Дигидропроизводные 1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидина и новые гетероциклические системы на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

.. ОД

На правах рукопису

ІО,;/

Комихов Сергій Олександрович

ДИГІДРОПОХІДНІ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[ 1,5-а]-ПІРИМІДИНУ ТА НОВІ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СИСТЕМИ НА ЇХ ОСНОВІ

02.00.03 — органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ дисертації иа здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Харків — 1996

Роботу виконано на хімічному факультеті Харківського державного університету. •

НАУКОВИИ КЕРІВНИК —

доктор хімічних наук, доцент ДЕСЕНКО Сергій Михайлович

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ

доктор хімічних наук, с, н. с. КУТУЛЯ Лідія Антонівна (Інститут монокристалів НАН України, м. Харків)

кандидат хімічних наук. с. н. с. ДОРОШЕНКО Андрій Олегович (НДІ хімії при ХДУ, м. Харків)

ПРОВІДНА УСТАНОВА —

Інститут органічної хіміі НАН України, м. Київ

Захист відбудеться

год. на засіданні

спеціалізованої вченої ради (шифр Д 02.02.14) при Харківському державному університеті (Україна, 310077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80).

З дисертацією можна ознайомитися у Центральній науковій бібліотеці Харківського державного університету.

Автореферат розіслано

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат хімічних наук, доцент Л.О.Слета

з

АКТУАЛЬНІСТЬ ДОСЛІДЖЕННЯ. В органічній хімії останнього часу азотвмісним гетероциклам належить особливе місце завдяки їх високій біологічній значущісті. Саме тому дослідження поширених у природі азолопіримідинових систем (досить згадати, наприклад, похідні пурину) уявляється актуальним, тим більше, що серед представників сполук даного ряду виявлено речовини, що мають різноманітну фізіологічну активність, а деякі з них давно використовуються як лікарські засоби.

З іншого боку, дигідропохідні азолопіримідинових структур, що є представниками дигідроазинів зі стійкою дигідроструктурою, являють собою зручні моделі для вирішення ряду питань теоретично] органічної хімії, зокрема таутомерії, стереохімії.

Роботу виконано відповідно науковій проблемі кафедри органічної хімії ХДУ, № держреєетрації 0187.0016144 (рішення бюро ОХХТ АН УРСР № 14/69 від 05.11.85.)

МЕТА РОБОТИ. Одержання похідних дигідротриазолопіримідину з хімічно активними функціональними групами, їх хімічна модифікація в нові гетероциклічні системи та дослідження реакцій окислення одержаних сполук.

НАУКОВА НОВИЗНА. Реакцією гетероциклізації — взаємодією о-оксиарильних похідних дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідину вперше одержано тетрагідропохідні нової гетероциклічної системи 1,2,4-три-азоло[1’,5’-а’]піримідо[4,5-сі]бензо[Ь}пірану; вивчено реакції окислення і гетероароматизації похідних триазолопіримідобензопірану.

Запропоновано як метод синтезу нових гетероциклічних систем циклоконденсацію 6-ацетилпохідних дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піри-мідину з 1,2-бінуклеофілами; виявлено можливості синтезу тетрагідро-похідних ізоксазоло[5,4-гі]-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідину та піразо-ло[5,4-сі]-1,2,4-триазоло[1,5-а}тримідину. Проаналізовано стереохімію представників одержаних гетероциклічних систем.

Запропоновано метод синтезу 5-оксипохідних 1,2,4-триазоло[1,5-о]-піримідин-6-карбонової кислоти конденсацією 3-аміно-1,2,4-триазолу з ариліденпохідними кислоти Мельдрума.

ПРАКТИЧНА ЦІННІСТЬ. Розроблено нові методи синтезу похідних

1,2,4-триазоло[1,5-о}піримідину та нових гетероциклічних систем на їх основі. Вивчені синтетичні підходи дозволяють досить легко здійстню-вати введення в молекули дигідроазолопіримідинів фармакофорних фрагментів, що робить їх практично цінними для пошуку нових фізіологічно активних сполук.

