичних “псевдо-л" орбіталей метиленової груп займають р^орбіталі атома >СН» . Важливим наслідком є посилення ступег змішування я+ комбінації' етиленових орбіталей з орбіталями місткових груп. Цей фак в свою чергу, відбивається в помітному підвищенні енергії вищої напівзайпятої орбіта радикалу в порівнянні з Евзмо дигідропіридину, що і є при'іиною більш високих знача потенціалу 1г, ніж Ь, як загальної властивості дигідроазинових систем.

При заміні одного з етиленових зв'язків дигідропіридинільного радикалу і азольний цикл ступінь змішування азольних орбіталей з містковими залежатиме вже в локалізації цих орбіталей не лише на атомі С-(ЫИ), як у разі нерадикальних молекул, ги й на “пірольному” атомі азоту. Коефіцієнт вищої зайнятої молекулярної орбіталі при ¡: орбіталі атома азоту дорівнює 0 (пірол та симеїричні азоли), або близький до Виходячи з цього, заміна етиленового зв’язку на азольний фрагмент повинна приводи до зниження змішування за участю р2-орбіталі містка >С!І®. Наслідком є додатко зменшення енергії вищої напівзайнятої орбіталі і більш істотне, ніж у випадку зростання потенціалів І2.

Таким чином, вплив азольного циклу на потенціали першого і друго електронного переносу можна приблизно описуват и такими ефектами:

- Вплив азольного циклу на реакційну здатність по відношенню , електрофільних (окислювальних) реагентів визначається змінами потенціалу її зводитися до електронного впливу азольного ядра як відповідного азолільно замісника.

- Перехід від дигідропіридину до дигідроазолопіримідинів супроводжуєть

помітним зростанням потенціалу І2, що викликано як електронним впливом азолільного замісника, так і особливостями локалізації ВЗМО на вузловому атс азоту. •

- Оскільки потенціал ¡2 визначає відносну здатність до реакі гетероароматизації в порівнянні з альтернативними процесами електрофільнс

ліщення, саме закономірне суттєве зростання цього потенціалу у випадку гідроазолопіримідинів з вузловим атомом азоту є відповідальним за специфіку, що гпериментальло спостерігається в їх взаємодії з такими електрофільїшми сислювальними) реагентами як НМОг і молекулярний кисень.

КОМП'ЮТЕРНЕ ПРОГНОЗУВАННЯ ГА ФІЗІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК

З метою попередньої оцінки спектра фізіологічної активності синтезованих човин нами здійснено його комп'ютерне прогнозування за допомогою мп'ютерпої системи АББ-С&Т 4.00 (http://www.ibinIi.msk.su/PASS).

Аналіз отриманих даних показав, що серед синтезованих сполук найбільш рсгіективними в плані пошуку фізіологічної активності є похідні імідазо[1,2-а]-шмідину і (особливо) піримідо[1,2-а]бензімідазолу. Для речовин цього ряду найбільш ікувані види фармацевтичної активності пов'язані з дією на центральну нервову стему (психотропна і антипсихотропна активність, седативна, антиконвульсійна та тидспресантна дія). Ці результати і визначили вибір об'єісгів (сполуки 5ж,к,л,м) та прям випробувань їх фізіологічної активності, зроблений в даній роботі.

Фармакологічну активність вивчали за показниками нейролептичної дії (вплив на ивалість етамінал-натрісвого сну) і гострій токсичності на білих пацюках лінії ІЗістар. с препарат порівняння використовувався аміназин. Встановлено, що всі сполуки с,к,л,м е малотоксичними. При цьому сполуки 5л,м не чинять істотного гримуючого впливу на центральну нервову систему. У той же час, 2-метил-4-(4-п'оксифепіл)-1,4-дигщроіііримідо[],2-а]беизімідазол (5к) за здатністю пролонгувати .отворний ефект близький до аміназину, а 2-(4-бромфеніл)-4-феніл-1,4-ігідропіримідо[),2-а]бензімідазол (5ж) дещо перевершує його.

ВИСНОВКИ

В роботі розв’язано наукову задачу розвитку методів синтезу ігідроазолопіримідинових систем та вивчення їх хімічних властивостей, що двищило синтетичну доступність цього класу анельваних дигідроазинів, дозволило іайти нові напрямки їх хімічних перетворень та проаналізувати вплив різних руктурних факторів на положення імін-єнамінної таутомерпої рівноваги. Запропоновано синтетичні підходи до нових дигідропохідних імідазо[1,2-а]-піримідину і 1,2,4-триазоло[1,5-а]ніримідину, вивчено особливості їх тонкої хімічної будови та реакційній здатності.