ПУБЛІКАЦІЇ ТА АПРОБАЦІЯ РОБОТИ. Основний зміст дисертації опубліковано в 8 наукових роботах. Матеріали дисертації було апробовано на ХУП Українській конференції з органічної хімії (м. Харків, 1995), на І військовонауковій конференції (м. Харків, 1995) і на науково-практичної конференції “Досягнення сучасної фармації — в медичну практику" (Харків, 1996).

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК АВТОРА полягає в отриманні наукових результатів, наведених у дисертації, виконанні синтетичного експерименту, одержанні і інтерпретації спектральних даних, у підготовці зразків речовин для РСА і для вивчення фізіологічної активності.

ДО ЗАХИСТУ ВИНОСЯТЬСЯ такі основні результати і положення: -утворення похідних 1,2,4-триазоло[1’,5’-а’}піримідо[4,5-гі]бензо-

[Ь]пірапу взаємодією о-оксиарильгоїх похідних дигідро-1,2,4-т ри азо л о[ 1,5 -а]п і рим і дин у з альдегідами;

-можливість утворення похідних 1,2,4-триазоло[1’,5’-а’]ліримідо-[ 4,5-<і]бензо[ Ь]пірану при взаємодії 3-аміію-1,2,4-гриазолу з о-оксиацетофеноном і ароматичними альдегідами;

-можливість окислення і гетероароматизації похідних 1,2,4-триазоло-[1’,5’-а’]піримідо[4,5-сі]бензо[Ь]пірану;

-здатність 6-ацетиллохідних дигідро-1,2,4-триазоло{1,5-а]піримідину до циклоконденсації з бінуклеофілами; метод синтезу похідних піразо-ло-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідину і ізоксазоло-1,2,4-триазолоІ1,5-а]-піримідшіу;

-утворення похідних 5-окси-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідинкарбо-нової кислоти при взаємодії 8-аміно-1.2,4-триазолу з ариліденлохідни-ми кислоти Мельдрума.

СТРУКТУРА ТА ОБ’ЄМ РОБОТИ. Дисертація складається з вступу, п’яти глав, списку літературних джерел із 101 найменування, містить 11 таблиць, 6 малюнків. Загальний об’єм дисертації - 88 сторінок.

ЗМІСТ РОБОТИ

1. Похід пі 1,2,3,8-тетрагідро-1,2,4-триалоло-[ 1 ',5 '-а' ] піримідо[4,5-<і] беиао[ Ь] пірану.

1.1. Сип тез похідних 1,2,3,8-тетрагідро-1,2,4-триалол о-[1\5'-а']піримідо[4,5-іІ]бензо[Ь]пірану.

Вивчено гетероциклізацію 5-(2-оксифеніл)-дигідро-1,2,4-

триазоло[1,5-а]піримідинів (3) з альдегідами 4. Вихідні сполуки 3 одержано відомим шляхом •— конденсацією 3-аміно-1,2,4-триазолу (1) з 2!-гідроксихалконами (2). Характеристики сполуки За (ЇІ=Н) відповідають літературним. Неописані раніше похідні Зб-г ідентифіковано спектральними методами. Взаємодія За-г і альдегідів 4 здійснювалася кип’ятінням розчинів вихідних сполук в ДМФА на протязі 10-45 хв.

Наявність у дигідроніримідиновому циклі сполуки 3 двох потенційних реакційних центрів припускає можливість формування як бєн-зопіранового, так і бензоксазинового циклу. Однак в умовах реакції спостерігалося утворення виключно бензопіранових систем. При використанні суперосновних середовищ (ДМФА-КОН), які, відповідно літературним даним, повинні сприяти участі в реакції ОН-трупи, сполука За піддавалася гетероароматизації.

2а-г

N------NH

+ 4-RCjH,

N'

NH,

3a-r CeH,R4 N—N"

ДІ R'CHO

к OH'

Br,

N'

N--N

" ЧЛ

HO'

2,3 а-д: а, д R=H, б R=OCH3, в R=Br, г R=N(CH3)2;

а-в R3=H, д R2=CH3.

5 a-с: а, г-з, p, с R=H, 6, и, л R=OCHs, в, к, n R=Br, м R=N(CH3)2, к R=F, о R=C1; a-в, ж, з, р, с R3:=H, г, с R1=CHa, д, и, к, р R1=Ph, е, л RI^4-CH3OC5H4, ж, м R1=4-N(CHs)iC8H4, з, п R1=4-BrCeH4, н R1=4-FC8H4, о R1=4-C1C6H1; а-п R2=H, р, с R2=CH3.

Сполуки 5 ідентифіковано спектральними методами (УФ- 14-, ПМР-спектроскопією), структуру сполуки 5 (R=H, R1=Ph, R2=CHs) встановлено за допомогою рентгеноструктурного аналізу. Сполука 7 ідентична зразку, одержаному поширеним методом гетероароматизацїі дигідроазолопіримідинових систем — шляхом нагрівання з Вг2 в НОАс.

Електронні спектри поглинання сполук 5 в цілому аналогічні спектрам єнамінних таутомерів дигідроазолопіримідинів, а їх 14 спектри (в КВг) містять смуги Voc в області 1655-1675 см"1 та суперпозицію скелетних коливань зв'язків С=С і C=N в області 1500-1600 см'1. Спектри ПМР сполук 5 містять сигнали ароматичних протонів, протонів NH-групи, а також метанових протонів. Таким чином, спектральні дані вказують на існування сполук 5 в єнамінній таутомерній формі (в твердому стані, в розчинах ізопропанолу та ДМСО-Dg) на відміну від вихідних о-оксиарильних похідних дигідро-1,2,4-триазол о[ 1,5-а]піримі дину.

Віднесення сигналів метилових протонів зроблено шляхом порівняння спектрів сполук 5 та їх дейтероаналога 6, одержаного конденсацією дейтеробензальдегіду зі сполукою За (R=H).

Ми запропонували метод синтезу сполуки 5, виходячи безпосередньо з 3-аміно-1,2,4-триазолу (1), о-оксиацетофенону (2) та двухмольного зквіваленту альдегідів 4 при кип’ятінні в ДМФА:

он

N--------N11

СНдСО

ЇГ

'ЫН,

4-кс6а,сно

ДМФА

4-ПСвН4 С,Н4В-4

5д'л-п

її—N

^<^їґ'Цг'/''Ц (П)

л и

5 д, л-п й= д Н, л ОСН3, м М(СН3)2, н К, о С1, п Вт.

Характеристики зразків сполук 5, одержаних методами I и II, ідентичні.

Зустрічний синтез сполук 5а-б здійснено циклоконденсацією аміну 1 з артіліденхроманонами в ДМФА:

N---Ш

«.„л

4-ж:,нч

їг

ші,

ДМФА

<Ш)

5 а-б а К=Н, б К=ОСН3.

Наявність двох хіральних центрів у молекулах сполук 5 припускає можливість утворення двох ізомерів. Дійсно, в спектрах неочище-них продуктів 5г-р спостерігається здвоєння сигналів метилових протонів (мал. 1). Додаткові сигнали СН-протонів, що містяться в області більш слабких полів, які є, на нашу думку, сигналами другого з діасте-реомерів, які утворюються в реакції, мають інтегральну інтенсивність 5-15% (для Н1=Аг) та 40% (для П1=Ме) від основних, що свідчить про зниження стереоселективності реакції при зниженні об’єму замісника її1.

Мал. 1. Фрагмент спектру ПМР сполуки 5е.

Будову сполуки 5р (9-иетил-2,3-дифешл-3,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1',5'-а'}піримідо[4,5-{і]бензо{Ь]шран) підтверджено рентгено-структурним дослідженням, яке також показало, що дана сполука має однакову (11,11 або 3,8) конфігурацію замісників при хіральних центрах. Враховуючи відмічені вище особливості спектрів ПМР сполук 5г-р, можна зробити загальний висновок відносно аналогічної конфігурації всіх ізомерів, що утворюються в реакції переважно.