Положення імін-єнамінної таутомерної рівновагії в ряду дигідроазолопіримідинів, що містять вузловий атом азоту, визначається електронними характеристиками азольного ядра і замісників в дигідропіримідиновому циклі. Для дигідропохідних

1,2,4-трназоло[1,5-а]піримідину та шрігаідо[1,2~а]бензімідазолу рівновагу, як правило, зміщено у бік єнамінних дигідроформ; відносна стабілізація імішшх

таутомсрів спостерігається при введенні до дигідропіримідинового ядр елеіаронодонорних замісників. Зниження я-акцепторного характеру азольног фрагменту в дигідроімідазо[1,2-а]піримідинах відбивається у зсуві рівноваги в бі імішіих таутомерів та нівелюванні впливу на цю рівновагу замісників, щ вводяться в дигідроцикп.

3. Розроблено методи синтезу ди- та тетрагідропохідних піримідо[1,2-; бензімідазолу, що містять а-тієнільний замісник. Встановлено, що відновленії

2,4-дизаміщених дигідропіримідо[1,2-а]бензімідазолу борогідридом натрії приводить виключно до транс-иоиернпх. тетрагідропохідних.

4. Взаємодія 2-амінобензімідазолу з ариліденмалононприлами приводить до 2-аміш 4-арилзаміщених 1,4-днгідропіримідо[1,2-а]бензімідазол-3-карбонітрилу. У той я час, в реакції 2-амінобензімідазолу з ариліденпохідними ацетонітрилу і ціаноацетаміду спостерігаються вторинні конденсаційні процеси з участю друг молекули аміну та утворення 2-(2-амінобензімідазолільних) заміщених 1,4(3,4 дигідропіримідо[1,2-а]бензімідазолу.

5. Взаємодія 4,7-дигідро-4,5-диметші-7-феніл-1,2,4-триазоло[1,5-а]шримідину тозилазидом супроводжується 1,2-зсувом метальної групи і спричиняє утворені

4,5,6,7-тетрагідро-4,б-диметил-7-феніл-5-тозилімшо-1,2,4-триазоло-[1,5-а] піримідипу.

6. Дигідропохідні імідазо[1,2-а]піримідину та 2-метшттіо-1,2,4-триазоло[1,5-піримідину здатні вступати в реакцію безпосереднього гідроксилюваїшя і електрононадлишковому вуглецевому атому дигідропіримідинового ядра під діс молекулярного кисню. Взаємодія ароматичних заміщених 4,7-дигідро-І,2, триазоло[1,5-а]піримідину з розчином нітриту натрію в оцтовій кислоті мо> привести як до ароматизації дигідросистемп, так і до нітрозування по 6-г положенню гетероциклу з утворенням відповідних оксимів.

7. Гетероароматизація дигідроазинового ядра дигідропіримідо11,2-бензімідазолів, яка спостерігається в реакціях 2-амінобензімідазолу дибепзоїлетиленом, може йти з формальною втратою як Ні, так і бензальдегід Запропоновано механізм альтернативних процесів гетероароматизації.

8. Здійснено аналіз впливу анельованого азольного ядра на орбітальну струшу дигідроазинових систем і потенціали протікаючих за їх участю процеї одноелектронного переносу. Показано, що причиною специфіки в напря. взаємодії дигідроазолопіримідинів з молекулярним киснем та ІШ02 є знач підвищення потенціалу другого електронного переносу, що виклика особливостями локалізації ВЗМО на вузловому атомі азоту'.

9. Проведено комп'ютерний аналіз можливих типів фармакологічної активно синтезованих сполук і виявлено пріоритетні напрямки їх біоскринінгу. Сер синтезованих похідних піримідо[1,2-а]бензімідазолу знайдено сполуки, володіють високою нейролептичною активністю при низькій токсичності.

Основні результати дисертації опубліковано в роботах:

Десенко С.М., Орлов В.Д, Липсоп.В.В., Кагановский A.C.. Ван-Туэ 3., Ивков С.М. Реакции непредельных 1,4-дикетонов с аминоазолами // Доп. акад. наук УРСР.

Сер. Б.- 1990.-N 7.-С. 44-47.