1.2. Реакції окислення похідних 1,2Д8-тетрагідро-1,2,4-триазоло-[1,,5,-а,]шргеаідо[4,5-{і]бензо[Ь]пірапу.

Окисленням сполуки 5с при нагріванні в ДМСО у присутності кисню повітря одержано оксипохідне 8, яке виявилося стійким до дії таких дегідратуючих агентів, як Ру • 80С12. Нагрівання в ДМСО сполук 5д-п привело лише до осмоління реакційної суміші; виділити продукти окислення не вдалося.

В УФ спектрі сполуки 8 присутня смуга поглинання в області 376 нм, що характерно для імінних дигідроформ. дигідроазолопіримідинів, а ГТ спектр містить смугу Спектр ПМР сполуки 8 являв собою

спектр індивідуального діастереомеру і містив сигнали метилових протонів, розташованих приблизно на 0,5 м. д. в більш слабких полях порівняно зі спектром вихідної сполуки 5с, а також сигнал ОН-групи, що потрапив в область резонансу ароматичних протонів.

Рентгеноструктурне дослідження дозволило однозначно встановити будову сполуки 8, а також дало інформацію про відносну конфігурацію хіральних центрів молекули 8.

Нагріванням сполуки 5д з Вг2 в НОАс (поширений метод гетероа-роматизації дигідроазолопіримідинових систем) одержано сполуку 9а, ідентифіковану нами як 2,3-дифеніл-1,2-дигідро-1,2,4-триазоло-[ 1', 5'-а’]піримідо[ 4,5-(І]бензо[ Ь]піран.

УФ спектр сполуки 9а містить два інтенсивних максимуми поглинання — 301 и 363 нм (значення Є 20.7 та 20.8 відповідно); 14 спектр -поглинання в області скелетних коливань зв’язків С=С та С=М В спектрі ПМР присутні сигнали метилового протону, триазольного протону та ароматичних протонів.

Вг,

РЬ РЬ

НОАс

9 а (К=Н), б (ЇІ=Р)

5д (їг=Н), 6 (К=Б)

Направленість реакції цільової ароматизації встановлено порівнянням спектру ПМР сполуки 9а зі спектром сполуки 96 — продукту ароматизації дейтеропохідного 6.

2. Похідні піразоло[5,4-<2]-1,2,4-триазоло-[1,5-а]тримідину та ізоксазоло[5,4-<2]-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пірпміднну.

Реакцією 3-аміно-1,2,4-триазолу (1) с бензиліденацетилацетоном (10) в середовищі ДМФА синтезовано 6-ацетилпохідне дигідро-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]піримідину та вивчено його конденсацію з гідроксил аміном і гідразином в спиртових середовищах, що притікає з утворенням похідних ізоксазоліну і піразоліну відповідно (сполуки 12 і 13).

РИ

СОСНа К^"-п-С°СНг

Р1гСН=С —|| і —^

чсосн8 даїфА

ьг-

-N11

ча

1

10

н

11

сн.

РИ сн3

Шї3ОН N---------2

'К'

в

КН-> РЬ сн,

і 1 J

+

Н2Н4

13

ин

Спроба проведення зустрічного синтезу сполуки 12 способом, аналогічним описаному для 1,4-дигідропіридину - реакцією 1,3-

диполярного циклоприєднання ацетонітрилоксиду

дигідроазолопіримідину 15, закінчилася невдачею:

РЬ

15

до

+ СН3С=Н-С>"

~Г

12

сн.

Безуспішними також виявилися спроби введення сполуки 15 в реакцію з такими диполярними сполуками, як бензонітрилоксид і п-толуолсульфонілазид. Для пояснення даного явища ми здійснили розрахунок знергій граничних орбіталей реагентів методом МЮТЮ/З (табл. 1).

Таблиця 1

Дані квантовохімічних розрахунків молекул ацетонітрилоксиду,

СНзС^-О" 2 1 (1,3-дипаль) о; N н ЧАД Н

Чі -0.366 -0.148 -0.174

42 -0.552 0.122 0.136

Ецсмо 1.28 1.48 0.98

Евзмо -9.77 -7.50 -7.57

Знергія стабилизацгї при взаємодії диполь-дипалярофіл — 10.9 7.5

Відомо, що більшість спроб розглянення реакційної здатності до 1,3-диполярного циклоприєднання на основі полярності субстрату і реагенту виявились неспроможними. Дійсно, значення зарядів на реакційних центрах не дозволяють пояснити зниження реакційної здатності у відношенні до 1,3-диполю при переході від 1,4-дигідропіридину до 4,7-дигідро-1,2,4-триазолоІ1,5-а]піримідину. У зв’язку з цим ми оцінили знергію стабілізації взаємодії 1,3-диполь-диполярофіл, яка в рамках теорії збурень МО при врахуванні лише взаємодії граничних орбіталей та зневаженні різниці в резонансних інтегралах може бути представлена таким чином:

Е = К

{ і

У У ¿-і

і=

£с^(КМОдипо ля) «С^'^ЇСМОдішолярофі

?нмо

^ДКПО ля

рНСМО

■^диполфо^іла

2 2 ¿2[с^(ВЗШдипо лярофі ла)*С^(ЇСМОдиполя)]

рНМО _ рЕСМО

дкполрофілі дяп о ля

+

де К=1, і — номер реакційного центру (1 та 2), С^, = С^,С^-

Внаслідок виродження ВЗМО ацетонітрилоксиду для розрахунку замість сй використовували Срур2 =

Енергія стабілізації для дигідротриазолопіримідину має більш низьке значення порівняно з дигідропіридином, що добре відповідає зміні реакційної здатності, яку ми спостерігаємо.

Сполуки 11-14 ідентифіковано спектральними методами.

УФ спектр сполуки 11 містить поглинання, характерне для єнамінних дигідроформ дигідроазолопіримідинів (в області 320 нм), 14 спектр — полоси ус=0 та ус=с. Спектр ПМР, вимірений в ДМСО-Об, характеризується наявністю сигналу протону триазольного циклу, мультиплету ароматичних протонів, сигналів двох метильних груп, метинового протону і протону ЇШ-групи. Таким чином, спектральні дані вказують на 4,7-дигідроструктуру азолопіримідину 11.

Сполуки 12, 13 мають характерну для тетрагідропохідних 1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідину звищену розчинність в спиртах (порівняно з дигідропохідними). УФ спектри сполук 12 не містять поглинання вище 300 нм, в 14 спектрі відсутнє поглинання в області ус„0 и ус=с, однак присутня смуга ус=м 1605 см'1. Спектри ПМР (СОС13) містять сигнал КН-протону, дублет протону 4-Н та зширений синглет протону За-Н, а також сигнали двох метильних груп і мультиплет ароматичних протонів.

В реакції “а" окрім сполуки 12 виділено також сполуку 14, УФ та ГЧ спектри якої виявились малоінформативними, а спектр ПМР містив сигнал ї\ГН2-групи (зширений сигнал близько 4.4 м. д., що за інтегральною інтенсивністю відповідає двом протонам) та лише один сигнал метинового протону.

Структуру сполуки 14 було однозначно доведено за допомогою рентгеноструктурного аналізу.

Незважаючи на наявність у молекулах сполук 12, 13 трьох

хіральних центрів їх ПМР-спектри являють собою спектри індивідуальних діастереомерів, у зв’язку з чим ми розглянули питання про відносну конфігурацію хіральних центрів і про можливість її встановлення методом ЯМР.

Розглянення моделів Дрейдинга сполуки 12 дозволяє легко встановити можливість реалізації чотирьох діастереомерних форм (АО), дві з яких (А і В) — з г^гіс-слолученнлм тетрагідропіримідинового та ізоксазолінового циклів — спроможні існувати у вигляді двох конформерів. Розрахунки за методом молекулярної механіки (програма РСМСЮЕЬ) показують, що найнижчі значення стеричних енергій та теплот утворення має діастереомер А.