Десенко С.М., Гладков Е.С., Кагановский A.C.. Комыхов С.А., Орлов В.Д. Синтез и тетразоло-азидпая таутомерия 5,7-диарил-тетразоло[1,5-а]пиримидинов // Вісник Харківського державного університету. - 1999. -N437. Хімія. Вин. 3(26). - С. ЮЗ-106.

Десенко С.М., Липсон.В.В., Боровской В.А., Кагановский A.C.. Рындина Е.Н., Широбокова М.Г., Орлов В.Д. Дигидропроизводныс имидазо[1,2-а]пиримидина // Фізіологічно активні речовини. - 1999. - N 2. C. 23-26.

Komykhov S.A., Desenko S.M., Kaganovskv A.S.. Orlov V.D, 1,2-Methyl Shift in the Reaction of 4,7-Dihydro-4,5-dimethyl-7-phenyl-(l,2,4)-triazolo[l,5-a]pyrimidine with Tosyl Azide // J. Heterocycl. Chem. - 2000. - V. 37. - N 1. - P. 195-196.

Гладков E.C., Комыхов C.A., Ханецкий Б.Б., Кагановский A.C.. Десенко С.М. Синтез и свойства дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов // Тези доповідей регіональної конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. Дніпропетровськ. - 1999. - С. 25.

Десенко С.М., Гладков Е.С.,Комыхов C.A., Кагановский A.C.

Дигидропроизводныс 1,2,3-триазоло[1,5-а]пиримидинов и их 3-азаапалоги. // Вторая международная конференция молодых ученых “Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры”. С.-Петербург, -1999, - С. 62.

Комыхов С.А., Костанян А.Р., Десенко С.М., Кагановский A.C.. Орлов В.Д. Циклоконденсация 2-аминобешимидазола с арилиденацетонитрилами II Тезисы докладов школы молодых ученых “Органическая химия в XX веке”. Москва. -2000.-С. 19.

Desenko S.M., Kaganovskii A.S.. Orlov V.D. One-electrone oxidative processes in Dihydroazolopyrimidines with a nodal nitrogen // Abstracts of 3-rd International Conference “Electronic Processes in Organic Materials”. Kharkiv. - 2000. - P. 187.

АНОТАЦІЯ

Кагановський A.C. Синтез, реакції та таутомерія дигідропохідних імідазо 2-а]піримідину і 1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідину. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за еціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Харківській національний університет ім. Н. Каразіна, Харків, 2000.

Дисертаційна робота присвячена синтезу дигідропохідних імідазо[1,2-а] німідину і 1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідииу, вивченню їх реакцій та імін-єнамінної номерної рівноваги. Запропоновано метод синтезу дигідропохідних імідазо 2-а]піримідину та нових похідних дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідину і зимідо[1,2-а]бензімідазолу циклоконденсацією аміноазолів з ароматичними

ненасичеішми кетонами або їх синтетичними еквівалентами. Виявлено залежністі положення імін-єнамінної таутомерної рівноваги від характеру анельованоп азольного ядра та замісників в дигідроциклі. Показано можливість окиснснн дигідроазолопіримідинів до їх гідроксизаміщених. Виявлено нові напрями взаємоді

2-амінобензімідазолу з ненасиченими нітрилами. Проаналізовано електронну будов дигідроазолопіримідинів та радикалів на їх основі. Виявлено чинники, щ визначають вплив азольного ядра на потенціали іонізації і що приводять до реалізац альтернативних напрямів взаємодії дигідроазолопіримідинів з окиснювальпим реагентами.

Ключові слова: аміноазол, а,р-ненасичена карбонільна сполук;

циклоконденсація, таутомерія.

ABSTRACT

Kaganovskij A.S. Synthesis, reactions and tautomerism of imidazo[1,2-; pyrimidine and l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidine dihydrodcrivatives. - Manuscript.

Thesis for a candidate degree of chemical sciences for speciality 02.00.03 - Organ Chemistry. Kliarkiv national university of V.N. Karazin, Kharkiv, 2000.

The Thesisis is devoted to synthesis of imidazo[l,2-a]pyrimidine and 1,2, triazolo[l,5-a]pyrimidme dihydrodcrivatives and to study of tlieir reactions and imin enaminic tautomeric equilibrium. The method of synthesis of dihydroderivatives imidazo[l,2-a]pyrimidine and new derivatives of dihydro-1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidi and pyrimido[l,2-a]benzimidazole has been proposed. Dependence of imine-enamii tautomeric equilibrium state from annelated azole ring and substituents in dihydrocycle li been established. Possibility of oxidation dihydroazolopyrimidines into th hydroxiderivatives has been shown. New directions of the reactions of aminobenzimidazole with unsaturated nitriles have been found. Electronic structure dihydroazolopyrimidines and corresponding radicals has been analized. The facti affecting on ionization potentials and leading to alternative directions dihydroazolopyrimidines interactions with oxidizing reagents have been analized.