Розрахункові дані узгоджуються з геометрією молекул описаних аналогічних похідних ізоксазоло[5,4-£І]піридину. Значення КССВ ^нЗаН4 для конформеру Аі, розраховане за залежністю Карплуса з урахуван-

ням електронегативностей (програма РСМОБЕЬ), декілька занижено порівняно з експериментальним (2.4 Гц).

Таблиця 2

______Дані розрахунків методом молекулярної механіки сполуки 12

Діасге- рєомер Конфор- мер Сполу- чення цикліо Орієнтація замісників тої 3«*НЗаН4 ГЦ*

4-РИ Нза 9а-СН3

Л Аі ЦІ ІС- а Є а 36.6 12 (71°)

Аг цис~ е а є 375 11.5 <162")

В В! цис- е е а 40.6 3.6 (53”)

»2 цис- а а е 40-7 95 (16°)

с транс-' а а а 47.6 43 (50°)

о 7пране- е <і а 432 12.4 (175°)

’У дужках наведено значення діедрального куту

Експериментальне значення КССВ 3<ТшаН4 (2-4 Гц для 12 і 3.1 Гц для 13) приблизно однаково відповідають просторовим формам А) та Однозначно встановити стереохімію сполуки 12 дозволило використання ядерного ефекту Оверхаузера.

Доваткове опромінювання на частоті резонансу протону 4а-Н приводить до зростання інтенсивності сигналів 9а-метильної групи та о-протонів фенільного ядра відповідно, що свідчить про цисоїдну у відношенні до даного протону орієнтацію цих замісників, тобто дані ЯЕО відповідають конформеру А3 ізомеру А.

Декілька звищене порівняно з розрахунковим значення КССВ 3^ШаН4> можливо, пов’язане з рівновагою між конформерами Аі (переважний) та Аг (мал. 2).

Мал. 2. Рівновага між конформерами А і і А2.

3. Похідні 5-окси-7-арил-4,7-дигідро-

1,2,4-триазоло11,5-а]шримідии-6-карбонової кислоти.

Продовжуючи дослідження реакцій аміноазолів з арилідегаюхідни-ми гетероциклічних кетонів, ми ввели в реакцію 3-аміно-1,2,4-триазол (1) з ариліденпохідними кислоти Мельдрума (16) в аналогічних умовах. При цьому виявилося, що циклоконденсація супроводжується відщепленням молекули ацетону і приводить до утворення похідних 5-окси-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-6-карбонової кислоти (17).

С,Н,К

СООИ

1 о 16

-ми

І + ЙСвН^СН^ X 'їі ті3 ¿г—о 1

о

16, 17 а-6: а К

СН,

СНз

17

Н, б 4-Вг.

Сполуки 17 ідентифіковано спектральними методами. 14 спектри сполук 17, вимірені в таблетках КВг, містять широке поглинання в області валентних коливань карбонільних груп. Низька розчинність даних сполук не дозволила зробити вимірення 14 спектрів в розчинах для детального дослідження області и уон. Спектри ПМР містять сигнали метилового протону, ароматичних протонів, триазольного протону, сигнали N13- и ОН-груп, що зникають при додаванні С03СЮ. Дані спектрів ПМР дозволяють з трьох можливих для сполук 17 таутомерних форм — А, Б та В — припустити існування в формі Б, термодинамічними перевагами якої перед іншими таутомерними формами є з одного боку квазіароматична система, з іншого — кон’югаційні ефекти карбонільної і гідроксигруп:

Антиоксидантну активність сполук 17а,б оцінювали за вмістом малонового діальдегіду (МДА) в печінці мишей з одноденним токсичним гепатитом. В результаті проведених досліджень встановлено, іцо сполука 176 проявляє більш високу здатність до зниження переписного окислення ліпідів (ПОЛ) (39 %).

ВИСНОВКИ

1. Розроблено метод синтезу тетрагідропохідних нової гетероциклічної системи 1,2,4-триазоло[1’,5’-а’]піримідо[4,5-с£]бензо[Ь}пірану шляхом конденсації о-оксиарильних похідних дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піри-мідину з альдегідами. Виявлено утворення в реакції суміші діастерео-мерів. Методом РСА встановлено стереохімію діастереомеру, що утворюється переважно.

2. Запропоновано альтернативний метод синтезу 1,2,4-триазоло-[Г,5’-а’]піримідо[4,5-<і]бензо[Ь]піранів безпосередньою взаємодією 3-аміно-1,2,4-триазолу з о-океиацетофеноном та двома еквівалентами альдегід^'.

3. Показано, що окислення тетрагідропохідних 1,2,4-триазоло-[Г,5’-а’]піримідо[4,5-<і]бензо{Ь]пірану приводить до утворення гідрокси-похідних по вузловому атому вуглецю. Стійкість до дегідратації дигідропіримідинового ядра в гідроксипохідішх пояснено цисоїдною орієнтацією груп, що відходять.

4. Встановлено, що дія розчину брому в оцтовій кислоті на тетра-гідропохідні 1,2,4-триазоло[Г,5’-а’]иіримідо[4,5-сі]бензо[Ь]пірану приводить до гетероароматизації піримідинового циклу.

5. Встановлено, що єнонова система б-ацетилпохідних 4,7-дигідро-

1.2.4-триазоло[1,5-а]піримідину здатна до циклі ¡конденсації з 1,2-бінуклеофілами. Розроблено метод одержання нових гетероциклічних систем піразоло[5,4-й]-1)2,4-триазоло[1,5-а]піримідагау та ізоксазоло-[5,4—сі]-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідину реакцією г>-ацетил-4,7-дигідро-

1.2.4-триазоло[1,5-а]піримідину з гідразином та гідроксиламіном відповідно. На основі даних спектроскопії ПМР з використанням ядерного ефекту Оверхаузера проаналізовано просторову структуру одержаних сполук. Встановлено, що дигідроазольїшй і тетрагідропіриміди-новий цикли мають цас-сполучення.

6. Виявлено, що реакція 3-аміно-1,2,4-триазолу з арилідешіохідними кислоти Мельдрума протікає з відщепленням молекули ацетону з утворенням 5-гідрокси-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-6-карбоно-вої кислоти.

к

Основний зміст дисертації викладено в таких публікаціях:

1. Производные дигидро-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидина, содержащие о-оксиарильний заместитель (тези)/ В.Д.Орлов, С.М.Десенко Н-В.Гетмаиский, С.А.Комыхов, Б.В.Папонов // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Межвузовский научный сборник. Саратов 1692. - 4.2. -С. 11.

2. Имин-енаминная таутомерия дигидроазололиримидинов. 4. Синтес и таутомерия 5-(2-оксифенил) замещенных дигидро-1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидинов / С.М.Десенко, ВДОрлов, Н.В.Гетманский С.А.Комыхов // Химия гетероцикл. соед -1693. -№ 10. -С. 1353-1356.

3. Производные новой гетероциклической системы — 4,11-дигидро-10Н-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пириыидо[ 6,5-с]бензо[ Ь]пирана / С.М.Десенко ВДОршов, Н.В.Гетманский, Б.В.Папонов, С.А.Комыхов // Химия гетероцикл. соед -1993. -№ 10. -С. 1433-1434.

4. Циклоконденсація о-оксиарильних похідних дитідроазоло-піримідинів з карбонільними сполуками / С.М.Десенко, ВДОрлов М.В.Гетманський, С.А.Комихов, Б.В.Папонов, А.ІО.Ковалевський, З.Хуар; // ХУП Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей. -Харків. -1995. -Ч. 1. -С. 120.

5. Производные дигидро-1,2,4-триазол о[ 1,5-а]пиримидина, аннелиро-ванные бензопирановым ядром / С.М.Десенко, ВДОрлов, Н.В.Гетманский, С.А.Комыхов, А.ІО.Ковалевский, Е.С.Гладков, И.А.Оксенич // Материалы докладов І военнонаучной конференции. 28-29 ноября 1995 г Секция № 9. Харьков, Изд-во ХВУ,1995. -С. 28.