Key words: aminoazole, a,P-unsaturated carbonyl compound, cyclocondensati tautomerism.

АННОТАЦИЯ

Кагановский A.C. Синтез, реакции и таутомерия дигидропроизводн имидазо[1,2-а]пиримидина и 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук специальности 02.00.03 - органическая химия. Харьковский националы университет им. В.Н. Каразина, Харьков, 2000.

Диссертационная работа посвящена синтезу дигидропроизводньгх .идазо[1,2-а]пиримидшта и 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, изучению их реакций шин-енаминного таутомерного равновесия.

Предложен метод синтеза дигидропроизводных имидазо[1,2-а]пиримидшт и вых производных дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и пиримидоП ,2-а] нзимидазола циклоконденсацией аминоазолов с ароматическими ненасыщенными гонами либо их синтетическими эквивалентами.

Выявлена зависимость положения имин-енаминного таутомерного равновесия характера аннелированного азольного ядра и заместителей в дигидроцикле. Для гидропроизводных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и пиримидо[1,2-Зензимидазола равновесие, как правило, смещено в сторону енаминных гидроформ; относительная стабилизация иминных таутомеров наблюдается при едении в дигидропиримидиновое ядро электронодонорных заместителей, шжение ^-акцепторного характера азольного фрагмента в 5,6(5,7)-тидроимидазо[1,2-а|пиримидннах отражается в смещении равновесия в сторону шнных таутомеров и нивелировании влияния на это равновесие вводимых в ¡гидроцикл заместителей.

Разработаны методы синтеза ди- и тетрагидропроизводных пиримидо[1,2-а] нзимидазола, содержащих а-тиенильный заместитель. Обнаружены новые правления взаимодействия 2-аминобензимидазола с непредельными нитрилами, ¡отекающие в мольном соотношении 2:1 и приводящие к 2-(2-шнобензимидазолильным) замещенным 1,4(3,4)-дгггидропиримидо[ 1,2-а] нзимидазола. Взаимодействие 2-аминобензимидазола с

илиденмалононитрилами приводит к 2-амиио-4-арилзамещснным 1,4-1Гидропиримидо[ 1,2-а]бензимидазол-3-карбонитрила.

Проанализирован механизм взаимодействия 2-аминобензимидазола с |бензоилэтиленом. Показано, что наблюдаемое в ходе реакции отщепление щзоильного фрагмента происходит в виде соответствующего катиона из катион-щикального интермедиата.

Установлено, что взаимодействие 4,7-дигидро-4,5-диметил-7-фенил-1,2,4-1иазоло-[1,5-а]пиримидина с тозилазидом сопровождается перегруппировкой леродного скелета в виде 1,2-сдвига метальной группы и приводит к образованию

5,6,7-тетрагидро-4,6-диметил-7-фенил-5-тозилимино-1,2,4-триазоло[1,5-пиримидина. Проанализировано пространственное строение полученного »единения.

Показана возможность окисления дигидроазолопиримидинов в их [дроксизамещенные с сохранением дигидроструктуры пиримидинового цикла.

Показано, что причины устойчивости гидроксизамещепны дигидроазолопиримидинов к действию дегидратирующих реагентов нос; стереохимический характер. Установлено, что взаимодействие ароматически замещенных 4,7-дш идро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с раствором ннтри: натрия в уксусной кислоте может приводить как к ароматизации дигидросистем1 так и к нитрозированию по 6-му положению гетероцикла с образование соответствующих оксимов.

Проанализировано электронное строение дигидроазолопиримидинов соответствующих радикальных частиц. Показано, что причиной специфики направлениях взаимодействия дигидроазолопиримидинов с молекулярны кислородом и Н]\'02 является существенное повышение потенциала второ электронного переноса, что вызвано особенностями локализации ВЗМО на узловс атоме азота.

Среди синтезированных производных гшримидо[1,2-а]бензимидазола найди соединения, обладающие высокой нейролептической активностью при низю токсичности.

Ключевые слова: аминоазол, а,р-непредельное карбонильное соединеш циклоконденсация, таутомерия.