6. Синтез и строение производных 3,7-дигидро-2Н-1,2,4-триазоло-{1',5'-а’]пиримидо{4,5-£І]бензо[Ь]пирана / С.М.Десенко, ВДОрлов,

H.В.Г етманский, С.А.Комыхов, Б.В.Папонов, А.Ю.Ковалевский, О.В.Шишкин, Ю.Т.Стручков // Химия гетероцикл, соед -1996. -№ 2. -С 240-246.

7. Производные новых гетероциклических систем — пиразоло[5,4-сі]-

I,2,4-триазоло[1,5-а}пиримидина и изоксазоло[5,4-сі]-1,2,4~триазоло-[1,5-а]пиримидина / С.М.Десенко, С.А.Комыхов, В.В.Липсон, ВДОрлов, М.Г.Широбокова, Р.Гарсиа Бакеро // Матеріали науково-практично] конференції “Досягнення сучасної фармації — в медичну практику”. -Харків. -1996. -С. 33-34.

8. Синтез и антиоксидантная активность производных 4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина / В.В.Липсон, С.М.Десенко, С.А.Комыхов, В.Д.Орлов, Н.И.Горбенко, О.ВІЗородина, М.Г.Широбокова, Т.М.Карножицкая, Р.Гарсиа Бакеро / / Матеріали науково-практичної конференції “Досягнення сучасної фармації — в медичну практику”. -Харків. -1996. -С. 50-51.

Комыхов С.А. Дигидропроизводные 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и новые гетероциклические системы на их основе.

Диссертация - на правах рукописи - на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия.

Харьковский государственный университет, Харьков, 1996.

Реакцией гетеро циклизации ряда о-оксиарильных производных дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с альдегидами синтезированы тетрагидропроизводные гетероциклической системы 1,2,4-триазоло-[1’,5’-а’]пиримидо[4,5-гі]бензо[Ь]пирана. Строение соединений доказано спектральными методами, РСА и встречным синтезом. Изучены реакции окисления представителей триазолопиримидобензопирана. Изучена циклоконденсация 6-ацетштроизводных дигидротриазолопирими-дина с 1,2-бинуклеофилами — гидразином и гидроксил амином, приводящая к образованию тетрагидропроизводных пиразоло[5,4-й]-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидина и изоксазоло[ 5,4-d]-l ,2,4-триазол о[ 1,5-а]-пиримидина соответственно; проанализирована стереохимия данных соединений. Предложен метод получения 5-оксипроизводных дигидро-

1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты реакцией 3-амино-1,2,4-триазола с арилиденпроизводными кислоты Мельдрума; изучена антиоксидантная активность данных производных,

Komykhov S.A. Dihydroderivatives of l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidines and some new heterocyclic systems on their basis.

Cand. Sci. Chem. Thesis (manuscript) on organic chemistry (02.00.03),

Kharkov State University, Kharkov, 1996.

Tetrahydroderivatives of the heterocyclic system 1,2,4-triazolo-[l’,5’-a’]pyrimido[4,5-d]benzo[b]pyrane were synthesised by the hétérocyclisation reaction of a range of o-oxyarylic derivatives of dihydro-1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidine with aldehydes. Their structure was proved by spectral methods, X-ray analysis and a counter-synthesis. The oxidation reactions of triazolopyrimidobenzopyrane were investigated. Besides, cyclocondensation of 6-acetylderivatives of dihydrotriazolopyrimidine with

1,2-binucleophils —- hydrazine and hydroxylamine — bringing to obtaining a series of dihydroderivatives of pyrazolo[5,4-d]-l,2,4-triazolo-[l,5-a]pyrimidine and isoxazolo[5,4-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidine respectively, stereochemistry of the compounds being analysed. Also, a method of obtaining some dihydroderivatives of 1,2,4-triazolo-[l,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid by the reaction of 3-amino-l,2,4-triazole with Moeldrum’s acid arylidenederivatives was suggested, the antioxidant activity of the substances explored.

Ключові слова: дигідротриазолопіримідини, синтез, реакції, спектральні методи.